DK175306B1

DK175306B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk granulat

Info

Publication number: DK175306B1
Application number: DK198900863A
Authority: DK
Inventors: Bernardus Leonardus Dijkgraaf; Margaretha Olthoff; Piet Johannes Akkerboom
Original assignee: Yamanouchi Europ Bv
Priority date: 1988-02-25
Filing date: 1989-02-24
Publication date: 2004-08-16
Also published as: PT89823A; EP0330284A2; DE68916983D1; NZ228122A; PT89823B; CN1035433A; NO890789L; JPH023606A; NO178485B; DK86389A; ES2060737T3; IL89378A; IE890545L; DK86389D0; AU3015889A; NO890789D0; CA1338553C; IL89378A0; DE68916983T2; ATE108996T1

Description

i DK 175306 B1

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk granulat med forbedrede strømningsegenskåber, ud fra hvilket der kan opnås tabletter med forbedret disintegrationsadfærd og an-5 dre dosisformer.

Lægemidlers aktivitet er baseret på tilstedeværelsen af en aktiv bestanddel, nemlig et terapeutisk anvendeligt stof. som regel skal den aktive bestanddel være blandet med andre stoffer, der selv kan være 10 terapeutisk aktive eller behøves som hjælpemidler for fremstillingen af en passende dosisform. Ved farmaceu-. tiske operationer, der involverer pulvere, er det af vigtighed, at pulveret har gode strømningsegenskaber.

Mange terapeutisk anvendelige forbindelser kan imidler-15 tid ikke let forarbejdes til dosisformer, navnlig tabletter eller kapsler, fordi de i sig selv har utilfredsstillende strømningsadfærd. Ifølge sædvanlig farmaceutisk praksis bliver disse stoffer derfor, før tabletteringen, først omdannet til et granulat, der har 20 de ønskede strømningsegenskaber.

J. Pharm. Pharmac. (1976), 28, 234-238 beskriver granulater indeholdende et tetracyclin og mi-krokrystallinsk cellulose, der er fremstillet ved vådgranulation uden brug af et vådgranuleringsmiddel.

25 Tabletter fremstillet ud fra disse granulater og som

“S

alle indeholder mindre end 7,75 vægt% mikrokrystal-linsk cellulose udviser imidlertid en disintegrationstid på 14,7 minutter, hvis ingen andre disin-tegranter er til stede i granulatet, og 2,8 minutter, hvis en anden disintegrant er blevet inkorporeret i 30 granulatet.

EP-A-0 255 404 beskriver et præparat med langsom frigivelse indeholdende overtrukne granuler, som frigiver det aktive stof, ibuprofen, over en periode på

