KR100490094B1 - 액상/고상시스템및그제조방법 - Google Patents

액상/고상시스템및그제조방법 Download PDF

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Abstract

액상/고상 시스템은 액상 약제의 허용가능하게 유동되고 압축가능한 분말 형태이다. 액상/고상 시스템의 개념에 따라, 적합한 비휘발성 용매에 용해된 액상 동결건조 약물 또는 수불용성 약물은 담체 및 피복 물질로서 언급된 선택된 분말 엑시피언트와 간단히 혼합시킴으로써 자유 유동가능하고 용이하게 압축가능한 분말로 전환될 수 있고 단계들의 도식은 공정에 대해 도시될 수 있다. 다양한 등급의 미세결정성 또는 무정형 셀룰로즈는 담체로서 사용될 수 있는 반면, 매우 정교한 입자 크기 실리카 분말은 피복 물질로서 사용될 수 있다. 담체 물질 및 피복 물질은 단지 특정한 양의 액체를 유지시킬 수 있는 동시에 허용가능한 유동 특성 및 압축 특성을 유지시킬 수 있다. 신규 제형-수학적 모델은 허용가능하게 유동되고 압축가능한 액상/분말 혼합물을 수득하는데 필요한 담체 및 피복 물질에 대한 최적량을 계산하기 위해 제공된다.

Description

액상/고상 시스템 및 그 제조방법
본 발명은 허용가능한 유동 특성 및 허용가능한 압축 특성을 둘 다 갖도록 제형된 분말 형태의 액상 약물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
고상 투여 형태의 활성성분은 위장관으로부터 흡수되기 전에 분해되어야하는 것이 필수적이다. 경구 투여용 고상 투여 형태로서 제형된 부족한 수용성 약물의 흡수 속도는 흡수 부위에 존재하는 유체에서의 이의 분해 속도에 의해 조절된다. 즉, 분해 속도는 종종 약물 흡수시 속도 결정 단계이다. 이들은 불량하고 이상한 분해 프로파일을 나타내기 때문에, 대부분의 수불용성 약물은 FDA에 의해 차이점으로 인한 치료학적 불균형 및 생체이용성의 불일치에 대한 위험성이 큰 약물 목록에 포함된다.
각종 기술을 사용하여 분해 프로파일을 향상시키고 또한 디작신, 디지톡신, 프레드니솔론, 하이드로코티손, 프레디니손, 스피로놀락톤, 하이드로클로로티아지드, 폴리티아지드와 같은 수불용성 고상 약물 및/또는 클로피브레이트, 클로르페니르아민, 수불용성 비타민, 어유 등과 같은 액상 친수성 약제의 흡수 효율을 향상시키는 약물 전달 시스템을 제형하여 왔다. 약물 미분, 고상 분산, 동시침전, 동결건조, 미세캡슐화, 및 약물 용제 또는 액상 약물의 연질 제라틴 캡슐 또는 특이적으로 밀봉된 경질 쉘 캡슐속으로의 함입은 주요 제형 수단중의 일부인데, 이들은 수불용성 약물의 분해 특성을 향상시키는 것으로 알려져 왔다.
이들의 제조비용이 많이 들고 독특하고 개선된 제제가 기술적으로 지나치게 요구됨에도 불구하고, 연질 젤라틴 캡슐은 수불용성 고상 약물의 액상 오일성 약제 및/또는 약물 용액을 제형하기 위한 유일한 수단이다. 각종 디작신 경구투여용 고상 투여 형태를 비교하면, 에버트(1)는 연질 젤라틴 캡슐 제품이 주로 약물이 용액상태로 존재한다는 사실 때문에 생체이용성이 가장 잘 일치하는 것으로 입증되었다고 보고하였다. 넬슨(2)은 그의 논문에서 다양한 종류의 경구용 제형중에서 약물의 흡수 이용성은 통상 용제, 현탁제, 분말 충전된 캡슐제, 압착 정제, 제피정 순서로 감소한다고 보고하였다.
"분말화 용제 기술"로 명명된 보다 최근의 기술을 사용하여 수불용성 약물을 급속 방출 고상 투여형태로 제조하고 있다. 분말화 용제는 액상 약제가 분말 형태로 함유하도록 고안됨으로써, 약물의 전달 메카니즘이 액체를 함유하는 연질 젤라틴 캡슐 제제와 유사하다. 분말화 용제의 개념은 선택된 분말 부형제(예: 셀룰로즈 및 실리카)를 간단히 혼합함으로써 약물 용제 또는 액상 약물을 허용가능한 유동성 분말로 전환시킨다는 것이다. 일부 연구자들(3-8)이 다수의 수불용성 약물의 방출 프로파일을 향상시키기 위해 유사한 방법을 이용하여 왔다.
그러나, 이러한 기술은 생성된 액상/분말 혼합물의 불량하고 특이적인 유동성 및 압착성 때문에 산업적으로 적용하기에는 제한이 따른다. 이러한 시스템의 유동 문제점은 분말화 용제의 제형을 기초로 하는 원리에 새로운 이론적 모델을 도입함으로써 해결된다(3, 4). 개발된 수학식은 미리 특정화된 바람직한 정도의 허용가능한 유동 특성을 갖는 액상/분말 혼합물을 제조하는데 필요한 성분의 최적량을 계산하는데 성공적으로 이용된다.
동일한 연구에서, 분말의 유동성 액상-유지 잠재성 또는 Φ-값(phi)이란 중요한 개념의 용어는 분말 물질의 단위 중량이 이의 벌크 내부에 유지될수 있는 동시에 허용가능한 유동성을 유지시키는 액체의 최대량으로서 도입되고 정의된다. 더욱이, 다수의 분말 부형제의 Φ-값은 혼입된 액체로서 경질 광유를 함유하는 액상/분말 혼합물의 유동 특성을 평가하기 위한 "경사각" 시험을 이용하여 측정한다. 허용가능한 유동성의 한계는 33°와 동일한 경사각에서 설정된다. 이러한 연구에 대한 비평은 "경사각" 시험이 유동 특성의 실질적인 평가를 반드시 나타내지 못하며 경질 광유 이외의 액체도 분말을 시험하기 위해 이용된다는 사실을 근거로 하고 있다.
후속 계획(5)에서, 새로운 수학적 유동성 모델에 따라 제조된 클로피브레이트(액상 약물) 및 프레드니솔론(비휘발성 용매 시스템에 용해된)의 허용가능한 유동성 정제 제형은 우수한 유동성 특성을 일관되게 나타내고 연질 젤라틴 캡슐 제제를 포함하는 시판되는 제품보다 분해 프로파일이 상당히 높다. 그러나, 클로피브레이트의 액상/고상 정제의 분해 프로파일을 평가하면서, 압축성 문제가 드러났다. 특히, 클로피브레이트의 액상/고상 제형은 만족스런 경도를 갖는 정제로 압축될 수 없었다. 시판되는 연질 젤라틴 캡슐에 비해 "연질" 클로피브레이트 액상/고상 정제의 우수한 분해 프로파일을 평가하면서, 80%(시간에 따른 방출된 약물의 누적율) 수준에서 이들의 분해 곡선의 명백한 평탄함이 또한 관찰된다. 액상 약물의 양으로 인해 발생된 상기 현상은 압축시키는 동안 액상/고상 정제에 무기력한 것으로 결론지었다. 반면, 유동성 모델 및 Φ-값이 액상/고상 제제의 허용가능한 유동 특성을 보장할 수 있을지라도, 이들은 미리 특정화된 정도의 허용가능한 압축 특성을 갖는 제품을 수득하는데 적절하지 않은 것으로 입증되었다.
이러한 이유 때문에, 액상 약제의 허용가능한 유동성인 동시에 압축가능한 액상/분말 혼합물을 산업적 규모로 제조하는 방법이 필요하다.
따라서, 본 발명의 목적은 액상 약제의 허용가능한 유동성으로 압축가능한 액상/분말 혼합물을 일관되게 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 자유 유동성으로 압축가능한 액상/분말 혼합물을 수득하는데 필요한 부형제의 양을 최적화시키는 수단을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 액상 약제를 액상/고상 시스템으로 전환시키는 방법에 관한 것인데, 여기서, 액상 약제는 특정한 양의 담체 물질속으로 혼입되고 생성된 습윤 혼합물은 계산된 양의 피복 물질과 혼합하여 허용가능한 유동성을 갖는 동시에 허용가능한 압축성을 갖는 "무수"(즉, 무수 상태로 보이는) 비점착성 액상/분말 혼합물을 제조한다.
일명 유동가능한 액체-유지 잠재성(Φ-값)인 분말의 본래 유동성을 포함하고 일명 압축가능한 액체-유지 잠재성(Ψ-수)인 분말의 새로운 본래 압축성을 도입하는 새로운 제형-수학적 모델을 제공하여 허용가능한 유동성 및 압축성 액체/분말 혼합물을 수득하는데 필요한 담체 및 피복 물질의 최적량을 계산한다.
더욱이, 분말 부형제의 Φ-값 및 Ψ-수를 평가하는데 필요한 새로운 2개의 시험방법, 일명 "액상/고상 유동성 시험" 및 "액상/고상 압축성 시험"을 도입한다.
최종적으로, 시판되는 제품에 비교되는 각종 대표적인 급속하고 지속적으로 방출되는 액상/고상 정제 제형 및 이들의 유동성 및 압축성 평가 및 생체외 및 생체내 방출 프로파일이 포함된다.
도 1은 액상/고상 시스템의 제조시 포함된 단계의 계략도이다.
도 2는 급속-방출 액상/고상 정제와 시판되는 정제(1mg 및 5mg)으로부터의 프리드니손의 비교 분해 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 3은 급속-방출 액상/고상 정제와 시판되는 정제(5mg)으로부터의 메티클로티아지드의 비교 분해 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 4는 급속-방출 액상/고상 정제 100mg과 시판되는 연질 젤라틴 캡슐 500mg으로부터 방출된 클로피브레이트의 평균 누적량의 비교를 나타내는 그래프이다.
도 5는 새로운 및 10개월 경과된 하이드로코티손 액상/고상 정제의 비교 분해 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 6은 액상/고상 압축 제형 또는 시판되는 아트로마이드-에스 연질 젤라틴 캡슐 10mg/kg을 포함하는 제형에 대해 3시간 동안의 래트에서의 클로피브레이트 플라스마 수준을 나타내는 그래프이다.
도 7은 급속-방출 액상/고상 압축 제형 및 시판되는 로피드 600mg의 정제를 경구 투여(10mg/kg)한후 6시간 동안 래트에서의 겜피브로질 플라스마 수준을 나타내는 그래프이다.
도 8은 급속-방출 액상/고상 압축 제형 및 시판되는 연질 젤라틴 캡슐을 경구 투여(0.1mg/kg)한후 12시간 동안 래트에서의 니페디핀 플라스마 수준을 나타내는 그래프이다.
도 9는 지속적 방출 액상/고상 정제(30mg) 및 시판되는 정제로부터의 니페디핀의 비교 분해 프로파일을 나타내는 그래프이다.
정의
본원에서 사용되는 하기 용어는 달리 언급되지 않는한 하기 의미를 갖는다:
용어 "액상 약제"는 액상 동결건조된 약물 및 적합한 비휘발성 용매 시스템중에 고상 수불용성 약물의 약물 현탁액 또는 용액을 포함한다.
용어 "수불용성 약물"은 USP XXII 또는 레밍톤의 약학 문헌에서 정의된 바와 같은, "부족한 수용성"(물 30 내지 100부속의 용질 1부), "약간 수용성"(물 100 내지 1000부속의 용질 1부), "매우 약간 수용성"(물 1000 내지 10,000부속의 용질 1부) 및 "특히 수불용성" 또는 "불용성"(물 10,000부 이상속의 용질 1부)인 약물을 포함한다.
용어 "액상/고상 시스템"은 액상 동결건조된 약물 또는 적합한 비휘발성 용매 시스템중의 수불용성 고상 약물의 약물 현탁액 또는 용액을 선택된 담체 및 피복 물질과 혼합함으로써 "무수"(즉, 무수 상태로 보이는) 비점착성 자유 유동성 및 용이한 압축성 분말 혼합물로 전환시킴으로써 제형된 분말 형태의 액상 약제를 의미한다. 여기에 함유된 액상 약제의 종류를 토대로, 액상/고상 시스템은 3개의 그룹, 즉 "분말화 약물 용제", "분말화 약물 현탁제" 및 "분말화 액상 약물"로 분류될 수 있다. 앞에 2개의 그룹은 약물 용제(예: 프로필렌 글리콜중의 프리드니솔론 용액) 또는 약물 현탁액(예: 폴리소르베이트 80중의 겜피브로질 현탁액)의 전환으로부터 제조될 수 있고 나머지는 액상 약물(예: 클로피브레이트, 발프로산, 액상 비타민 등)의 제형으로부터 액상/고상 시스템으로의 전환에 의해 제조될 수 있다.
용어 "액상/고상 압축물"은 "액상/고상 시스템"하에 기재된 기술을 사용하여 제조되고 타정 또는 캡슐화를 위해 필요한 적절한 보조제, 예를 들면, 윤활제와 급속한 또는 지속적인 방출 작용을 위한 보조제, 예를 들면, 각각 붕해제 또는 결합제와 혼합된 급속 또는 지속적인 방출 정제 또는 캡슐제를 의미한다.
