FI100219B - Menetelmä farmaseuttisen granulaatin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä farmaseuttisen granulaatin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI100219B FI100219B FI890884A FI890884A FI100219B FI 100219 B FI100219 B FI 100219B FI 890884 A FI890884 A FI 890884A FI 890884 A FI890884 A FI 890884A FI 100219 B FI100219 B FI 100219B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- granulate
- weight
- therapeutically effective
- effective agent
- cellulose
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
100219
Menetelmä farmaseuttisen granulaatin valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää parannetut valumisominaisuudet omaavan farmaseuttisen granulaatin valmistamiseksi, josta voidaan saada parannetun hajoamiskäyttäytymisen omaavat tabletit ja muut annostusmuodot.
Lääkeaineiden vaikutus perustuu aktiivisen, terapeuttisesti tehokkaan aineen läsnäoloon. Sääntönä on, että aktiiviaine tulisi sekoittaa muiden aineiden kanssa, jotka voivat itse olla terapeuttisesti aktiivisia tai joita tarvitaan apuaineina sopivan annostusmuodon valmistamiseksi. Farmaseuttisissa menetelmissä, joissa käytetään jauheita, on tärkeätä, että jauheella on hyvät valumisominaisuudet. Monien terapeuttisesti tehokkaiden yhdisteiden valmistaminen annosmuo-toihin ei kuitenkaan ole helppoa, erityisesti jos kysymyksessä ovat tabletit tai kapselit, koska niillä on luonnostaan epätyydyttävä valumiskäyttäytyminen. Tämän vuoksi hyvin , vakiintuneen farmaseuttisen käytännön mukaisesti ennen tabletointia tällaiset aineet muutetaan ensin granulaatiksi, jolla on halutut valumisominaisuudet. Tämä keksintö koskee märkägranulaatiota, jossa aktiiviaine sekoitetaan granuloin-tinesteen kanssa, joka usein on vesi ja johon voidaan lisätä tiettyjä granulointiapuaineita. Hyvin tunnettujen menetel-.' mien mukaisesti märkä massa puristetaan seulan läpi, kuiva taan, jauhetaan ja seulotaan. Näin muodostunutta granulaat-tia voidaan käyttää esim. aineosana tabletointiseoksessa, mutta jos annostusmuodoksi valitaan kapselit, granulaattia voidaan käyttää sellaisenaan.
Jotta rakeille saadaan kiinteä konsistenssi, vakiomenetelmän mukaisesti märkäsideaine (wet binder) tulisi lisätä granu-laatioseokseen, erityisesti silloin, kun granulaatin tulisi sisältää suhteellisen suuri määrä aktiiviainetta. Lisää tietoa tästä voi löytää esim. julkaisuista H.A.Liebermann ja L.Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms (1980), Voi. I, 2 100219 s. 113-116 ("Wet granulation") tai L.Lachman, H.A. Lieberman ja J.L.Kanig, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3.Ed., s. 320-324 ("Wet Granulation"). Esimerkkejä mär-käsideaineista ovat akaasiakumi, liivate, polyvinyylipyrro-lidoni, tärkkelys (tahna ja esi-gelatoitu), natriumalginaat-ti ja alginaattijohdannaiset, sorbitoli, glukoosi ja muut sokerit, tragantti ja liukoiset selluloosat, kuten metyyli-selluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, natriumkar-boksimetyyliselluloosa ja hydroksipropyyliselluloosa. Märkä-sideaineita käytetään tavallisesti granulaatioseoksessa 1-10 paino-% suhteessa aktiiviaineeseen. Vaikka märkäsideaineen käyttöä granulaatioon pidetään tarpeellisena hyvän granulaa-tin saamiseksi, on käynyt ilmi, että tällaisista granulaa-teista valmistetuilla tableteilla on huono hajoamiskäyttäy-tyminen veteen upotettaessa. Tämä voi olla epäedullista biologisen absorption kannalta katsottuna. Hajoavista tableteista terapeuttisesti tehokas aine vapautuu nopeasti hyvin lyhyessä ajassa sillä seurauksella, että kehossa saavutetaan .· absorptio ja lääkeaineen terapeuttinen vaikutus alkaa aikai semmin ja korkeammilla alkukonsentraatioilla.
Tämän keksinnön tarkoituksena on esittää menetelmä hyvälaatuisen granulaatin valmistamiseksi, joka, vaikkakin se sisältää suhteellisen suuren määrän aktiiviainetta, voidaan . valmistaa myös kiinteiksi tableteiksi, joilla on tyydyttävä haj oamiskäyttäytyminen.
Nyt on yllättäen todettu, että käytettäessä märkägranulaa-tiota voidaan valmistaa hyvälaatuinen granulaatti, jossa käytetään korkeissa konsentraatioissa terapeuttisesti tehokasta ainetta, jonka rajoittunut liukoisuus veteen on alle 10 paino-%, yhdessä selluloosatuotteen kanssa, joka voi olla mikrokiteinen selluloosa tai erittäin hienojakoinen selluloosa tai näiden molempien seos, lisäämättä olennaista määrää märkäsideainetta. Keksinnön mukaisesti valmistettu granulaatti kulkeutuu häiriintymättömästi valumissuppilon suut- ti 3 100219 timista, jotka eivät ole 12 mm:ä leveämpiä ja usein ovat kapeampia .