I DK 175306 B1 I

I 2 I

I 12 timer. Kernegranulerne består af 100 dele ibupro7 I

I fen og 10-70 dele mikrokrystallinsk cellulose. De er I

I blevet fremstillet ved blanding af ibuprofen og mi- I

I krokrystallinsk cellulose, tilsætning af vand til I

I 5 blandingen og efterfølgende formning af granuler ved , I

I ekstrudering. I

I Den foreliggende opfindelse involverer vådgranu- I

I lation, hvor den aktive bestanddel blandes med en gra- I

I nulationsvæske, der ofte er vand, og hvor specielle I

I ^ granulations-hjælpestoffer kan tilsættes. Ifølge vel- I

I kendt teknik passeres en våd masse gennem et sigte- I

I gitter, tørres, formales og sigtes. Det således re- I

I suiterende granulat kan anvendes for eksempel vom be- I

I standdel i en tabletteringsblanding, men når kapsler I

I 15 vælges som dosisform, kan granulatet anvendes som så- I

I dant. I

I For at bibringe granulerne en fast konsistens I

I skal ifølge standardpraksis et fugtighedsbindende stof I

I (fugtighedsbinder) sættes til granulationsblandingen, I

I 20 navnlig når granulatet skal indeholde en relativt stor I

I mængde af den aktive bestanddel. Yderligere information I

I herom kan findes f.eks. i H.A. Lieberman og L. Lachman, I

I Pharmaceutical Dosage Forms (1980), bind I, side 113- I

I 116 ("Wet granulation"), eller i L. Lachman, H.A. Lie- I

I 25 berman og J. K. Kanig, The Theory and Practice of Indu- I

I strial Pharmacy, 3. udgave, side 320-324 ("Wet Granu- I

I lation"). Eksempler på fugtighedsbindere er acaciagum- , I

I mi, gelatine, polyvinylpyrrolidon, stivelse (pasta I

I eller prægelatineret), natriumalginat og alginatderiva- I

30 ter, sorbitol, glucose og andre sukkerarter, tragacanth I

I og opløselige celluloser, såsom methylcellulose, hydro- I

I xypropylmethylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose I

I og hydroxypropylcellulose. Fugtighedsbindere anvendes I

I sædvanligvis i en granulationsblanding i mængder på I

I 1-10 vægt% i forhold til den aktive bestanddel. Selv- I

I om anvendelse af et fugtighedsbindende stof til granu- I

3 DK 175306 B1 I lation betragtes som nødvendig for at opnå et godt I granulat, har det vist sig, at tabletter frmstillet ud