용어 "액상/고상 마이크로시스템"은 "액상/고상 시스템"하에 기재된 기술을 사용하여 제조되고 액상 약제중의 첨가제, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 혼합된 캡슐제를 의미하는데, 여기서 생성된 단위 크기는 액상/고상 압축물의 단위 크기 보다 5배 이상 작을 수 있다.
용어 분말의 "유동성 액상-유지 잠재성"(Φ-값)은 우수한 유동 특성을 유지하면서 액체를 특정한 양으로 유지시키는 능력을 말한다. Φ-값은 허용가능한 유동성 액상/분말 혼합물을 제조하기 위해 분말 물질의 단위 중량당 유지될 수 있는 액체의 최대 중량으로서 정의된다.
용어 분말 물질의 "압축가능한 액상-유지 잠재성"(Ψ-수)은 우수한 압축성을 유지하면서 액체를 특정한 양으로 유지하는 능력을 말한다. Ψ-수는 허용가능하게 압축가능한 액상/분말 혼합물을 제조하기 위해 분말 물질의 단위 중량당 유지될 수 있는, 즉 압축하는 동안 액상/고상 물질의 어떠한 액상 압축없이도 만족스런 기계적 분쇄 강도(경도)를 갖는 정제를 수득할 수 있는 액체의 최대 중량으로서 정의된다.
용어 액상/고상 시스템의 "팩티시티(pactisity)"(Ω)는 표준 팩티시티 조건(SPC)에서 압축된 시스템의 1g 정제의 최대 분쇄 강도(경도)이다.
용어 "평탄한 압축력"은 최대 정제 경도를 초래하는 최대 분말 결합도를 성취하기 위해 필요한 힘이다.
용어 "담체 물질"은 바람직하게는 충분한 흡수성을 갖는 다공성 물질, 예를 들면, 액체 흡수에 기여하는 미세결정성 및 무정형 셀룰로즈이다.
용어 "피복 물질"은 매우 미세한 흡수성 입자를 갖는 물질, 예를 들면, 습윤 담체 입자를 피복하고 과량의 액체를 흡수시킴으로써 무수 상태로 보이는 분말을 나타내는데 기여하는 각종 무정형 이산화규소(실리카)를 말한다. 이들 흡수성 입자는 직경이 10 내지 5,000nm인 입자 크기를 갖는다.
액상/고상 시스템은 액상 약제의 허용가능한 유동성 및 압축성 분말 형태이다. 액상/고상 시스템의 제조시 포함된 단계의 개략도는 도 1에 도시하였다. 도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 액상 동결건조된 약물(예: 클로르페니르아민, 클로피브레이트, 발프로산, 수불용성 비타민, 어유 등)은 추가로 개질시키지 않는 액상/고상 시스템으로 전환시킨다. 한편, 고상 수불용성 약물(예: 겜피브로질, 니페디핀, 디족신, 디지톡신, 폴리티아지드, 하이드로클로로티아지드, 메티클로티아지드, 에토포사이드, 스피로놀락톤, 프리드니솔론, 프리드니손, 하이드로코티손 등)이 제형되는 경우, 목적하는 농도의 약물 용액 또는 약물 현탁액을 제조하기 위해서는 적합한 비휘발성 용매 시스템에 초기에 용해 또는 현탁되어야만 한다. 불활성 고비점, 바람직하게는 수혼화성 및 저점성 유기용매 시스템(예: 프로필렌 글리콜, 액상 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트, 글리세린, N,N-디메틸아세트아미드, 고정상 오일 등)이 상기 목적을 위해 가장 적합하다.
이어서, 특정량의 제조된 약물 용액이나 현탁액, 또는 액체 약물 자체는 바람직하게는 다공성을 갖고 충분한 흡수성을 갖어야만 하는 특정량의 담체 물질에 혼입한다. 내부에 다공성 표면을 갖고 조밀하게 짜여진 섬유를 갖는 물질, 예를 들면, 분말 및 과립 등급의 미세결정성 및 무정형 셀룰로즈는 담체로서 가장 바람직하다. 이어서, 생성된 습윤 혼합물은 계산된 양의 피복 물질을 간단히 첨가하고 혼합함으로써 무수 상태로 보이는 비점착성이고 자유 유동성이며 용이하게 압축가능한 분말로 전환시킨다. 흡수성이 큰 미립자를 갖는 부형제, 예를 들면, 다양한 종류의 무정형 이산화규소(실리카)는 상기 단계에 가장 적합하다. 압축 또는 캡슐화시키기 전에, 각종 보조제, 예를 들면, 윤활제 및 붕해제(급속 방출) 또는 결합제(지속적인 방출)를 가공된 액상/고상 시스템과 혼합하여 액상/고상 압축물(정제 또는 캡슐제)을 제조할 수 있다.
여기에 함유된 액상 약제의 종류를 토대로, 액상/고상 시스템은 3개의 그룹, "분말화 약물 용제", "분말화 약물 현탁제" 및 "분말화 액상 약물"로 분류될 수 있다. 앞에 2개의 그룹은 약물 용제 또는 약물 현탁제를 액상/고상 시스템으로 전환시킴으로써 제조될 수 있고 나머지는 액상 약물을 액상/고상 시스템으로 제형함으로써 제조될 수 있다.
사용된 제형 기술을 토대로, 액상/고상 시스템은 2개의 카테고리, 즉 액상/고상 압축물 또는 액상/고상 마이크로시스템으로 분류될 수 있다. 첫 번째는 정제 또는 캡슐제를 제조하는 앞선 방법을 이용하여 제조하는 반면, 후자는 캡슐화용 허용가능한 유동성 혼합물을 제조하기 위해 담체 및 피복 물질속으로 혼입된 액상 약제에 첨가제, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 혼입시켜 혼합된 유사한 방법을 이용하는 새로운 개념을 토대로 한다. 이러한 새로운 기술로부터 도출되는 장점은 생성된 액상/고상 마이크로시스템의 단위 크기가 액상/고상 압축물의 단위 크기보다 5배 이상 작을 수 있다.
"분말화 약물 용제"에 관해, 이들의 제조방법은 당해 방법이 건조 또는 증발을 포함하지 않기 때문에 용매 흡착 기술이 아님이 강조되어야만 한다. 비휘발성 용매를 사용하여 약물 용액 또는 현탁액을 제조하기 때문에, 액상 비히클은 증발되지 않고, 따라서 약물은 액상 시스템내로 이동되어 최종 생성물 전체에 분산된다.
허용가능한 유동성 및 압축성을 갖는 액상/고상 시스템은 일명 구성 분말의 “유동성(Φ-값) 및 압축성(Ψ-수) 액상 유지 잠재성”인 새로운 원래의 분말 특성을 토대로, 새로운 제형-수학적 모델의 개발로 제조된다. 제안된 이론에 따라, 담체 및 피복 물질은 허용가능한 유동성 및 압축성을 유지시키면서 특정량의 액체만을 유지할 수 있다. 제형중에 존재하는 담체(Q) 및 피복제(q)의 양 사이의 비(R=Q/q)인, 사용된 분말 시스템중의 부형제 또는 담체:피복제의 비(R)에 따라, 일명 "하중 인자"(Lf)이고 허용가능한 유동성 및 압축가능한 액상/고상 시스템을 갖어야만 되는, 시스템(Lf=W/Q)중의 담체 물질(D)의 양에 대한 액상 약제의 양(W)의 비율로서 정의되는 액상 물질상에 특징적인 최대 액상 하중이 있다.
액상/고상 부형제의 2가지 중요한 특성, 즉 Φ-값 및 Ψ-수는 최근에 개발된 2가지 방법, 일명 "액상/고상 유동성(LSF) 및 액상/고상 압축성(LSC) 시험"에 의해 측정될 수 있다. LSF 시험에서, 분말 기록 유량계를 사용하여 분말 유동 특성, 예를 들면, 유량 및 일관성을 평가하고 분류하는 반면, LSC 시험에서, 새롭게 도입된 분말 압축 특성, 즉 "팩티시티"(Ω) 및 유도된 선형 "팩티시티 평형"을 이용하여 제조된 액상/고상 시스템의 압축 특성을 분류한다.
허용가능한 유동성 및 압축성 액상/고상 압축물의 제형에 포함되는 주요한 공정 단계 및 계산은 다음과 같다:
1. 고상 수불용성 약물이 제형되는 경우, 약물을 먼저 비휘발성 용매(예: 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400, 글리세린, 폴리소르베이트 80, 소르비탄 모노라우레이트, N,N-디메틸아세트아미드, 고정유, 기타 액상 계면활성제 등)에 용해 또는 현탁시켜 특정 조성(농도: 중량/중량%)을 갖는 약물 용제 또는 약물 현탁제를 제조한다.
2. 활성성분을 목적하는 농도로 가질때 까지 단독 액상/고상 압축물에 함유되는데 필요한 약물 용제 또는 약물 현탁제 또는 액상 약물의 중량 W(g)을 선택한다.
3. 액상/고상 제형에 함유될 담체(예: 셀룰로즈) 및 피복 물질(예: 실리카)이 선택된다.
4. 담체(Φ) 및 피복(φ) 물질의 특징적인 부형제 또는 담체:피복물의 비[Rmin (w/w)] 및 유동가능한 액상-유지 잠재성(Φ-값, w/w)은 하기 요약한 바와 같은 "액상/고상 유동성(LSF) 시험"을 이용하여 측정한다.
5. 담체(Ψ) 및 피복(φ) 물질의 압축가능한 액상-유지 잠재성(Ψ-값, w/w)은 하기 요약한 바와 같은 "액상/고상 압축성(LSC) 시험"을 이용하여 측정한다.
6. 액상/고상 시스템에 함유될 담체:피복물 혼합물중의 목적하는 부형제 또는 담체:피복물 비율(R)(여기서, R>Rmin)이 선택된다. 최소 단위 투여량 중량(Umin)이 바람직한 경우, 제형중의 부형제 비율은 사용된 담체:피복물 시스템중의 특징적인 최소 부형제 비율인 Rmin에 동일하도록 선택되어야만 한다.
7. 허용가능하게 유동되고 압축가능한 액상/고상 시스템을 수득하기 위해 필요한 최적 하중 인자 Lo (w/w)는 평형식 1-4를 사용하여 평가한다.
Φ Lf< Ψ Lf인 경우, Lo = Φ Lf (평형식 1)
또는 Φ Lf> Ψ Lf인 경우, Lo= Ψ Lf (평형식 2)
여기서:
Φ Lf = Φ + φ (1/R) (평형식 3)
및 ΨLf = Ψ + ψ (1/R) (평형식 4)
최소 부형제 비율(Rmin)에서 혼합된 분말 시스템(담체:피복물)이 선택되는 경우, 필요한 최대 하중 인자 Lmax는 평형식 5-8을 사용하여 평가한다.
Φ Lmax < Ψ Lmax인 경우, Lmax = Φ Lmax (평형식 5)
또는 Φ Lmax > Ψ Lmax인 경우, Lmax = Ψ Lmax (평형식 6)
여기서:
Φ Lmax = Φ + φ (1/Rmin) (평형식 7)
및 Ψ Lmax = Ψ + ψ (1/Rmin) (평형식 8)
8. 최종적으로, 허용가능하게 유동성이고 압축가능한 액상/고상 압축물을 제조하기 위해 액체의 목적하는 양 W과 혼합되는데 필요한 담체(Qo) 및 피복물(qo)의 최적량(g)은 각각 평형식 9 및 10을 사용하여 측정한다.
Qo = W / Lo (평형식 9)
qo = Qo / R (평형식 10)
최소 중량(Umin)을 갖고 액체의 양 W를 함유하는 허용가능한 유동이고 압축가능한 액상/고상 압축물 단위를 제조하는데 필요한 최소 담체 양(Qmin) 및 최대 피복물 양(qmax)은 각각 평형식 11 및 12를 사용하여 특정한다.
Qmin = W / Lmax (평형식 11)
qmin = Qmin / Rmin (평형식 12)
실질적인 단위 크기의 압축물을 제조한다는 측면에서, 제조될 바람직한 액상/고상 제형의 실질적인 물질은 평형식 13을 사용하여 이의 단위 투여량 중량 Uw을 예측하여 평가되어야만 한다. 이는 액상 약제(단일 액상/고상 압축물 단위에 함유되는)의 중량 W 및 제형중의 목적하는 부형제 비율 R이 필요한 최적 하중 인자 Lo를 측정하도록 선택되는한 수행된다. 담체:피복물 시스템에 의해 제조될 수 있는 최적의 가능한 단위 투여량 Umin은 평형식 14를 사용하여 예측될 수도 있는데, 당해 화학식은 액상 약제(단위 투여량당)의 중량 W을 선택하고 분말 시스템의 최소 부형제 비율 Rmin과 유동성이고 압축가능한 액상/고상 시스템을 수득하는데 필요한 이의 상응하는 최대 하중 인자 Lmax를 측정할 수 있다.