Uuden granulaatin saamiseksi käytetään märkägranulaatiomene-telmiä, jotka ovat alalla hyvin tunnettuja. Keksintöä voidaan käyttää monenlaisille terapeuttisesti tehokkaille aineille, kuten beta-laktaami-antibiooteille, steroideille, jne. edellyttäen, että niiden liukoisuus veteen on alle 10 paino-% ja mieluimmin alle 5 paino-%. Esimerkiksi seuraavia terapeuttisesti tehokkaita aineita voidaan menestyksellisesti granuloida tämän keksinnön mukaisesti: amiodaroni, amoksisilliini, simetidiini, kloramfenikoli, kotrimoksatsoli, erytromysiinietyylisukkinaatti, flumekiini, furatsolidoni, hydrotalsiitti, ibuprofeeni, indometasiini, L-dopa, naprokseeni, parasetamoli, penisilliini-V-happo, pi-pemidihappo, piroksikaami, progesteroni, proligestoni, sul-fametoksatsoli, sulindaakki, spironolaktoni, teofylliini ja trimetopriimi.
Granulointiseos valmistetaan edullisesti sekoittamalla ensin aktiiviaine mikrokiteisen selluloosan tai erittäin hienojakoisen selluloosan tai molempien seoksen kanssa. Mikrokitei-nen selluloosa on yleisnimi puhdistetulle, osittain depoly-meroidulle selluloosalle, joka esiintyy huokoisia hiukkasia ! sisältävänä kiteisenä jauheena. Se on laajasti käytetty apu aine, joka tunnetaan esim. merkkinimellä AVICEL. Muutamat AVICEL-laadut, erityisesti AVICEL RC-581 sisältävät märkä-sideaineena natriumkarboksimetyyliselluloosaa noin 11 paino-%. Mutta tämän keksinnön mukaisesti käytetään ainoastaan mikrokiteistä selluloosaa, jossa märkäsideainetta on alle 10 paino-%, mieluimmin ei ollenkaan (AVICEL PH-102 on edullinen). Erittäin hienojakoinen selluloosa, esim. ELCEMA™, joka tunnetaan myös jauhettuna selluloosana, on mekaanisesti valmistettu alfa-selluloosa, joka on peräisin kuitumaisista kasvimateriaaleista. Se on yleinen farmaseuttinen sideaine ja hajottava aine.
4 100219 Tässä selityksessä ja liitteenä olevissa vaatimuksissa "selluloosatuote" tarkoittaa erityisesti mikrokiteistä selluloosaa ja erittäin hienojakoista selluloosaa ja näiden seoksia. Selluloosatuotetta voidaan käyttää 20-100 paino-%, edullisesti 35-45 paino-% laskettuna terapeuttisesti tehokkaan aineen painosta.
Erilaisia granulointiliuoksia tunnetaan ja niitä voidaan käyttää, esim. metyleenikloridia ja isopropyylialkoholia mutta mieluimmin käytetään vettä. Käytetyn granulointiliuok-sen määrä voi olla 40-135 paino-%, edullisesti 60-90 paino-% laskettuna terapeuttisesti tehokkaan aineen painosta.
Märkäsideaineen, kuten edellä kuvattujen käyttöä granuloin-tiseoksessa tulisi välttää tai ainakin rajoittaa määrään, joka on enintään 0,5 paino-%, mieluimmin alle 0,1 paino-% laskettuna terapeuttisesti tehokkaan aineen painosta. Muutoin granulaatista valmistettujen tablettien hajoamiskäyt-täytyminen huononee.
Koska monilla edellä mainituista terapeuttisesti tehokkaista aineista on epätyydyttävät valumisominaisuudet, jotka johtavat tabletointiseoksiin, joita on vaikeata työstää, uudella granulaatilla ja seoksilla, jotka on valmistettu uuden gra-; nulaatin kanssa, on olennaisesti parantunut valuvuus. Vakio- testin mukaan, joka jäljempänä kuvataan, kapein valutussup-pilon suutin, jonka läpi jauhe voi häiriintymättömästi valua on korkeintaan 12 mm leveä ja usein tätä kapeampi.
Keksinnön mukaisesti valmistettu granulaatti sellaisenaan hajoaa nopeasti veteen. Myös granulaatista ja mahdollisesti yhdestä tai useammasta apuaineesta valmistetut tabletit omaavat erittäin hyvän hajoamiskäyttäytymisen upotettaessa noin 20 °C:seen veteen, muodostaen tavallisesti 60 sekunnissa erinomaisen suspension, jossa ei esiinny karkeita paakkuja.
