KR0135289B1 - 제약학적 과립 - Google Patents
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Abstract
요약없음
Description
본 발명은 개선된 분산특성을 지닌 정제 및 다른 투여형태로 만들 수 있는 개선된 유동성을 지닌 제약학적 과립(granulate)에 관한 것이다.
약제의 작용은 작용성분, 즉 치료적 유용물질을 존재에 기초한다. 원칙적으로 작용성분은 치료적으로 그 자체가 작용성이거나 적절한 투여형태(투여 형태란 투여되는 약제의 물리적인 존재형식을 의미함, 예 : 분말상, 과립상, 액상등)제조의 보조제로서 요구되는 다른 물질과 혼합되어야 한다. 분말이 포함되는 제약학적 투여시에는 분말이 바람직한 유동성을 지니는 것이 중요하다.
그러나 많은 치료적 유용 화합물이 고유적으로 불만스런 유동성을 지녔으므로 투여형태, 특히 정제 및 캡슐로 쉽게 제제되지 않았다. 그러므로 정제화 전에 잘 확정된 제약학적 방법에 따라서 우선 이 물질들을 바람직한 유동성을 지닌 과립으로 전환한다. 본 발명은 습식 제립법에 대한 것으로서 작용성분을 제립액(주로 물)과 혼합하고 특정 제립 보조제도 첨가할 수 있는 것이다.
공지된 방법에 따르면 습식덩어리는 체 크리트(sieve grit)로 통과되고 건조·혼합 및 체질된다. 생성된 과립은 정제화 혼합물 내에 성분으로 사용될 수 있으나 캡슐을 투여형태로 선택한 경우에는 본 과립을 그렇게 사용할 수 있다.
표준적 실행에 따라 과립에 고체 조화성을 주기 위하여서는 습식 결합물질(습식결합체)을 제립화 혼합물에 첨가해야하며 특히 과립이 비교적 다량의 작용성분을 함유할 때에는 그러하다. 이에 대한 더이상의 정보는 H.A. Lieberman 및 L.Lachman의 제약적인 투여형태(1980), 제1권, pp113-116(습식제립법)또는 L.Lachman, H.A. Lieberman 및 J.L. Kanig의 제약 공업의 이론과 실제, 제3판, pp 320-324(습식제립법)에서 볼 수 있다.
습식결합체의 예로는 아카시아검, 젤라틴, 펄리비닐피롤리돈, 녹말(페이스트 및 젤라틴화 되기 전 상태), 알길산 나타륨, 알간산염 유도체, 소르비톨, 글루코스 및 여타의 슈거, 트라칸트 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 셀로로스와 같은 가용성 셀로로스가 있다. 습식결합제는 일반적으로 작용성분으에 대하여 1내지 10중량%의 양으로 제립용 혼합물에 적용된다. 비록 제립용 습식결합제의 사용이 바람직한 과립을 얻기에 필요한 것으로 고려되더라도 그러한 과립으로 제조된 정제는 수중에 잠겼을 때 열등한 분산특성을 보여주는 것으로 나타냈다. 이것은 생물학적 흡수관점에서 볼 때 단점일수 있으며 치료적 유용물질은 빨리 분산되는 정제로부터 매우 단시간내에 방출되어 생체내에서 흡수 및 임상작용이 보다 빨리 시작되게 하고, 보다 높은 초기약제 농도가 얻어 지도록 하는 효과를 나타낸다.
본 발명의 목적은 비록 상대적으로 다량의 작용성분을 함유하지만 만족스러운 분산특성을 지닌 고체정제로 제조 될 수 있는 양질의 과립을 제조하는 것이다.
소결정 셀로로스 또는 미세셀롤로스 또는 그 혼합물일 수 있는 셀롤로스 물질과 함께, 고농도로 존재하지만 수중에서 10중량% 미만의 제한되 용해성을 지닌 임상적 유효 물질로부터, 실제적으로 습식 결합물질의 첨가 없이 습식제립법을 이용하여 양질의 괴립을 만들 수 있음을 발견한 것은 놀라운 것이다 본 발명의 과립은 12mm보다 넓지 않은 그리고 종종 그보다 좋은 컵출구를 중단없이 통과한다.