Uw = W + W (1 + 1/R) (1/Lo) (평형식 13)
Umin = W + W (1 + 1/Rmin) (1/Lmax) (평형식 14)
허용가능하게 유동성이고 압축가능한 액상/고상 시스템을 제조하기 위해 담체 및 피복물질의 최적량을 계산하기 위해 사용된 제형 단계 및 수학식은 표 1에 기재하였다.
액상/고상 유동성(LSF) 시험
액상/고상 유동성(LSF) 시험이라 불리는 시험 방법을 개발하고 사용하여 액상/고상 압축물에 함유될 다수의 분말 부형제의 유동가능한 액상 유지 잠재성(Φ-값)을 측정한다. 시험은 기본적으로 적정형 방법인데, 당해 방법에서 조사중 분말의 혼합물 25 내지 30g은 비휘발성 용매(예: 액상/고상 중량 조성물), 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 경량 광유 및 클로피브레이트의 양을 증가시키면서 균일성을 보장하는 표준 혼합법을 이용하여 제조하고 이들의 유속 및 일관성은 기록되는 분말 유량계(RPF)를 사용하여 평가한다. 허용가능한 유동성의 목적하고 미리 선택한 한계를 만족시키는 혼합물인 액상/고상 중량 조성물(w/w)은 부형제의 Φ-값으로 취급된다. 따라서, 분말 물질의 Φ-값보다 약간 크게 액체를 함유하는 액상/분말 혼합물은 허용가능한 유동의 목적하는 한계이내에서 유동되지 않는다. LSF 시험에서 사용된 비휘발성 용매는 목적하는 액상/고상 생성물의 액상 약제(약물 용제 또는 약물 현탁제)에 함유되도록 선택된 용매이어야 하고, 액상 약물이 제형되는 경우, LSF 시험은 액상 약물 자체를 사용하여 수행되어야 한다.
기본적으로, 상기 방법은 하기 단계로 이루어진다:
a. 담체 물질과 피복 물질을 함유하는 다수의 분말 시스템을 각각 제조하고 각각의 시스템을 위해 담체:피복물질의 비율, R1...x을 선택하여 R1 = Q1/q1, R2 = Q2/q2, R3 = Q3/q3 . . . Rx = Qx/qx가 되게 하는 단계.
여기서, 1...x은 제조된 분말 시스템에 상응하고,
R1...x = Q1...x/q1...x,
Q1...x = 담체 물질의 중량이고,
q1...x = 피복물질의 중량이다.
b. 단계(a)에서 제조된 분말 시스템중의 하나를 증가된 양의 비휘발성 용매와 혼합함으로써 상이한 액상/고상 중량 조성(Cw)을 갖는 다수의 균일한 액상/분말 혼합물을 제조하는데, 여기서, 비휘발성 용매는 목적하는 액상/고상 생성물중의 액상 약제(약물 용제, 약물 현탁제) 또는 액상 약물 자체에 포함되도록 선택되는 단계.
c. 이와 같이 수득된 혼합물의 유량 및 일관성을 기록하는 분말 유동계를 사용하여 평가하고 이러한 평가로부터 허용되는 유동성의 미리 선택된 한계를 만족시키는 분말 시스템의 유동가능한 액상 하중 인자( Φ Lf)를 측정하는데, Φ Lf = W/Q인 경우, W는 액체의 중량이고 Q는 담체 물질의 중량인 단계.
d. 상기 시스템의 유동가능한 액상 하중 인자를 측정하기 위해 단계(a)의 나머지 분말 시스템에 대한 단계(b) 및 (c)를 반복하는 단계.
e. 이와 같이 수득된 유동가능한 액상 하중 인자( Φ Lf)를 분말 시스템의 상응하게 호혜적인 담체:피복율(1/R)에 대해 플롯팅함으로써 담체 물질(Φ)의 유동가능한 액상-유지 잠재성(Φ-값)에 동등한 Y-차단을 갖는 선형 플롯과 피복물질(φ)의 유동가능한 액상-유지 잠재성(Φ-값)에 동등한 기울기를 수득하는 단계.
LSF 시험은 허용가능한 유동성 액상/고상 압축물을 제조하는데 사용될 뿐만 아니라 통상적으로 분말의 유동성을 평가하는데도 사용될 수 있다.
허용가능한 유동성의 한계
본 연구에서, 액상/분말 샘플 25 내지 30g이 분말의 유동이 개시되거나 유동되는 동안 어떠한 장애도 없이 4g/sec 이상의 유량 및 유동 일관성을 나타내는 RPF 어셈블리(10psi의 표준 압력에 의해 생성된 진동 수준에서)의 호퍼을 통과할 수 있는 경우, 분말 또는 액상/분말 혼합물은 허용가능한 유동 특성을 갖는 것으로서 고려된다. 이들 연구의 목적이 비교 형태로 Φ-값 개념을 조사하는데 있기 때문에, 허용가능한 유동 라인은 다소 독단적인 방법으로 결론을 낸다. 상기 조건은 모델 제형의 분말 유동이 자나시 LZ-64 캡슐 기기(이탈리아 볼로그나 소재의 Zanasi Co.,)에 대해 만족함을 나타내는 예비 연구 결과로 선택된다. 그러나, 또다른 기기를 선택하면, 허용가능한 유동성의 한계는 장치의 특정한 부분의 필요조건에 따라 조절된다. 결국, 허용가능한 유동 한계를 변화시킴으로써, 동일한 분말이 상이한 Φ-값을 나타내기도 한다.
액상/고상 압축성(LSC) 시험
액상/고상 압축성(LSC) 시험이라 불리는 시험 방법을 개발하고 사용하여 액상/고상 압축물에 담체 또는 피복물질로서 함유될 다수의 분말 부형제의 압축가능한 액상-유지 잠재성(Ψ-수)을 측정한다. 기본적으로, "LSC 시험"인 상기 방법은 하기 단계로 이루어진다:
a. 담체 물질과 피복 물질을 함유하는 다수의 분말 시스템을 각각 제조하고 각각의 시스템을 위해 담체:피복물질의 비율, R1...x을 선택하여 R1 = Q1/q1, R2 = Q2/q2, R3 = Q3/q3 . . . Rx = Qx/qx가 되게 하는 단계.
여기서, 1...x은 제조된 분말 시스템에 상응하고,
R1...x = Q1...x/q1...x,
Q1...x = 담체 물질의 중량이고,
q1...x = 피복물질의 중량이다.
b. 단계(a)에서 제조된 분말 시스템중의 하나를 증가된 양의 비휘발성 용매와 혼합함으로써 상이한 액상/고상 중량 조성(Cw)을 갖는 다수의 균일한 액상/분말 혼합물을 제조하는데, 여기서, 비휘발성 용매는 목적하는 액상/고상 생성물중의 액상 약제(약물 용제, 약물 현탁제) 또는 액상 약물 자체에 포함되도록 선택되는 단계.
c. 이와 같이 수득된 각각의 액상/분말 혼합물을 최대 정제 분쇄 강도를 성취하기 위해 편평한 압축력을 이용하여 특정한 중량을 갖는 정제로 압축하는 단계.
d. 생성된 정제의 평균 정제 분쇄 강도(Sc)를 평가하고 이들의 팩티시티(Ω)를 계산하는데, Ω = Sc/Wt인 경우, Wt는 평균 정제 중량(g)인 단계.
e. 분쇄된 정제의 평균 액체 함량을 측정하고 분쇄된 액상/분말 혼합물의 기본 액상/고상 중량 조성(Cw)을 계산하는 단계.
f. Cw에 대한 로그 Ω로서 수득된 데이터을 플롯팅함으로써 분말 시스템의 특징적인 고유의 팩티시티(Ω o)를 측정하는데, 로그 Ω = 로그 Ω o - σ i.Cw인 단계.
g. 분말 시스템의 압축가능한 액상 유지 잠재성(Ψ-수)인 Ψ mix을 측정하는데, Ψ mix = (로그 Ω o - 로그 20)/σ i인 단계.
h. 분말 시스템의 압축가능한 액상-하중 인자( Ψ Lf)를 측정하는데, Ψ Lf = Ψ mix (1 + 1/R)인 단계.
i. 이들의 압축가능한 액상 하중 인자를 측정하기 위해 단계(a)의 나머지 분말 시스템에 대한 단계(b) 내지 (f)를 반복하는 단계.
j. 이와 같이 수득된 압축가능한 액상 하중 인자를 분말 시스템의 상응하게 호혜적인 담체:피복율(1/R)에 대해 플롯팅함으로써 담체 물질(Ψ)의 압축가능한 액상-유지 잠재성(Ψ-수)에 동등한 Y-차단을 갖는 선형 플롯과 피복물질(φ)의 압축가능한 액상-유지 잠재성(Ψ-수)에 동등한 기울기를 수득하는 단계.
따라서, 분말의 Ψ-수는 표준 팩티시티 조건이라 불리는 평평한 압력에서 압축하는 경우 20kg/g에 동등한 팩티시티(Ω)를 갖는 압축물을 수득하는 특정한 액상/고상 함량(w/w) Cw를 나타낸다.
LSC 시험은 허용가능하게 압축가능한 액상/고상 압축물을 제조하는데 사용될 뿐만 아니라 통상적으로 분말 부형제 및 제형의 압축성을 평가하는데도 사용될 수 있다. "압축 시뮬레이션"의 현행 방법과 비교하면, LSC 시험은 간단하고, 정확하며 재생가능하다.
심볼: W, Qo 및 qo: 액체, 담체 및 피복물질 각각의 최적량
Φ 및 φ: 담체 및 피복물질의 유동가능한 액상 유지 잠재성(Φ-값)
Ψ 및 ψ: 담체 및 피복물질의 압축가능한 액상 유지 잠재성(Ψ-수)
유동가능하고 압축가능한 액상/고상 압축물의 제형에 대해 필수적으로 측정되고 앞서 기재된 LSF 시험 및 LCS 시험에 의해 측정된 분말 부형제의 물리적 특성, 즉 Φ-값, Ψ-수 및 Rmin은 하기 표 2에 기재하였다.
a: LSF, LSC 및 B-LSC 시험을 이용하여 측정된 Φ-값, Ψ-수 및 Rmin (참조: 2.63).
b: 분말 시스템 측정시 피복물질로서 포함됨.
액상/고상 시스템의 장점
앞서 언급된 바와 같은 약간 수용성 및 매우 약간 수용성, 특히 수불용성인 다수의 고상 약물은 새로운 제형-수학적 모델을 이용하여 액상/고상 시스템으로 제형될 수 있다. 경구 투여된 수불용성 약물의 보다 낮은 이용성은 약물이 용액 형태인 경우에 성위되는 것으로 알려져 있다. 이러한 이유는 용해된 형태의 상기 약제를 함유하는 연질 젤라틴 캡슐은 통상의 경구용 고상 투여 형태에 비해 생체이용성이 보다 우수함을 입증한다. 동일한 원리는 액상/고상 시스템, 특히 분말화 약물 용제로부터 약물 전달 메카니즘을 제어하고 이러한 제제에 의해 나타낸 개선된 분해 프로파일에 대해 거의 반응성이다. 이 경우에, 약물이 타정되거나 캡슐화된 투여 형태일지라도, 이는 용해된 액상으로 유지되어, 결국 증가된 약물 습윤성에 기여함으로써 약물 분해를 향상시킨다.
액상/고상 시스템의 또다른 잇점은 이들의 제조비용이 연질 제라틴 캡슐의 제조비용 보다 작은데, 그 이유는 액상/고상 시스템의 제조가 통상의 정제 제조와 유사하기 때문이다. 액상/고상 시스템, 특히 분말화 액상 약물의 또다른 가능한 잇점은 언급되어야 한다. 액상/고상 정제를 분해하는 동안, 붕해 공정이 완료된 후, 현탁되고 완전히 교반된 주요 입자상에 이동된 약물 용액 또는 약상 약물은 분해 매질의 전채 용적에 분산되고, 이러한 현상은 연질 젤라틴 캡슐 제제의 분해 공정 동안 과도하게 일어나지 않는다. 따라서, 많은 약물 표면이 용해 매질에 노출되기 때문에, 액상/고상 시스템은 향상된 약물 방출을 나타낸다.
대부분의 액상 또는 고상 "수불용성 약물"은 급속-방출 또는 지속-방출 "액상/고상 압축물" 또는 "액상/고상 마이크로시스템"으로 제형될 수 있다.
수불용성 약물의 최적 급속-방출 액상/고상 정제 또는 캡슐제는 도 2 내지 8에 도시한 바와 같이 연질 젤라틴 캡슐 제제를 포함하는 이들의 시판되는 카운터파트에 비해 시험과내 및 생체내 시험에서 향상된 약물 방출을 나타낸다.
수불용성 약물의 최적 지속-방출 액상/고상 정제 또는 캡슐제는 놀랍게도 도 9에 도시한 바와 같이 삼투압 펌프 기술 및 레이저-천공 정제를 합한 고가의 시판용 제제에 비해 일정한 분해 속도(제로-순서 방출)를 나타낸다.