Il 5 100219
Keksinnön mukaisesti valmistettujen granulaattien ja näitä granulaatteja sisältävien tabletointiseosten valumiskäyttäy-tyminen voidaan määrittää käyttämällä parametrina suppilomaisen astian, jota sanotaan valutussuppiloksi, suuttimen läpimittaa, jonka kautta jauhe näyttää virtaavan häiriinty-mättömästi. Jos jauhe voi valua häiriintymättömästi 2,5 mm:n suuttimen läpi sen valumiskäyttäytyminen luokitellaan "erinomaiseksi".
Sylinterinmuotoisten lasisten valutussuppiloiden pituus on noin 65 mm ja läpimitta noin 39 mm. Pohja on muodoltaan kar-tiomainen ja siinä on keskellä pyöreä suutin. Silikonilla vuoratut suppilot täytetään osittain (noin puoleksi) jauheella. Testimenetelmässä sallitaan, että jauhe laitetaan valumaan kopauttamalla valutussuppiloa mutta tämän jälkeen jauheen tulisi valua häiriintymättömästi suppilosta kunnes se on tyhjä. Käytetyt normit ovat: . Suppilon nro Suutin Käyttäytyminen 1 2,5 mm erinomainen 2 5,0 mm hyvä 3 8,0 mm kohtalainen 4 12,0 mm välttävä 5 18,0 mm huono : 6 - erittäin huono
Keksintöä kuvataan edelleen seuraavilla esimerkeillä, joiden ei kuitenkaan pidä katsoa rajoittavan keksintöä.
Kaikki prosentit, ellei toisin mainita, on laskettu terapeuttisesti tehokkaan aineen painosta.
Esitetyt hajoamisajat viittaavat tabletteihin, joiden valmistukseen on käytetty esimerkin 28 mukaisen koostumuksen omaavaa granulaattia ja hajottamiseen on käytetty vettä, jonka lämpötila noin 20 CC.
6 100219 cps tarkoittaa senttipoisia = 1 mPa.s Vähän substituoitu hydroksipropyyliselluloosa on merkitty LH 11 tai 1-HPC.
Esimerkit 1-27
Seuraavien taulukkojen mukaiset farmaseuttiset aineet sekoitettiin joko 40 paino-%:n (taulukko 1) tai 100 paino-%:n (taulukko 2) kanssa mikrokiteistä selluloosaa (AVICEL PH-102) ja käytetyn veden määrä on ilmoitettu taulukoissa 1 ja 2. Muodostunut märkä massa seulottiin seulan läpi, jonka silmä-koko oli 2 mm, ja kuivattiin leijukerroskuivurissa noin 60 °C:ssa noin yhden tunnin ajan. Muodostunut kuiva granulaatti seulottiin seulan läpi, jonka silmäkoko oli 0,8 mm, ja kerättiin.
tl 7 100219
Taulukko 1
Esim. Terapeuttisesti Gran. Tabl.seok- Gran.va- Tabl.
tehokas yhdiste neste sen valu- lutussuu- hajoa- + 40 paino-% paino-% tussuutin tin misaika* AVICEL PH-102:ta (mm) (mm) (s) 1 amiodaroni 64 55 45 2 amoksilliini 64 5 5 50 3 simetidiini 70 5 5 25 4 kloramfenikoli 77 5 5 25 5 kotrimoksatsoli 64 8 12 25 6 doksisykliini- 64 2 2 20 monohydraatti 7 flumekiini 75 2 2 25 8 furatsolidoni 64 5 5 30 9 hydrotalsiitti 118 5 5 10 10 ibuprofeeni 84 5 12 40 11 indometasiini 81 5 5 25 12 L-dopa 84 5 5 20 13 parasetamoli 91 5 5 25 14 penisilliini-V- 64 2 2 20 happo 15 pipemidihappo 77 5 5 20 : 16 piroksikaami 84 5 8 20 17 progesteroni 65 5 5 40 18 proligestoni 71 2 2 25 19 oksitetrasykliini- 64 2 2 35 dihydraatti 20 sulfametoksatsoli 71 5 12 20 21 sulindaakki 94 5 5 20 22 spironolaktoni 70 2 2 20 23 teofylliini 64 2 2 20 8 100219
Taulukko 2
Esim. Terapeuttisesti Gran. Tabl.seok- Gran.va- Tabl.
tehokas yhdiste neste sen valu- lutussuu- hajoa- + 100 paino-% paino-% tussuutin tin misaika* AVICEL PH-102:ta (mm) (mm) (s) 24 erytromysiini- 133 8 12 50 etyylisukkinaatti 25 naprokseeni 133 5 5 25 26 piroksikaami 110 5 5 20 27 trimetopriimi 133 8 12 30 * veteen, jonka lämpötila noin 20 °C.
Esimerkki 28
Granulaatteja, jotka saatiin edellä esitettyjen esimerkkien mukaisesti, käytettiin puristettaessa tavanomaiseen tapaan tabletteja, joilla on seuraava koostumus: 90,25 g granulaattia 1,45 g mikrokiteistä selluloosaa 5,34 g vähän subst.hydroksipropyyliselluloosaa « · 2,00 g aromiaineita 0,16 g kolloidista piihappogeeliä 0,80 g magnesiumstearaattia
Jokainen tabletointiseos valutettiin testivalumissuppiloiden läpi, jotta voitiin määrittää pienin valutussuppilosuutin, jonka läpi jokainen seos voi häiriintymättömästi valua. Tulokset on esitetty edellä olevissa taulukoissa 1 ja 2.
