MXPA98010456A - Sistemas liquisolidos y metodos para preparar losmismos - Google Patents
Sistemas liquisolidos y metodos para preparar losmismosInfo
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Abstract
Los sistemas liquisólidos son formas en polvo de flujo y compresión aceptables de medicamentos líquidos. De acuerdo con el concepto de los sistemas liquisólidos, los f rmacos lipofílicos líquidos o f rmacos insolubles en agua disueltos en solventes no vol tiles adecuados se pueden convertir en polvos de flujo libre f cil compresión por la mezcla sencilla con excipientes en polvo seleccionados denominados como materiales de vehículo y revestimiento;una descripción esquem tica de los pasos pueden trazarse para el proceso. Varios grados de celulosa microcristalina o amorfa se pueden utilizar como vehículos, mientrs que los polvos de sílice de tamaño de partícula muy fina se pueden utilizar como materiales de revestimiento. Basado en la teoría de que los materiales de vehículo y revestimiento pueden retenerúnicamente ciertas cantidades de líquido, y al mismo tiempo mantener propiedades de flujo y compresión aceptables, se provee un modelo de formulación matem tica nuevo para calcular las cantidadesóptimas de materiales de vehículo y de revestimiento requeridas para producir mezclas de líquido/polvo de flujo y compresión aceptables.
Description
SISTEMAS LIQUISÓLIDOS Y MÉTODOS PARA PREPARAR LOS MISMOS 1. Campo de la Invención La presente invención se refiere a formas en polvo de medicamentos líquidos formulados para tener características de flujo y comprensión aceptables y métodos para producirlos. Descripción de la Técnica Relacionada Esta bien establecido que el ingrediente activo en una forma de dosis sólida debe someterse a disolución antes de que esté disponible para la absorción del tracto gastrointestinal. El régimen de absorción de un fármaco escasamente soluble en agua, formulado como una forma de dosis sólida administrada oralmente, se controla por su régimen de disolución en el fluido presente en el sitio de absorción, es decir, el régimen de disolución con frecuencia es el paso que determina el régimen en la absorción del fármaco. Debido a que exhiben perfiles de disolución pobres y erráticos, la mayoría de los fármacos insolubles en agua se incluyen por la FDA en la lista de fármacos que tienen un alto riesgo en equivalencia terapéutica debido a las diferencias inconsistentes en la biodisponibilidad. Se han empleado varias técnicas para formular esquemas de suministro de fármacos que podrían mejorar el perfil de disolución y, a su vez, la eficiencia de absorción de los fármacos sólidos insolubles en agua tales como digoxina, digitoxina, prednisolona, hidrocortisona, prednisona, espironolactona, hidroclorotiazida, politiazida, y/o medicamentos lipofílicos líquidos tales como clofibrato, clorofeniramina, vitaminas insolubles en agua, aceite de pescado, etc.. La micronización del fármaco, dispersión de sólidos, coprecipitación, liofilización, microencapsulación e inclusión de soluciones de fármacos o fármacos líquidos en cápsulas de gelatina suave o cápsulas de cubierta dura especialmente selladas, son algunas de las herramientas de formulación principales que se ha mostrado que mejoran las características de disolución de los fármacos insolubles en agua. A pesar de su alto costo de producción y preparaciones tecnológicamente demandadas, patentadas y avanzadas, las cápsulas de gelatina suave representan un único enfoque para la formulación de los medicamentos oleosos líquidos y/o soluciones de fármacos o de fármacos sólidos insolubles en agua. Comparando varias formas de dosis sólidas orales de digoxina, Ebert (1) ha reportado que los productos de cápsulas de gelatina suave demostraron la biodisponibilidad más alta y más consistente, principalmente debido al hecho de que el fármaco ya está en solución. Nelson, en su revisión (2), señala que la disponibilidad del fármaco para la absorción de varios tipos de formulaciones orales, disminuye usualmente en el siguiente orden: solución, suspensión, cápsula rellena con polvo, tableta comprimida, tableta revestida. Una técnica más reciente, titulada "tecnología de solución en polvo", se ha aplicado para preparar fármacos insolubles en agua en forma de dosis sólidas de rápida liberación. Las soluciones en polvo están diseñadas para contener medicamentos líquidos en forma de polvo, teniendo así mecanismos de suministro de fármacos similares a aquellos de las preparaciones de cápsula de gelatina suave que contienen líquidos. El concepto de las soluciones en polvo permite que se convierta a soluciones de fármaco o fármacos líquidos en polvos de flujo aceptables mediante una mezcla sencilla con excipientes de polvo seleccionadas (v.gr. , celulosa y sílice). Varios investigadores (3-8) han utilizando un enfoque similar para mejorar los perfiles de liberación de varios fármacos insolubles en agua. Sin embargo, la aplicación industrial de esta técnica ha sido obstaculizada por una fluidez y compresibilidad pobres y erráticas de las mezclas l íquidas/en polvo producidas. Los problemas de flujo de dichos sistemas se dirigieron por la introducción de un modelo teórico nuevo para los principios que describen la formación de las soluciones en polvo (3, 4). Se mostró que las expresiones matemáticas desarrolladas perm iten exitosamente el cálculo de las cantidades óptimas de ingredientes requeridos para producir mezclas l íquidas/en polvo que tienen, a un grado deseable pre-especificado, características de flujo aceptables. En los mismos estudios, un concepto clave llamado potencial de retención de líquidos fluibles o valor F (phi) de un polvo se introdujo y se definió como la cantidad máxima de líquido que puede retener el peso unitario de un material en polvo dentro de su volumen mientras que, al mismo tiempo , mantiene fluidez aceptable. Además, los valores F de varios excipientes en polvo se determinaron utilizando la prueba de "ángulo de inclinación" para evaluar las propiedades de flujo de las mezclas l íquidas/en polvo que contienen aceite mineral ligero, como el l íquido incorporado. El límite de fluidez aceptable se fijó en un ángulo de inclinación igual a 33°. El criticismo de ese trabajo se basó en los hechos de que a prueba del "ángulo de inclinación" no necesariamente representa una evaluación real de las características de flujo y que los líquidos diferentes al aceite mineral ligero deberían haber sido utilizados para probar los polvos. En los proyectos subsecuentes (5) , las formulaciones de tableta de flujo aceptable de clofibrato (fármaco líquido) y prednisolona (disuelto en un sistema de solvente no volátil) , hechos de acuerdo con el modelo de fluidez matemática, exhibió propiedades de flujo consistentemente buenas y perfiles de disolución significativamente superiores de aquellos productos comerciales, incluyendo preparaciones de cápsulas de gelatina suave. Sin embargo, mientras se evalúan los perfiles de disolución de tabletas liquisólidas de clofibrato, se revelaron problemas de compresibilidad . Específicamente, dichas formulaciones liquisólidas de clofibrato no podrían haberse comprimido en tabletas de dureza satisfactoria. Mientras que se obtienen perfiles de disolución superiores de dichas tabletas liquisólidas de clofibrato "suaves" comparadas con aquéllas de cápsulas de gelatina suave comerciales, también se observó una uniformidad aparente de sus curvas de disolución al nivel del 80% (porcentaje acumulativo de fármaco liberado contra el tiempo). Se ha concluido que este fenómeno ocurrió debido a que las cantidades respectivas del fármaco líquido se exprimen de la tablea liquisólida durante la compresión. Por lo tanto, aunque el modelo de fluidez y el concepto de valor de F puede asegurar características de flujo aceptables de las preparaciones liquisólidas, se ha probado que son inadecuadas para producir productos que tienen, a un grado pre-especificado, propiedades de compresión aceptables. Por esta razón, existe una necesidad de un método para producir sobre una escala industrial, fluidez aceptable y, simultáneamente, mezclas de líquido/polvo comprimibles de medicamentos líquidos. OBJETIVOS Y CO MPENDIO DE LA INVENCIÓN Por lo tanto es un objetivo de la presente invención proveer un método para asegurar la producción consistente de mezclas de líquido/polvo de flujo y compresión aceptables de medicamentos líquidos. Es también un objetivo de la presente invención proveer un medio para optimizar las cantidades de excipientes requeridas para dar dichas mezclas de l íquido/polvo de flujo libre y comprimibles. La presente invención, por lo tanto, se dirige a un método para convertir ei medicamento líquido en un sistema liquisólido, en donde el medicamento líquido se incorpora en una cantidad específica de material de vehículo y la mezcla húmeda resultantes se combina con una cantidad calculada de revestimiento para producir una mezcla de líquido/polvo "seca" (es deci r, de apariencia seca) , no adherente, que tiene características de flujo aceptables y, simultáneamente, de comprensión aceptable. Un modelo nuevo de formulación matemática, el cual incluye una propiedad de flujo fundamental redefinida de polvos llamada potencial de retención de líquidos fluibles (valor de F) y que introduce una nueva propiedad de comprensión fundamental de polvos llamada potencial de retención de líquidos comprimibles (número ?), se provee para calcular las cantidades óptimas de vehículo y materiales de revestimiento requeridas para producir dichas mezclas de líquido/polvo aceptablemente fluibles y comprimibles. Además, se introducen dos nuevos procedimientos de prueba llamados la "Prueba de Fluidez de Liquisólidos" y la "Prueba de Compresión de Liquisólidos" que se requieren para evaluar los valores de F y números de ?, de los excipientes en polvo. Finalmente, se incluyen varias formulaciones de tabletas de liberación rápida y sostenida representativas y sus evaluaciones de fluidez y compresión y perfiles de liberación in vitro e in vivo comparado con productos comerciales. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LOS DIBUJOS La Figura 1, es una descripción esquemática de pasos implicados en la preparación de sistemas liquisólidos. La Figura 2, es una gráfica que muestra los perfiles de disolución comparativos de prednisona de las tabletas liquisólidas de liberación rápida y comerciales. (1 mg y 5 mg) La Figura 3, es una gráfica que muestra los perfiles de disolución comparativos de meticlotiazida de las tabletas liquisólidas y comerciales de liberación rápida (5 mg). La Figura 4, es una gráfica que muestra la comparación de cantidades acumulativas medias de clofibrato liberado de las tabletas liquisólidas de liberación rápida de 100 mg y de cápsulas de gelatina suave comerciales de 500 mg. La Figura 5, es una gráfica que muestra los perfiles de disolución comparativos de las tabletas liquisólidas de hidrocortisona frescas y de 10 meses de edad. La Figura 6, es una gráfica que muestra niveles de plasma de clofibrato en ratas durante un período de tres horas para formulaciones que comprenden 10 mg/kg de compactos liquisólidas o cápsulas de gelatina suave comerciales de Atromid-S. La Figura 7, es una gráfica que muestra niveles de plasma de gemfibrozil en ratas durante un período de seis horas después de la administración oral (10 mg/kg) de una formulación compacta liquisólida de liberación rápida y tabletas comercial de Lopid 600 mg. La Figura 8, es una gráfica que muestra niveles de plasma de nifedipina en ratas durante un período de doce horas después de la administración oral (0.1 mg/kg) de una formulación compacta liquisólida de liberación rápida y cápsulas de gelatina suave.
La Figura 9 , es una gráfica que muestra los perfiles de disolución comparativos de nifedipina de tabletas liquisólidas y comerciales de liberación sostenida de (30 mg) . DEFI NICIONES Como se usa en la presente, los siguientes términos tienen los significados descritos enseguida a menos que se indique de otra manera: El término "medicamento líquido" incluye fármacos lipofílicos y suspensiones de fármacos o soluciones de fármacos insolubles en agua, sólidos, en sistemas solventes no volátiles adecuados. El término "fármacos insolubles en agua" incluye aquellos fármacos que son "escasamente solubles en agua" (1 parte de soluto en 30 a 100 partes de agua) , "ligeramente soluble en agua" (1 parte de soluto en 100 a 1000 partes de agua) , "muy ligeramente soluble en agua" (1 parte de soluto en de 1000 a 10,000 partes de agua), y "prácticamente insoluble en agua" o "insoluble" (1 parte de soluto en 10, 000 o más partes de agua) , como se definió en USP XXII o Remington's Pharmaceutical Sciences. El término "sistemas liquisólidos" se refiere a formas en polvo de medicamentos l íquidos formulados convirtiendo los fármacos lipofílicos l íquidos o suspensiones de fármacos o soluciones de fármacos sólidos insolubles en agua en sistemas solventes no volátiles adecuados, en mezclas "secas" (es decir, de apariencia seca) , no adherentes, de flujo libre y fácilmente comprimibles combinándolas con los materiales de vehículo y revestimientos seleccionados . Basado en el tipo de medicamento líquido contenido en los mismos, los sistemas liquisól idos se pueden clasificar en tres subgrupos: "soluciones de fármaco en polvo", "suspensiones de fármaco en polvo" y "fármacos líquidos en polvo". Los dos primeros, se pueden producir a partir de la conversión de soluciones de fármacos (v.gr. , solución de prednisolona en glicol de propileno) o suspensiones de fármaco (v.gr. , suspensión de gemfibrozil en Polisorbato 80) y el último de la formulación de fármacos líquidos (v.gr. , clofibrato, ácido valproico, vitaminas l íquidas, etc.) en sistemas liquisólidos. El término "compactos liquisólidos" se refiere a tabletas o cápsulas de liberación rápida sostenida que se preparan utilizando la técnica descrita bajo "sistemas liquisól idos", combinado con la inclusión de auxiliares apropiados requeridas para formación de tabletas o encapsulación, tales como lubricantes y para la acción de liberación rápida o sostenida, tales como desintegrantes o aglutinantes, respectivamente. El término "microsistemas liquisól idos" se refiere a cápsulas preparadas mediante la técnica descrita bajo "sistemas liquisólidos" combinados con inclusión de un aditivo, v.gr. , polivini lpirrolidona (PVP), en el medicamento líquido en donde el tamaño unitario resultante puede ser de tanto como cinco veces menor que el de los compactos liquisólidos. El término "potencial de retención de líquidos fluibles" (valor de F) de un material en polvo describe su capacidad para retener una cantidad específica del líquido mientras que mantiene buenas propiedades de flujo. El valor de F se define como el peso máximo de líquido que se puede retener por peso unitario del material en polvo con el fin de producir una mezcla de líquido/polvo de flujo aceptable. El término "potencial de retención de líquidos comprimible"
(número de ?) de un material en polvo describe su capacidad de retener una cantidad específica de líquido mientras que mantiene buenas propiedades de compresión. El número de ? se define como el peso máximo de l íquido que se puede retener por peso unitario del material en polvo con el fin de producir una mezcla de líquido/polvo aceptablemente comprimible, es decir, que es capaz de producir tabletas de resistencia a la comprensión mecánica satisfactoria (dureza) sin presentar cualquier presión de la masa liquisólida durante la compactación . El término "compactación" (O) de un sistema liquisólido es la resistencia de compresi{on (dureza) de una tableta de un gramo del sistema comprimido a condiciones de compactación normales (CCN) .