발명의 시험
새로운 수학식 모델의 확실성 및 적용성은 각종 액상 약제를 함유하는 유동가능하고 압축가능한 시스템을 제조함으로써 시험된다. 오일성 약물, 클로피브레이트의 액상/고상 정제 제형 및 다수의 수불용성 고상 약물의 액상/고상 정제 제형, 예를 들면, 적합한 비휘발성 용매에 용해된 니페디핀, 겜피브로질, 하이드로코디손, 프리드니솔론, 프리드니손, 스피로놀락톤, 메틸클로티아지드 및 하이드로클로로티아지드가 평가된다. 부가적으로, 이러한 액상/고상 생성물의 시험관내 분해 프로파일은 시판되는 카운터파트와 비교된다. 더욱이, 제조된 고상/액상 정제의 분해 프로파일 및 분쇄 강도에 대한 노화 효과는 조사한다. 최종적으로, 생체내 시험 연구는 클로피브레이트, 니페디핀 및 겜피브로질 액상/고상 압축물을 시판되는 이들의 카운터파트와 비교되는 속도로 수행된다.
물질
다음 물질은 수용된 바와 같이 사용된다: 겜비브로질(Sigma Chem. Corp., St. Louis, MO), 니페디핀(Barr Laboratories, Inc., Pomona, NY), 하이드로클로로타아지드 USP 및 하이드로코티손 USP(Ciba-Geigy Co., Pharmaceuticals Division, Summit, NJ), 스피로놀락톤 USP, 프리드니솔론 USP 및 메티클로티아지드 USP(Geneva Pharmaceuticals, Inc., Broomfield, CO), 프리드니손 USP(Amend, Drug ＆ Chemical Co., Irvington, NJ), 클로피브레이트(Ayerst Laboratories, Inc., New York, NY), 프로필렌 글리콜(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴리소르베이트 80( 80)(Ruger Chemical Co., Inc., Irvington, NJ), 미세결정성 셀룰로즈, 즉 PH 102-과립형 MCC 등급 및 PH 200-조악한 과립형 MCC 등급(F. M. C. Corp., Princeton, NJ), 과립상 무정형 셀룰로즈(E. G. C.) 나트륨 전분 글리콜레이트( )의 실험적 등급(Edward Mendell Co., Inc., Carmel, NY), 무정형 이산화규소, 즉 M5(Cabot Corp., Tuscola, IL) 및 244 FP(C. W. Grace Co., Davison Chemical Division, Baltimore, MD), 점도 등급이 15 cps인 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC)(Shin-etsu Chemical Co., Tokyo, Japan), 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)(ISP Chemical Co., Bound Brook, NJ).
다음 시판되는 생성물은 액상/고상 정제 제형과 약물 분해 프로파일을 비교를 위해 사용된다: 10mg 하이드로코티손, MSD 정제(Merck, Sharp ＆ Dohme, West Point, PA) 프리드니솔론 5mg 정제, USP(Rugby Laboratories, Rockville Centre, LI, NY), 1mg 프리드니손 정제, USP(Schering Corp., Kenilworth, NJ), 5mg 프리드니손 정제, USP(Upjohn Co., Kalamazoo, MI), Aldactone 25mg 스피로놀락톤 정제, USP(G. D. Searle ＆ Co., Chicago, IL), Esidrix 25mg 하이드로클로로티아지드 정제, USP(Ciba-Geigy Co., Pharmaceuticals Division, Summit, NJ), 메틸클로티아지드 5mg 정제, USP(Geneva Generics, Broomfield, Co), 500mg 클로피브레이트 연질 젤라틴 캡슐(Ayerst Laboratories, Inc., New York, NY), Lopid 600mg 겜피브로질 정제(Parke-Davis, Div. of Warner Lambert Co., Morris Plains, NJ) 및 니페디핀 10mg 연질 젤라틴 캡슐(Block Pharmaceuticals, Newark, NJ).
사용된 활성성분의 주요 약리학적 및 물리화학적 특성(10)은 하기에서 간단히 설명된다.
1. 하이드로코티손, 사람중의 주요한 천연 글루코코티코이드는 백색 내지 거의 백색 무취 결정성 분말인데, 이는 약 215℃에서 용융되어 약간 분해된다. 이는 물과 에테르에서 매우 약간 가용성이고, 클로로포름에서 약간 가용성이며 약물 1g은 알콜 40ml에 용해된다.
2. 프리드니솔론, 하이드로코티손 보다 4배 이상의 효능을 갖는 글루코코디코이드는 백색 내지 거의 백색 무취 결정성 분말인데, 이는 약 235℃에서 용융되어 약간 분해된다. 이는 물에 매우 약간 가용성이고, 약물 1g은 알콜 30ml에 용해되고 클로로포름 180ml에 용해된다.
3. 프리드니손, 하이드로코티손 보다 3 내지 5배 이상의 효능을 갖는 클로코코티코이드는 백색 내지 거의 백색 무취 결정성 분말인데, 이는 약 230℃에서 용융되어 약간 분해된다. 이는 물에 매우 약간 가용성이고, 약물 1g은 알콜 150ml에 용해되고 클로로포름 200ml에 용해된다.
4. 스피로놀락톤, 알도스테론의 비교 길항제로서 작용하는 스테로이드는 엷은 내지 온화한 머캅탄형 냄새를 갖는 엷은 크림색 내지 엷은 탠 결정성 분말이다. 이는 특히 물에 불용성이고, 클로로포름에 자유롭게 가용성이며, 알콜에 가용성이고 고정유에 약간 가용성이다. 인 198 내지 207℃에서 용융되어 분해된다.
5. 메티클로티아지드, 티아지드 그룹의 경구 투여에 효고적인 이뇨제 및 고혈압제은 백색 내지 거의 백색 결정성 분말인데, 이는 220℃에서 용융되어 분해된다. 이는 무미 및 무취이거나 약간의 냄새를 가지며 pKa=9.4를 갖는다. 이는 아세톤에 자유롭게 가용성이고, 약물 1g은 물 10,000ml에 보다 가용성이며, 알콜 92.5ml에 가용성이고, 클로로포름 10,000ml에 보다 가용성이며 에테르 2,700ml에 가용성이다.
6. 하이드로클로로티아지드, 프로포형 벤조티아디아진 이뇨제인 클로로티아지드 보다 10배 이상 효능을 갖는 효과적인 이뇨제는 백색 내지 거의 백색 무취 결정성 분말인데, 이는 약 268℃에서 용융되어 분해된다. pKal=7.9 및 pKa2=8.6이다. 이는 물에 약간 가용성이고, 수산화나트륨 용액 및 디메틸포름아미드에 자유롭게 가용성이며, 메탄올에 약간 가용성이고, 에테르 및 클로로포름에 불용성이다.
7. 클로피브레이트, 하이퍼크리글리세리데미아를 앓고 있는 사람에서 VLDL 수준을 상당히 증가시키는 항리피데믹제는 엷은 냄새 및 독특한 맛을 갖는 안정한 무색 내지 담황색 액체이다. 이는 158 내지 160℃에서 비등되어 분해된다. 이는 물에 불용성이고 알콜, 클로로포름 및 기타 통상적인 유기 용매에 가용성이다.
8. 겜피브로질, 하이퍼크리글리데미아의 치료시 선택되는 약물인 항리피데믹제는 약 61℃에서 용융되는 백색 결정으로 구성된다. 이는 매우 낮은 수성 용해도를 갖고 거의 수불용성 물질로서 분류된다.
9. 니페디핀, 효과적인 말초 혈관확장 신경제는 174℃에서 용융되는 황색 결정으로 구성된다. 이는 거의 수용성이고, 알콜에 약간 가용성이며 아세톤 및 클로로포름에 매우 가용성이다. 이는 취급하는 동안 특히 주의를 기울여야 하는데, 그 이유는 니페디핀 용액이 매우 빛에 민감하기 때문이다.
방법:
A. 액상/고상 정제 제형의 제조
하이드로코티손, 프리드니솔론, 프리드니손, 스피로놀락톤, 메티클로티아지드, 하이드로클로로티아지드 및 클로피브레이트의 액상/고상 정제 제형은 각종 셀룰로즈계 담체(예: PH 102 및 PH 200, 및 E. G. C.) 및 실리카 피복물질(예: M5 및 244 FP)을 사용하여 제조한다. "분말화 약물 용제" 또는 "분말화 약물 현탁제"(예: 고상 약물의 액상/고상 압축물)에 대해, 비휘발성 용매, 예를 들면, 프로필렌 글리콜(PG), 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG) 및 폴리소르베이트 80을 사용하여 몇몇 경우에 상이한 약물 농도(%w/w)를 갖는 혼입된 약물 용제 또는 현탁제를 제조한다. 새로운 수학식 모델을 사용하여 허용가능하게 유동되고 압축가능한 시스템을 수득하는데 필요한 성분의 최적량(단위 투여량당)을 계산한다. 붕해제 나트륨 전분 글리콜레이트() 5 내지 12w/w% 범위의 다량한 양은 모든 제형에 포함되어 급속-방출 제제를 제조한다. 가공된 액상/분말 혼합물을 15kg/g과 동일한 특이 분쇄 강도를 갖는 실린더형 정제로 압축한다.
제형 및 계산 단계
액상/고상 압축물의 제형에 포함되는 주요 공정 단계 및 계산치는 표 1에 기재하였다. 초기에, 단일 액상/고상 압축물에 함유될 약물 용제 또는 액상 약물의 양(w)은 시스템에 함유되는 담체 및 피복물질의 부형제 비율(R, 여기서 R>Rmin)과 함께 선택된다. 표 2에 기재된 선택된 분말 시스템의 Φ-값, Ψ-수 및 Rmin은 이미 측정되었기 때문에, 유동가능하고 압축가능한 액상/고상 시스템을 수득하는데 필요한 최적 하중 인자(Lo), 및 담체(Qo) 및 피복물질(qo)의 최적량은 평형식 1 내지 4 및 9 내지 10을 사용하여 평가한다. 최종적으로, 계산된 양의 액체 및 분말은 목적하는 양의 나트륨 전분 글리콜레이트와 혼합하고 실린더형 정제로 압축한다.
약물 용제 및 현탁제의 제조
고체 약물의 액상/고상 압축물을 위해, 비휘발성 용매(예: PG, PEG 400 및 폴리소르베이트 80)를 사용하여 일부 경우에 상이한 약물 농도(w/w%)를 갖는 약물 용제 또는 현탁제를 제조한다. 목적하는 양의 고상 약물 및 선택된 용매는 20ml 비이커에 정확하게 계량하여 넣은 다음 균일한 약물 용제가 수득될때까지 일정하게 교반하면서 80 내지 90℃로 가열한다. 생성된 고온 액상 약제의 선택된 양(w)을 계산된 양의 담체 및 피복물질에 혼입한다.
계산의 예
목적: 프로필렌 글리콜(예: w=0.1g)중의 10% w/w 약물 용액 0.1g의 형태로 하이드로코티손 10mg을 함유하는 단독 액상/고상 정제에 필요한 PH 200(셀룰로즈계 담체) 및 M5(실리카 피복물)의 양 Qo 및 qo을 계산하기 위함이다. 혼입된 액체로서 PG를 사용하여 수행된 실험과 관련되고 표 2에 기재된 앞선 측정치에 따라, PH 200은 Φ=0.26w/w 및 Ψ=0.209w/w를 갖는 반면, 담체로서 PH 200을 함유하는 분말 시스템에서 피복물로서 사용된 M5는 Φ=2.57w/w 및 Ψ=0.712w/w를 갖는다. 허용되기 유동하는 PH 200 : M5 시스템의 최소 엑시피언트 비율 Rmin는 8과 동일한 것으로 밝혀졌기 때문에 선택된 제형 엑시피언트 비율(R=10)은 R≥Rmin 조건을 충족시킨다. 평형식 1 내지 4를 사용하여, 상기 액상/고상 시스템의 최적 하중 인자 Lo는 다음과 같이 계산된다:
Φ Lf =0.26 + 2.57(1/10)=0.517 및 Ψ Lf =0.21 + 0.712(1/10)=0.28
Φ Lf > Ψ Lf이기 때문에, Lo = Ψ Lf이다. 따라서, Lo = 0.28w/w이다. 그러므로, 분말 시스템(R=10)의 선택된 엑시피언트 비율에 대해 Lo의 필요한 값이 알려지면, 각각의 고상/액상 정제는 0.1g과 동일한 약물 용제의 중량(w)을 함유하여야 하고, 담체와 피복물질의 최적양(단위 투여량당 Qo 및 qo)은 다음과 같은 평형식 9 및 10을 사용하여 계산할 수 있다.
Qo = 0.1/0.28, 따라서, Qo = 정제당 PH 200 0.375g이고, qo = 0.357/10, 따라서, qo = 정제당 M5 0.036g이다.
혼합 공정
표준 혼합 공정은 모든 제제에 대해 사용된다. 초기에, 50과 동일한 인자를 곱한, 단위 투여량당 계산된 성분량은 플라스틱 계량 보트에 정확하게 계량하여 넣는다. 이어서, 액상-분말 함량 25 내지 35g을 계량하여 플라스틱 공이를 사용하는 자기 모르타르속에서 블랜드하여 과도한 분쇄 및 입자 크기의 축소를 방지한다. 혼합 과정은 3단계로 수행한다. 제1 단계 도중, 시스템은 약 1분 동안 1초당 1회전의 혼합속도로 블랜드하여 액상 약제가 분말속으로 분산되게 한다. 제2 혼합 단계에서, 액상/분말 혼합물을 균일한 층으로서 모르타르 표면상이 분무하고 대략 5분 동안 방치하여 약물 용제 또는 액상 약물이 분말 입자내부로 흡수되도록 한다. 제3 단계에서, 분말은 알루미늄 주걱을 사용하여 모르타르 표면에서 제거한 다음 제1 단계에서 사용된 방법과 유사한 방법으로 또다른 30초 동안 계산된 양(5 내지 12%w/w)의 붕해제, 와 혼합하여 압축될 최종 액상/고상 제형을 제조한다.