신규 과립을 얻기 위하여 본 분야에 공지된 습식제립 방법을 사용한다. 본 발명은 베타-락탐, 항생제, 테트라사이클린, 스테로이드 등과 같은 다종의 임상적 유효물질을 그것의 수용성이 10중량%미만, 바람직하게는 5중량% 미만이면 사용할 수 있고, 예를 들어 다음과 같은 임상적 유효성분은 본 발명에 따라서 성공적으로 제립될 수 있다.
아미오다론, 아목시실린, 시메티딘, 클로람페티콜, 코트림옥사졸, 독시사이클린 일수화물, 에리트로마 이신숙신산에틸, 플루메퀸, 푸라졸리돈, 히드로탈시트 이부프로펜, 인도메타신, L-도파, 나프록센, 파라세타몰, 페니실린-V산, 피페미드산, 피록시캄, 프로게스테론, 프롤리게스톤, 옥시테트라사이클린 이수화물, 술파메톡사졸, 술린닥, 스피로놀락톤, 테오필린 및 트리메토프림.
제립 혼합물은 소결정 셀롤로스 또는 미세셀롤로스 또는 그 혼합물과 활성 주성분을 우선 혼합하여 바람직하게 제조한다. 소결정 셀롤로스는 결정 분체로서 발생하는 정제되고 부분적으로 탈폴리머화된 다공성 입자로 이루어진 셀롤로스를 위한 공통명칭이다. 이것은 폭넓게 사용되는 보조제로서 AVICEL 품명으로 알려져 있다. 일부 AVICEL 품질, 특히 AVCEDL RC-581은 약 11중량%의 양으로 습식결합제인 나트륨 카르복시 메틸셀롤로스를 함유한다.
그러나 본 발명에 따르면 어떠한 습식 결합제(바람직하개는 AVICEL PH-102)를 사용하더라도 오직 10중량% 이하의 소결정셀롤로스만을 사용한다. 미세 셀롤로스(예:ELCEMATM)는 분체 셀롤로스로도 알려져 있으며 섬유성 나무 물질로부터 유된 알파-셀롤로스를 기계적으로 가공한 것이다. 이것은 통상적인 제약학적 결합체 및 분산제이다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위의 셀롤로스 물질은 특히 소결정 셀롤로스 및 미세 셀롤로스 및 그들의 혼합물이다.
셀롤로스 물질은 치료적 유효물질의 중량에 대해 20 내지 100중량%, 바람직하게는 35 내지 45중량%의 양으로 이용가능하다.
다양한 제립액이 알려져 있으며 사용가능하고 그 예로는 염화 메틸렌 및 이소프로필 알코올이 있으나 물이 바람직하게 사용된다. 제립액의 양은 치료적 유효물질의 중량에 대해 40 내지 135중량%, 바람직하게는 60 내지 90중량%이다.
제립혼합물에 있어서, 상술한 바와같은 습식결합물질의 사용은 피해져야 하거나 또는 적어도 0.5중량%, 바림직하게는 0.1중량%(치료적 유효물질의 중량에 대해)이하의 양으로 제한되어야 한다. 그렇지 않으면 과립으로 만들 정제의 분산양상에 좋지 않다.
상술한 많은 치료적 유효물질이 바람직하지 못한 유동성을 지니므로 공정이 어려운 정제 혼합물로 됨에 반해 신규과립 및 신규 과립으로 만든 혼합물은 실제적으로 개선된 유동양상을 지니다. 아하에 언급될 표준적 시험에 따르면 분체가 연속적으로 흐를 수 있는 최소 유출컵 유출구는 12mm보다 넓지 않으면 종종 그 이하이다.