Saaduilla 15 mm:n tableteilla oli kovuus 100-150 N ja hajoa-misaika, kuten taulukoissa l ja 2 on esitetty. Tämä aika il 9 100219 saatiin käytettäessä tavanomaista USP-hajoamistestaajaa (ERWEKA).
Esimerkki 29 200 g amoksisilliinitrihydraattia sekoitettiin 80 g:n kanssa erittäin hienojakoista selluloosaa (ELCEMA G400) ja 150 ml:n kanssa vettä. Muodostunutta märkää massaa vaivattiin 20 minuutin ajan, seulottiin seulan läpi, jonka silmäkoko oli 2 mm, ja kuivattiin leijukerroskuivurissa noin 60 °C:ssa noin yhden tunnin ajan kunnes granulaatin vesipitoisuus oli alle 10,5 paino-%. Muodostunut kuiva granulaatti seulottiin seulan läpi, jonka silmäkoko oli 0,8 mm, ja kerättiin.
Esimerkki 30 50 g esimerkin 29 granulaattia 3.09 g erittäin hienojakoista selluloosaa (ELCEMA G400) 3.09 g 1-HPC:tä 0,1 g kolloidista piihappogeeliä 0,56 g sakkariinia 0,62 g aromiaineita 0,47 g magnesiumstearaattia
Granulaattia sekoitettiin 10 minuuttia muiden aineosien kanssa, jonka jälkeen muodostunut seos puristettiin tableteiksi rotaatiopuristimessa. Valmistettujen 960 mg painavien tablettien kovuus oli 106 N ja hajoaminen veteen, jonka lämpötila oli 20 °C, tapahtui 40 sekunnissa.
10 100219
Esimerkki 31 100 g esimerkin 2 amoksisilliinia sisältävää granulaattia 6.18 g mikrokiteistä selluloosaa (AVICEL PH-102) 6.18 g ristiinkytkettyä polyvinyylipyrrolidonia (KOLLIDON CL) 0,19 g kolloidista piihappogeeliä 0,93 g magnesiumstearaattia
Noudattaen esimerkin 30 menetelmää valmistettiin 955 mg painavat tabletit, joiden kovuus oli 107 N ja hajoamisaika 26 sekuntia veteen, jonka lämpötila oli 20 °C.
Esimerkki 32
Doksisykliinimonohydraattia (105,8 g) ja mikrokiteistä sel-.·' luloosaa (AVICEL PH-102) (45 g) sekoitettiin 15 minuutin ajan kiertosekoittimessa. Seos granuloitiin 60 ml:11a vettä. Granulaattia vaivattiin 10 minuuttia, jonka jälkeen muodostunut märkä massa seulottiin seulan läpi, jonka silmäkoko oli 2 mm, ja märkää granulaattia kuivattiin noin 40 °C:ssa kunnes sen vesipitoisuus oli alle 2 %. Granulaatti seulot-· tiin seulan läpi, jonka silmäkoko oli 0,71 mm, ja sekoitet tiin 20 minuutin ajan vähän substituoidun hydroksipropyyli-selluloosan LH11 (18 g), hydroksipropyylimetyyliselluloosan 5 mPa.s (cps) (4 g), sakkariinin (10 g), kolloidisen piihap-pogeelin (0,6 g) ja riittävän määrän kanssa laktoosia, jotta kokonaispainoksi tuli 248 g. Sen jälkeen lisättiin magnesium-stearaatti (2 g) ja sekoittamista jatkettiin vielä 2 minuutin ajan. Muodostunut seos puristettiin tableteiksi, jotka painoivat noin 250 mg, olivat läpimitaltaan noin 9 mm ja kovuus oli 68-97 N, tai 125 mg painaviksi tableteiksi, joiden kovuus oli 58-87 N. Ne hajosivat täysin veteen, jonka lämpötila oli 20 °C, 30-45 sekunnissa.
11 100219
Esimerkit 33-36
Taulukon 3 mukaiset farmaseuttiset aineet sekoitettiin 40 paino-%:n kanssa mikrokiteistä selluloosaa (AVICEL PH-102) ja 0,1 paino-%:n kanssa polyvinyylipyrrolidonia (PVP K30, keskimääräinen molekyylipaino 49 000). Muodostunut seos granuloitiin sekoittamalla taulukossa 3 mainitun vesimäärän kanssa. Muodostunut massa seulottiin seulan läpi, jonka silmäkoko oli 2 mm, jonka jälkeen kuivattiin yön yli 60 °C:ssa. Kuivattu massa seulottiin seulan läpi, jonka silmäkoko oli 0,8 mm, ja kerättiin.