압축 공정
제조된 액상/고상 시스템은 모델 B 수력 카버 라보라토리 프레스(Fred S. Carver, Inc., Hydraulic Equipment, Summit, NJ)를 사용하여 목적하는 중량의 실린더형 정제로 수동으로 압축한다. 둥근 평면 펀치, 및 목적하는 정제 크기에 따라 직경이 11/32″내지 16/32″에서 변화되는 다이 단위를 사용한다. 모든 제형은 유사한 특이 분쇄 강도, 즉 15kg/g을 갖는 정제로 압축된다. 정제의 특이 분쇄 강도는 중량 Wt에 대한 분쇄 강도 Sc(경도)의 비, 즉 Sc/Wt이다. 예를 들면, 액상/고상 정제 0.6g과 0.3g을 각각 9kg(즉, 15kg/g×0.6g) 및 4.5kg(즉, 15kg/g×0.3g)의 경도(Sc)로 압축한다.
B. 제조된 액상/고상 정제 제형의 예
하이드로코티손 5 및 10mg 액상/고상 정제(HSN)
하이드로코티손의 4개 액상/고상 정제 제형, 즉 HSN-1, HSN-2, HSN-3 및 HSN-4를 제조한다. 제형 HSN-1은 10과 동일한 엑시피언트 비율을 갖는 E. G. C. : M5 시스템과 혼합된, PG중의 이의 3.33%w/w 용액 0.15g의 형태로 하이드로코티손 5mg(정제당)을 함유한다. 제형 HSN-1 및 HSN-2는 각각 PG중의 이의 6.66%w/w 용액 0.15g과 이의 10%w/w 용액 0.1g의 형태로 하이드로코티손 10mg(정제당)을 함유한다. 두 제제에서, PH 200 : M5 분말 시스템은 10과 동일한 엑시피언트 비율로 혼합한다. 최종적으로, 제형 HSN-4는 20과 동일한 엑시피언트 비율을 갖는 PH 102 : M5 분말 혼합물과 혼합된, PG중의 이의 10%w/w 용액 0.1g의 형태로 하이드로코티손 10mg(정제당)을 함유한다. 붕해제 의 12%w/w은 모든 액상/고상 압축물에 함유된다. 제조된 하이드로코티손 정제 제형은 표 3에 기재하였다.
프리드니솔론 5mg 액상/고상 정제(PLN)
프리드니솔론의 4개 액상/고상 정제 제형, 즉 PLN-1, PLN-2, PLN-3 및 PLN-4를 제조한다. 모든 시스템은 PG중의 이의 4.63%w/w 용액 0.10g의 형태로 프리드니솔론 5mg(정제당)과 각종 담체:피복물질 혼합물을 함유한다. 특히, PH 102 : M5 (R=Rmin), PH 200 : M5 (Rmin =8), PH 200 : 244 FP (Rmin=7) 및 E. G. C. : M5 (Rmin=7)은 제형 PLN-1, PLN-2, PLN-3 및 PLN-4에 이들의 최소 엑시피언트 비율로 함유된다. 의 12%w/w은 모든 액상/고상 압축물에 함유된다. 제조된 프리드니솔론 정제 제형은 표 4에 기재하였다.
프리드니손 1 및 5mg 액상/고상 정제(PSN)
상이한 농도, 즉 정제당 프리드니손 1mg 및 5mg을 갖는 프리드니손의 2개의 액상/고상 정제 제형, 즉 PSN-1 및 PSN-2를 제조한다. 두 시스템은 표준 5%w/w 약물 농도를 갖는 PG중의 동일한 프리드니손 용액의 상이한 양(정제당)으로 이루어지고 PH 200 : M5의 혼합물은 10과 동일한 엑시피언트 비율을 갖는다. 특히, 각각의 PSN-1 정제는 5%w/w 약물 용액 0.02g의 형태로 프리드니손 1mg을 함유하는 반면, PSN-2 정제는 PG중의 이의 5%w/w 약물 용액 0.1g의 형태로 약물 5mg을 함유한다. 의 12%w/w은 두 액상/고상 압축물에 함유된다. 제조된 프리드니손 제형은 표 5에 기재하였다.
스피로놀락톤 10mg 액상/고상 정제(SPN)
스피로놀락톤의 1개의 액상/고상 정제 제형, 즉 SPN-1을 제조한다. 시스템은 PEG 400중의 이의 10%w/w 용액 0.1g의 형태로 스피로놀락톤 10mg(정제당)을 함유하고 PH 102 : M5의 분말 시스템은 20과 동일한 엑시피언트 비율을 갖는다. 12%w/w은 함유된다. 제조된 스피로놀락톤 액상/고상 제형은 표 5에 기재하였다.
하이드로클로로티아지드 25mg 액상/고상 정제(HTZ)
하이드로클로로티아지드의 1개의 액상/고상 정제 제형, 즉 HTZ-1을 제조한다. 시스템은 PEG 400중의 이의 25%w/w 용액 0.1g의 형태로 하이드로클로로티아지드 25mg(정제당)을 함유하고 PH 200 : M5의 분말 시스템은 10과 동일한 엑시피언트 비율을 갖는다. 12%w/w은 또한 함유된다. 제조된 HTZ-1 제형은 표 5에 기재하였다.
메티클로티아지드 5mg 액상/고상 정제(MTZ)
메티클로티아지드의 2개의 액상/고상 정제 제형, 즉 MTZ-1 및 MTZ-2를 제조한다. 두 시스템은 PEG 400중의 이의 5%w/w 용액 0.1g의 형태로 메티클로티아지드 5mg(정제당)과 상이한 담체 : 피복 시스템을 함유하고. 특히, PH 200 : M5 (R=10) 및 PH 102 : M5 (R=20)의 분말 시스템은 각각 제형 MTZ-1 및 MTZ-2에 함유된다. 붕해제 12%w/w은 두 액상/고상 압축물에 함유된다. 제조된 메티클로티아지드 정제 제형은 표 6에 기재하였다.
클로피브레이트 50 및 100mg 액상/고상 정제(CLF)
클로피브레이트의 2개의 액상/고상 정제 제형, 즉 CLF-1 및 CLF-2를 제조한다. 제형 CLF-1은 10과 동일한 엑시피언트 비율을 갖는 PH 200 : M5 시스템과 혼합된 상기 오일성 액상 약물 100mg(정제당)을 함유한다. 한편, 제형 CLF-2는 20과 동일한 엑시피언트 비율을 갖는 PH 102 : M5 혼합물과 블랜드된 클로피브레이트 50mg(정제당)을 함유한다. 붕해제 5%w/w은 두 액상/고상 압축물에 함유된다. 제조된 클로피브레이트 정제 제형은 표 6에 기재하였다.
겜피브로질 60mg 액상/고상 정제(GFS)
겜피브로질의 최적의 액상/고상 정제 제형, 즉 GF2를 제조한다. 이는 폴리소르베이트 80중의 이의 10%w/w 현탁액 0.1g의 형태로 20과 동일한 엑시피언트 비율을 갖는 PH 200 : M5 시스템과 혼합된, 폴리소르베이트 80중의 이의 60%w/w 현탁액 0.1g의 형태로 상기 거의 수불용성 약물 60mg(정제당)을 함유한다. 5%w/w은 표 7에 기재된 제형에 함유된다.
니페디핀 10mg 급속 방출 액상/고상 정제(NFD-RR)
니페디핀의 최적의 급속 방출 액상/고상 정제 제형, 즉 NFD-RR를 제조한다. 이는 20과 동일한 엑시피언트 비율을 갖는 PH 200 : M5 시스템과 혼합된, 폴리에틸렌 글리콜 400중의 이의 5%w/w 용액 0.1g의 형태로 상기 거의 불용성 약물 5mg(정제당)을 함유한다. 붕해제 5%w/w은 표 7에 기재된 제형에 함유된다.
니페디핀 30mg 지속 방출 액상/고상 정제(NFD-SR)
니페디핀의 최적의 지속 방출 액상/고상 정제 제형, 즉 NFD-SR를 제조한다. 이는 20과 동일한 엑시피언트 비율을 갖는 PH 200 : M5 시스템과 혼합된, PEG 400중의 이의 30% w/w 용액 0.1g의 형태로 니페디핀 30mg을 함유한다. (메트릭스-제조) 결합제 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(HPMC) 22%와 윤활제 마그네슘 스테아레이트 5%는 표 7에 기재된 최종 제형에 함유된다.
C. 분해 연구
제조된 액상/고상 정제 및 시판되는 제품으로부터 약물의 시험관내 방출 연구를 각각의 약물 제제에 대한 USP/NF 설명성(11)를 사용하여 수행한다. 분해 연구는 벡크만 DU-37 자동 분해 시험 분광광도계(Beckman Instruments Inc., Fullerton, CA)와 접속된 표준 USP/NF 반더캠프 분해기(Van-Kel Industries, Inc., Chatham, NJ)를 사용하여 수행한다. 특정한 약물을 함유하는 생성물에 대한 분해 연구를 수행하는 동안 사용된 각종 조건, 예를 들면, 분해 장치, 패들 또는 바스켓의 회전속도, 용기당 분해 매질의 종류 및 용적, 약물 분석을 위한 분광광도계, 등이 표 8에 기재되어 있다.
각각의 제품으로부터 6개 개개의 정제 또는 캡슐이 시험된다. 모든 연구에 있어서, 분해 매질의 온도는 37±0.5℃에서 유지된다. 분해 샘플은 라빗 연동성 펌프(Rainin Instrument Co., Inc., Woburn, MA)를 사용하여 일정한 간격으로 자동적으로 회수하고, 예비여과한 다음, 0.45㎛ 나일론 막을 통해 여과하며, 분광광도계로 분석한다(표 8). 이들의 시험후, 분해 샘플을 이들의 초기 용기로 재순환시킨다.
분광광도계 판독 데이타는 다음 파라미터를 미리 공급한 벡크만 DU-37 소프트웨어의 내부 컴퓨터 시스템을 사용하여 방출된 약물의 누적율로 전환한다: (a) 표준 약물 용제의 흡수 판독, (b) 흡수된 표준 약물 용제의 선택된 농도 및 (c) 100% 방출 수준에서 예측된 분해 매질중의 약물 최대 농도. 예비 연구시, 분광광도계 계량은 실시되는데, 그 이유는 모든 약물은 선택된 파장 및 농도 범위에서 베어의 법칙에 따르기 때문이다.
최종적으로, 제조된 클로피브레이트 액상/고상 정제의 분해 공정 동안 유사한 침투 조건을 보장하고 CLF-2 50mg 정제가 CLF-1 100mg 정제에 함유된 클로피브레이트의 양의 단지 절반만 함유하기 때문에, CLF-2 정제 제형에 대한 분해 연구는 각각의 용기에 2개의 정제를 위치시킴으로써 수행된다. 동일한 이유 때문에, CLF-1 액상/고상 정제가 시판되는 연질 제라틴 캡슐 제품(- 클로피브레이트 500mg)에서 발견되는 양의 1/5인 클로피브레이트 100mg을 함유하기 때문에, CLF-1 제형에 대한 분해 연구는 각각의 용기에 5개의 클로피브레이트 액상/고상 정제를 위치시킴으로써 반복된다. 결과는 도 4에 도시하였다.
D. 노화 연구
액상/고상 시스템의 안정성에 대한 일부 아이디어를 수득하기 위한 노력에서, 제조된 하이드로코티손 액상/고상 정제의 분해 프로파일 및 분쇄 강도에 대한 노화 효과를 연구한다. 특히, HSN-3 및 HSN-4 제형은 동일한 장치, 공구 및 조건을 사용하여 직경이 15/32″인 24개의 실린더형 정제(각각)로 압축한다. 3,600 내지 3,800lbs의 표준 압축력을 사용하여 각각 HSN-3 및 HSN-4 정제를 제조한다. 더욱이, 유사한 압축 속도(300lbs/sec) 및 휴지 기간(1sec)이 모든 압축에 이용된다. 각각의 제형으로부터 제조된 12개의 정제를 실온 조건하에서 저장하고, 10개월 경과후, 이들의 분해 프로파일 및 분쇄 강도는 새로운 정제를 평가하기 위해 앞서 사용되는 것과 유사한 장치 및 조건을 사용하여 측정한다. 신규 및 노화된 하이드로코티손 10mg 액상/고상 정제로부터 평균 6회 측정하여 수득된 분해 프로파일과 정제 경도 값의 비교는 표 9에 기재하였고 분해 프로파일은 도 5에 플롯하였다.