I fra sådanne granulater viser ringe disintegrationsad- I

I færd ved neddypning i vand. Dette kan være en ulempe i I

I „ 5 henseende til den biologiske absorption. Det tera- I

I peutisk anvendelige stof frigøres fra hurtigt disin- I

I tegrerende tabletter i løbet af meget kort tid med den I

I effekt, at absorptionen og den terapeutiske aktivitet I

I begynder tidligere, og der opnås højere indledende I

I 10 lægemiddelkoncentrationer i legemet. I

I Formålet for den foreliggende opfindelse er at I

I tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af et I

I granulat af god kvalitet, der selvom det indeholder I

I en relativt stor mængde aktivt stof kan forarbejdes I

I 15 videre til faste tabletter med en tilfredsstillende I

I disintergationsadfærd. I

I Det har nu overraskende vist sig, at der ved an- I

I vendelse af vådgranulation kan laves granulat af god I

I kvalitet ud fra et terapeutisk anvendeligt stof, der I

I 20 foreligger i høje koncentrationer, men har begrænset I

I opløselighed i vand på mindre end 10 vægt%, sammen med I

I et celluloseprodukt, der kan være mikrokrystallinsk I

I cellulose eller mikrofin cellulose eller en blanding I

I af disse, men uden tilsætning af en væsentlig mængde I

25 af et fugtighedsbindende stof. Granulatet fremstillet I

ifølge opfindelsen passerer uden afbrydelse strøm- I

ningsbægeråbninger på højst 12 mm og ofte endog min- I

dre. I

Til opnåelse af det omhandlede granulat be- I

30 nyttes de vådgranulationsprocesser, der er velkendte I

på området. Opfindelsen kan anvendes til mange slags I

terapeutisk anvendelige stoffer, såsom beta-lactam- I

antibiotica, tetracycliner, steroider, osv., forudsat I

at deres opløselighed i vand er mindre end 10 vægt% og I

fortrinsvis mindre end 5 vægt%. For eksempel kan de I

I DK 175306 B1 I

I I

I følgende terapeutisk anvendelige stoffer med godt I

I resultat granuleres ved fremgangsmåden ifølge opfindel- I

I sen: I

I amiodaron, amoxicillin, cimetidin, chloramphenicol, I

I 5 cotrimoxazol, doxycyclin-monohydrat, erythromycin- - I

I ethylsuccinat, flumequin, furazolidon, hydrotalcit, I

I ibuprofen, indomethacin, L-dopa, naproxen, paracetamol, I

I penicillin-v-syre, pipemidsyre, piroxicam, progesteron, I

I proligeston, oxytetracyclin-dihydrat, sulfamethoxazol, I

I 10 sulindac, spironolacton, theophyllin og trimethoprim. I

I Granulationsblandingen fremstilles fortrinsvis I

I ved først at blande den aktive bestanddel med mikro- I

I krystallinsk cellulose eller mikrofin cellulose eller I

I en blanding deraf. Mikrokrystallinsk cellulose er fæl- I

I 15 lesbetegnelsen for renset, delvis depolymeriseret cel- I

I lulose forekommende som et krystallinsk pulver, omfat- I

I tende porøse partikler. Det er et meget anvendt hjælpe- I

I middel kendt for eksempel som mærkevaren AVICEL. Nogle I

AVICEL®-kvaliteter, navnlig AVICEL® RC-581, indeholder I

I 20 fugtighedsbinderen natriumcarboxymethylcellulose i en I

I mængde på ca. 11 vægt%. Ifølge den foreliggende opfin- I

I delse anvendes derimod kun mikrokrystallinsk cellulose I

I med mindre end 10 vægt%, om overhovedet nogen fugtig- I

I hedsbinder (fortrinsvis AVICEL® PH-102). Mikrofin I

I 25 cellulose, f.eks. ELCEMA®:, også kendt som pulveriseret I

I cellulose, er en mekanisk forarbejdet alpha-cellulose I

I stammende fra fibrøse plantematerialer. Det er et I

I almindeligt farmaceutisk bindemiddel og disintegra- I

tionsmiddel. I

I 30 I den foreliggende sammenhæng henviser "cellu- I

I loseprodukt" navnlig til mikrokrystallinsk cellulose I

I og mikrofin cellulose og til blandinger deraf. I

I Celluloseproduktet kan anvendes i mængder på 20- I

I 100 vægt%, fortrinsvis 35-45 vægt% baseret på vægten I

I af det terapeutisk anvendelige stof. I

5 DK 175306 B1

Forskellige granulationsvæsker er kendt og kan anvendes, f.eks. methylenchlorid og isopropylalkohol, men der anvendes fortrinsvis vand. Mængden af granulationsvæske kan være på 40-135 vægt%, fortrinsvis 50-90 5 vægt% baseret på vægten af det terapeutisk anvendelige stof.

Anvendelsen af et fugtighedsbindende stof, såsom de ovenfor beskrevne, i granulationsblandingen skal undgås eller i det mindste begrænses til en mængde 10 på højst 0,5 vægt%, fortrinsvis mindre end 0,1 vægt% baseret på vægten af det terapeutisk anvendelige stof.

Ellers påvirkes disintegrationsadfærden af tabletterne fremstillet ud fra granulatet ugunstigt.

Mens mange af de ovennævnte terapeutisk anvende-15 lige stoffer har utilfredsstillende strømningsegenskaber, hvilket resulterer i tabletteringsblandinger, der er vanskelige at forarbejde, har det omhandlede granulat fremstillet ifølge den nye fremgangsmåde og blandinger lavet med det omhandlede granulat et betyde-20 ligt forbedret strømningsmønster. Ifølge en standardtest, der er omtalt nedenfor, er den snævreste strømningsbægeråbning, gennem hvilken pulveret kan strømme uden afbrydelse, ikke videre end 12 mm og ofte endog mindre.

25 Granulatet fremstillet ifølge opfindelsen som sådant dispergeres hurtigt i vand. Ligeledes viser tabletter fremstillet ud fra granulatat, og eventuelt ét eller flere hjælpemidler, en udmærket disintegrationsadfærd ved neddypning i vand på ca. 20°C, nor-30 malt resulterende i løbet af 60 sekunder i en udmærket suspension, der er fri for grove klumper.