El término "fuerza de compresión uniforme" es la fuerza requerida para lograr la cohesividad de polvo máxima la cual, a su vez, da como resultado dureza máxima de tableta. El término "material de vehículo" se refiere aun material preferiblemente poroso que tiene suficientes propiedades de absorción, tales como celulosa microcristalina y amorfa, que contribuye en la absorción de líquidos.
El término "material de revesti miento" se refiere a un material que tiene partículas finas y altamente absortivas, taies como varios tipos de dióxido de silicio amorfo (sílice), lo cual contribuye a cubrimiento de partículas de vehículo húmedas y exhibe un polvo de apariencia seca absorbiendo cualquier líquido en exceso. Estas partículas absortivas tienen una escala de tamaño de partícula de aproximadamente 10 nm a 5,000 nm de diámetro. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES ACTUALMENTE
PREFERI DAS Los sistemas liquisólidos son formas en polvo aceptablemente fluibles y comprimibles de medicamentos l íquidos. Una descripción esquemática de los pasos implicados en la preparación de sistemas liquisólidos se proveen en la Figura 1 . Como se observa en la misma, un fármaco lipofílico l íquido (v.gr. , clorfeniramina, clofibrato, ácido valproico, vitaminas insolubles en agua, aceite de pescado, etc.) se pueden convertir en un sistema liquisólido sin ser modificadas adicionalmente. Por otro lado, si se formula un fármaco insoluble en agua (v.gr. , gemfibrozil, nifedipina, digoxina, digitoxina, politiazida, hidroclorotiazida, meticlotiazida, etoposido, espironolactona, prednisoiona, prednisona, hidrocortisona, etc.) inicialmente se debe disolver o suspender en un sistema de solventes no volátiles adecuado para producir una solución de fármacos o suspensión de fármaco de concentración deseada. Los sistemas de solventes orgánicos inertes, de punto de ebullición alto, preferiblemente miscibles en agua y no altamente viscosos (v. gr. , glicol de propileno, glicoles de polietileno l íquidos, polisorbatos, glicerina, N , N-di metilacetamida, aceites fijos, etc.) son más adecuados para este proceso. Después, una cierta cantidad de la solución o suspensión de fármaco preparada, o el propio fármaco líquido se incorpora en una cantidad específica del material de vehículo que debería ser preferiblemente de naturaleza pobre y tener propiedades de absorción suficientes. Los materiales con una superficie porosa y fibras de estera cerrada en su interior, tales como polvo y grados granulares de celulosa microcristal ina y amorfa, son más preferidos como vehículos. La mezcla húmeda resultante entonces se convierte en un polvo de apariencia seca, no adherente, de flujo libre y fácilmente comprimible por la senci lla adición y mezclado de una cantidad calculada del material de revestimiento. Los excipientes que tienen partículas finas y altamente absortivas, tales como varios tipos de dióxido de silicio amorfo (sílice), son más adecuados para este paso. Antes de la compresión o encapsulación, varios auxiliares tales como lubricantes y desintegrantes (liberación rápida) o aglutinantes (liberación sostenida) se pueden mezclar con los sistemas liquisólidos terminados para producir compactos liquisólidos (tabletas o cápsulas) . Basado en el tipo de medicamento líquido contenido en la misma, los sistemas liquisólidos se pueden clasificar en tres subgrupos: "soluciones de fármaco en polvo", "suspensiones de fármaco en polvo" y "fármacos líquidos en polvo". Los primeros dos se pueden producir a partir de la conversión de soluciones de fármaco o suspensiones de fármaco y el último de la formulación de fármacos líquidos en sistemas liquisólidos . Basado en la técnica de formulación, los sistemas liquisólidos se pueden clasificar en dos categorías, a saber, compactos liquisólidos o microsistemas liquisólidos. Los primeros se preparan utilizando el método descrito previamente para producir tabletas o cápsulas, mientras que los últimos están basados en un nuevo concepto que emplea metodología similar combinada con la inclusión de un aditivo, v. gr. , polivini lpi rrol idona (PVP) , en el medicamento líquido que se incorpora en el vehículo y materiales de revestimiento para producir una mezcla de flujo aceptable para su encapsulación. La ventaja que soporta esta nueva técnica es que el tamaño unitario resultante de microsistemas liquisól idos puede ser tanto como cinco veces menor que el de los compactos liquisólidos. Con respecto a las "soluciones de fármacos en polvo", se debe enfatizar que su preparación no es una técnica de deposito de solvente dado que no implica secado o evaporación. Debido a que se utilizan los solventes no volátiles para preparar la solución o suspensión de fármacos, el vehículo l íquido no se evapora y por lo tanto, el fármaco se lleva dentro del sistema l íquido el cual a su vez, se dispersa a través del producto final. La producción de los sistemas iiquisólidos que tienen fluidez y compresibilidad se ha dirigido al desarrollo de un nuevo modelo matemático de formulación , basado en las propiedades de polvos fundamentales nuevas llamadas "potenciales de retención de líquidos fluibles (valor de F) y comprimibles (número de ?)" de los polvos constituyentes. De acuerdo con las teorías propuestas, el vehículo y materiales de revestimiento pueden retener únicamente ciertas cantidades de líquido mientras que mantiene propiedades de flujo y comprensión aceptables. Dependiendo del relación de excipiente o vehículo: revestimiento (R) del sistema de polvo utilizado, que es una relación entre las cantidades de materiales del vehículo (Q) y revestimiento (q) presentes en la formulación (R = Q/q) , hay una carga máxima de l íquidos característica sobre el material de veh ículo, llamada "factor de carga" (Lf) y definido como la relación de la cantidad de medicamento líquido (W) sobre la cantidad de material de vehículo (Q) en el sistema (Lf=W/Q), que debe tener un sistema liquisól ido de flujo y compresión aceptables. Las dos propiedades clave de los excipiente en polvo liquisólidos, a saber, valor de F y número de ?, se pueden determinar por dos métodos recién desarrollados, llamados "pruebas de fluidez liquisólidas (FLS) y compresión de liquisólidos (CLS)". En la prueba de FLS, se emplea fluorometría de polvo de grabado para evaluar y clasificar las características de flujo de polvo tales como régimen de flujo y consistencia, mientras que en la prueba de CLS, se utiliza una propiedad de compactación de polvo recién introducida llamada "compactación", O, y la "ecuación de compactación" lineal de derivada para clasificar las características de compresión de sistemas l iquisólidos preparados.
Enseguida se dan los pasos principales del proceso y los cálculos implicados en la formulación de compactos liquisólidos de flujo y comprensión aceptables. 1 . Si se fórmula un fármaco insoluble en agua sólido, el fármaco primero se disuelve o se suspende en una solvente no volátil
(v.gr. , glicol de propileno, glicol de polietileno 400, glicerina, polisorbato 80, monolaurato de sorbitan, N . N-dimetilacetamida, aceites fijos, otros agentes tensoactivos líquidos, etc.) para producir una solución de fármaco o suspensión de fármaco de cierta composición (concentración de porcentaje % p/p). 2. Se selecciona el peso W (en gramos) de la solución de fármaco o suspensión de fármaco o fármacos de líquidos requerido que será incluido en una sola unidad de compacto liquisólido que tiene una resistencia deseada del ingrediente. 3. Se seleccionan los materiales de vehículo (v. gr. , celulosa) y de revestimiento (v. gr. , s ílice) que serán incluidos en la formulación liquisólida. 4. Se determina la relación de excipiente o vehículo: revestimiento característica Rmin (p/p) y los potenciales de retención de líquidos fluibles (valores de F, p/p) de los materiales de vehículo y (F) y revesti miento (f) utilizando la "Prueba de fluidez de liquisólidos (FLC)" como se resume más adelante. 5. Los potenciales de retención de l íquidos compri mibles (números de ? p/p) de los materiales de veh ícu lo (?) y revestimiento (?) se determinan utilizando la "Prueba de COMPRESIÓN DE LIQUISÓLIDOS" (CLS). 6. Se selecciona la relación de excipiente o vehículo:revestimiento deseada R, en donde R>Rminm de ia combinación de vehículo:revestimiento que será incluido en el sistema liquisólido. Si se desea el peso de dosis unitaria mínimo (Um?n), la relación del excipiente de la formulación se debe seleccionar igual a Rmin que es la relación de excipiente mínima característica del sistema de vehículo:revestimiento usado. 7. El factor de carga óptimo LD (p/p) requerido para dar un sistema liquisólido de flujo y comprensión aceptable se evalúa utilizando las ecuaciones 1-4. Lo cuando 'Lf < ?Lf (Ec. 1)
'Lf cuando 'Lf > *L, (Ec. 2) en donde = f + f (1/R) (Ec. 3)
Lf = ? + ? (MR) (Ec. 4) Si un sistema de polvos (vehículo:revestimiento) mezclado en su relación de excipiente mínima (Rm¡n) ha sido seleccionada, el factor de carga máxima requerido Lmax puede determinarse utilizando las ecuaciones 5-8. Lr 'Lr cuando Lr (Ec. 5) Lmax I— r cuando > ?Lr (Ec. 6) en donde 'Lf = f + f (1/Rmin) (Ec. 7)
?Lf ? + ?'MRm n) (Ec. 8) 8. Finalmente, se determinan las cantidades óptimas (en gramos) de materiales de vehículo (Q0) y revestimiento (q,o) requeridas para ser mezcladas con la cantidad deseada W del líquido con el fin de producir un compacto liquisólido de flujo y compresión aceptables utilizando las Ecuaciones 9 y 10, respectivamente. qD = Q0 / R (Ec. 10) La cantidad de vehículo mínima (Qm¡n) y cantidad de revestimiento máxima (qmax) requeridas para producir una unidad de compacto liquisólido de flujo y compresión aceptable que tiene peso mínimo (Umin) y contiene una cantidad W de líquidos puede evaluarse utilizando las Ecuaciones 11 y 12, respectivamente. qmax = Q0 / Rmin (Ec. 12) Se debe señalar que, en términos de producción de compactos de tamaño unitario real, la substancia práctica de la formulación liquisólida que se desea preparar se puede evaluar previendo su peso de dosis unitario Uw utilizando la Ecuación 12. Esto se puede realizar mientras el paso W del medicamento líquido (que será incluido en una sola unidad compacta liquisólida) y la relación de excipiente deseada R de la formulación se han seleccionado conduciendo la determinación del factor de carga óptimo requerido L0. El peso de dosis unitaria mínimo posible Umin que se puede producir por el sistema de vehículo: revestimiento, también se puede prever utilizando la Ecuación 14, habiendo seleccionado ei peso W del medicamento líquido (por dosis unitaria) y habiendo determinado la relación de excipiente mínima Rmin del sistema en polvo y su factor de carga correspondiente Lmax requerida para producir un sistema liquisólido fluible y comprimible. Uw = W + W (1 + 1 /R) (1 /Lo) (Ec. 13) Umi n = W + W (1 + Rmin) (1 /Lmax) (Ec. 14) Los pasos de formulación y expresiones matemáticas empleadas para calcular las cantidades óptimas de materiales de vehículo y revestimiento para producir sistemas liquisólidos de flujo y compresión aceptables han sido recopiladas en la Tabla 1 . Prueba de fl u idez de l iquisólidos (FLS) U n método de prueba llamado, prueba de fluidez de liquisólidos (FLS) , se desarrolló y empleó para determinar el potencial de retención de líquidos fluibles (valor de F) de varios excipientes en polvo que probablemente serán incluidos en compactos liquisólidos. La prueba básicamente es un procedimiento similar a la titulación en el cuai se preparan de 25 a 30 gramos de mezclas de polvos bajo investigación , con cantidades crecientes de un solvente no volátil (es decir composición de peso de l íquido/sólido) , tal como por ejemplo, glicol de propiieno, glicol de polietileno, aceite mineral ligero y clofibrato, utilizando un proceso de mezclado normal que asegura uniformidad y su régimen de flujo y consistencia se evalúan utilizando un medidor de flujo de polvo de grabado (FPG). La composición de peso de líquido/sólido (p/p) en esa mezcla que solo cumple con un limite deseado y pre-seleccionado de fluidez aceptable, se toma como el valor de F del excipiente. Consecuentemente, la mezcla de líquido/polvo con el contenido de líquido ligeramente superior al valor F del material en polvo no deberá fluir dentro del limite deseado de flujo aceptable. Se deberá observar que el solvente no volátil utilizado en la prueba de FLS deberá ser uno seleccionado que será incluido en el medicamento líquido (solución de fármaco o suspensión de fármaco) del producto liquisól ido blanco, en donde se formula un fármaco líquido, luego la prueba de FLS deberá llevarse a cabo con el propio fármaco líquido. Básicamente, el método consiste de los siguientes pasos: a. Preparar varios sistemas en polvo conteniendo, cada uno, un material de vehículo y un material de revestim iento seleccionando para cada sistema una relación de vehículo/revestimiento, R? ...x, en donde ? ...x corresponde a los sistemas en polvo preparados, Q? ...x = el peso del material de vehículo , y q , ...x = el peso del material de revestim iento, de manera que, R-¡ = Q ,/q? , * * - RX=QX/QX;
b. Preparar varias mezclas de líquido/polvo uniformes de diferentes composiciones en peso de líquido/sólido (Cw) combinando uno de los sistemas en polvo preparado en el paso (a) con cantidades crecientes de un solvente no volátil, en donde el solvente no volátil se selecciona del que se incluye en el medicamento líquido (solución de fármaco, suspensión de fármaco) o el propio fármaco líquido, del producto liquisólido blanco; c. Evaluar el régimen de flujo y consistencia de las mezclas as í obtenidas utilizando un medidor de flujo de polvo de grabado y determinado a partir de esta evaluación el factor de carga líquida fluible (fLf) , del sistema en polvo el cual cumple con un límite preseleccionado de fluidez aceptable, en donde fLf=W/Q, W=el peso de líquido y Q = el peso del material de vehículo; d. Repetir los pasos (b) y (c) para los sistemas en polvo restantes del paso (a) para determinar los factores de carga de líquido fluible de estos sistemas; y e. Graficar los factores de carga líquidos fluibles (fLf) obtenidos así contra las relaciones de vehículo: revestimiento reciprocas correspondientes (1 /R) de los sistemas de polvo, obteniendo así una gráfica lineal que tiene una intersección de Y igual a potencial de retención de líquidos fluibles (valor de F) del material de vehículo (F) y una inclinación igual al potencial de retención de l íquidos fluibles (valor de F) del material de revestimiento (f) .