E. 제안된 수학적 모델의 평가
허용가능하게 유동되고 압축가능한 액상/고상 압축물을 제조하기 위한 제안된 제형 및 수학적 모델의 능력은 다수 시스템의 유동성 및 압축성을 평가함으로써 시험된다. 하이드로코티손, 메티클로티아지드 및 클로피브레이트의 신규 액상/고상 제형은 붕해제를 첨가하지 않으면서 액상/고상 정제에 대해 기재된 바와 같이 제조된다.
최소 엑시피언트 비율을 갖는 상이한 담체:피복물질 배합물과 혼합된, PG중의 10%w/w 하이드로코티손 용액 0.1g(압축물 단위당)을 함유하는 4개의 액상/고상 압축물, 즉 LC#1, LC#2, LC#3 및 LC#4를 제조한다. 특히, PH 102 : M5 (Rmin=18), PH 200 : M5 (Rmin =8), PH 200 : 244 FP (Rmin=7) 및 E. G. C. : M5 (Rmin=7)은 각각 제형 LC#1, LC#2, LC#3 및 LC#4의 분말 시스템으로서 사용된다.
더욱이, PEG 400중의 5%w/w 메티클로티아지드 용액 0.1g(압축 단위당)을 함유하는 2개의 액상/고상 압축물, 즉 LC#5 및 LC#6을 제조한다. 최소 엑시피언트 비율을 갖는 분말 시스템 PH 102 : M5 (Rmin=18) 및 PH 200 : M5 (Rmin =8)을 사용하여 각각 LC#5 및 LC#6을 제형한다. 최종적으로, 각각 클로피브레이트 50mg 및 100mg(압축 단위당)을 함유하는 2개 이상의 액상/고상 압축물, 즉 LC#7 및 LC#8도 제조된다. 분말 시스템 PH 102 : M5 (Rmin=18) 및 PH 200 : M5 (Rmin =8)은 최소 엑시피언트 비율로 각각 제형 LC#7 및 LC#8에 함유된다.
상기 액상/고상 압축물의 유동성 및 압축성은 하기한 유량 및 팩티시티 측정에 의해 평가한다. 제조된 제형은 이들의 유량 및 팩티시티 측정치와 함께 표 10 및 11에 기재되어 있다.
유동성 평가
제조된 액상/고상 시스템의 유량 및 경도는 기록 분말 유량계(RPF) 어셈블리를 사용하여 특징화한다. RPF를 사용하는 유량 측정을 위한 실험적 조건은 액상/고상 유동성(LSF) 시험 동안 사용된 것과 유사하다. 더욱이, 허용가능하게 유동되는 액상/고상 시스템을 특징화하는 조건은 LSF 시험 및 Φ-값 측정중의 조건과 유사하다. 결국, 액상/분말 혼합물은 혼합물 30g이 분말이 유동하는 동안 또는 개시시 어떠한 방해도 받지 않고서 4g/sec 이상의 유량 및 유동 일관성을 나타내는 RPF 어셈블리(10psi의 표준압에 의해 생성된 진동 수준에서)의 호퍼를 통과할 수 있다. 제조된 액상/고상 정제 제형의 유량을 평균 8회 측정하여 표 10 및 11에 기재하였다.
압축성 평가
제조된 액상/고상 시스템은 모델 B 유압 카버 라보라토리즈 프레스(Fred S. Carver, Inc., Hydraulic Equipment, Summit, N. J.)를 사용하여 목적하는 중량을 갖는 실린더형 정제로 수동으로 압축한다. 직경이 13/32″내지 15/32″에서 변화되는 환형 평면 펀치 및 다이 단위를 사용한다. 공구에 대한 등록은 없다. 표준 팩티시티 조건(SPC), 즉 일정한 압축 세팅, 예를 들면, 64,650psi/g의 팩티시티 압력(P Ω ), 12,930psi/g sec의 팩티시티 압력 속도(r Ω ), 및 1sec의 팩티시티 압력 유지 기간(t Ω )을 압축하는 동안 사용한다. 상기 SPC에 상응하는 타정 조건, 예를 들면, 목적하는 중량(wt) 및 직경(Dt)(다이-직경)을 갖는 실린더형 액상/고상 정제로 압축하는데 사용되는 최대 타정 압축력(Ft) 및 타정 압축 속도(rt)는 평형식 15 및 16을 사용하여 계산한다.
Ft = (π/4)P Ω Dt 2 평형식 15
rt = (π/4)r Ω wtDt 2 평형식 16
상기 UPC를 사용하여, 각각의 시스템으로부터 6개의 정제를 압축하고, 액상/고상 제형의 팩티시티(Ω)를 평가하고 허용가능한 압축성의 팩티시티 한계(즉, Ω=20kg/g)와 비교한다. 특히, 각각의 정제로부터의 6개 정제를 먼저 계량하고 이들의 평균 정제 중량, wt을 기록한다. 이어서, 정제를 Schleuniger-2E 정제 경도 시험기를 사용하여 분쇄하고 이들의 평균 분쇄 강도, Sc를 평가한다. 최종적으로, 연구 대상인 액상/고상 시스템의 팩티시티(Ω)는 평형식 17, 즉 Ω=Sc/Wt을 사용하여 계산한다(kg/g). 액상/고상 압축물의 팩티시티(Ω)는 SPC에서 압축된 시스템의 정제 1g의 압축 강도이다. LSC 시험 동안 정의된 조건에 따라, 연구 대상인 액상/고상 시스템은 압축하는 동안 압축물을 수거되는 액체의 가시적인 어떠한 증거도 없이 20kg/g 이상의 팩티시티로 압축되는 경우 허용가능하게 압축될 수 있다. 제조된 액상/고상 압축물의 팩티시티 결과는 표 10 및 11에 기재하였다.
F. 래트의 생체내 연구
생체내 연구는 이들의 시판되는 카운터파트에 대해서 클로피브레이트, 겜피브로질 및 니페디핀의 액상/고상 정제 제형을 시험하기 위해 수행한다. 숫컷 스프라규-드웰리 래트(275-300g)를 밤새 단식시키고 각각 6개 동물 그룹으로 분리한다. 표 6, 7 및 8에 기재된 모든 투여량을 경구 투여한다. 혈액 샘플을 특정한 간견으로 체취하여 RP-HPLC 방법을 사용하여 분석한다.
결과 및 검토
액상/고상 압축물 LC# 1 내지 8의 측정된 유량 및 팩티시티는 표 10 및 11에 기재하였다. 본 발명의 제형-수학적 모델에 따라 제조된 모든 시스템은 허용가능한 유동성 및 압축성을 나타낸다. RPF 어셈블리를 사용하는 시험에서, 모든 제제는 4g/sec 이상의 유속을 나타내고 호퍼 오리피스를 통해 분말의 통과가 개시되거나 통과되는 도중에 어떠한 방해도 받지 않고서 일정하게 유동된다. 더욱이, 동일한 액상/분말 혼합물은 표준 팩티시티 조건(SPC)에서 압축되어 20kg/g 이상의 팩티시티를 수득한다. 이러한 유동 속도 및 팩티시티는 허용가능한 유동성 및 압축성의 한계를 미리 설정함으로써 수학적 모델의 확실성을 위한 증거를 제공하여 자유 유동가능하고 용이하게 압축가능한 액상/고상 시스템을 제조한다.
액상/고상 정제 및 이들의 시판되는 카운터파트의 약물 용해 프로필 사이의 비교는 도 2 내지 4에 도시하였다. 도면에서 나타낸 바와 같이, 제조된 액상/고상 정제는 과도한 USP/분해를 필요로 할 뿐만 아니라 종종 이들의 시판되는 카운터파트의 것 보다 약물 방출 속도가 훨씬 빠르게 수득된다.
일반적으로, 액상/고상 정제의 약물 방출 우수성은 함유된 약물의 수성 용해도에 반비래 한다. 따라서, 분해 프로파일중의 가장 커다란 차이는 액체 동결건조 클로피브레이트의 경우에 나타나는데, 이때 첫번째 분해 시간이내에 약물의 100%가 액상/고상 정제로부터 방출되지만, 약물의 6%는 고가의 시판되는 연질 젤라틴 캡슐로부터 방출된다.
약물 분해는 비극성 분자의 경구 약물 흡수에서 속도 제한 단계이기 때문에, 액상/고상 시스템은 또한 이들의 시판되는 카운터파트에 비해 사실상 생체내 실험에서 우수성하게 나타난다. 사실, 최근에 래트에서 수행된, 클로피브레이트 액상/고상 및 시판되는 생성물를 사용하는 대조 생체내 연구에서 액상/고상 압축물의 우수한 시험관내 방출 패턴을 확인한다. 도 6에 도시된 바와 같이, 액상/고상 정제로부터 상기 비극성 분자의 조직적 흡수도 및 흡수 속도는 고가의 시판되는 연질 젤라틴 캡슐로부터의 흡수도 및 흡수 속도 보다 훨씬 크다. 이러한 발견은 투여량을 적게 한다.
더욱이, 도 7 및 8에 도시된 바와 같이, 겜피브로질 및 니페디핀의 액상/고상 압축물은 이들의 고가 시판되는 카운터파트에 비해 래트에서의 약물 플라스마 농도가 훨씬 높게 나타낸다. 특히, 래트에서 겜피브로질의 10 내지 12배 높은 생체이용성은 이의 시판되는 카운터파트(LOPID 600mg 정제)에 비해 액상/고상 압축물(CFZ, 60mg)로부터 관찰된다. 래트에서 니페디핀의 3 내지 4배 높은 생체이용성은 이의 시판되는 카운터파트(니페디핀의 연질 젤라틴 캡슐)에 비해 액상/고상 압축물(NFD-RR, 5mg)로부터 관찰된다. 이러한 발견은 액상/고상 압축물로부터 겜피브로질 및 니페디핀의 생체이용성이 사람에게서 크게 향상되고, 투여량을 적게 할 수 있으며 보다 경제적으로 제품을 제조할 수 있다.
최종적으로, 하이드로코티손의 신규하고 10개월 경과된 HSN-3 및 HSN-4 액상/고상 정제의 분해 프로파일 및 분쇄 강도는 표 9에 기재하였다. 시스템의 정제 경도는 액제의 존재 때문에 파괴됨이 명백하지만, 분쇄 강도의 관찰된 감소는 초기 정제 경도의 약 6 내지 9%에 불과하다. 신규하고 노화된 하이드로코티손 액상/고상 정제의 분해 곡선의 비교는 도 5에 도시하였는데, 이는 첫 번째 5분을 제외하고, 분해 속도는 크게 차이가 발생되지 않는다.
지속 방출 액상/고상 압축물의 잠재성을 위한 대표적인 샘플은 도 9에 도시하였다. 도면에서 볼수 있는 바와 같이, 지속 방출 액상/고상 정제로부터의 니페디핀의 시험관내 방출 속도(12시간에 걸쳐)는 시판되는 고가 카운터파트(PROCARDIA-XL)에 의해 나타낸 것 보다 일정하다(제로-순서 방출).
가장 최근의 연구에서, 각종 제형 파라미터, 예를 들면, 액상/고상 시스템의 약물 방출에 대한 엑시피언트 비율, 하중 인자, 붕해 수준, 용매 시스템 및 약물 용해 농도의 효과가 연구되었다. 이들 파라미터는 다양한 수준으로 액상/고상 압축물의 분해 특성에 영향을 미치기 때문에, 이들은 최적상태로 사용될 수 있다.
본 발명은 단지 예로서 나타낸 상기 양태에 의해 제한되지 않고 첨부된 청구범위의 보호 범위내에서 다양한 방법으로 변경될 수 있다.
참조문헌
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3. S. Spireas. Development of a New Theory for Powdered Solution Technology and Evaluation of Microcrystalline and Amorphous Celluloses as Carriers for Prednisolone Powdered Solutions. Master of science thesis, St. John's University, Jamaica, NY, 1988.
4. S. Spireas, C. I. Jarowski and B. D. Rohera. Powdered Solution Technology; Principles and Mechanism. Pharm. Res., 9:1351-1368 (1992).
5. C. C. Liao. Physicochemical Properties of Selected Powdered Drug Solutions. Doctor of philosophy thesis, St. John's University, Jamaica, NY, 1983.
6. H. M. Lin. The Use of Amorphous Silicas as Carriers for a Liquid Drug, Chlorpheniramine Sustained Release Tablets. Master of science thesis, St. John's University, Jamaica, NY, 1986.
7. M. Rahman. A physicochemical Study of Tablets Containing Powdered Solutions of Methylene Blue and Spironolactone. Master of science thesis, St. John's University, Jamaica, NY, 1988.
8. A. K. Sheth and C. I. Jarowski. Use of Powdered Solutions to Improve the Dissolution Rate of Polythiazide Tablets. Drug Dev. Ind. Pharm., 16:769-777 (1990).
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10. Remington's Pharmaceutical Sciences, Seventeenth Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985.