I DK 175306 B1 I

1.6 I

I Strømningsadfærdet for granulaterne fremstillet I

I ifølge opfindelsen og for de tabletteringsblanding- I

I der, der indeholder disse granulater, kan bestemmes I

I kvantitativt ved som parameter at anvende åbningsdia- I

I 5 meteren af et tragtlignende bærer, betegnet strøm- I

I ningsbæger, hvorigennem pulveret viser sig at strømme I

I uden afbrydelse. Hvis et pulver uden afbrydelse kan I

I strømme gennem en åbning på 2,5 mm, angives dets I

I strømningsadfærd som "udmærket". I

I 10 De cylindriske glas-strømningsbægre har en læng- I

I de på ca. 65 mm og en diameter på ca. 39 mm. Bunden I

I er formet konisk med en central rund åbning. De silico- I

I neforede bægre er delvis (ca. halvt) fyldt med pulver. I

I Testmetoden gør det muligt at starte pulverudløb ved I

I let slag på strømningsbægeret, men derefter skal pul- I

I veret uden afbrydelse strømme ud af bægeret, indtil I

dette er tomt. De anvendte skalatrin er: I

Bæger nr. Åbning Adfærd I

1 2,5 mm udmærket I

I 2 5,0 mm god I 3 8,0 mm rimelig 4 12,0 mm passabel 5 18,0 mm ringe I Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende I eksempler. Alle procenter er, med mindre andet er an- I givet, baseret på vægten af det terapeutisk aktive I stof.

De anførte dispersionstider refererer til ta- bietter lavet med granulatet med en sammensætning iføl-

ge eksempel 28 og under anvendelse af vand pa ca. 20 C

til disintegration. Ved cps menes centipoise, og lavt- substitueret hydroxypropylcellulose er betegnet LH 11 7 DK 175306 B1 eller 1-HPC.

Eksempel 1-27

De farmaceutiske stoffer i følgende tabeller 5 blev blandet med enten 40 vægt% (tabel I) eller 100 vægt% (tabel II) mikrokrystallinsk cellulose (AVICEL® PH-102) og den i tabellerne I og II anførte vandmængde. Den resulterende våde masse blev sigtet gennem en 2 mm mesh sigte og tørret i en fluidlagstørrer ved 0 10 ca. 60 C i ca. en time. Det resulterende tørre granulat blev sigtet gennem en 0,8 mm mesh sigte og opsamlet.