La prueba de FLS se puede utilizar no solamente para la preparación de compactos liquisólidos de flujo aceptables, sino también para la evaluación general de la fluidez de polvos. Limite de Fluidez Aceptable En los estudios presentes, se consideró que una mezcla de polvo, o líquido/polvo, tiene propiedades de flujo aceptables, si de 25 a 30 gramos de la muestra de líquido/polvo pudieron pasar a través de la tolva del conjunto de RPF (a un nivel de vibración producido por una presión normal de 0.703 kg/cm2) exhibiendo un régimen de flujo no menor a 4 gramos/seg . y consistencia de flujo sin cualquiera de los bloques en el inicio durante el flujo del polvo . Debido a que el objetivo de estos estudios fue investigar el concepto del valor de F en una forma comparativa, la l ínea de flujo aceptable se trazó en una forma mas o menos arbitraria. Las condiciones anteriores se eligieron basado en los resultados del trabajo prelim inar indicando que el flujo de polvo de formulaciones de modelo fue satisfactorio sobre una máquina de cápsulas Zanasi LZ-64 (Zanasi Co. , Bologna, Italia). Cuando se seleccionó otra máquina, sin embargo, los l ímites de fluidez aceptables deberían calibrarse y ajustarse a los requerimientos de esa pieza específica del equipo. Consecuentemente, alterando los límites de flujo aceptables los mismos polvos se pueden exhibir diferentes valores de F. Prueba de Compresión de liqu isólidos (CLS) Un método de prueba, llamado la Prueba de compresión de liquisólidos (CLS) se desarrolló y empleó para determinar el potencial de retención de líquidos comprimibles, es decir, número ?, de varios excipientes en polvo que probablemente se incluyen, como materiales de vehículo o revestimiento, en compactos liquisólidos. Se deberá observar que en la "prueba de CLS" . Básicamente, el método consiste de los siguientes pasos: a. Preparar varios sistemas en polvo conteniendo cada un material de vehículo y un material de revestimiento y seleccionar para cada sistema una relación de vehículo/revestimiento, R? ...x, en donde ? ...x corresponde a los sistemas en polvo preparados, R? ...x = Q? ...?/q ? ...x- Q? ...x = el peso del material de vehículo, y q? ...x = el peso del material de revestimiento, de manera que, Ri = Q?/q? , R2 = C>2 q2, b. Preparar varias mezclas de líquido/polvo uniformes de diferentes composiciones de peso de líquido/sólido (Cw) combinando uno de los sistemas en polvo preparado en el paso (a) con cantidades crecientes de un solvente no volátil, en donde el solvente no volátil se selecciona del que se va incluir en el medicamento líquido (solución de fármaco, suspensión de fármaco) o el propio fármaco líquido, del producto liquidosólido blanco; c. Comprimi r cada mezcla de líquido/polvo así obtenidas en tabletas de cierto peso utilizando fuerza de compresión uniformes para lograr resistencia a la comp resión de tableta máxima;
d. Evaluar la resistencia a la compresión de la tableta promedio, Sc, de las tabletas producidas y calcular su habilidad, O, en donde O = Sc/Wt y Wt=el peso promedio de la tableta en gramos; e. Determinar el contenido de líquidos promedio de las tabletas comprimidas y calcular la composición en peso líquido/sólido (Cw) de la mezcla de l íquido/polvo comprimida. F. Determinar la habilidad intrínseca característica, O0, e índice de esponja, s¡ de sistema en polvo graficando los datos obtenidos como log O contra Cw en donde log O=log Oc - s¡-Cw; g . Determinar el ?m¡x que es el potencial de retención de líquidos comprimible (número de ?) de sistema en polvo, en donde: ?mix = (l o g O - l o g 20) / s¡ ; h. Determinar el factor de líquido-carga comprimible (?Lf) del sistema en polvo, en donde = ?m ¡x (1 + 1 /R) ; i. Repetir los pasos (b) a (h) para los sistemas de polvo del paso (a) para determinar sus factores de carga de líquidos comprimibles; y j. Graficar los factores de carga de l íquido comprimible obtenidos así contra las relaciones de vehículo: revestimiento reciprocas correspondientes (1 /R) de los sistemas en polvos, obteniendo así una gráfica lineal que tiene una intersección en forma de Y igual al potencial de retención de líquidos comprimibles (número de ?) del material de veh ículo (?) y una inclinación igual al potencial de retención de l íquidos comprimibles (número de ?) de! material de revestimiento ( ?) . Por lo tanto, el número de ? de un polvo representa un cierto contenido de líquido/sólido (p/p) Cw que cuando se comprime en presiones uniformes, llamadas condiciones de habilidad normales, producirá un contacto que tiene una habilidad O igual a 20 kg/g. La prueba de CLS se puede utilizar no solamente para la preparación de compactos liquisólidos aceptablemente comprimibles sino también para la evaluación general de la compatibilidad de los excipientes en polvo y las formulaciones. Comparado con los métodos normales de "estimulación de compactación", la prueba de CLS es sencilla, precisa y reproducible.
TABLA 1 Formulación y Modelo Matemático de Sistemas Liquisólidos
Simbolismo: W, QQ y qQ: cantidades óptimas de material de líquido, de vehículo y de revestimiento, respectivamente.
F y f: potencial de retención del líquido fluible (valor de F) del material de veh ículo y de revesti miento . ? + ?: potencial de retención de líquido comprimible (número de?) del material de vehículo y de revestimiento.
Las propiedades físicas determinadas de los excipientes en polvo, es decir, valor de F, número de ? y Rmin, esenciales para ia formulación de compactos líquidos sólidos formables y comprimibles, y determinados por las pruebas de FLS y CLS descritas previamente, se recopilan en la Tabla 2.
TABLA 2 Parámetros de Formulación Líquida de Varios Excipientes en Polvo
a: valores de F, números de ? y Rmin se determinó utilizando las pruebas de FLS, CLS y B-LSC (ver capítulos 2 y 3) b: incluidos como el material de revestimiento en los sistemas en polvo de vehículo: revestimiento; el vehículo se escribe en letras itálicas. Ventajas de Sistemas Liquisólidos Un gran número de fármacos líquidos y sólidos ligeramente y muy ligeramente solubles en agua y prácticamente insolubles en agua, tales como aquellos mencionados previamente, se pueden formular en sistema liquisólidos utilizando el nuevo modelo de formulación matemática. Se establece bien que la mejor habilidad de un fármaco insoluble en agua administrado oralmente se logra cuando el fármaco está en forma de solución. Esta es la razón por lo que las cápsulas de gelatina suave que contienen formas solubilizadas de dichos medicamentos, demuestran biodisponibilidad superior comparada con las formas de dosis sólidas orales convencionales. El mismo principio regula el mecanismo del suministro de fármacos de los sistemas liquisólidos, específicamente, soluciones de fármaco en polvo, y son altamente responsables de los perfiles de disolución mejorados, exhibidos por estas preparaciones. En este caso, aunque el fármaco es una forma de dosis en tabletas o encapsulada, se mantiene en un estado líquido solubilizado, lo cual contribuye consecuentemente a las propiedades de humectación del fármaco incrementadas mejorando así la disolución de los fármacos. Otra ventaja de los sistemas liquisólidos es que su costo de producción es inferior que el de las cápsulas de gelatina suave debido a que la producción de los sistemas liquisólidos es similar a la de las tabletas convencionales. Aún otra ventaja posible de los sistemas liquisólidos, particularmente para fármacos líquidos en polvo, deberá mencionarse. Durante la disolución de una tableta liquisólida, después de que se termine el proceso de desintegración, la solución del fármaco o fármaco líquido, portados en partículas primarias suspendidas y agitadas uniformemente, se dispersa a través del volumen del medio de disolución; dicho fenómeno no se presenta extensamente durante el proceso de disolución de preparaciones de cápsula de gelatina suave. Por lo tanto, debido a que más superficie del fármaco se expone al medio de disolución, los sistemas liquisólidos exhiben liberación de fármaco aumentada. La mayoría de los "fármacos insolubles en agua" líquidos o sólidos, se pueden formular en "compactos liquisólidos" de liberación rápida o liberación sostenida o "microsistemas liquisólidos". Las tabletas liquisólidas de liberación rápida optimizadas o cápsulas de fármacos insolubles en agua exhiben la liberación del fármaco in vitro e in vivo mejorada comparando con sus contrapartes comerciales, incluyendo preparaciones de cápsulas de gelatina, como se ¡lustra en las Figuras 2-8. Las tabletas liquisólidas de liberación sostenida optimizadas o cápsulas de fármacos insolubles en agua, exhiben sorprendentemente regímenes de disolución constantes (liberación en el orden de cero) comparables únicamente con las preparaciones comerciales costosas que combinan la tecnología de bomba osmótica y tabletas molidas por láser, como se ilustra en la Figura 9. Prueba de la Invención La validez y aplicabilidad del nuevo modelo matemático se probó produciendo sistemas fluibles y comprimibles que contienen varios medicamentos líquidos. Las formulaciones de tableta liquisólida del fármaco líquido oleoso, clofibrato y de varios fármacos sólidos insolubles en agua tal como nifedipina, gemfibrozil, hidrocortisona, prednisolona, prednisona, espironolactona, meticlotiazida y hidrociorotiazida disueltos en solventes no volátiles adecuados, fueron evaluadas. Se compararon los perfiles de soiución in vitro de dichos productos liquisólidos con los de ias contrapartes comerciales. Además, los efectos de envejecimiento de las resistencias de compresión y perfiles de disolución de tabletas iiquisólidas preparadas también fueron investigados. Finalmente, se llevaron acabo estudios in vivo para comparar los compactos liquisólidos de clofibrato, nifedipina y gemfibrozil con sus contrapartes comerciales. Materiales Se utilizaron los siguientes materiales según se recibieron: gemfibrozil (Sigma Chem. Corp. , St. Louis, MO); nifedipina (Barr Laboratories, Inc. , Pomona, NY); hidrociorotiazida USP e hidrocortisona USP (Ciba-Geigy Co. , Pharmaceuticals División, Summit, NJ); espironolactona USP, prednisolona USP y meticlotiazida USP (Geneva Pharmaceuticals, I NC. , Broomfield, CO); prednisona USP (Amed, Drug & Chemical Co. , Irvington, NJ); clofibrato (Ayerst Laboratories, Inc. , New York, NY); glicol de propileno (Sigma Chemical Co. , St. Louis, MO); glicol de polietileno 400 y poiisorbato 80 (Tween® 80) (Ruger Chemical Co. , Inc., Irvington, NJ); celulosas microcristalinas, es decir, de grado MCC granular Avicel® pH 102 y Avicel® pH 200-de grado de MCC granular grueso (F.M.C. Corp. , Princeton, NJ); celulosa amorfa granular de grado experimental (E.G.C.) glicolato de almidón de sodio (Explotab®) dióxidos de silicio (Edward Mendell Co. , Inc. , Carmel, NY); dióxidos de silicio amorfos, es decir, Cab-O-Sil® (Cabot Corp. , Tuscola, IL) y Siloid® 244 FP (C.W. Grace Co. , Davison Chemical división Baltimore, MD); hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) con grado de viscosidad de 15 cps (Shin-etsu Chemical Co., Tokyo, Japón); y polivinilpirrolidona (PVP) (ISP Chemical Co., Bound Brook, NJ).
Se utilizaron los siguientes productos comercialmente disponibles con el fin de comparaciones de disolución de fármaco con formulaciones de tabletas liquisólidas: tabletas de hidrocortisona, Hydrocortone® de 10 mg, de MSD (Merck, Sharp & Dohme, West Point, PA) tabletas de prednisolona de 5 mg, USP (Rugby Laboratories, Rockville Centre, Ll, NY), Meticorten® tabletas de prednisona de 1 mg, USP (Schering Corp., Kenilworth, NJ), Deltasona® tabletas de 5 mg de prednisona, USP (Upjohn Co., Kalamazoo, Ml), Aldactona® tabletas de 25 mg de espironolactona, USP (G. D. Searle & Co. , Chicago, I L), tabletas de hidrociorotiazida de Esidrix® de 25 mg, USP (Ciba-Geigy Co. , Pharmaceuticals División, Summit, NJ) , tabletas de 5 mg de meticlotiazida, USP (Geneva Generics, Broomfield, CO), cápsulas suaves de clofibrato de 500 mg de Atromid-S® (Ayerst Laboratories, Inc. , New York, NY), tabletas de gemfibrozil de 600 mg de Lopid (Parke-Davis, Div. Of Warner Lambert Co. , Morris Plains, NJ) y cápsula de gelatina suave de 10 mg de nifedipina (Block Pharmaceuticals, Newark, NJ). Las propiedades farmacológicas y fisicoquímicas principales (10) de los ingredientes activos utilizados se tratan enseguida muy brevemente:
1 . Hidrocortisona. El glucocorticoide natural principal en el hombre es un polvo blanco o prácticamente blanco, sin olor, cristalino que se funde a aproximadamente 215°C, con alguna descomposición. Es muy ligeramente soluble en agua y éter, ligeramente soluble en cloroformo; 1 gramo de fármaco es soluble en 40 mi de alcohol.
Prednisolona, un glucocorticoide 4 veces más potente que hídrocortisona, es un polvo blanco o prácticamente blanco, sin olor, cristalino, que se funde a aproximadamente 235°C, con alguna descomposición. Es muy ligeramente soluble en agua, 1 gramo de fármaco es soluble en 30 ml de alcohol y en 180 ml de cloroformo. Prednisona, un glucocorticoide de 3 a 5 veces más potente que hidrocortisona, es un polvo de blanco a prácticamente blanco, sin olor, cristalino, que se funde a 230°C, con alguna descomposición. Ligeramente soluble en agua; 1 gramo de fármaco es soluble en 150 ml de alcohol y en 200 ml de cloroformo. Espironolactona, un esteroide que actúa como un antagonista competitivo de aldosterona, es un polvo de color crema claro a color canela claro cristalino con olor similar a mercaptano de suave a ligeramente moderado. Es prácticamente insoluble en agua, es libremente soluble en cloroformo, soluble en alcohol y ligeramente soluble en aceites fijos. Se funde entre 198°C y 207°C con descomposición. Meticlotiazida, un agente diurético y antihipertensivo oralmente efectivo del grupo de tiazida, es un polvo cristalino de blanco a prácticamente blanco que se funde con descomposición a 220°C. Es insaboro e inoloro o tiene un olor ligero y tiene un pka=9.4. es libremente soluble en acetona; 1 gramo de fármaco es soluble en más de 10,000 ml de agua, en 92.5 ml de alcohol, en más de 10,000 ml de cloroformo y en 2,700 ml de éter.