Taulukko 3
Esim. Terapeuttisesti Vesi Tabl.seok- Gran.va- Tabl.
tehokas yhdiste paino-% sen valu- lutussuu- hajoa- tussuutin tin misaika1 (mm) (mm) (s) « 33 sulfametoksatsoli 77 5 12 43 34 trimetopriimi 84 5 8 40 35 kotrimoksatsoli 77 5 5 30 36 ibuprofeeni 98 5 5 30 £ veteen, jonka lämpötila noin 20 °C.
Esimerkki 37
Esimerkkien 33-36 mukaisesti saatuja granulaatteja käytettiin puristettaessa tabletteja, joihin käytettiin seuraavaa seosta: 12 100219 45,13 g granulaattia 0,63 g mikrokiteistä selluloosaa 2,67 g vähän substituoitua hydroksipropyylisellu-loosaa 1,00 g aromiaineita 0,08 g kolloidista piihappogeeliä 0,40 g magnesiumstearaattia
Jokaisen tabletointiseoksen valumisominaisuudet määritettiin valutussuppiloiden avulla. Pienin suutin, jonka läpi jokainen seos voi häiriintymättömästi valua, on esitetty taulukossa 3. 1130 mg painavat tabletit puristettiin 15 mm:n läpimittaisiksi ja niiden kovuus oli 100-150 N. Hajoamisaika veteen, jonka lämpötila oli 20 °C, mitattiin käyttäen USP-hajoamistestaajaa (ERWEKA). Tulokset on esitetty taulukossa 3 .
Esimerkki 38 7,145 g erytromysiinietyylisukkinaattia sekoitettiin 0,0071 g:n kanssa PVP K30:tä ja 2,86 g:n kanssa mikrokiteistä selluloosaa. Seos granuloitiin käyttäen 5 ml isopropyylialko-holia. Muodostunut granulaatti seulottiin seulalla, jonka silmäkoko oli 2 mm, jonka jälkeen kuivattiin yön yli 60 eC: ssa. Kuivattu granulaatti, sen jälkeen kun se oli seulottu seulalla, jonka silmäkoko oli 0,8 mm, valui häiriintymättömästi läpi valutussuppilosta, jonka suuttimen koko oli 8 mm.
9 g granulaattia sekoitettiin seuraavien aineiden kanssa: 145 mg mikrokiteistä selluloosaa 530 mg vähän substituoitua hydroksipropyyliselluloosaa 200 mg aromiaineita 16 mg kolloidista piihappogeeliä 80 mg magnesiumstearaattia
Muodostunut tabletointiseos valui häiriintymättömästi 5 mm:n suuttimen läpi.
11 13 100219
Puristettiin 1130 mg (läpimitta 15 mm) painavat tabletit, joiden kovuus oli 100-150 N.
Tablettien hajoamisaika veteen, jonka lämpötila oli 20 °C, oli 40-50 sekuntia.
Claims (8)
1. Menetelmä farmaseuttisen granulaatin, joka voi häi-riintymättömästi valua valutussuppilon suuttimen läpi, jonka leveys on korkeintaan 12 mm, valmistamiseksi mär-kägranuloinnilla, tunnettu siitä, että a) sekoitetaan terapeuttisesti tehokas aine, joka ei ole tetrasykliiniantibiootti ja jonka liukoisuus veteen on alle 10 paino-%, 20-100 paino-% selluloosatuotetta, joka on mikrokiteinen selluloosa tai erittäin hienojakoinen selluloosa tai molempien seos, ja 0-0,5 paino-% mär-käsideainetta, missä täyteaineiden prosenttiosuudet on laskettu terapeuttisesti tehokkaasta aineesta, granuloin-tinesteen kanssa kosteaksi massaksi, b) työstetään mainittu kostea massa granulaatiksi, c) seulotaan kostea massa ensimmäisen seulan läpi, d) kuivataan seulottu granulaatti, e) seulotaan kuivattu granulaatti toisen seulan läpi, ja f) otetaan saatu granulaatti talteen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ainakin 50 paino-% granulaatista on terapeuttisesti tehokasta ainetta.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että granulaatti sisältää 0-0,1 paino-% märkäsideainetta laskettuna terapeuttisesti tehokkaasta aineesta. Il 100219
4. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että terapeuttisesti tehokkaan aineen liukoisuus veteen on alle 5 paino-%.
5. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että granulaatti sisältää 35-45 paino-% selluloosatuotetta laskettuna terapeuttisesti tehokkaasta aineesta.
6. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että terapeuttisesti tehokas aine on amfoteerinen beta-laktaamiantibiootti.
7. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että terapeuttisesti tehokas aine on hydrotalsiitti.