11. The United States Pharmacopeia XXII, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 1990.

Claims (50)

  1. 단일 액상/고상 압축물에 함유될 액상 약제의 중량(w)을 선택하는 단계(a),
    액상/고상 시스템에 함유될 담체 물질 및 피복 물질을 선택하는 단계(b),
    액상/고상 유동성 시험을 이용하여 담체(Φ) 및 피복(φ) 물질의 특징적인 최소 담체:피복 물질 비율, Rmin, 및 유동가능한 액상-유지 잠재성을 결정하는 단계(c),
    액상/고상 압축성 시험을 이용하여 담체(Ψ) 및 피복(ψ) 물질의 특징적인 압축가능한 액상-유지 잠재성을 결정하는 단계(d),
    액상/고상 시스템에 함유될 담체 및 피복 물질의 담체:피복 물질 비율, R(여기서, R>Rmin)을 선택하는 단계(e)[여기서, R=Q/q인데, Q=담체 물질의 중량 및 q=피복 물질의 중량],
    하기식에 따라 시스템의 최적 하중 인자(Lo)를 계산하는 단계(f),
    ΦLf<ΨLf인 경우, Lo = ΦLf
    또는 ΦLf>ΨLf인 경우, Lo=ΨLf
    여기서:
    ΦLf = Φ + φ (1/R)
    및 ΨLf = Ψ + ψ (1/R)
    하기식에 따라 담체(Qo) 및 피복(qo) 물질의 최적량을 계산하는 단계(g),
    Qo = W / Lo
    qo = Qo / R
    액상 약제를 담체 물질(Qo)의 계산된 양과 혼합하는 단계(h) 및
    생성된 습윤 혼합물을 피복 물질(qo)과 혼합하여, 무수 상태로 보이며, 비점착성이고, 자유 유동가능하며 압축가능한 액상/분말 혼합물을 형성하는 단계(i)를 포함하고, 액상 약제를 액상/고상 시스템으로 전환시킴을 포함하는, 액상 약제의 자유 유동가능하며 용이하게 압축가능한 액상/분말 혼합물을 제조하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 액상/분말 혼합물을, 당해 액상/분말 혼합물을 정제화 또는 캡슐화시키기에 효과적인 양의 윤활제와 혼합하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 급속 약물 방출 특성을 갖는 액상/고상 압축물을 제조하기에 효과적인 붕해제의 양을 액상/분말 혼합물에 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 지속 약물 방출 특성을 갖는 액상/고상 압축물을 제조하기에 효과적인 결합제의 양을 액상/분말 혼합물에 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 액상 약제가 약물 용제, 약물 현탁제 또는 액상 약물인 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 약물 용제 및 약물 현탁제가 각각 용매중의 수불용성 고상 약물을 포함하고 약상 약물이 액상 동결건조 약제인 방법.
  7. 제 3 항에 있어서, 액상/고상 압축물이 정제 또는 캡슐제인 방법.
  8. 제 4 항에 있어서, 액상/고상 압축물이 정제 또는 캡슐제인 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 담체 물질이 액상 약제가 담체 물질로 흡수되기에 충분한 흡수 특성을 갖는 셀룰로즈인 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 담체 물질이 미세결정성 셀룰로즈 또는 무정형 셀룰로즈인 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 피복 물질이 미세 입자 크기가 10 내지 5,000nm이고 피복 물질이 습윤 혼합물로 흡수되기에 충분한 흡수 특성을 갖는 이산화규소를 포함함으로써, 습윤 혼합물이 비점착성이며, 유동가능하고 압축가능한 액상/분말 혼합물로 전환되는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 피복 물질이 무정형 이산화규소인 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 단계(c)의 액상/고상 유동성 시험이,
    담체 물질과 피복 물질을 각각 함유하는 다수의 분말 시스템을 제조하고 각각의 시스템을 위해 담체 물질:피복 물질의 비율 R1...x[여기서, 1...x은 제조된 분말 시스템에 상응하고, R1...x = Q1...x/q1...x이며, Q1...x = 담체 물질의 중량이고, q1...x = 피복물질의 중량이다]을 선택하는 단계(a),
    단계(a)에서 제조된 분말 시스템중의 하나를 제6항의 액상 약제에 함유된 증가된 양의 용매와 혼합함으로써 상이한 액상/고상 중량 조성(Cw)을 갖는 다수의 균일한 액상/분말 혼합물을 제조하는 단계(b),
    이와 같이 수득된 혼합물의 유량 및 일관성을 기록 분말 유동계를 사용하여 평가하고 이러한 평가로부터 허용가능한 유동성의 미리 선택된 한계를 만족시키는 분말 시스템의 유동가능한 액상 하중 인자(ΦLf)[여기서, ΦLf = W/Q인 경우, W는 액체의 중량이고 Q는 담체 물질의 중량이다]를 측정하는 단계(c),
    상기 시스템의 유동가능한 액상 하중 인자를 측정하기 위해 단계(a)의 나머지 분말 시스템에 대한 단계(b) 및 (c)를 반복하는 단계(d) 및
    이와 같이 수득된 유동가능한 액상 하중 인자(ΦLf)를 분말 시스템의 상응하게 호혜적인 담체 물질:피복 물질 비율(1/R)에 대해 플롯팅함으로써 담체 물질(Φ)의 유동가능한 액상-유지 잠재성에 동등한 Y-차단을 갖는 선형 플롯과 피복물질(φ)의 유동가능한 액상-유지 잠재성에 동등한 기울기를 수득하는 단계(e)를 포함하는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서, 단계(d)의 액상/고상 압축성 시험이,
    담체 물질과 피복 물질을 함유하는 다수의 분말 시스템을 각각 제조하고 각각의 시스템을 위해 담체 물질:피복 물질 비율 R1...x[여기서, 1...x은 제조된 분말 시스템에 상응하고, R1...x = Q1...x/q1...x이며, Q1...x = 담체 물질의 중량이고, q1...x = 피복물질의 중량이다]을 선택하는 단계(a),
    단계(a)에서 제조된 분말 시스템중의 하나를 제 6 항의 약상 약제에 함유된 증가된 양의 용매와 혼합함으로써 상이한 액상/고상 중량 조성을 갖는 다수의 균일한 액상/분말 혼합물을 제조하는 단계(b),
    이와 같이 수득된 각각의 액상/분말 혼합물을 최대 정제 분쇄 강도를 성취하기 위해 균일한 압축력을 이용하여 특정한 중량을 갖는 정제로 압축하는 단계(c),
    생성된 정제의 평균 정제 분쇄 강도(Sc)를 평가하고 이들의 팩티시티(Ω)[여기서, Ω = Sc/Wt인 경우, Wt는 평균 정제 중량(g)이다]를 계산하는 단계(d),
    분쇄된 정제의 평균 액체 함량을 측정하고 분쇄된 액상/분말 혼합물의 기본 액상/고상 중량 조성(Cw)을 계산하는 단계(e),
    Cw에 대한 로그 Ω[여기서, 로그 Ω = 로그 Ωo - σi.Cw이다]로서 수득된 데이터을 플롯팅함으로써 분말 시스템의 특징적인 고유 팩티시티(Ωo) 및 스펀지 지수(σi)를 측정하는 단계(f),
    분말 시스템의 Ψmix[여기서, Ψmix = (로그 Ωo - 로그 20)/σi]을 측정하는 단계(g),
    분말 시스템의 압축가능한 액상-하중 인자(ΨLf)[여기서, ΨLf = Ψmix (1 + 1/R)]를 측정하는 단계(h),
    이들의 압축가능한 액상 하중 인자를 측정하기 위해 단계(a)의 나머지 분말 시스템에 대한 단계(b) 내지 (h)를 반복하는 단계(i),
    이와 같이 수득된 압축가능한 액상 하중 인자를 분말 시스템의 상응하는 호혜적인 담체 물질:피복 물질 비율(1/R)에 대해 플롯팅함으로써 담체 물질(Ψ)의 압축가능한 액상-유지 잠재성에 동등한 Y-차단을 갖는 선형 플롯과 피복물질(ψ)의 압축가능한 액상-유지 잠재성에 동등한 기울기를 수득하는 단계(j)를 포함하는 방법.
  15. 단일 액상/고상 압축물에 함유될 액상 약제의 중량(w)을 선택하는 단계(a),
    액상/고상 시스템에 함유될 담체 물질 및 피복 물질을 선택하는 단계(b),
    액상/고상 유동성 시험을 이용하여 담체(Φ) 및 피복(φ) 물질의 특징적인 최소 담체:피복 물질 비율, Rmin, 및 유동가능한 액상-유지 잠재성을 결정하는 단계(c),
    액상/고상 압축성 시험을 이용하여 담체(Ψ) 및 피복(ψ) 물질의 특징적인 압축가능한 액상-유지 잠재성을 결정하는 단계(d),
    액상/고상 시스템에 함유될 담체 및 피복 물질의 담체 물질:피복 물질 비율, R(여기서, R>Rmin)을 선택하는 단계(e)[여기서, R=Q/q인데, Q=담체 물질의 중량 및 q=피복 물질의 중량],
    하기식에 따라 시스템의 최적 하중 인자(Lo)를 계산하는 단계(f),
    ΦLf<ΨLf인 경우, Lo = ΦLf
    또는 ΦLf>ΨLf인 경우, Lo=ΨLf
    여기서:
    ΦLf = Φ + φ (1/R)
    및 ΨLf = Ψ + ψ (1/R)
    하기식에 따라 담체(Qo) 및 피복(qo) 물질의 최적량을 계산하는 단계(g),
    Qo = W / Lo
    qo = Qo / R
    액상 약제를 담체 물질(Qo)의 계산된 양과 혼합하는 단계(h) 및
    생성된 습윤 혼합물을 계산된 양의 피복 물질(qo)과 혼합하여, 비점착성이고, 자유 유동가능하며 압축가능한 액상/분말 혼합물을 형성하는 단계(i)를 포함하고, 약물 용제, 약물 현탁제 또는 액상 약물인 액상 약제를 액상/고상 시스템으로 전환시킴으로써 제조된 자유 유동가능하며 용이하게 압축가능한 액상/분말 혼합물.
  16. 제 15 항에 있어서, 액상/분말 혼합물을 정제화 또는 캡슐화시키기에 효과적인 양의 윤활제를 추가로 포함하는 액상/분말 혼합물.
  17. 제 16 항에 있어서, 급속 약물 방출 특성을 갖는 액상/고상 압축물을 제조하기에 효과적인 양의 붕해제를 추가로 포함하는 액상/분말 혼합물.
  18. 제 16 항에 있어서, 지속 약물 방출 특성을 갖는 액상/고상 압축물을 제조하기에 효과적인 양의 결합제를 추가로 포함하는 액상/분말 혼합물.
  19. 제 15 항에 있어서, 액상 약제가 약물 용제, 약물 현탁제 또는 액상 약물인 액상/분말 혼합물.
  20. 제 19 항에 있어서, 약물 용제 및 약물 현탁제가 각각 용매중에 수불용성 고상 약물을 포함하고 약상 약물이 액상 동결건조 약제인 액상/분말 혼합물.
  21. 제 17 항에 있어서, 액상/고상 압축물이 정제 또는 캡슐제인 액상/분말 혼합물.
  22. 제 18 항에 있어서, 액상/고상 압축물이 정제 또는 캡슐제인 액상/분말 혼합물.
  23. 제 15 항에 있어서, 담체 물질이 액상 약제가 담체 물질로 흡수되기에 충분한 흡수 특성을 갖는 셀룰로즈인 액상/분말 혼합물.
  24. 제 23 항에 있어서, 담체 물질이 미세결정성 셀룰로즈 또는 무정형 셀룰로즈인 액상/분말 혼합물.
  25. 제 15 항에 있어서, 피복 물질이 미세 입자 크기가 10 내지 5,000nm이고 피복 물질이 습윤 혼합물상에 흡수되기에 충분한 흡수 특성을 갖는 이산화규소를 포함함으로써 습윤 혼합물이 비점착성이며, 유동가능하고 압축가능한 액상/분말 혼합물로 전환되는 액상/분말 혼합물.
  26. 제 25 항에 있어서, 피복 물질이 무정형 이산화규소인 액상/분말 혼합물.
  27. 제 15 항에 있어서, 단계(c)의 액상/고상 유동성 시험이,
    담체 물질과 피복 물질을 각각 함유하는 다수의 분말 시스템을 제조하고 각각의 시스템을 위해 담체 물질:피복 물질의 비율 R1...x[여기서, 1...x은 제조된 분말 시스템에 상응하고, R1...x = Q1...x/q1...x이며, Q1...x = 담체 물질의 중량이고, q1...x = 피복물질의 중량이다]을 선택하는 단계(a),
    단계(a)에서 제조된 분말 시스템중의 하나를 제 20 항의 액상 약제에 함유된 증가된 양의 용매와 혼합함으로써 상이한 액상/고상 중량 조성(Cw)을 갖는 다수의 균일한 액상/분말 혼합물을 제조하는 단계(b),
    이와 같이 수득된 혼합물의 유량 및 일관성을 기록 분말 유동계를 사용하여 평가하고 이러한 평가로부터 허용가능한 유동성의 미리 선택된 한계를 만족시키는 분말 시스템의 유동가능한 액상 하중 인자(ΦLf)[여기서, ΦLf = W/Q인 경우, W는 액체의 중량이고 Q는 담체 물질의 중량이다]를 측정하는 단계(c),
    상기 시스템의 유동가능한 액상 하중 인자를 측정하기 위해 단계(a)의 나머지 분말 시스템에 대한 단계(b) 및 (c)를 반복하는 단계(d) 및
    이와 같이 수득된 유동가능한 액상 하중 인자(ΦLf)를 분말 시스템의 상응하게 호혜적인 담체 물질:피복 물질 비율(1/R)에 대해 플롯팅함으로써 담체 물질(Φ)의 유동가능한 액상-유지 잠재성에 동등한 Y-차단을 갖는 선형 플롯과 피복물질(φ)의 유동가능한 액상-유지 잠재성에 동등한 기울기를 수득하는 단계(e)를 포함하는 액상/분말 혼합물.