6. Hidrociorotiazida, un diurético efectivo 10 veces más potente que el diurético de benzotiadiazida prototipo, clorotiazida, es un polvo de blanco a prácticamente blanco, inoloro, cristalino que se funde aproximadamente 258°C con descomposición exhibe una pka?=7.9 y una pka2=8.6. ES ligeramente soluble en agua, libremente soluble en solución de hidróxido de sodio y en dimetilformamida, escasamente soluble en metanol e insoluble en éter y cloroformo. 7. Clofibrato, un agente antilipidémico el cual diminuye significativamente los niveles de VLDL en personas con hipertrigiliceridemía, es un líquido estable de incoloro a amarillo pálido con un olor suave y sabor característico. Tiene un punto de ebullición y descomposición de 158- 160°C. Es insoluble en agua y soluble en alcohol, cloroformo y otros solventes orgánicos comunes. 8. Gemfibrozil, un agente antilipidémico el cual es el fármaco de elección en el tratamiento de hipertrigliceridemía, consiste de cristales blancos que se funde a aproximadamente 61 °C. Tiene una solubilidad acuosa y se califica como una substancia prácticamente insoluble en agua. 9. Nifedipina, un vasodilatador periférico potente, consiste de cristales amarillos que se funden a 174°C. Es prácticamente insoluble en agua ligeramente soluble en alcohol y muy soluble en acetona y cloroformo.
Se debe tener cuidado especial durante el manejo dado que las soluciones de nifedipina son extremadamente sensibles a la luz. Métodos: A. PREPARACIÓN DE FORMULACIONES DE TABLETAS LIQUISÓLiDAS Las formulaciones de tabletas liquisólidas de hidrocortisona, prednisolona, prednisona, espironolactona, meticlotiazida, hidrociorotiazida y clofibrato se prepararon utilizando varios vehículos celulósicos (es decir, Avicel® PH 102 y PH 200, y E.G.C.) y materiales de revestimiento de sílice (es decir, Cab-O-Sii® M5 y Siloid® 244 FP). Para las "soluciones de fármaco en polvo" o "suspensiones de fármaco en polvo" (es decir compactos liquisólidos o fármacos líquidos), se utilizaron solventes no volátiles, tales como, por ejemplo, glicol de propileno (PG), glicol de polietileno 400 (PEG) y polisorbato 80, con el fin de preparar soluciones o suspensiones de fármaco incorporadas que tienen, en algunos casos, diferentes concentraciones de fármaco (porcentaje p/p). El nuevo modelo matemático se utilizó para calcular las cantidades óptimas de ingredientes requeridos (por dosis unitaria) para dar sistemas de flujo y compresión aceptables. Se incluyeron varias cantidades, que varían de 5% a 12% p/p, de glicolato de almidón de sodio desintegrante (Explotab®) en todas las formulaciones, con el fin de producir preparaciones de liberación rápida. Las mezclas de líquido/polvo terminadas se comprimieron en tabletas cilindricas teniendo una resistencia a la compresión específica igual a 15 kg/g. Pasos de Formulación y Calculo Los pasos y procesos principales de calculo implicados en la formulación de compactos liquisólidos se describen en la Tabla 1 . Inicialmente, la cantidad de solución de fármaco o fármaco líquido (W) que será contenida en un compacto liquisólido se seleccionó junto con la relación de excipiente (R, en donde R>Rmin) de los materiales de vehículo y revestimiento deseados que serán incluidos en el sistema. Debido a que los valores de F, números de ? y Rm¡n del sistema de polvo seleccionado, resumidos en la Tabla 2, ya sea determinando el factor de carga óptima (L0) y consecuentemente, las cantidades óptimas de materiales de vehículo (Q0) y de revestimiento (q0) (por dosis unitaria) que se requieren para dar sistemas liquisólidos fluibles y comprimibles, se evaluaron utilizando las ecuaciones 1 -4 y 9-10. Finalmente, las cantidades líquidas y en polvo calculadas se mezclaron con una cantidad deseada de glicolato de almidón de sodio y se comprimieron en tabletas cilindricas. Preparación de Soluciones y Suspensiones de Fármaco Para compactos liquisólidos y fármacos sólidos, se emplearon solventes no volátiles (tales como PG, PEG 400 y polisorbato 80) para preparar las soluciones o suspensiones de fármaco que tienen, en algunos casos, diferentes concentraciones de fármaco (% p/p). Las cantidades deseadas de fármaco sólido y solvente seleccionado se pesaron con precisión en un agitador de 20 ml y después se calentaron a 80°C-90°C con agitación constante, hasta que se obtuvo una solución de fármaco homogénea. Las cantidades seleccionadas (W) de los medicamentos líquidos calientes resultantes se incorporaron en cantidades calculadas de materiales de vehículo y revestimiento. Ejemplo de Cálculos Objetivo: Para calcular las cantidades de Q0 y q0 de Avicel® PH 200 (vehículo celulósico) y Cab-O-Sil® (revestimiento de sílice), respectivamente (a R=10), requerido en una tableta liquisólida sencilla que contiene 10 mg de hidrocortisona en la forma de 0.1 g de su soiución de fármaco al 10% p/p en glicol de propileno (es decir, W=0.1 g). De acuerdo con las determinaciones previas, resumidas en la Tabla 2 y relacionada a los experimentos llevados a cabo utilizando PG como líquido incorporado, ei Avicel® PH 200 tiene una F=0.26 p/p y una ?=0.209 p/p y una SF=0.209 p/p, mientras que Cab-O-Sil® utilizado como el revestimiento en los sistemas en polvo que contiene Avicel PH 200 como el vehículo, tienen una f =2.57 p/p y !P=0.712 p/p. La relación de excipiente mínima Rmip de un sistema de Avicel® PH 200:Cab-O-Sil® M5 de flujo aceptable se ha encontrado que es igual a 8 y por lo tanto, la relación de excipiente de formulación seleccionada (R=10) cumple con la condición de R>Rm¡n. Utilizando las ecuaciones 1 -4, se puede calcular el factor de carga óptima L0 del sistema liquisólido anterior de la siguiente forma fLf = 0.26 + 2.57 (1/10) = 0.517 y ?Lf = 0.21 + 0.712 (1/10) = 0.28 y así fLf>?Lf, entonces L0 = ?Lfl por lo tanto: Lo=0.28 p/p. Por lo tanto, sabiendo el valor requerido de L0 para relación de excipiente seleccionado del sistema en polvo (R=10) y que cada tableta liquisólida podría contener un peso de solución de fármaco (W) igual a 10.1 g, las cantidades óptima (Q0 y qO I por dosis unitaria) de materiales de vehículo y revestimiento se puede calcular utilizando las Ecuaciones 9 y 10 de la siguiente forma: Qo=0.1 /0.248, por lo tanto: Qo=0.357 G de Avicel® PH 200 por tableta y q0 = 0.357/10, por lo tanto: qQ = 0.036 g de Cab-O-Sil® M5 por tableta. Proceso de Mezclado Se utilizó un proceso de mezclado normal para todas las preparaciones. Inicialmente, las cantidades de ingredientes calculadas por dosis unitaria, multiplicada por un factor igual a 50 (para preparar lotes de 50 tabletas) se prensaron con precisión en un lote de pesado de plástico. Después el contenido de líquido-polvo, pesando de 25 a 35 gramos, se mezcló en un mortero de porcelana con ayuda de un crisol evitando la trituración excesiva y reducción de tamaño de partículas. El procedimiento de mezclado se llevó acabo en tres etapas. Durante la primera etapa, el sistema se mezcló a un régimen de mezclado apropiada de una rotación por segundo durante aproximadamente un minuto con el fin de distribuir uniformemente el medicamento líquido en el polvo. En la segunda etapa de mezclado, la mezcla de líquido/polvo se roció uniformemente como una capa uniforme sobre las superficies del mortero y se dejó reposar durante aproximadamente cinco minutos para permitir que la solución de fármaco o el fármaco líquido se absorbiera en el interior de las partículas en polvo. En la tercera etapa, el polvo se raspó de las superficies del mortero por medio de una espátula de aluminio, y después se mezcló con una cantidad calculada de (5% a 12% p/p) del desintegrante, Expiotab®, durante otros treinta segundos, en una forma similar a una utilizada en la primera etapa, produciendo la formulación liquisólida final que será comprimida. Proceso de Compresión Los sistemas liquisólidos preparados se comprimieron manualmente en las tabletas cilindricas de peso deseado utilizando una Prensa de
• Laboratorio Carver hidráulica modelo B (Fred S. Carver, Inc. Hidraulic
Equipment, Summit, NJ). Se utilizaron picos de cara plana redondos y unidades de dado que tienen diámetros variables, de acuerdo con el tamaño de la tableta, de 0.87 cm a 1 .22 cm. Se comprimieron todas las soluciones en tabletas que tienen resistencia a la compresión específica similar, es decir, 15 kg/g. La resistencia a la compresión específica de una tableta en la relación de su resistencia a la compresión Sc (dureza) sobre su peso Wt, es decir, Sc/Wt, por ejemplo, las tabletas liquisólidas que pesan 0.6 y 0.3 gramos se comprimieron a una dureza (Sc), de 9 kg (es decir, 15 kg/g x 0.6 g) y 4.5 kg (es decir, 15 kg/g x 0.3 g), respectivamente. B. EJEMPLOS DE FORMULACIONES DE TABLETAS LIQUISÓLIDAS PREPARADAS Tabletas Liquisólidas de Hidrocortisona de 5 y 10 mg (HSN) Se prepararon formulaciones de cuatro tabletas liquisólidas de hidrocortisona, denotadas como HSN-1 , HSN-2, HSN-3 y HSN-4. La formulación HSN-1 contuvo 5 mg de hidrocortisona (por tableta) en forma de 0.15 g de su solución de 3.33% p/p en PG, se mezcló con un sistema E.G.C.:Cab-O-Sil® M5 que tiene una relación de excipiente igual a 10. Las formulaciones HSN-1 y HSN-2 contienen 10 mg de hidrocortisona (por tableta) en las formas de 0.15 g y su solución de 6.66% p/p y 0.1 g de su solución de 10% p/p en PG, respectivamente. En ambas preparaciones, se incluyó un sistema en polvo de Avicel® PH 200:Cab-O-Sil® M5 en la relación de excipiente igual a 10. Finalmente, la formulación HSN-4 contuvo 10 mg de hidrocortisona (por tableta) en la forma de 0.1 g de su solución al 10% p/p en PG, mezclado con una combinación de polvo de Avicel® PH 102:Cab-O-Sil® M5 que tiene una relación de excipiente igual a 20. Se incluyeron 12% p/p del desintegrante Explotab® en todos los compactos liquisólidos. Las formulaciones en tableta de hidrocortisona preparadas se listan en la Tabla 3. Tabla 3: Formulaciones de tabletas liquisólidas de hidrocortisona (HSN 5 y 10 MG). Ingredientes Formulaciones Liquisólidas (cantidad/tableta de en gramos) Formulación HSN-1 HSN-2 HSN-3 HSN-4 (5 mg) (10 mg) (10 mg) (10 mg)
Solución de fármaco 3.33% p/p 0.150 g - - - (hidrocortisona en glicol de propileno) Solución de fármaco 6.67% p/p - 0.150 g - - (hidrocortisona en glicol de propileno) Solución de fármaco 10% p/p - - 0.100 g 0.100 g
(hidrocortisona en glicol de propileno) Avicel PH 102 (MCC granular) - - - 0.397 g
Avicel PH 200 (MCC granular) - 0.530 g 0.357 g - E.G.C. (celulosa granular amorfa) 0.477 g - - - Cab-O-Sil MS (tamaño, mm de sílice) 0.048 g 0.053 g 0.036 g 0.020 g
Explotab (glicolato de almidón de sodio) 0.092 g 0.100 g 0.067 g 0.071 g
Peso de la tableta (gramos) 0.767 g 0.833 g 0.560 g 0.588 g
Tabletas Liquisólidas de Prednisolona de 5 mg (PLN) Se prepararon formulaciones de cuatro tabletas de prednisolona, denotada como PLN-1, PLN-2, PLN-3 y PLN-4. Todos los sistemas contuvieron 5 mg de prednisolona (por tableta) en la forma de 0.108 g de su sol ución de 4.63% en PG , y varias combinaciones de veh ícu lo : revestim iento, específicamente, los sistemas en polvo de Avicel® PH 102:Cab-O-Sil® M5 (a Avicel® PH 200:Cab-O-Sil® M5 (Rmin=8), Avicel® PH 200:Siloid® 244 FP (Rmin=7) y E.G.C. :Cab-O-Sil® M5 (Rm¡n=7) se incluyeron en sus relaciones de excipientes mínimas en las formulaciones PLN-1 , PLN-2, PLN-3 y PLN-4, respectivamente. Se incluyó 12% p/p de Explotab® en todos los compactos liquisólidos. Las formulaciones de tabletas de prednisolona preparadas se lista en la Tabla 4. Tabla 4 : Formulacion es de ta bletas liquisól idas de Prednisolona (PLN 5 mg) . Formulación Formulaciones Liquisólidas (cantidad/tableta en gramos) de I ngredientes PLN- 1 PLN-2 PLN-3 PLN-4 (5 mg) (5 mg) (5 mg) (5 mg)
Solución de fármaco 4.63% p/p 0.1 80 g 0. 108 g 0. 108 g 0.108 g
(prednisolona en glicol de polietileno) Avicei PH 102 (MCC granular) 0.423 g - - - Avicel PH 200 (MCC granular gruesa) - 0.363 g 0.334 g - E.G.C. (celulosa granular amorfa) - - - 0.306 g
Cab-O-Sil MS (tamaño mm. Sílice) 0.024 g 0.045 g - 0.044 g
Siloid 244 PF (tamaño microm. Sílice) - - 0.048 g - Explotab (glicolato de almidón de sodio) 0.076 g 0.070 g 0.067 0.063 g
Peso de la tableta (gramos) 0.631 g 0.586 g 0.577 g 0.521 g Tabletas de Prednisona Liquisólidas de 1 y 5 mg (PSN) Se prepararon dos formulaciones de dos tabletas liquisólidas de prednisona teniendo diferentes resistencias, es decir, 1 mg y 5 mg de prednisona por tableta, denotadas como PSN-1 y PSN-2. Ambos sistemas consistieron de una mezcla de Avicel® PH 200:Cab-O-Sil® M5 a una relación de excipiente igual a 10 y diferentes cantidades (por tableta) de la misma solución de prednisona en PG teniendo una concentración de fármaco normal de 5% p/p. Específicamente, cada tableta de PSN-1 contuvo 1 mg de prednisona en la forma de 0.02 g de su solución de fármaco al 5% p/p, mientras que las tabletas de PSN-2 contuvieron 5 mg de fármaco en la forma de 0.1 g de su solución de fármaco al 5% p/p en PG. En ambos compactos liquisólidos se incluyó 12% p/p de Explotab®. Las formulaciones de prednisona preparadas se listan en la Tabla 5. Tabla 5 : Form ulaciones de tabletas l iqu isól idas de Pred nisolona (PSN 1 y 5 mg) , espironolactona (SPN 10 mg) e hidrociorotiazida (HTZ 25 mg) . Form ulación Formulaciones Liquisólidas (cantidad/tableta en de gramos) I ng redientes PSN- 1 PSN-2 S P N- 1 HTZ- 1 ( 1 mg) (5 mg) ( 1 0 mg) (25 mg)
Solución de Prednisona 5% p/p (en glicol 0.020 g 0. 1 00 g de propileno) Solución de Espironolactona 10% p/p (en - 0. 1 00 g glicolato de polietileno) Solución de hidrociorotiazida 25% p/p - - - 0. 1 00 g
(en glicolato de polietileno) Avicel PH 102 (MCC granular) - - 0.595 g - Avicel PH 200 (MCC granular grueso) 0.071 g 0.357 g - 0.379 g
Cab-O-Sil MS (tamaño mm. sílice) 0.007 g 0.036 g 0.030 g 0.038 g
Explotab (glicolato de almidón de sodio) 0.022 g 0.067 g 0.099 g 0.071 g
Peso de la tableta (gramos) 0.183 g 0.560 g 0.824 g 0.580 g
Tabletas Liquisólidas de Espironolactona de 10 mg (SPN) Se preparó una formu lación de tabletas liq uisólidas de espironolactona, denotadas como S P N- 1 . El sistema contuvo 1 0 mg de espironolactona (por tableta) en la forma de 0. 1 g de su solución al 1 0% p/p en PEG 400, y u n sistema de polvo de Avicel® PH 102:Cab-O-Sil® M5 que tienen una relación de excipiente igual a 20. También se incluyeron 12% p/p de Explotab®. La formulación liquisólida de espironolactona se lista en la Tabla 5. Tabletas Líquisólidas de Hidrociorotiazida de 25 mg (HTZ) Se preparó una formulación de tabletas liquisólidas de hidrociorotiazida, a saber, HTZ-1 . El sistema contuvo 25 mg de hidrociorotiazida (por tableta) en la forma de 0.1 g de su solución al 25% p/p en PEG 400, y un sistema de polvo de Avicel® PH 200:Cab-O-Sil® M5 que tiene una relación de excipiente igual a 10. También se incluyó 12% p/p de Explotab®. La formulación de HTZ-1 preparada se lista en la Tabla
. Tabletas Liquisólidas de Meticlotiazida (MTZ) Se prepararon dos formulaciones de tabletas liquisólidas de meticlotiazida, denotadas como MTZ-1 y MTZ-2. Ambos sistemas contuvieron 5 mg de meticlotiazida (por tableta) en la forma de 0.1 g de su solución de fármaco al 5% p/p en PEG 400, y diferentes sistemas de vehículos:revestimiento. Específicamente, los sistemas en polvo Avicel® PH 200:Cab-O-Sil® M5 (a R= 10) y Avicel® PH 102:Cab-O-Sil® M5 (a R=20) se incluyeron en las formulaciones de MTZ-1 y MTZ-2, respectivamente. Se incluyeron 12% p/p del desintegrante Explotab® en ambos compuestos liquisólidos. Las formulaciones de tableta de meticlotiazida se listan en la Tabla 6. Tabletas Liquisólidas de Clofibrato de 50 y 100 mg (CLF) Se prepararon dos formulaciones de tableta de clofibrato, denotadas como CLF-1 y CLF-2. La formulación de CLF-1 contuvo 100 mg de fármaco líquido oleoso (por tableta) mezclado con un sistema de Avicel® PH 200:Cab-O-Sil® M5 que tiene una relación de excipiente igual a 10. Por otro lado, la formulación de CLF-2 consistió de 50 mg de clofibrato (por tableta) mezclado con una combinación de Avicel® PH 102:Cab-O-Sil® M5 que tiene una relación de excipiente igual a 20. Se incluyeron 5% p/p del desintegrante Explotab® en ambos compactos liquisólidos. Las formulaciones de tabletas de clofibrato preparadas se listan en la Tabla 6.