8. Menetelmä tabletin, joka sisältää terapeuttisesti tehokkaan aineen, joka ei ole tetrasykliiniantibiootti ja ' jonka liukoisuus veteen on alle 10 paino-%, selluloosa- tuotteen, joka on mikrokiteinen selluloosa, erittäin hienojakoinen selluloosa tai molempien seos, ja hajottavan aineen, joka on vähän substituoitu hydroksipropyylisellu-loosa tai ristiin kytketty polyvinyylipyrrolidoni, val-. mistamiseksi, tunnettu siitä, että a) valmistetaan granulaatti terapeuttisesti tehokkaasta aineesta ja selluloosatuotteesta jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukaisesti, b) sekoitetaan granulaatti 1,9-17,1 paino-%:n kanssa selluloosatuotetta ja 7,4-17,1 paino-%:n kanssa hajottavaa ainetta ja mahdollisesti muiden täyteaineiden kanssa, kaikkien prosenttiosuuksien ollessa laskettu terapeuttisesti tehokkaasta aineesta, ja c) tabletoidaan seos. 16 100219
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP88200346 | 1988-02-25 | ||
| EP88200346 | 1988-02-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI890884A0 FI890884A0 (fi) | 1989-02-24 |
| FI890884A FI890884A (fi) | 1989-08-26 |
| FI100219B true FI100219B (fi) | 1997-10-31 |
Family
ID=8199757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI890884A FI100219B (fi) | 1988-02-25 | 1989-02-24 | Menetelmä farmaseuttisen granulaatin valmistamiseksi |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5085869A (fi) |
| EP (1) | EP0330284B1 (fi) |
| JP (1) | JP2939262B2 (fi) |
| KR (1) | KR0135289B1 (fi) |
| CN (1) | CN1048395C (fi) |
| AT (1) | ATE108996T1 (fi) |
| AU (1) | AU611999B2 (fi) |
| CA (1) | CA1338553C (fi) |
| DE (1) | DE68916983T2 (fi) |
| DK (1) | DK175306B1 (fi) |
| ES (1) | ES2060737T3 (fi) |
| FI (1) | FI100219B (fi) |
| IE (1) | IE69366B1 (fi) |
| IL (1) | IL89378A (fi) |
| NO (1) | NO178485C (fi) |
| NZ (1) | NZ228122A (fi) |
| PT (1) | PT89823B (fi) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1246188B (it) * | 1990-07-27 | 1994-11-16 | Resa Farma | Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi aumentata velocita' di dissoluzione della sostanza attiva e composizioni ottenute. |
| US5629016A (en) * | 1991-01-30 | 1997-05-13 | Glaxo Wellcome Inc. | Water-dispersible tablets |
| NL9220009A (nl) * | 1991-01-30 | 1993-11-01 | Wellcome Found | In water-dispergeerbare tabletten. |
| DE69331839T2 (de) * | 1992-01-29 | 2002-12-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Schnellösliche Tablette und ihre Herstellung |
| ATE160696T1 (de) * | 1992-03-11 | 1997-12-15 | Asta Medica Ag | Tabletten, granulate und pellets mit hohem gehalt an wirkstoffen für hochkonzentrierte, feste darreichungsformen |
| JP2964195B2 (ja) * | 1992-04-28 | 1999-10-18 | エスエス製薬株式会社 | ピロキシカム錠及びその製造法 |
| GB9215908D0 (en) * | 1992-07-27 | 1992-09-09 | Wellcome Found | Water dispersible tablets |
| US5698226A (en) * | 1993-07-13 | 1997-12-16 | Glaxo Wellcome Inc. | Water-dispersible tablets |
| IL115445A (en) * | 1994-10-17 | 1999-08-17 | Akzo Nobel Nv | Solid pharmaceutical compositions comprising low dosage active ingredient oil and excipient capable of binding water and their preparation |
| SE504902C2 (sv) * | 1994-11-02 | 1997-05-26 | Diabact Ab | Beredning för påvisande av Helicobacter pylori i magsäcken |
| BR9607189A (pt) * | 1995-02-08 | 1997-11-11 | Yamanouchi Europ Bv | Formas de dosagem oral contendo um antibiótico de b-lactama |
| TWI225402B (en) * | 1996-03-13 | 2004-12-21 | Biochemie Gmbh | Auxiliary-free agglomerates |
| US5837292A (en) * | 1996-07-03 | 1998-11-17 | Yamanouchi Europe B.V. | Granulate for the preparation of fast-disintegrating and fast-dissolving compositions containing a high amount of drug |
| US6242006B1 (en) * | 1996-07-16 | 2001-06-05 | Gist-Brocades B.V. | β-lactam granules free of organic solvents |
| WO1998006382A1 (en) * | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Yamanouchi Europe B.V. | Granulates comprising a water soluble compound and cellulose |
| JPH11506473A (ja) * | 1997-02-25 | 1999-06-08 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 湿式粒状化方法 |
| US5785995A (en) * | 1997-04-11 | 1998-07-28 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Pharmaceutical tablet of amiodarone salt |
| GB9720061D0 (en) | 1997-09-19 | 1997-11-19 | Crosfield Joseph & Sons | Metal compounds as phosphate binders |