I DK 175306 B1 I

i 8 I

I Tabel I I

I r-'—"1-T—:—:-r.-1-1 I

I Eks. Terapeutisk |Granula-| StrGmings7‘j Strvamings-| Tablet- | I

I I med 40 vaøgt% AVICEL® lvaes^e I for tablet-^ for | sions- *| I

I I PH-102 jvægt% 1 terings- | granulat I tid* | I

II II blanding | | | I

I j._j_i (mm)_i (nam) | (sek) I

I I 1 amiodaron | 64 | 5 | 5 | 45 | I

I I 2 amoxicillin | 64 | 5 | 5 | 50 [ I

I I 3 cimetidin | 70 | 5 | 5 | 25 | I

I I 4 chloramphenicol | 77 | 5 | 5 | 25 | I

I I 5 cotrimoxazol | 64 | 8 | 12 | 25 f I

I I 6 doxycyclin- | 64 | 2 | 2 I 20 | I

I l monohydrat II I | j I

I I 7 fluroequin | 75 | 2 | 2 | 25 | I

I I 8 furazolidon . | 64 { 5 | 5 | 30 | I

I I 8 hydrotalcit I 118 | 5 j 5 | 10 | I

I 110 ibuprofen | 84 | 5 | 12 | 40 | I

I |ll indomethacin | 81 | 5 | 5 | 25 | I

I 112 L-dopa | 84 | 5 | 5 | 20 | I

I j13 paracetamol | 91 | 5 | 5 | 25 | I

I 114 penicillin-V ac | 64 | 2 I 2 | 20 | I

I 115 pipemidsyre I 77 I 5 | 5 | 20 | I

I 116 piroxicam | 84 | 5 | 8 | 20 | I

I 117 progesteron | 65 | 5 | 5 | 40 | I

I 118 proligeston |7l| 2 | 2 | 25 | I

I 119 oxytetracyclin- | 64 | 2 | 2 | 35 | I

I i dihydrat III ( I I

I 120 sulfamethoxazol | 71 | 5 I 12 | 20 | I

I 121 sulindac | 94 | 5 | 5 | 20 | I

I 122 spironolacton | 70 | 2 | 2 | 20 | I

I 123 theophyllin ( 64 | 2 I 2 | 20 | I

I i_J-1-1-1_i I

I * i vand på ca. 20°C I

DK 175306 B1 9

Tabel II

P-—-1— —|-1-T-1-1 )Eks. Terapeutisk an- jGranula4 Stramnings- | Strainings-1 Tablet- j J vendelig forbindelse tions- | åbning for 1ΑΗη]η^ £or I disper- ,|

I med 100 vægts (væske |tabletteri- Isionstid * I

124 erythromycin- | | II I

I ethylsuccinat | 133 J 8 | 12 | 50 | 125 naproxen | 133 | 5 | 5 | 25 | 126 piroxicam | 110 | 5 | 5 | 20 | 127 trimethoprim | 133 | 8 | 12 | 30 | I___I_i —_i-1-1 * Λ

i vand ca. 20 C

I DK 175306 B1 I

I 10 I

I Eksempel 28 I

I Granulaterne fremstillet ifølge de foregående I

I eksempler anvendtes til at presse tabletter på sædvan- I

I lig.måde ved anvendelse af følgende blanding: I

I 5 I

I 90,25 g granulat I

I 1,45 g mikrokrystallinsk cellulose I

I 5,34 g lav-substitueret hydroxypropylcellulose I

I 2,00 g smagsstoffer I

I 10 0,16 g kolloidal silicagel I

I 0,80 g magnesiumstearat I

I Hver tabletteringsblanding blev ledt gennem I

I testens strømningsbægre for at bestemme den mindste I

I 15 strømningsbægeråbning, hvorigennem hver blanding stadig I

I kunne strømme uden afbrydelse. Resultaterne er anført I

i ovenstående tabeller I og II. I

I De resulterende 15 mm's tabletter havde en hård- I

I hed på 100-150 N og en disintegrationstid som vist i 9

I 20 ovenstående tabeller I og II. Denne tid blev fastlagt I

I ved anvendelse af den sædvanlige USP disintegrations- I

I tester (ERWEKA). I 1

I 35 I

Eksempel 29 I

I 25 200 g Amoxicillintrihydrat blev blandet med 80 I

I g mikrofin cellulose (ELCEMA®G400.) og 150 ml vand. Den I

I resulterende våde masse blev æltet i 20 min., sigtet I

I gennem en 2 mm mesh sigte og tørret i en fluidlags- I

I tørrer ved ca. 60°C i ca. 1 time, indtil granulatet in- I

I 30 deholdt højst 10,5 vægt% vand. Det resulterende tørre I

I granulat blev sigtet gennem en 0,8 mm sigte og opsam- I

I let. I

DK 175306 B1 11

Eksempel 30 50 g granulat fra eksempel 29 3.09 g mikrofin cellulose (ELCEMA®G400)

3.09 g 1-HPC

5 0,1 g kolloidal silicagel 0,55 g saccharin 0,62 g smagsstoffer 0,47 g magnesiumstearat.

! 10 Granulatet blev blandet i 10 minutter med de andre excipienser, hvorefter den resulterende blanding blev komprimeret til tabletter på en roterpresse. De fremstillede 960 mg's tabletter havde en hårdhed på 0 106 N og disintegrerede i vand på 20 C i løbet af 40 15 sekunder.