Tabla 6: Formulaciones de tabletas liquisólidas de meticlotiazida (MTZ 5 mg) y clofibrato (CLF 50 y 100 mg) Formulación Formulaciones Liquisólidas (cantidad/tableta en de gramos) Ingredientes MTZ-1 MTZ-2 CLF-1 CLF-2 (5 mg) (5 mg) (100 (50 mg) mg) Solución de Meticlotiazida 5% p/p (en 0.100 g 0.100 g - -glicolato de polietileno) Clofibrato (Fármaco líquido oleoso) - - 0.100 g 0.050 g
Avicel PH 102 (MCC granular) - 0.595 - 0.595 g
Avicel PH 200 (MCC granular grueso) 0.379 g - 0.505 g - Cab-O-Sil MS (tamaño mm, sílice) 0.038 g 0.030 g 0.051 g 0.030 g
Explotab (glicolato de almidón de sodio) 0.071 g 0.099 g 0.035 g 0.035 g
Peso de la tableta (gramos) 0.588 g 0.824 g 0.691 g 0.710 g
Tabletas Liquisólidas de Gemfibrozil de 60 mg (GFZ) Se preparó una formulación de tableta liquisólida de gemfibrozil, denotada como GF2. Contuvo 50 mg de este fármaco prácticamente insoluble en agua (por tableta) en la forma de 0.1 g de su suspensión al 60% p/p en polisorbato 80, mezclado con un sistema de Avicel® PH 200:Cab-O-Sil® M5 que tiene una relación de excipiente igual a 20 en la forma de 0.1 g de su suspensión al 60% p/p en polisorbato 80. Se incluyeron 5% p/p del desintegrante Explotab en la formulación que se lista en la Tabla 7.
Tabletas Liquisólidas de Liberación Rápida de Nifedipina de 10 mg (NFD-RR) Se preparó una formulación de tableta liquisólida de liberación rápida de Nifedipina, denotada como NFD-RR. Contuvo 5 mg de este fármaco prácticamente insoluble (por tableta) en la forma de 0.1 g de su solución de 5% p/p en glicol de polietileno 400, mezclado con un sistema de Avicel® PH 200:Cab-O-Sil® M5 que tiene una relación de excipiente igual a 20. Se incluyó 5% p/p del Explotab desintegrante en la formulación que se lista en la Tabla 7. Tabletas Liquisólidas de Liberación Sostenida de Nifedipina de 30 mg (NFD-SR) Se preparó una formulación de tableta liquisólida de liberación rápida opitimizada de Nifedipina, denotada como NFD-SR. Contuvo 30 mg de nifedipina, en la forma de 0.1 g de su suspensión de 30% p/p en PEG 400, mezclado con un sistema de Avicel® PH 200:Cab-O-Sil® M5 que tiene una relación de excipiente igual a 20. Veintidós por ciento (22%) del aglutinante (productor de matriz) hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) y 5% de estearato de magnesio lubricantes se incluyeron en la formulación terminada que se lista en la Tabla 7. Tabla 7 : Formulaciones de tabletas liqu isólidas de gemfibrozil de liberación rápida (G FZ 60 mg) y nifedi pi na de li beración rápida (N FD- RR 5 mg) y l i beración sosten ida (N F D-S R 30 mg) Form u lación Formulaciones Liquisólidas (cantidad/tableta en de gramos) I ng red ientes G FZ N FD- RR N FD-S R (60 mg) (5 mg) (30 mg)
Suspensión de Gemfibrozil 60% p/p (en 0. 1 00 g - -polisorbato 80) Solución de nifedipina 5% p/p (en glicol - 0. 1 00 g -de polietileno 400) Suspensión de nifedipina 30% p/p (en - - 0. 1 00 g glicol de polietileno 400) Avicel PH 200 (MCC granular grueso) 0.500 g 0.392 g 0.392 g
Cab-O-Sil M5 (tamaño mm sílice) 0.025 g 0.020 g 0.020 g
Explotab (glicolato de almidón de sodio) 0.033 g 0.028 g - HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa) - - 0. 1 54
Sulfato de Magnesio (lubricante) - - 0.034
Peso de la tableta (gramos) 0.658 g 0.540 g 0.700 g
C. ESTUDIOS DE DISOLUCIÓN Se llevó a cabo un estudio de liberación in vitro de fármacos de tabletas liquisólidas preparadas y productos comerciales utilizando las especificaciones de USP/NF (1 1 ) relevante para cada preparación de fármaco. Se llevaron a cabo estudios de disolución utilizando un aparato de disolución normal de USP/NF VenderKamp (Ven-Kel Industries, Inc. , Chatham, NJ) intercalado con un espectrofotómetro de prueba de disolusión automático Beckman DU-37 (Beckman Instruments Inc., Fullerton, CA). Las diferentes condiciones empleadas durante los estudios de disolución de productos que contiene un fármaco particular, tal como aparato de disolución, velocidad rotacional de la paleta o canasta, tipo y volumen del medio de disolución por recipiente, longitud de onda espectrofotométrica para análisis de fármaco, etc., se listan en la Tabla 8.
Tabla 8: Lista de varias condiciones empleadas durante los estudios de disolución de tabletas liquisólidas y productos comerciales de varios medicamentos También se incluyen nombres comerciales, resistencias y manufacturas de los productos comercializados probados.
Contenido de Fármacos Condiciones de Disolución Productos de productos probados Aparatos Velocidad Medio de Longitud de Onda Comerciales Comparados (método) RotacioDisolución máxima (nm, nal (RPM) (ml/nivel escala de UV HIDROCORTISONA USP/NFII 50 rpm Agua 247 nm Tabletas de hidrocortona de (&&falta) destilada 10 mg (Merck Sharp / (900 ml) Dohmc PREDNISOLONA USP/NFil 50 rpm Agua 245 nm Tabletas de Prednisolona 5 0 destilada mg (Rugby Laboratories) (900 ml) PREDNISONA USP/NFII 50 rpm Agua 241 nm Tabletas de Meticorten 1 0 destilada mg (Schering) & Deltasona (500 ml) 5 mg (Upjohn)
ESPIRONOLACTONA USP/NFII 75 rom 0.1 241 nm Tabletas de Aldactona 25 0 NHCI+0.1 mg (Searle & Ca) % SLS (1000 ml) HIDROCLOROTIAZIDA USP/NFII 100 rpm 0.1 N HCI 270 nm Tabletas de Esidrix 25 mg 0 (900 mi) (Ciba- Geigy)
METICLOTIAZIDA USP/NFII 50 rpm 0.1 N HCl 268 nm Tabletas de Metielotriazida 0 (900 ml) de 5 mg (Geneva Generies)
CLOFIBRATO USP/NFII 75 rpm 0.5% p/v 278 nm Cápsulas Altromit 500 mg 0 Tween 20 Clofibrato I Gelatina suave (1000 ml) (Ayersi)
Seis tabletas o cápsulas individuales de cada producto se probaron.
En todos los estudios, la temperatura del medio de disolución se mantuvo a 37+0.5°C. Las muestras de disolución se retiraron automáticamente a intervalos regulares utilizando una bomba peristáltica de Rabbit (Rainin Instrument Co. , Inc. , Woburn, MA), se prefiltró, se filtró a través de una membrana de nilón de 0.45 µl y se analizó espectrofotométricamente (Tabla 8). Después de su análisis, las muestras de disolución se recircuiaron en sus recipientes originales. Las lecturas espectrofotométricas se convirtieron en porcentaje acumulativo del fármaco liberado utilizando el sistema de computación interno de Software Beckman DU-37, que se alimentó previamente con los siguientes parámetros: (a) lectura de absorbancia de una solución de fármaco normal; (b) concentración seleccionada de la solución de fármaco normal medida; y (c) concentración máxima del fármaco en el medio de disolución esperado en el nivel de liberación al 100%. En estudios preliminares, se estableció que la cuantificación espectrofotométrica fue factible debido a que todos los fármacos obedecieron la ley de Beer en las longitudes de onda y escalas de concentración seleccionadas. Finalmente, para asegurar las condiciones similares de sumersión durante el proceso de disolución de las tabletas liquisólidas de clofibrato preparadas y debido a que las tabletas de CLF-2 de 50 mg contuvieron solamente la mitad de la cantidad de clofibrato incluida en tabletas de CLF-1 de 100 mg, los estudios de disolución de la formulación de la tableta de CLF-2 se llevaron a cabo colocando dos tabletas en cada recipiente. Por la misma razón, dado que las tabletas liquisólidas de CLF-1 contienen 100 mg de clofibrato que es 1/5 de la cantidad encontrada en el producto de cápsula de gelatina suave (Atromid-S® - 500 mg de clofibrato), los estudios de disolución de la formulación de CLF-1 se repitieron colocando 5 tabletas liquisólidas de clofibrato en cada recipiente. Los resultados se incluyen en la Figura 4. D. ESTUDIOS DE ENVEJECI MIENTO En un esfuerzo para obtener alguna idea de la estabilidad del sistema liquisólido, los efectos de envejecimiento sobre el perfil de disolución y resistencia a la compresión de las tabletas liquisólidas de hidrocortisona preparadas fueron investigadas. Específicamente, se comprimieron las formulaciones de HSN-3 y HSN-4 utilizando equipo idéntico herramientas y condiciones en 24 tabletas cilindricas teniendo (cada una) un diámetro igual a 3 cm. Las fuerzas de compresión normales iguales a 1620 y 1710 Kg se emplearon para producir tabletas de HSN-3 y
HSN-4, respectivamente. Además, el régimen de compresión similar (135 kg/seg.) y el tiempo de reposo (1 seg.) se utilizaron en todas la compactaciones. Se almacenaron doce tabletas de cada formulación bajo condiciones ambientales y después de 10 meses sus perfiles de disolución y resistencia a la compresión se determinaron utilizando equipo y condiciones similares a aquellos empleadas previamente para evaluar las tabletas frescas. Una comparación de los valores de perfil de disolución y dureza de tableta, obtenidos como un promedio de seis determinaciones de tabletas liquisólidas de 10 mg de hidrocortisona fresca y envejecida, se presenta en la Tabla 9 y perfiles de disolución se grafican en la Figura 5.
Tabla 9: Comparación de perfil de disol ución y resistencia a la com presión de tabletas liquisólidas de 10 mg de hid rocortisona fresca y envejecida (1 0 meses) (HSN-3 y HS N-4) .