| WO1999018965A1 (en) * | 1997-10-10 | 1999-04-22 | Yamanouchi Europe B.V. | Oral compositions containing a cephalosporin antibiotic |
| FR2772617B1 (fr) * | 1997-12-19 | 2001-03-09 | Besins Iscovesco Lab | Comprime de progesterone et son procede de preparation |
| CZ293257B6 (cs) * | 1998-12-23 | 2004-03-17 | Novartis Ag | Farmaceutický přípravek obsahující antagonistu receptoru AT1 pro léčení nemocí spojených s nárůstem receptorů AT1 v subepiteliální vrstvě |
| EA003052B1 (ru) | 1999-07-27 | 2002-12-26 | Балканфарма Холдинг АД | Антиаритмическое лекарственное средство |
| AR028253A1 (es) * | 2000-03-16 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Inhibidores de la glucogeno fosforilasa |
| HUP0303178A3 (en) * | 2001-02-05 | 2008-03-28 | R P Scherer Technologies | Methods and compositions for reducing the taste of pharmaceutically active agents |
| RU2004123621A (ru) * | 2002-02-01 | 2005-04-10 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Лекарственные формы с немедленным высвобождением, содержащие твердые дисперсии лекарств |
| US6958161B2 (en) * | 2002-04-12 | 2005-10-25 | F H Faulding & Co Limited | Modified release coated drug preparation |
| US20050008691A1 (en) * | 2003-05-14 | 2005-01-13 | Arturo Siles Ortega | Bicalutamide compositions |
| MY157620A (en) * | 2006-01-31 | 2016-06-30 | Cytochroma Dev Inc | A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate |
| US8617597B2 (en) | 2006-07-06 | 2013-12-31 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid |
| GB0714670D0 (en) * | 2007-07-27 | 2007-09-05 | Ineos Healthcare Ltd | Use |
| GB0720220D0 (en) * | 2007-10-16 | 2007-11-28 | Ineos Healthcare Ltd | Compound |
| GB0913525D0 (en) | 2009-08-03 | 2009-09-16 | Ineos Healthcare Ltd | Method |
| GB201001779D0 (en) | 2010-02-04 | 2010-03-24 | Ineos Healthcare Ltd | Composition |
| FR2991179B1 (fr) | 2012-06-01 | 2016-11-11 | Ceva Sante Animale | Compositions veterinaires orales appetentes |
| US20190167592A1 (en) * | 2016-07-13 | 2019-06-06 | Gangwal Chemicals Private Limited | Process for directly compressible co-processed excipient for modified release application |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5438167B2 (fi) * | 1974-04-27 | 1979-11-19 | ||
| JPS5562012A (en) * | 1978-11-06 | 1980-05-10 | Teijin Ltd | Slow-releasing preparation |
| GB2058565B (en) * | 1979-09-21 | 1983-12-07 | Leo Pharm Prod Ltd | Layer tablets |
| NZ198241A (en) * | 1980-09-27 | 1983-12-16 | Beecham Group Ltd | Tablet containing amoxycillin and potassium clavulanate |
| NZ199931A (en) * | 1981-03-13 | 1985-02-28 | Lilly Co Eli | Method for formulating medicated animal feed premix comprising a synthetic drug |
| JPS5839618A (ja) * | 1981-09-04 | 1983-03-08 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 持続性積層錠剤 |
| DE3266580D1 (en) * | 1981-12-02 | 1985-10-31 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation comprising beta-lactam antibiotics |
| JPS59101423A (ja) * | 1982-12-02 | 1984-06-12 | Takada Seiyaku Kk | 新規なニフエジピン固形製剤 |
| JPS6097919A (ja) * | 1983-11-01 | 1985-05-31 | Furointo Sangyo Kk | 圧縮成形用賦形剤の製造方法 |
| NL8400911A (nl) * | 1984-03-22 | 1985-10-16 | Dagra Nv | Werkwijze ter bereiding van een farmaceutische toedieningsvorm die tetracycline of doxycyclinezouten bevat. |
| DE3681348D1 (de) * | 1985-06-11 | 1991-10-17 | Teijin Ltd | Oral-arzneizubereitung mit retardwirkung. |
| US4753801A (en) * | 1985-10-25 | 1988-06-28 | Eli Lilly And Company | Sustained release tablets |
| GB8618811D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Approved Prescription Services | Sustained release ibuprofen formulation |
| DE3887179T2 (de) * | 1987-03-02 | 1994-06-16 | Brocades Pharma Bv | Pharmazeutische Zusammensetzung, pharmazeutisches Granulat und Verfahren zu ihrer Herstellung. |
| US4837031A (en) * | 1987-09-17 | 1989-06-06 | Mallinckrodt, Inc. | Compositions containing ibuprofen |
| US4837030A (en) * | 1987-10-06 | 1989-06-06 | American Cyanamid Company | Novel controlled release formulations of tetracycline compounds |
-
1989