  28. 제 15 항에 있어서, 단계(d)의 액상/고상 압축성 시험이,
    담체 물질과 피복 물질을 함유하는 다수의 분말 시스템을 각각 제조하고 각각의 시스템을 위해 담체 물질:피복 물질 비율 R1...x[여기서, 1...x은 제조된 분말 시스템에 상응하고, R1...x = Q1...x/q1...x이며, Q1...x = 담체 물질의 중량이고, q1...x = 피복물질의 중량이다]을 선택하는 단계(a),
    단계(a)에서 제조된 분말 시스템중의 하나를 제 20 항의 액상 약제에 함유된 증가된 양의 용매와 혼합함으로써 상이한 액상/고상 중량 조성을 갖는 다수의 균일한 액상/분말 혼합물을 제조하는 단계(b),
    이와 같이 수득된 각각의 액상/분말 혼합물을 최대 정제 분쇄 강도를 성취하기 위해 균일한 압축력을 이용하여 정제로 압축하는 단계(c),
    생성된 정제의 평균 정제 분쇄 강도(Sc)를 평가하고 이들의 팩티시티(Ω)[여기서, Ω = Sc/Wt인 경우, Wt는 평균 정제 중량(g)이다]를 계산하는 단계(d),
    분쇄된 정제의 평균 액체 함량을 측정하고 분쇄된 액상/분말 혼합물의 기본 액상/고상 중량 조성(Cw)을 계산하는 단계(e),
    Cw에 대한 로그 Ω[여기서, 로그 Ω = 로그 Ωo - σi.Cw이다]로서 수득된 데이터을 플롯팅함으로써 분말 시스템의 특징적인 고유 팩티시티(Ωo) 및 스펀지 지수(σi)를 측정하는 단계(f),
    분말 시스템의 Ψmix을[여기서, Ψmix = (로그 Ωo - 로그 20)/σi]을 측정하는 단계(g),
    분말 시스템의 압축가능한 액상-하중 인자(ΨLf)[여기서, ΨLf = Ψmix (1 + 1/R)]를 측정하는 단계(h),
    이들의 압축가능한 액상 하중 인자를 측정하기 위해 단계(a)의 나머지 분말 시스템에 대한 단계(b) 내지 (h)를 반복하는 단계(i),
    이와 같이 수득된 압축가능한 액상 하중 인자를 분말 시스템의 상응하는 호혜적인 담체 물질:피복 물질 비율(1/R)에 대해 플롯팅함으로써 담체 물질(Ψ)의 압축가능한 액상-유지 잠재성에 동등한 Y-차단을 갖는 선형 플롯과 피복물질(φ)의 압축가능한 액상-유지 잠재성에 동등한 기울기를 수득하는 단계(j)를 포함하는 액상/분말 혼합물.
  29. 단일 액상/고상 마이크로시스템에 함유될 액상 약제의 중량(w)을 선택하는 단계(a),
    액상/고상 마이크로시스템에 함유될 담체 물질 및 피복 물질을 선택하는 단계(b),
    액상/고상 유동성 시험을 이용하여 담체(Φ) 및 피복(φ) 물질의 특징적인 최소 담체:피복 물질 비율, Rmin, 및 유동가능한 액상-유지 잠재성을 결정하는 단계(c),
    액상/고상 마이크로시스템에 함유될 담체 및 피복 물질의 피복 물질:담체 물질 비율, R(여기서, R>Rmin)을 선택하는 단계(d)[여기서, R=Q/q인데, Q=담체 물질의 중량 및 q=피복 물질의 중량],
    하기식에 따라 시스템의 최적 액상 하중 인자(Lo)를 계산하는 단계(e),
    ΦLf<ΨLf인 경우, Lo = ΦLf
    또는 ΦLf>ΨLf인 경우, Lo=ΨLf
    여기서:
    ΦLf = Φ + φ (1/R)
    및 ΨLf = Ψ + ψ (1/R)
    하기식에 따라 담체(Qo) 및 피복(qo) 물질의 최적량을 계산하는 단계(f),
    Qo = W / Lo
    qo = Qo / R
    액상 약제를 담체 물질(Qo)의 계산된 양과 혼합하는 단계(g) 및
    생성된 습윤 혼합물을 계산된 양의 피복 물질(qo)과 혼합하여, 비점착성이고, 자유 유동가능하며 압축가능한 액상/분말 혼합물을 형성하는 단계(h)를 포함하고, 액상 약제를 액상/고상 마이크로시스템으로 전환시킴을 포함하는, 액상 약제의 자유 유동가능한 액상/분말 혼합물을 제조하는 방법.
  30. 제 15 항에 있어서, 액상/분말 혼합물을 당해 액상/분말 혼합물을 캡슐화시키기에 효과적인 양의 윤활제와 혼합하는 단계 추가로 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 즉각 약물 방출 특성을 갖는 액상/고상 마이크로시스템을 제조하기에 효과적인 양의 붕해제를 액상/분말 혼합물에 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  32. 제 30 항에 있어서, 지속 약물 방출 특성을 갖는 액상/고상 마아크로시스템을 제조하기에 효과적인 양의 결합제를 액상/분말 혼합물에 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  33. 제 29 항에 있어서, 액상 약제가 폴리비닐피롤리돈과의 혼합물인 약물 용제, 약물 현탁제 또는 액상 약물인 방법.
  34. 제 33 항에 있어서, 약물 용제 및 약물 현탁제가 각각 용매중에 수불용성 고상 약물을 포함하고 약상 약물이 액상 동결건조 약제인 방법.
  35. 제 29 항에 있어서, 담체 물질이 액상 약제가 담체 물질로 흡수되기에 충분한 흡수 특성을 갖는 셀룰로즈를 포함하는 방법.
  36. 제 35 항에 있어서, 담체 물질이 미세결정성 셀룰로즈 또는 무정형 셀룰로즈인 방법.
  37. 제 29 항에 있어서, 피복 물질이 미세 입자 크기가 10 내지 5,000nm이고 피복 물질이 습윤 혼합물상에 흡수되기에 충분한 흡수 특성을 갖는 이산화규소를 포함함으로써 습윤 혼합물이 비점착성이며, 유동가능하고 압축가능한 액상/분말 혼합물로 전환되는 방법.
  38. 제 37 항에 있어서, 피복 물질이 무정형 이산화규소인 방법.
  39. 제 29 항에 있어서, 단계(c)의 액상/고상 유동성 시험이,
    담체 물질과 피복 물질을 각각 함유하는 다수의 분말 시스템을 제조하고 각각의 시스템을 위해 담체 물질:피복 물질의 비율 R1...x[여기서, 1...x은 제조된 분말 시스템에 상응하고, R1...x = Q1...x/q1...x이며, Q1...x = 담체 물질의 중량이고, q1...x = 피복물질의 중량이다]을 선택하는 단계(a),
    단계(a)에서 제조된 분말 시스템중의 하나를 제 34 항의 액상 약제에 함유된 증가된 양의 용매와 혼합함으로써 상이한 액상/고상 중량 조성(Cw)을 갖는 다수의 균일한 액상/분말 혼합물을 제조하는 단계(b),
    이와 같이 수득된 혼합물의 유량 및 일관성을 기록 분말 유동계를 사용하여 평가하고 이러한 평가로부터 허용가능한 유동성의 미리 선택된 한계를 만족시키는 분말 시스템의 유동가능한 액상 하중 인자(ΦLf)[여기서, ΦLf = W/Q인 경우, W는 액체의 중량이고 Q는 담체 물질의 중량이다]를 측정하는 단계(c),
    상기 시스템의 유동가능한 액상 하중 인자를 측정하기 위해 단계(a)의 나머지 분말 시스템에 대한 단계(b) 및 (c)를 반복하는 단계(d) 및
    이와 같이 수득된 유동가능한 액상 하중 인자(ΦLf)를 분말 시스템의 상응하게 호혜적인 담체 물질:피복 물질 비율(1/R)에 대해 플롯팅함으로써 담체 물질(Φ)의 유동가능한 액상-유지 잠재성에 동등한 Y-차단을 갖는 선형 플롯과 피복물질(φ)의 유동가능한 액상-유지 잠재성에 동등한 기울기를 수득하는 단계(e)를 포함하는 방법.
  40. 단일 액상/고상 마이크로시스템에 함유될 액상 약제의 중량(w)을 선택하는 단계(a),
    액상/고상 마이크로시스템에 함유될 담체 물질 및 피복 물질을 선택하는 단계(b),
    액상/고상 유동성 시험을 이용하여 담체(Φ) 및 피복(φ) 물질의 특징적인 최소 담체:피복 물질 비율, Rmin, 및 유동가능한 액상-유지 잠재성을 결정하는 단계(c),
    액상/고상 시스템에 함유될 담체 및 피복 물질의 피복 물질:담체 물질 비율, R(여기서, R>Rmin)을 선택하는 단계(d)[여기서, R=Q/q인데, Q=담체 물질의 중량 및 q=피복 물질의 중량],
    하기식에 따라 시스템의 최적 액상 하중 인자(Lo)를 계산하는 단계(e),
    ΦLf<ΨLf인 경우, Lo = ΦLf
    또는 ΦLf>ΨLf인 경우, Lo=ΨLf
    여기서:
    ΦLf = Φ + φ (1/R)
    및 ΨLf = Ψ + ψ (1/R)
    하기식에 따라 담체(Qo) 및 피복(qo) 물질의 최적량을 계산하는 단계(f),
    Qo = W / Lo
    qo = Qo / R
    액상 약제를 담체 물질(Qo)의 계산된 양과 혼합하는 단계(g) 및
    생성된 습윤 혼합물을 계산된 양의 피복 물질(qo)과 혼합하여, 비점착성이고, 자유 유동가능한 액상/분말 혼합물을 형성하는 단계(h)를 포함하고, 약물 용제, 약물 현탁제 또는 액상 약물인 액상 약제를 액상/고상 마이크로시스템으로 전환시킴으로써 제조된 자유 유동가능한 액상/분말 혼합물.
  41. 제 40 항에 있어서, 액상/분말 혼합물을 캡슐화시키기에 효과적인 양의 윤활제를 추가로 포함하는 액상/분말 혼합물.
  42. 제 41 항에 있어서, 급속 약물 방출 특성을 갖는 액상/고상 마이크로시스템을 제조하기에 효과적인 양의 붕해제를 추가로 포함하는 액상/분말 혼합물.
  43. 제 41 항에 있어서, 지속 약물 방출 특성을 갖는 액상/고상 마아크로시스템을 제조하기에 효과적인 양의 결합제를 추가로 포함하는 액상/분말 혼합물.
  44. 제 40 항에 있어서, 액상 약제가 폴리비닐피롤리돈과의 혼합물인 약물 용제, 약물 현탁제 또는 액상 약물인 액상/분말 혼합물.
  45. 제 44 항에 있어서, 약물 용제 및 약물 현탁제가 각각 용매중에 수불용성 고상 약물을 포함하고 약상 약물이 액상 동결건조 약제인 액상/분말 혼합물.
  46. 제 40 항에 있어서, 담체 물질이 액상 약제가 담체 물질로 흡수되기에 충분한 흡수 특성을 갖는 셀룰로즈를 포함하는 액상/분말 혼합물.
  47. 제 46 항에 있어서, 담체 물질이 미세결정성 셀룰로즈 또는 무정형 셀룰로즈인 액상/분말 혼합물.
  48. 제 40 항에 있어서, 피복 물질이 미세 입자 크기가 10 내지 5,000nm이고 피복 물질이 습윤 혼합물상에 흡수되기에 충분한 흡수 특성을 갖는 이산환규소를 포함함으로써, 습윤 혼합물이 비점착성이며, 유동가능하고 압축가능한 액상/분말 혼합물로 전환되는 액상/분말 혼합물.
  49. 제 48 항에 있어서, 피복 물질이 무정형 이산화규소인 액상/분말 혼합물.
  50. 제 40 항에 있어서, 단계(c)의 액상/고상 유동성 시험이,
    담체 물질과 피복 물질을 각각 함유하는 다수의 분말 시스템을 제조하고 각각의 시스템을 위해 담체 물질:피복 물질의 비율 R1...x[여기서, 1...x은 제조된 분말 시스템에 상응하고, R1...x = Q1...x/q1...x이며, Q1...x = 담체 물질의 중량이고, q1...x = 피복물질의 중량이다]을 선택하는 단계(a),
    단계(a)에서 제조된 분말 시스템중의 하나를 제 45 항의 액상 약제에 함유된 증가된 양의 용매와 혼합함으로써 상이한 액상/고상 중량 조성(Cw)을 갖는 다수의 균일한 액상/분말 혼합물을 제조하는 단계(b),
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    상기 시스템의 유동가능한 액상 하중 인자를 측정하기 위해 단계(a)의 나머지 분말 시스템에 대한 단계(b) 및 (c)를 반복하는 단계(d) 및
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