TIEMPO PORCENTAJE ACUMULATIVO DEL FÁRMACO LIBERADO (minutos) HSN-3 HSN-3 HSN-4 HSN-4 FRESCO ENVEJECIFRESCO ENVEJECIDO DO 5 88.7 % 71.2% 89.5 % 61.5 % (4.4) (2.8) (3.7) (2.3) 10 97.6% 95.1 5 98.2 % 94.7 % (2.8) (1.5) (2.4) (1.6) 15 99.4 % 97.3 % 100.1 % 97.6% (2.5) (1.2) (2.1) (1*0) 20 100.2 % 98.7 % 101.2 % 98.7 % (1.9) (1-4) d-2) (0.4) 30 102.3 % 100.2 % 102.1 % 99.5 % (1.2) (0.9) (0.8) (0.5)
RESISTENCIA A LA
COMPRESIÓN (dureza 8.23 kg 7.54 kg 8.75 kg 8.29 kg de tableta en kg) (0.36) (0.52) (0.28) (0.35) a: Promedio de seis determinaciones. Desviación normal dada en paréntesis E. EVALUACIÓN DEL MODELO MATEMÁTICO PROPUESTO La capacidad de la formulación propuesta y modelo matemático para producir compactos liquisólidos de flujo y compresión aceptables se probó evaluando las propiedades de flujo y compresión de varios sistemas. Las nuevas formulaciones liquisólidas de hidrocortisona, meticlotiazida y clofibrato se prepararon como se describió para las tabletas liquisólidas, pero sin la adición de un desintegrante. Se prepararon cuatro compactos liquisólidos, denotados como LC#1 , LC#2, LC#3 y LC#4, conteniendo 0.1 g (por unidad de compacto) de una solución de hidrocortisona de 10% p/p en PG mezclado con diferentes combinaciones de vehículo/revestimiento que tienen relaciones de excipiente mínimas. Específicamente, Avicel® PH 102:Cab-O-Sil® M5 (Rmin=18), Avicel® PH 200:Cab-O-Sil® M5 (Rm?„=8), Avicel® PH 200:Syloid® 244 FP (Rmin=7) y E.G.C. :Cab-0-Sil® M5 (Rm¡n=7) se utilizaron como los sistemas en polvo de las formulaciones LC#1 , LC#2, LC#3 y LC#4, respectivamente. Además, dos compactos liquisólidos, denotados como LC#5 y LC#6, conteniendo 0.1 g (por unidad de compacto) de una solución de meticlotiazida de 5% p/p en PEG 400 fueron preparados. Los sistemas en polvo Avicel® PH 102: Cab-O-Sil® M5 (Rml„=18) y Avicel ® PH 200:Cab-O-Sil® M5 (Rm¡n=8) que tienen relaciones de excipientes mínimas, se utilizaron para formular LC#5 y LC#6, respectivamente, finalmente, otros dos compactos liquisólidos, denotados como LC#7 y LC#8, que contienen 50 y 100 mg (por unidad de compacto) de clofibrato, respectivamente, también fueron preparados. Los sistemas en polvo Avicel® PH 102:Cab-O-Sil® M5 (Rm¡n= 18) y Avicel® PH 200:Cab-O-Sil® M5 (Rm?„=8), se incluyeron en relaciones de excipientes mínimas en las formulaciones LC#7 y LC#8, respectivamente.
La fluidez y compresión de los compactos liquisólidos anteriores se evaluaron por medio de régimen de flujo y las mediciones de compactación que se describen más adelante. Las formulaciones preparadas junto con su régimen de flujo y determinaciones de compactación se presentan en las Tablas 10 y 1 1 . Evaluación de Fluidez El régimen de flujo y consistencia de los sistemas liquisólidos preparado se caracterizó utilizando un conjunto de medidor de flujo en polvo de grabado (FPG). Las condiciones experimentales para las determinaciones de régimen de flujo utilizando FPG fueron similares a aquellas empleadas durante la prueba de fluidez de liquisólidos (FLS). Además, las condiciones que caracterizan un sistema iiquisólido como flujo aceptable son las similares a aquellas establecidas durante la prueba de FLS y las determinaciones de valor de F. Consecuentemente, una mezcla de líquido/polvo se consideró aceptablemente fluible si 30 gramos de la mezcla fueron capaces de pasar a través de la tolda del conjunto de FPG (a un nivel de vibración producido por una presión normal de 0.703 kg/cm2) exhibiendo un régimen de flujo no menor a 4 gramos/seg. y una consistencia sin ningún bloqueo al inicio o durante el flujo del polvo. Los regímenes de flujo de las formulaciones de tableta liquisólida preparadas, representan el promedio de 8 determinaciones, se dan en las Tabla 10 y 1 1 . Tabla 1 0 : Evaluación de flu idez y compresión de compactos liqui sól idos que contienen u na sol ución de hidrocortisona en glicol de propileno ( 1 0% p/p) Sistemas Liquisólidos (cantidad (g)/unidad compacta)
Ingredientes LC#1 LC#2 LC#3 LC#4 (HSN/PG) (HSN/PG) (HSN/PG) (HSN/PG)
Solución Hidrocortisona en glicol 0.100 g 0.100 g 0.100 g 0.100 g de propileno (10% p/p) Avicel PH 102 (MCC granular) 0.392 g - - - Avicel PH 200 (MCC granular - 0.336 g 0.311 g -gruesa) E.G.C. (celulosa granular amorfa) - - - 0.283 g
Cab-O-Sil M5 tamaño mn silice) 0.022 g 0.042 g - 0.041 g
Siloid 244 Fptamaño mic. sílice). - - 0.044 g - Peso de Unidad compacta 0.514 g 0.478 g 0.455 g 0.424
Régimen de flujo (g/seg.)1 8.9 g/seg. 10.8 g/seg. 10.3 g/seg. 9.2 g/seg. (0.7) (0.6) (0*5) (0.7)
Compactación (kg/g)° 22.1 kg/g 20.7 kg/g 21.4 kg/g 19.6 kg/g (1.2) (1.1) (1.4) (1.1) a: Promedio de 8 determinaciones. Desviación normal dada en paréntesis. Ver prueba para determinaciones de régimen de flujo utilizando el método RRF. b: Promedio de 6 determinaciones. Desviación normal dada en paréntesis. Ver prueba para determinaciones de compactación utilizando la prueba de LSC.
Tabla 11: Evaluación de fluidez y compresión de compacto iquisólidos que contienen una solución de meticlotiazida en glicol de polietileno 400 (5% p/p) o clofibrato (fármaco líquido oleoso) Sistemas Liquisólidos (cantidad (gVunidad compacta)
Ingredientes LC#5 LC#6 LC#7 LC#8 (MTZ) (HSN/PG) (HSN/PG) (HSN/PG)
Solución Hidrocortisona en glicol 0.100 g 0.100 g - -de propileno (10% p/p) Clofibrato (fármaco líquido - - 0.050 g 0.100 g oleoso) Avicel PH 102 (MCC granular) 0.537 - 0.536 -g - Avicel PH 200 (MCC granular - 0.311 g - 0.408 g gruesa) Cab-O-Sil M5 (tamaño mm. sílice) 0.030 0.039 g 0.030 g 0.051 g
Peso de Unidad compacta (g) 0.667 0.450 g 0.616 g 0.559 g
Régimen de flujo (g/seg. )a 6.7 g/seg. 9.2 g/seg. 5.1 g/seg. 5.4 g/seg. (0.6) (0.4) (0.6) (0.3)
Compactación (kg/g)° 30.7 kg/g 21.3 kg/g 37.2 kg/g 24.9 kg/g (1.1) (1.4) (2.1) (1.6) a: Promedio de 8 determinaciones. Desviación normal dada en paréntesis. Ver prueba para determinaciones de régimen de flujo utilizando el método RRF. b: Promedio de 6 determinaciones. Desviación normal dada en paréntesis. Ver prueba para determinaciones de compactación utilizando la prueba de LSC.
Evaluación de Compresión Los sistemas liquisólidos preparados se comprimieron manualmente en tabletas cilindricas de peso deseado utilizando una Prensa de Laboratorio Hidráulica Carver Modelo B (Fred S. Carver, Inc., Hidraulic Equipment, Summit, N .J.). Los picos de cara plana redonda y unidades de diámetro que varían de 1 .03 cm a 1 .19 cm fueron utilizados. No hubo inscripciones sobre la herramienta. Las condiciones de compactación normales (CCN), es decir, graduaciones de compresión de uniformes tales como presión de compactación (PO) igual a 4544,7 kg/cm2/g, régimen de presión de compactación (rO) igual a 908.9 kg/cm2/g seg. y un tiempo de refuerzo de precisión de compactación (tO) igual a 1 segundo, se utilizaron durante la compresión. Las condiciones de formación de tabletas corresponden a dicha CCN , es decir fuerza de compresión de formación de tableta máxima (Ft) y régimen de compresión de formación de tableta (rt) empleados para comprimir una tableta liquisólida cilindrica que tiene un peso deseado Wt y un diámetro Dt (diámetro de dado), se calcularon utilizando las Ecuaciones 15 y 16. Ft = (p/4)PODt2 (Ec. 15) rt = (p/4)rOWtDt2 (Ec. 16) Utilizando dicho CCN, se comprimieron seis tabletas de cada sistema, y las compactaciones (O) de las formulaciones liquisólidas se evaluaron y se compararon con el limite de compactación (es decir, O=20 kg/g) de la capacidad de compresión aceptable. Específicamente, 6 tabletas de cada formulación primero se pesaron y se registró su promedio de peso de tableta Wt. Después, las tabletas se trituraron utilizando un probador de dureza de tabletas Schleuniger-2E y su resistencia a la compresión promedio, Sc, fue evaluada, finalmente, la compactación, O, del sistema liquisólido bajo investigación se calculó, (en kg/g) utilizando la ecuación 17, es decir, O=Sc/Wt. La compactación O de un compacto liquisólido es la resistencia a la compresión de una tableta de un gramo del sistema comprimido en CCN. De acuerdo con las condiciones definidas durante la prueba de CLS, el sistema liquisólido bajo investigación se consideró aceptablemente comprimible si se podría comprimir a una compactación mayor o igual a 20 kg/g, sin ninguna evidencia visual del líquido que se exprimiera de los compactos durante la compresión. Los resultados de compactación de los compactos liquisólidos preparados se incluyeron en las Tablas 10 y 1 1 . F. ESTUDIOS IN VIVO EN RATAS Los estudios in vivo se llevaron a cabo para probar formulaciones de tableta liquisólidas de clofibrato, gemfibrozil y nifedipina contra sus contrapartes comerciales. Las ratas macho Sprague-Dawley (275-300 g) se pusieron en ayuno durante la noche y se asignaron a grupos de seis animales cada uno. Todas las dosificaciones, definidas en las Figuras 6, 7 y 8, se administraron oralmente. Las muestras de sangre se recuperaron en intervalos específicos y se analizaron utilizando métodos de CLAR-FI. RESULTADOS Y DISCUSIÓN Los regímenes de flujo medios y compactaciones de los compactos liquisólidos CL #1 -8 se dan en las Tablas 10 y 1 1 . Todos los sistemas preparados de acuerdo con el modelo matemático de la formulación de la presente invención exhibieron propiedades de flujo y compresión aceptables. Se probaron utilizando el conjunto de FPG, todas las preparaciones exhibieron regímenes de flujo superiores a 4 g/seg. y flujo consistente sin ningún bloqueo al inicio o durante el paso del polvo a través del orificio de la tolva. Además, las mismas mezclas de líquido/polvo, comprimidas a condiciones de compactación normales (CCN), dieron compactaciones mayores a, o cercanas a 20 kg/g. Dicho régimen de flujo y resultados de compactación cumplen con los limites establecidos previamente de fluidez y compresión aceptables, proveyendo verificación para la validez del modelo matemático con el fin de producir sistemas liquisólidos de flujo libre y de fácil compresión. Las comparaciones entre los perfiles de disolución de tabletas liquisólidas y sus contrapartes comerciales se ilustran en las Figuras 2-4. Como se muestra, las tabletas liquisólidas preparadas no solamente excedieron los requerimientos de disolución de USP, sino con frecuencia produjeron los regímenes de liberación de fármaco significativamente superiores que aquellos de las partes comerciales. En general, se ha observado que la superioridad de liberación de fármaco de las tabletas liquisólidas es inversamente proporcional a la solubilidad acuosa del fármaco contenido. Consecuentemente, la diferencia más impresionante en los perfiles de disolución se mostró en el caso de clofibrato lipofílico líquido, en donde, dentro de la primera hora de disolución, el 100% del fármaco se liberó de las tabletas liquisólidas pero solamente el 6% del fármaco se libero de las cápsulas de gelatina suave comerciales costosas.
Dado que la disolución del fármaco es el paso de limitación del régimen en absorción del fármaco oral de moléculas no polares, los sistemas liquisólidos también pueden estar presentes en una superioridad in vivo substancial sobre sus contrapartes comerciales. De hecho, los estudios in vivo controlados utilizando productos liquisólidos y comerciales de clofibrato recientemente conducidos en rata, han confirmado los patrones de liberación in vitro de los compactos liquisólidos. Como se muestra en la Figura 6, el grave régimen de absorción sistémica de esta molécula no polar de las tabletas liquisólidas fue significativamente mayor que aquellos de las cápsulas de gelatina suave comerciales costosas. Dichos hallazgos pueden permitir aún el uso de dosis inferiores. Además, como se muestra en las Figuras 7 y 8, los compactos liquisólidos de gemfibrozil y nifedipina exhibieron niveles de plasma de fármaco significativamente superiores en ratas según se comparó con sus contrapartes comerciales altamente costosas. Específicamente, se observó una biodisponibilidad de 10 a 12 veces superior de gemfibrozil en ratas de los compactos liquisólidos (GFZ, 60 mg) comparado con su contraparte comercial (tabletas de LOPID de 600 mg). Se observó una biodisponibilidad de tres a cuatro veces superior de nifedipina en ratas de compactos liquisólidos (NFD-RR, 5 mg) comparado con su contraparte comercial (cápsulas de gelatina suave de nifedipina). Dichos hallazgos sugieren que la biodisponibilidad de gemfibrozil y nifedipina de compactos liquisólidos puede mejorarse significativamente en seres humanos, que pueden ser posibles dosis inferiores y que se pueden formar productos más económicos.