Eksempel 31 100 g amoxicillin indeholdende granulat fra eksempel 2 20 6,18 g mikrokrystallinsk cellulose (AVICEL® PH-102) 6,18 g tværbundet polyvinylpyrrolidon (KOLLIDON CL®) 0,19 g kolloidal silicagel 25 0,93 g magnesiumstearat

Ved at følge fremgangsmåden fra eksempel 30 blev der opnået 9 55 mg's tabletter med en hårdhed på 107 N og en disintegrationstid på 26 sekunder i vand på 30 20°C.

Eksempel 32

Doxycyclin-monohydrat (105,8 g) og mikrokrystallinsk cellulose' (AVICEL® PH-102) (45 g) blev 35 blandet i 15 minutter i en planetblander.

Blandingen blev granuleret med 60 ml vand. Efter 10

I DK 175306 B1 I

I 12 I

I minutters æltning blev den resulterende våde masse I

I passeret gennem en 2 mm sigte, og den våde granulation I

lo I blev tørret ved ca. 40 C, indtil dens vandindhold var

I under 2%. Granulationen blev passeret gennem en 0,71 mm I

I 5 sigte og blandet i 20 minutter med lav-substitueret I

I hydroxypropylmethylcellulose LH11 (18 g), hydroxy- I

I propylmethylcellulose 5 cps (4 g), saccharin I

I (10 g), kolloidal silicagel (0,6 g) og tilstrækkelig I

I lactose til at bringe den totale vægt til 248 g. I

I 10 Magnesiumstearat (2 g) blev derefter tilsat, og bian- I

I dingen blev fortsat yderligere 2 minutter. Den re- I

I suiterende blanding blev komprimeret til tabletter

I på ca. 250 mg, med en diameter på ca. 9 mm og en I

I hårdhed på 68-97 N eller til tabletter på ca. 125 mg I

I 15 med en hårdhed på 58-97 N. De disintegrerede fuld- I

I

I stændigt i vand på 20 C i løbet af 30-45 sekunder.

I Eksempel 33-36 I

I 20 De farmaceutiske stoffer fra tabel III blev I

I blandet med 40 vægt% mikrokrystallinsk cellulose I

I (AVICEL® PH-102) og 0,1 vægt% polyvinylpyrrolidon (PVP I

I K30, middelmolekylvægt 49000). Den resulterende bland- I

I ing blev granuleret ved blanding med den i tabel III I

I 25 anførte vandmængde. Den resulterende masse blev passe- I

I ret gennem en 2 mm sigte og derefter tørret natten over I

I ved 60°C. Den tørrede masse blev passeret gennem en

I 0,8 mm sigte og opsamlet. I

I 30 I

I 35 I

DK 175306 B1 13

Tabel III

Eks. Terapeutisk vand Strømnings- Strømnings- Tablet anvendelig vægt% åbning for åbning for disper-5 forbindelse tablette- granulat sions-* rings- tid blanding (sek.) _(mm)_(mm)_ 10 33 Sulfa- 77 8 12 43 methoxazol 34 Trimethoprim 84 5 8 40 35 Co-trimoxa- 77 5 5 30 zol 15 36 Ibuprofen 98__5_5_30 * i vand på ca. 20°C.

Eksempel 37

De ifølge eksemplerne 33-36 opnåede granulater 20 anvendtes til at presse tabletter ved anvendelse af følgende blanding: 45,13 g granulat 0,63 g mikrokrystallinsk cellulose 25 2,67 g lav-substitueret hydroxypropyl- cellulose 1,00 g smagsstoffer 0,08 g kollodial silicagel 0,40 g magnesiumstearat.