그와같은 본 발명의 과립은 수중에서 신속히 분산된다. 입제 및 선택적으로 한가지 이상의 보조제로 만들어진 정제 또한 약 20℃의 수중에 잠겼을 때 매우 양호한 분산양상을 보여주며 일반적으로 60 초내에 굵은 덩어리가 없는 뛰어난 현탁상태로 된다.
본 발명에 따른 과립 및 상기 과립을 함유한 정제 혼합물의 유동양상은 유출컵이라 칭해지는 컵과 같은 깔대기의, 분체기 연속 유출성을 보여주는 출구직경을 변수로 사용하여 정량화할 수 있다. 분체가 2.5mm출구를 통해 연속 유출가능하면 그것의 유출성은 뛰어난 것으로 평가된다. 실린더형 유리유출컵은 길이가 약 65mm이고 직경이 약 39mm이다. 바닥은 중심에 둥근 출구를 지닌 깔대기 형태이다. 실리콘으로 안을 댄 컵을 부분적으로(약1/2)분체로 채운다. 시험방법은 유출컵을 두드려서 분체가 유출개시 되도록 한 다음 컵이 빌때까지 분체가 컵으로부터 정지없이 유출되어야 하는 것이다. 적용된 평가는 다음과 같다.
본 발명은 다음 실시예로 보다 자세히 설명되지만 다음 실시예가 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
특별한 언급이 없는 한 모든 퍼센트는 치료적 작용물질의 중량에 대한 것이다.
제시된 분산시간은 실시예 28의 제제예 따라 본 과립으로 만들 정제에 관한 것이며 분산을 위하여는 20℃의 물을 사용하였다.
CPS는 센티포즈을 의미한다. 처치환된 히드록시프로필 셀롤로스는 LH 11또는 1-HPC로 언급된다.
실시예 1-27
다음 표에 따른 제약학적 성분을 40중량%(표 1)또는 100중량%(표 2)의 소결정성 셀롤로스(AVICEL PH-102)및 표 1과 2에 언급된 물의 양과 혼합하였다. 생성된 함수 덩어리를 2mm 메쉬 시브를 통해 체질하고 약 60℃에서 1시간 유동층 건조기로 건조시켰다. 생성된 건조 과립을 0.8mm 메쉬시브를 통해 체질하고 수거하였다.
[표 1]
* 약 20℃의 수중에서 측정
실시예 28
전술한 실시예에 따라 제조한 과립을 다음 혼합물을 사용하여 통상적인 방법으로 정제로 압착하였다.
90.25g 과립
1.45g 저치환된 히드록시프로필 셀롤로스
2.00g 향미제
0.16g 콜로이드성 실리카겔
0.80g 스테아르산 마그네슘
각각의 정제 혼합물을 시험용 유출컵을 통해 통과시켜서 각각의 혼합물이 중단되지 않고 흐를 수 있는 최소한의 유출컵 구경을 결정하였다. 결과는 표 1 및 2에 있다.
생성된 15mm 정제는 100 내지 150N의 경도와 상기 표1 및 2의 분산시간을 보여 주었다. 이시간은 통상적 UPS분산 시험기(ERWEKA)로 확인하였다.
실시예 29
아목시실린 삼수화물 200g을 미세립 셀롤로스(ELCEMA G400)80g 및 물 150ml와 혼합하였다.
생성된 함수 덩어리를 20분간 혼합하고 2mm체를 통해 체질하고 과립이 10.5중량% 이하의 함수율이 될 때까지 약 1시간 동안 60℃에서 건조시켰다. 생성된 건조 과립을 0.8mm체를 통해 체질하고 수거하였다.
실시예 30
50g 실시예 29의 과립
3.0g 미세 셀롤로스(ELCEMA G400)
3.09g 1-HPC
0.1g 콜로이드성 실리카겔
0.5g 삭카린
0.62g 향미제
0.47g 스테아르산 마그네슘
과립을 10분간 다른 성분과 혼합한 다음 그것을 로타리 프레스 상에서 정제로 입착하였다. 제조된 960mmg 정제는 106N의 경도를 지니며 20℃ 수중에서 40초 이내에 분산되었다.