Finalmente, los perfiles de disolución y resistencias de compresión de las tabletas liquisólidas frescas y de 10 meses de HSN-3 y HSN-4 de hidrocortisona se presentan en la Tabla 9. Aunque parece que la dureza de la tableta de los sistemas deteriorados debido a la presencia de líquido, la disminución observada en la resistencia a la compresión es únicamente de aproximadamente 6% a 9% de la dureza de tableta original. Una comparación de las curvas de disolución de tabletas liquisólidas de hidrocortisona frescas y envejecidas también se ilustra en la Figura 5, lo cual muestra que, excepto por los primeros cinco minutos, los regímenes de disolución fueron significativamente diferentes. Una muestra representativa para el potencial de compactos liquisólidos de liberación sostenida se da en la figura 9. Como se muestra, el régimen de liberación in vitro de nifedipina (durante un período de 12 horas) de tabletas liquisólidas de liberación sostenida fue constante (liberación en el orden de cero) que aquel exhibido por su contraparte comercial altamente costosa (PROCARDIA-XL). En estudios no recientes, se investigaron los efectos de varios parámetros de formulación tales como relación de excipiente, factor de carga, nivel desintegrante, sistema de solvente y concentración de solución de fármaco sobre la liberación de fármaco de los sistemas liquisólidos. Se ha mostrado que estos parámetros pueden afectar a varios grados, las características de disolución de los compactos liquisólidos y por lo tanto se pueden utilizar para optimización. La invención no se limita por la modalidades descritas antes que se presentan como ejemplos y no solamente se pueden modificar en varias formas dentro del alcancen de protección definida por las reivindicaciones de patente anexas.
REFERENCIAS 1.W.R. Ebert. Soft elastic gelatin capsules: unique dosage form. Pharm. Tech., 1:44-50 (1977). 2. E. Nelson. Physicochemical and pharmaceutic properties of drug that influence the results of clinical triáis. Clin. Pharmacol. Ther., 3:673-681 (1962). 3.S. Spireas. Development of a New Theory for Powdered Solution Technology and Evaluation of Microcrystalline and Amorphous Celluloses as Carriers for Prednisolone Powdered Solutions. Master of Science Thesis. St. John's University, Jamaica, NY, 1988. 4. S. Spireas, C.l. Jarowski and B.D. Rohera. Powdered Solution Technology: Principies and Mechanism. Pharm. Res., 9:1351-1268 (1992). 5. C.C. Liao, Physicochemical Properties of Selected Powdered Drug Solutions. Doctor of Philosophy Thesis, St. John's University, Jamaica, NY, 1983. 6.H.M. Lin. The Use of Amorphous Silicas as Carriers for a Liquid Drug, Chlorpheniramina Sustained Reléase Tabletas. Master of Science Thesis, St. John's University, Jamaica, NY, 1986.
. M. Rahman. A. Physicochemical Study of Tablets Containing
Powdered Solutions of Methylene Blue and Spironolactona. Master of Science Thesis, St. John's University, Jamaica, NY 1988. .A.K. Sheth and C.i. Jarowski. Use of Powdered Solutions to
Improve the Dissolution Rate of Polythiazida Tablets. Drug Dev.
Ind. Pharm., 16:769-777 (1990). 9. S. Spireas. Theoretical and Practical Aspects of "Liquisolid
Compacts". Doctoral dissertation. St. John's University, Jamaica,
NY, 1993 (a ser publicada). 10. Remington's Pharmaceutical Sciences, Saventeenth Edition, Mack
Publishing Company, Easton, PA, 1985. 11.T?e United States Pharmacopeia XXII, United States
Pharmacopeial Convention, INC., Rockville, MD. 1990.
Claims (50)
- REIVI N D ICAC ION ES 1 . Un método para producir una mezcla de líquido/polvo de flujo libre y fácilmente compri mible de un medicamento líquido, lo cual implica convertir el medicamento l íquido en un sistema liquisólido, comprendiendo los pasos de: (a) seleccionar un peso (W) del medicamento l íquido para ser incluido en un solo compacto liquisólido; (b) seleccionar el material de veh ículo y un material de revestimiento que será incluido en el sistema liquisólido; (c) determinar la relación mínima característica de veh ículo: revestimiento, Rm¡n, y potenciales de retención de los materiales de l íquidos fluibles de vehículo (F) y revestim iento (f) utilizando una prueba de fluidez de liquisólido; (d) determinar los potenciales de retención de líquidos comprimibles característicos de los materiales de vehículo (?) y de revestimiento ( ?) utilizando una prueba de compresión de liquisólido; (e) seleccionar una relación de vehículo: revestimiento, R, en donde R>Rm¡n de los materiales de vehículo y revestimiento que serán incluidos en el sistema liquisólido, en donde R = Q/q, Q=el peso del material de vehículo, q = peso del material de revestim iento; (f) calcular el factor de carga de l íq u ido ó ptimo (LQ) del sistema de acuerdo con las ecuaciones : L0 = fLf cuando fLf < ?Lf o 'Lf cuan do 'Lt > ?Lf en donde 'Lf = f + f (1 /R) Lf = ? + ? (1 /R) (g) calcular las cantidades óptimas de los materiales de vehículo (Qo) y revestimiento (q0) de acuerdo con las ecuaciones: q0 = Qo / R (h) mezclar el medicamento l íquido con la cantidad calculada del material de vehículo (Q0); y (i) mezclar la mezcla húmeda resultante con la cantidad calculada de material de revestimiento (qQ) para producir una mezcla de líquido/polvo de flujo libre y comprim ible no adherente.
- 2. El método de la reivindicación 1 , que comprende además el paso de combinar la mezcla de líquido/polvo con una cantidad de lubricante efectiva para formación de tabletas o encapsulación de la mezcla de líquido/polvo.
- 3. El método de la reivindicación 2 , que comprende además el paso de adicionar a la mezcla de líquido/polvo una cantidad de desintegrante efectiva para producir compactos liquisólidos que tiene propiedades de liberación de fármaco inmediata.
- 4. El método de la reivindicación 2, que comprende además el paso de adicionar a la mezcla de líquido/polvo una cantidad de aglutinante efectiva para producir compactos liquisólidos que tiene propiedades de liberación de fármaco inmediata.
- 5. El método de la reivindicación 1 , en donde el medicamento líquido es una solución de fármaco, una suspensión de fármaco o un fármaco líquido.
- 6. El método de la reivindicación 5, en donde la solución de fármaco y suspensión de fármaco comprende cada una un fármaco insoluble en agua sólido en un solvente y el fármaco l íquido es un medicamento lipofílico l íquido .
- 7. El método de la reivindicación 3, en donde los compactos liquisól idos son tabletas o cápsulas.
- 8. El método de la reivindicación 4, en donde los compactos liquisólidos son tabletas o cápsulas.
- 9. El método de la reivindicación 1 , en donde el material de vehículo comprende un material poroso que tiene suficientes propiedades de absorción para permitir la absorción del medicamento líquido en el material de vehículo.
- 10. El método de la reivindicación 9, en donde el material de vehículo es celulosa microcristalina o celulosa amorfa.
- 1 1 . El método de la reivindicación 1 , en donde el material de revestimiento comprende un material que tiene un tamaño de partículas finas en la escala de aproximadamente 10 nm a 5,000 nm y que tiene suficientes propiedades adsortivas para permitir la adsorción del material de revestimiento sobre la mezcla húmeda, convirtiendo así a la mezcla húmeda en la mezcla de líquido/polvo fluible y comprimible no adherente.
- 12. El método de la reivindicación 1 1 , en donde el material de revestimiento es un dióxido de silicio amorfo.
- 13. El método de la reivindicación 1 , en donde la prueba de fluidez del liquisólido del paso (c) comprende: (a) preparar varios sistemas en polvo conteniendo cada uno un material de vehículo y un material de revestimiento y seleccionar para cada sistema una relación de vehículo: revestimiento, R? ...x, en donde ,...x corresponde a los sistemas en polvo preparados, R ....?= Q? ...?/q? ...?> Q?...x= el peso del material de vehículo, y q? ...?= el peso del material de revestimiento; (b) preparar varias mezclas de líquido/polvo uniformes de diferentes composiciones de l íquido/sólido en peso diferentes (Cw) combinando uno de los sistemas en polvo preparados en el paso (a) con cantidades crecientes del solvente incluido en el medicamento l íquido de la reivindicación 20 ; (c) evaluar el régimen de flujo y consistencia de las mezclas así obtenidas usando un medidor de flujo de grabado de flujo y determinando a partir de esta evaluación el factor de carga de líquido fluible (fLf) del sistema en polvo que cumple con un límite preseleccionado de fluidez aceptable, en donde fLf=W/Q, W= el peso del l íquido y Q= el peso del material de veh ículo; (d) repetir los pasos (b) y (c) para los sistemas en polvo restantes del paso (a) para determinar los actores de carga l íquida fluibles de estos sistemas ; y (e) graficar los factores de carga líquida fluibles (fLf) obtenidos así contra ias relaciones de veh ículo: revesti miento recíprocas correspondientes (1 /R) de los sistemas en polvo, obteniendo así una gráfica lineal que tiene una intersección de Y igual al potencial de retención de l íquidos fluibles del material de vehículo (f) y una inclinación igual al potencial de retención de líquidos fluibles del material de revestimiento (f) .
- 14. El método de la reivindicación 1 , en donde la prueba de compresión de liquisólidos del paso (d) comprende: (a) preparar varios sistemas en polvo conteniendo cada uno un material de vehículo y un material de revestimiento y seleccionar para cada sistema una relación de veh ículo: revestimiento, R? ...x, en donde -....-< corresponde a los sistemas en polvo preparados, R « ...x= Q ? ...?/q ? ...x . Q? ...x= el peso del material de vehículo, y q « ...x= el peso del material de revestimiento; b) preparar varias mezclas de l íquido/polvo uniformes de diferentes composiciones de peso del l íquido/polvo combinando uno de los sistemas en polvo preparados en el paso (a) con cantidades crecientes del solvente incluido en el medicamento líquido de la reivindicación 6; (c) comprimir cada mezcla de líquido/polvo obtenida así en tabletas de cierta fuerza a la compresión uniforme para lograr resistencia máxima a la compresión ; (d) evaluar la resistencia a la compresión de tableta promedio, Sc, de las tabletas producidas y calcular su compactación , O, en donde O = S0/Wt y Wt=el peso promedio de la tableta en gramos; (e) determinar el contenido promedio del l íquido de las tabletas trituradas y calcular el peso de la composición de líquido/sólido (Cw) de la mezcla triturada de líquido/polvo; (f) determinar la compactación intrínseca característica Os, y el índice de esponja, s¡, del sistema en polvo graficando los datos obtenidos como log O contra Cw, en donde log O= log O0-s¡.Cw; (g) determinar la ?mix del sistema en polvo, en donde ?mix = (log O0-log 20) / s,; (h) determinar el factor de carga de líquidos comprimible (?Lf) del sistema en polvo, en donde ?Lf = ?m¡x (1 + 1 /R) ; (i) repetir los pasos (b) a (h) para los sistemas en polvo restantes del paso (a) para determinar sus factores de carga de líquidos comprim ibles ; y (j) g raficar ios factores de carga de líquidos comprimibles obtenidos contra las relaciones recíprocas de vehículo: revestimiento correspondientes (1 /R) de los sistemas en polvo, obteniendo así una gráfica lineal teniendo una intersección en forma de Y igual al potencial de retención de líquidos comprimible del material de vehículo (?) y una incl inación igual al potencial de retención de l íquidos comprim ible del materia l de revestim iento ( ?) .
- 15. Una mezcla de líquido/polvo de flujo libre y fácil compresión producida convirtiendo un medicamento líquido que es una solución de fármaco, una suspensión de fármaco o un fármaco líquido en un sistema liquisólido, comprendiendo los pasos de: (a) seleccionar un peso (W) del medicamento líquido para ser incluido en un solo compacto liquisólido; (b) seleccionar el material de vehículo y un material de revestimiento que será incluido en el sistema liquisólido; (c) determinar la relación mínima característica de vehículo:revestimiento, Rmin, y potenciales de retención de los materiales de líquidos fluibles de vehículo (F) y revestimiento (f) utilizando una prueba de fluidez de liquisólido; (d) determinar los potenciales de retención de líquidos comprimibles característicos de los materiales de vehículo (?) y de revestimiento (?) utilizando una prueba de compresión de liquisólido; (e) seleccionar una relación de vehículo:revestimiento, R, en donde R>Rm¡n de los materiales de vehículo y revestimiento que serán incluidos en el sistema liquisólido, en donde R = Q/q, Q=el peso del material de vehículo, q = peso del material de revestimiento; (f) calcular el factor de carga de líquido óptimo (LQ) del sistema de acuerdo con las ecuaciones: Lo = fLf cuando fLf < ?Lf o L0 = fLf cuando fLf > tLf en donde Lf = ? + ¥* (1 /R) (g) calcular las cantidades óptimas de los materiales de veh ículo (Qo) y revestim iento (q0) de acuerdo con las ecuaciones: q0 = Q0 / R (h) mezclar el medicamento líquido con la cantidad calculada del material de vehículo (QQ); y (i) mezclar la mezcla húmeda resultante con la cantidad calculada de material de revestimiento (q0) para producir una mezcla de líquido/polvo de flujo libre y comprimible no adherente.
- 16. La mezcla de líquido/polvo de la reivindicación 15, comprendiendo además una cantidad de lubricante efectiva para formar tableta o encapsular la mezcla de líquido/polvo .
- 17. La mezcla de líquido/polvo de la reivindicación 16, comprendiendo además una cantidad de desintegrante efectiva para producir compactos liquisólidos que tienen propiedades de liberación de fármaco inmediata.
- 18. La mezcla de líquido/polvo de la reivindicación 16, que comprende además una cantidad de aglutinante efectiva para producir compactos liquisólidos que tiene propiedades de liberación de fármaco inmediata.
- 19. La mezcla de líquido/polvo de la reivindicación 15, en donde el medicamento líquido es una solución de fármaco, una suspensión de fármaco o un fármaco líquido.
- 20. La mezcla de líquido/polvo de la reivindicación 19, en donde la solución de fármaco y suspensión de fármaco comprende cada una un fármaco insoluble en agua sólido en un solvente y el fármaco líquido es un medicamento lipofílico líquido.
- 21. La mezcla de líquido/polvo de la reivindicación 17, en donde los compactos liquisólidos son tabletas o cápsulas.
- 22. La mezcla de líquido/polvo de la reivindicación 16, en donde los compactos liquisólidos son tabletas o cápsulas.
- 23. La mezcla de líquido/polvo de la reivindicación 15, en donde el material de vehículo comprende un material poroso que tiene suficientes propiedades de absorción para permitir la absorción del medicamento líquido en el material de vehículo.
- 24. La mezcla de líquido/polvo de la reivindicación 23, en donde el material de vehículo es celulosa microcristalina o celulosa amorfa.
- 25 La mezcla de líquido/polvo de la reivindicación 15, en donde ei material de revestimiento comprende un material que tiene un tamaño de partículas finas en la escala de aproximadamente 10 nm a 5,000 nm y que tiene suficientes propiedades adsorbtivas para permitir la adsorción del material de revestimiento sobre la mezcla húmeda, convirtiendo así a la mezcla húmeda en la mezcla de líquido/polvo fluible y comprimible no adherente.