* 30

Med strømningsbægre bestemtes strømningsegenskaberne for hver tabletteringsblanding. Den mindste åbning, gennem hvilken hver blanding kunne strømme uden afbrydelse, fremgår af Tablet III. Tabletter på 35 1130 mg blev presset med en diameter på 15 mm og en hårdhed på 100-150 N. Disintegrationstiderne i vand

I DK 175306 B1 I

I 1A I

I på 20°C måltes ved anvendelse af USP disintegrations- I

I testeren (ERWEKA). Resultaterne er anført i Tabel I

I III. I

I 5 Eksempel 38 · I

I 7,145 g Erythtomycin-ethylsuccinat blev blandet I

I med 0,0071 g PVP K30 og 2,86 g mikrokrystallinsk ' I

I cellulose. Blandingen blev vådgranuleret ved anvendelse I

I af 5 ml isopropylalkohol. Det resulterende granulat I

I 10 blev passeret gennem en 2 mm sigte og derefter tørret I

I B

I natten over ved 60 C. Efter passage gennem en 0,8 mm

I sigte strømmede det tørrede granulat uden afbrydelse I

I gennem et strømningsbæger med en åbning på 8 mm. Af I

I dette granulat blev 9 g blandet med: I

I 15 I

I 145 mg mikrokrystallinsk cellulose I

I 530 mg lav-substitueret hydroxypropylcellulose I

I 200 mg smagsstoffer I

I 16 mg kolloidal silicagel I

I 20 80 mg magnesiumstearat. I

I Den resulterende tabletteringsblanding strømmede I

I uden afbrydelse gennem en åbning på 5 mm. I

I Tabletter på 1130 mg (med en diameter på 15 mm) I

I 25 blev presset med en hårdhed på 100-150 N. I

I Disintegrationstiden for tabletterne i vand ved I

lo I

20 C var 40-50 sekunder.

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et farma- 4 ceutisk granulat, som uden afbrydelse kan passere gennem en strømningsbægeråbning på højst 12 mm, ved ' 5 vådgranulation, som omfatter trinene: a. blanding af et terapeutisk anvendeligt stof, der har en opløselighed i vand på mindre end 10 vægt%, 20-100 vægt% af et celluloseprodukt, som er mikrokrystallinsk cellulose eller mikrofin cellulose 10 eller en blanding deraf og 0-0,5 vaegt% af et vådgra-nulationsbindemiddel, hvor disse procenter af exci-pienser er baseret på det terapeutisk anvendelige stof med en vandig granulationsvæske til dannelse af en våd masse, 15 b. behandling af denne våde masse til dannelse af et granulat, c. lade den både masse passere gennem et første sigtegitter, d. tørring af det sigtede granulat, 20 e. lade det tørrede granulat passere gennem et andet' sigtegitter, og f. opsamling af det resulterende granulat.

2. Fremgangsmåde ifølge krav l, kendetegnet ved, at mindst 50 vægt% af granulatet 25 består af det terapeutisk anvendelige stof.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at granulatet indeholder 0-0,1 vægt% af et fugtighedsbindende stof baseret på det terapeutisk anvendelige stof.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at det terapeutisk anvendelige stof har en opløselighed i vand på mindre end 5 vægt%. I DK 175306 B1 I I 16 I

5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af I I kravene 1-4, kendetegnet ved, at det inde- I I holder 35-45 vægt% af celluloseproduktet baseret på I I det terapeutisk anvendelige stof. I

56. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af < I I kravene 1-5, kendetegnet ved, at det tera- I I peutisk anvendelige stof er et amfotert beta-lactam- I I antibioticum. I

7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af I I 10 kravene 1-5, kendetegnet ved, at det tera- I I peutisk anvendelige stof er et tetracyclin- I I antibioticum. I

8. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af I I kravene 1-5, kendetegnet ved, at det tera- I I 15 peutisk anvendelige stof er hydrotalcit. I

9. Farmaceutisk doseringsform indeholdende eller I I fremstillet med et granulat tilvejebragt ved en frem- I I gangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8. I

10. Farmaceutisk doseringsform ifølge krav 9, I I 20kendetegnet ved, at doseringsformen er en I I tablet. I I i