- 1989-02-20 EP EP89200430A patent/EP0330284B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-20 DE DE68916983T patent/DE68916983T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-20 ES ES89200430T patent/ES2060737T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-20 AT AT89200430T patent/ATE108996T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-02-21 CA CA000591676A patent/CA1338553C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-21 IE IE54589A patent/IE69366B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-02-21 AU AU30158/89A patent/AU611999B2/en not_active Expired
- 1989-02-22 IL IL89378A patent/IL89378A/xx unknown
- 1989-02-24 KR KR1019890002201A patent/KR0135289B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-02-24 US US07/315,268 patent/US5085869A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-24 DK DK198900863A patent/DK175306B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-02-24 NO NO890789A patent/NO178485C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-02-24 PT PT89823A patent/PT89823B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-02-24 NZ NZ228122A patent/NZ228122A/xx unknown
- 1989-02-24 FI FI890884A patent/FI100219B/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-02-25 CN CN89101157A patent/CN1048395C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-27 JP JP1046330A patent/JP2939262B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK86389A (da) | 1989-08-26 |
| DE68916983D1 (de) | 1994-09-01 |
| AU611999B2 (en) | 1991-06-27 |
| JPH023606A (ja) | 1990-01-09 |
| EP0330284A2 (en) | 1989-08-30 |
| IE890545L (en) | 1989-08-25 |
| EP0330284B1 (en) | 1994-07-27 |
| JP2939262B2 (ja) | 1999-08-25 |
| CN1035433A (zh) | 1989-09-13 |
| DK175306B1 (da) | 2004-08-16 |
| DE68916983T2 (de) | 1995-01-19 |
| CN1048395C (zh) | 2000-01-19 |
| IL89378A0 (en) | 1989-09-10 |
| US5085869A (en) | 1992-02-04 |
| EP0330284A3 (en) | 1990-11-07 |
| KR0135289B1 (ko) | 1998-04-23 |
| FI890884A0 (fi) | 1989-02-24 |
| FI890884A (fi) | 1989-08-26 |
| ATE108996T1 (de) | 1994-08-15 |
| DK86389D0 (da) | 1989-02-24 |
| IE69366B1 (en) | 1996-09-04 |
| NO178485B (no) | 1996-01-02 |
| NO178485C (no) | 1996-04-10 |
| NO890789D0 (no) | 1989-02-24 |
| KR900012603A (ko) | 1990-09-01 |
| NO890789L (no) | 1989-08-28 |
| AU3015889A (en) | 1989-08-31 |
| PT89823A (pt) | 1989-10-04 |
| CA1338553C (en) | 1996-08-27 |
| IL89378A (en) | 1993-01-31 |
| PT89823B (pt) | 1994-04-29 |
| ES2060737T3 (es) | 1994-12-01 |
| NZ228122A (en) | 1991-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI100219B (fi) | Menetelmä farmaseuttisen granulaatin valmistamiseksi | |
| FI94214B (fi) | Menetelmä farmaseuttisen tabletin ja farmaseuttisen granulaatin valmistamiseksi | |
| US4842866A (en) | Slow release solid preparation | |
| DE69434640T2 (de) | Heterodisperse Hydrogelsysteme zur verzögerten Freisetzung unlöslicher Arzneistoffe | |
| EP0487774B1 (en) | A direct tabletting auxiliary | |
| RU2166936C2 (ru) | Способ получения дозировочных единиц путем мокрой грануляции | |
| EP0301006B1 (en) | Methylprednisolone/sodium carboxymethyl starch tablet composition | |
| JP4709379B2 (ja) | レボチロキシンナトリウム含有医薬製剤 | |
| KR910011241A (ko) | 정제로 직접 압착 가능한 약제학적 분말 조성물을 제조하기 위한 분무 건조법 | |
| JPH0774153B2 (ja) | ロキソプロフェン・ナトリウム含有製剤 | |
| AU2002361396B2 (en) | Matrix film tablet for the controlled release of natural mixtures of conjugated oestrogens | |
| JP4293572B2 (ja) | ロキソプロフェン・ナトリウム含有錠剤 | |
| JPH08310969A (ja) | 固形薬品組成物及びその製造方法 | |
| FI89455B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition | |
| JPH05339171A (ja) | 直接錠剤形成助剤 | |
| CN107550881B (zh) | 一种非洛地平缓释片及其制备工艺 | |
| JP4370050B2 (ja) | クラリスロマイシン錠剤およびその製造法 | |
| RU2025121C1 (ru) | Фармацевтическая гранулированная композиция и способ ее получения | |
| WO1990004980A1 (en) | Drug composition | |
| JPH05221853A (ja) | 崩壊性良好な生薬類含有造粒物 | |
| RU98119676A (ru) | Новая антиаллергическая противовоспалительная композиция | |
| WO2011008674A1 (en) | Material and process for incorporation of low dosage active pharmaceutical ingredients and use thereof | |
| JP2521612C (fi) | ||
| MXPA99003792A (en) | Pharmaceutical forms for the oral administration of me |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC | Name/ company changed in application |
Owner name: YAMANOUCHI EUROPE B.V. |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: YAMANOUCHI EUROPE B.V. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: ASTELLAS PHARMA EUROPE B.V. Free format text: ASTELLAS PHARMA EUROPE B.V. |
|
| MA | Patent expired |