- 26. La mezcla de líquido/polvo de la reivindicación 25, en donde el material de revestim iento es un dióxido de silicio amorfo.
- 27. La mezcla de l íquido/polvo de la reivindicación 15, en donde la prueba de fluidez del liquisólido del paso (c) comprende: (a) preparar varios sistemas en polvo conteniendo cada uno un material de vehículo y un material de revestimiento y seleccionar para cada sistema una relación de vehículo: revestimiento, R , ...x, en donde ? ...x corresponde a los sistemas en polvo preparados, R ? ...?= Q ? ...?/q ? ...x > Q? ...x= el peso del material de vehículo, y q? ...x= el peso del material de revestimiento; (b) preparar varias mezclas de l íquido/polvo uniformes de diferentes composiciones de líquido/sólido en peso diferentes (Cw) combinando uno de los sistemas en polvo preparados en el paso (a) con cantidades crecientes del solvente incluido en el medicamento líquido de la reivindicación 20; (c) evaluar el régimen de flujo y consistencia de las mezclas así obtenidas usando un medidor de flujo de grabado de flujo y determinando a partir de esta evaluación el factor de carga de líquido fluible (fLf) del sistema en polvo que cumple con un límite preseleccionado de fluidez aceptable, en donde fLf=W/Q, W= el peso del líquido y Q= el peso del material de vehículo; (d) repetir los pasos (b) y (c) para los sistemas en polvo restantes del paso (a) para determinar los actores de carga líquida fluibles de estos sistemas; y (e) graficar los factores de carga l íquida fluibies (fLf) obtenidos así contra las relaciones de vehículo:revestimiento recíprocas correspondientes (1 /R) de los sistemas en polvo, obteniendo así una gráfica lineal que tiene una intersección de Y igual al potencial de retención de líquidos fluibles del material de vehículo (f) y una inclinación igual al potencial de retención de líquidos fluibles del material de revesti miento (f) .
- 28. La mezcla de líquido/polvo de la reivindicación 15, en donde la prueba de capacidad de compresión de liquisólido del paso (d) comprende : (a) preparar varios sistemas en polvo conteniendo cada uno un material de veh ículo y un material de revestimiento y seleccionar para cada sistema una relación de veh ículo: revestimiento, R? ...x, en donde ?...x corresponde a los sistemas en polvo preparados , R ? ...x=Q-? ...?/q ? ...?, Q? ...x= el peso del materia l de vehículo, y q? ...x= el peso del material de revestimiento; b) preparar varias mezclas de líquido/polvo uniformes de diferentes composiciones de peso del líquido/polvo combinando uno de los sistemas en polvo preparados en el paso (a) con cantidades crecientes del solvente incluido en el medicamento l íquido de la reivindicación 6; (c) comprimir cada mezcla de líquido/polvo obtenida así en tabletas de cierta fuerza a la compresión uniforme para lograr resistencia máxima a la compresión; (d) evaluar la resistencia a la compresión de tableta promedio, Sc, de las tabletas producidas y calcular su compactación, O, en donde O = Sc/Wt y Wt=el peso promedio de la tableta en gramos; (e) determinar el contenido promedio del l íquido de las tabletas trituradas y calcular el peso de ia composición de líquido/sólido (Cw) de la mezcla triturada de líquido/polvo; (f) determinar la compactación intrínseca característica O0, y el índice de esponja, s¡, del sistema en polvo graficando los datos obtenidos como log O contra Cw, en donde log O= log O0-s¡.Cw; (g) determinar la ?mix del sistema en polvo, en donde ?m¡x = (log O0-log 20) / s¡; (h) determinar el factor de carga de líquidos comprimible (?Lf) del sistema en polvo, en donde ?Lf = ?m¡x (1 + 1 /R) ; (i) repetir los pasos (b) a (h) para los sistemas en polvo restantes del paso (a) para determinar sus factores de carga de líquidos comprimibles; y (j) g raficar los factores de carga de l íqu idos comprimibles obtenidos contra las relaciones recíprocas de veh ículo: revestimiento correspondientes (1 /R) de los sistemas en polvo, obteniendo así una gráfica lineal teniendo una intersección en forma de Y igual al potencial de retención de líquidos compri mible del material de vehículo (?) y una inclinación igual al potencial de retención de líquidos comprimible del material de revestimiento ( ?) .
- 29. Un método para producir una mezcla de líquido/polvo de flujo libre de un medicamento líquido, el cual implica convertir el medicamento de líquidos en un microsistema liquisólido, que comprende los pasos de: (a) seleccionar un peso (W) del medicamento líquido para ser incluido en un solo microsistema liquisólido; (b) seleccionar el material de vehículo y un material de revestimiento que será incluido en el microsistema liquisólido; (c) determinar la relación mínima característica de vehículo:revestimiento, Rm¡n, y potenciales de retención de los materiales de líquidos fluibles de vehículo (F) y revestimiento (f) utilizando una prueba de fluidez de liquisólido; (d) seleccionar una relación de vehículo:revestimiento, R, en donde R>Rm¡n de los materiales de vehículo y revestimiento que serán incluidos en el microsistema liquisólido, en donde R = Q/q, Q=el peso del material de vehículo, q = peso del material de revestimiento; (e) calcular el factor de carga de líquido óptimo (L0) del sistema de acuerdo con las ecuaciones: Lo 'Lf cuando 'Lf < ?Lf L0 'Lf cuando fLf > ?Lf en donde 'Lf = f + f (1/R) Lf = ? + ? (1/R) (f) calcular las cantidades óptimas de los materiales de vehículo (Qo) y revestim iento (q0) de acuerdo con las ecuaciones: qD = Qo / R (i) mezclar el medicamento l íquido con la cantidad calculada del material de vehículo (QQ); y (h) mezclar la mezcla húmeda resultante con la cantidad calculada de material de revestimiento (q0) para producir una mezcla de líquido/polvo de flujo libre y comprimible no adherente.
- 30. El método de la reivindicación 29, que comprende además el paso de combinar la mezcla de l íquido/polvo con una cantidad de lubricante efectiva para encapsular la mezcla de líquido/polvo.
- 31 . El método de la reivindicación 29, que comprende además el paso de combinar la mezcla de líquido/polvo con una cantidad de desintegrante efectiva para producir microsistemas liquisólidos que tienen propiedades de liberación de fármaco inmediata.
- 32. El método de la reivindicación 30, comprendiendo además el paso de agregar a la mezcla de líquido/polvo una cantidad de aglutinante efectiva para producir microsistemas liquisólidos que tienen propiedades de liberación de fármaco sostenida.
- 33. El método de la reivindicación 29, en donde el medicamento l íquido es una solución de fármaco, una suspensión de fármaco o un fármaco líquido en combinación con polivinilpirrolidona.
- 34. El método de la reivindicación 33, en donde la solución de fármaco y suspensión de fármaco comprende cada una un fármaco insoluble en agua sólido en un solvente y el fármaco líquido es un medicamento lipofílico líquido.
- 35. El método de la reivindicación 29, en donde el material de vehículo comprende un material poroso que tiene propiedades de absorción suficientes para permitir la absorción del medicamento líquido en el material de vehículo.
- 36. El método de la reivindicación 35, en donde el material de vehículo es celulosa microcristalina o celulosa amorfa.
- 37. El método de la reivindicación 29, en donde el material de revestimiento comprende un material que tiene un tamaño de partículas finas en la escala de aproximadamente 10 nm a 5,000 nm y que tiene suficientes propiedades adsortivas para permitir la adsorción del material de revestimiento en la mezcla en húmedo, convirtiendo así a la mezcla húmeda en la mezcla de líquido/polvo fluible y comprimible no adherente.
- 38. El método de la reivindicación 37, en donde ei material de revestimiento es un dióxido de silicio amorfo.
- 39. El método de la reivindicación 29, en donde la prueba de fluidez liquisólido del paso (c) comprende: (a) preparar varios sistemas en polvo conteniendo cada uno un material de vehículo y un material de revestimiento y seleccionar para cada sistema una relación de vehículo:revestimiento, R?...x, en donde ,...x corresponde a los sistemas en polvo preparados, Q?...x= el peso del materíal de vehículo, y q? ...?= el peso del material de revestimiento; (b) preparar varias mezclas de líquido/polvo uniformes de diferentes composiciones de líquido/sólido en peso diferentes (Cw) combinando uno de los sistemas en polvo preparados en el paso (a) con cantidades crecientes del solvente incluido en el medicamento líquido de la reivindicación 20; (c) evaluar el régimen de flujo y consistencia de las mezclas así obtenidas usando un medidor de flujo de grabado de flujo y determinando a partir de esta evaluación el factor de carga de líquido fluible (fLf) del sistema en polvo que cumple con un límite preseleccionado de fluidez aceptable, en donde fLf=W/Q , W= el peso del líquido y Q= el peso del material de veh ículo; (d) repetir los pasos (b) y (c) para los sistemas en polvo restantes del paso (a) para determinar los actores de carga l íquida fluibles de estos sistemas; y (e) graficar los factores de carga l íquida fluibles (fLf) obtenidos así contra las relaciones de vehícu!o: revesti miento recíprocas correspondientes (1 /R) de los sistemas en polvo, obteniendo así una gráfica lineal que tiene una intersección de Y igual al potencial de retención de líquidos fluibles del material de vehículo (f) y una inclinación igual al potencial de retención de l íquidos fluibles del material de revestimiento (f) .
- 40. U na mezcla de líquido/polvo de flujo libre producida convirtiendo un medicamento líquido, el cual es una solución de fármaco, una suspensión de fármaco o un fármaco líquido, en un microsistema liquisólido, que comprende los pasos de: (a) seleccionar un peso (W) del medicamento líquido para ser incluido en un solo microsistema liquisólido; (b) seleccionar el material de vehículo y un material de revestimiento que será incluido en el microsistema liquisólido; (c) determinar la relación mínima característica de vehículo:revestimiento, Rm¡n, y potenciales de retención de los materiales de líquidos fluibles de vehículo (F) y revestimiento (f) utilizando una prueba de fluidez de liquisólido; (d) seleccionar una relación de vehículo:revestimiento, R, en donde R>Rm¡n de los materiales de vehículo y revestimiento que serán incluidos en el microsistema liquisólido, en donde R=Q/q, Q=el peso del material de vehículo, q = peso del material de revestimiento; (e) calcular el factor de carga de líquido óptimo (L0) del sistema de acuerdo con las ecuaciones: Lo 'Lf cuando 'Lf < ? Lo 'Lf cuando 'Lf > ?Lf en donde 'Lf = f + f (1/R) Lf = ? + ? (1/R) (f) calcular las cantidades óptimas de los materiales de vehículo (Qo) y revestim iento (q0) de acuerdo con las ecuaciones: Qo = W / L0 (i) mezclar el medicamento l íquido con la cantidad calculada del material de vehículo (Qo); y (h) mezclar la mezcla húmeda resultante con la cantidad calculada de material de revestimiento (qD) para producir una mezcla de líquido/polvo de flujo libre y comprimible no adherente.
- 41 . La mezcla de líquido/polvo de la reivindicación 40, que comprende además una cantidad de lubricante efectiva para encapsular la mezcla de líquido/polvo.
- 42. La mezcla de líquido/polvo de la reivindicación 41 , que comprende además una cantidad de desintegrante efectiva para producir microsistemas liquisólidos que tienen propiedades de liberación de fármaco inmediata.
- 43. La mezcla de l íquido/polvo de la reivindicación 41 , comprendiendo además una cantidad de aglutinante efectiva para producir microsistemas liquisólidos que tienen propiedades de liberación de fármaco sostenida.
- 44. La mezcla de líquido/polvo de la reivindicación 40, en donde el medicamento líquido es una solución de fármaco, una suspensión de fármaco o un fármaco líquido en combinación con polivinilpirrolidona.
- 45. La mezcla de l íquido/polvo de la reivindicación 44, en donde la solución de fármaco y suspensión de fármaco comprende cada una un fármaco insoluble en agua sólido en un solvente y el fármaco líquido es un medicamento lipofílico líquido.
- 46. La mezcla de líquido/polvo de la reivindicación 40, en donde el material de vehículo comprende un material poroso que tiene propiedades de absorción suficientes para permiti r la absorción del medicamento líquido en el material de vehículo.
- 47. La mezcla de líquido/polvo de la reivindicación 46, en donde el material de veh ículo es celulosa m icrocristalina o celulosa amorfa.
- 48. La mezcla de líquido/polvo de la reivindicación 40, en donde el material de revestimiento comprende un material que tiene un tamaño de partículas finas en la escala de aproximadamente 10 nm a 5,000 nm y que tiene suficientes propiedades adsorbtivas para permiti r la adsorción del material de revestimiento en la mezcla en húmedo, convirtiendo así a la mezcla húmeda en la mezcla de líquido/polvo fluible y comprimible no adherente.
- 49. La mezcla de líquido/polvo de la reivindicación 48, en donde el material de revestim iento es un dióxido de silicio amorfo.
- 50. La mezcla de líquido/polvo de la reivindicación 40, en donde la prueba de fluidez liquisólido del paso (c) comprende: (a) preparar varios sistemas en polvo conteniendo cada uno un material de vehículo y un material de revestimiento y seleccionar para cada sistema una relación de veh ículo: revestimiento, R? ...x, en donde ?...x corresponde a los sistemas en polvo preparados, R?...?=Q?...?/q-?...x, Q?...?= el peso del material de vehículo, y q«...x= el peso del material de revestimiento; (b) preparar varias mezclas de líquido/polvo uniformes de diferentes composiciones de líquido/sólido en peso diferentes (Cw) combinando uno de los sistemas en polvo preparados en el paso (a) con cantidades crecientes del solvente incluido en el medicamento líquido de la reivindicación 20; (c) evaluar el régimen de flujo y consistencia de las mezclas así obtenidas usando un medidor de flujo de grabado de flujo y determinando a partir de esta evaluación el factor de carga de líquido fluible (fLf) del sistema en polvo que cumple con un límite preseleccionado de fluidez aceptable, en donde fLf=W/Q, W= el peso del líquido y Q= el peso del material de vehículo; (d) repetir los pasos (b) y (c) para los sistemas en polvo restantes del paso (a) para determinar los actores de carga líquida fluibles de estos sistemas; y (e) graficar los factores de carga líquida fluibles (fLf) obtenidos así contra las relaciones de vehículo:revestimiento recíprocas correspondientes (1/R) de los sistemas en polvo, obteniendo así una gráfica lineal que tiene una intersección de Y igual al potencial de retención de líquidos fluibles del material de vehículo (f) y una inclinación igual al potencial de retención de líquidos fluibles del material de revestimiento (f).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08658514 | 1996-06-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| MXPA98010456A true MXPA98010456A (es) | 2000-05-01 |
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