실시예 31
100g 실시예 2의 아목시실린 함유 과립
6.18g 소결정성 셀롤로스(AVICEL PH-102)
6.18g 교차결합된 폴리비닐피롤리돈(KOLLIDON CL)
0.19g 콜로이드성 실리카겔
0.93g 스테아르산 마그네슘
실시예 30의 방법에 따라 107N 경도이고 20℃ 수중에서 26초 이내에 봉리되는 955mm 정제를 제제하였다.
실시예 32
독시사이클린 일수화물(10.5g)및 소결정성 셀롤로스(AVICEL PH-102)(45g)를 플라네타리 혼합기 내에서 15분간 혼합하였다. 혼합물을 60ml물로 과립화하였다. 생성된 함수 덩어리를 10분간 혼합한 후 2mm체를 통과시키고, 습식 과립을 함수율이 2% 이하일때까지 약 40℃에서 건조시켰다. 과립을 0.7lmm 체를 통과시키고 저치환된 히드록시프로필셀롤로스 LH11(18g), 히드록시프로필 메틸셀롤로스 5cps(4g), 삭카린(10g), 콜로이드성 실리카겔(0.6g) 및 총중량을 248g으로 해주는 충분한 양의 락토스와 20분간 혼합한 다음 혼합물에 스테아르산 마그네슘(2g)을 첨가하고 2분간 혼합하였다. 생성혼합물을 250mm 중량, 9mm 직경이고 경도 68-97N인 정제로 압착하거나 또는 약 125mg 중량이고 경도 58-87N인 정제로 압착하였다. 이것은 20℃ 수중에서 30 내지 45 초 이내에 분산되었다.
실시예 33 내지 36
표 3에 따른 제약학적 물질을 소결정성 셀롤로스(AVICEL PH-102)40중량% 및 폴리비닐 피롤리돈(PVC K30, 평균분자량 49000)0.1중량%와 혼합하였다. 생성 혼합물을 표3에 언급된 양의 물과 혼합하였다. 생성된 덩어리를 2mm체로 통과시킨다음 60℃에서 일야간 건조시켰다. 건조된 덩어리를 0.8mm망을 통해 통과시키고 수거하였다.
[표 3]
* 약 20℃의 수중에서 측정
실시예 37
실시예 33 내지 36에 따라 얻어진 과립을 사용하여 다음 혼합물을 사용하는 정제로 압착하였다.
45.13g 과립
0.63g 소결정성 셀롤로스
2.67g 처지환된 히드록시프로필셀롤로스
1.00g 향미제
0.08g 콜로이드성 실리카겔
0.40g 스테아르산 마그네슘
유출컵으로 각 정제 혼합물의 유동성을 결정하였다. 각 혼합물이 중단없이 유출될 수 있는 최소 출구 크기는 표3의 결과와 같다. 1130mg 중량이고 15mm 직경이며 경도 100 내지 150N인 정제로 압착하였다. 20℃의 수중에서의 분산시간은 USP 분산 시험기(ERWEKA)로 측정하였다. 결과는 표3과 같다.
실시예 38
에리트로마이신 숙신산 에틸 7.145g을 PVP K30 0.0071g 및 소결정성 셀롤로스 2.86g과 혼합하였다. 혼합물을 이소프로필 알코올 5ml로 습식제립하였다. 생성된 과립을 2mm망을 통과시킨 다음 60℃에서 일야간 건조시켯다. 건조된 과립을 0.8mm망을 통과시키고 난 다음에는 8mm 유출구를 지는 유출컵을 통하여 중단없이 유출되었다.
9g의 과립을 다음 성분과 혼합하였다.
145mg 소결정성 셀롤로스
530mg 저치환된 히드록시프로필셀롤로스
200mg 향미제
16mg 콜로이드성 실리카겔
80mg 스테아르산 마그네슘
생성된 정제 혼합물은 5mm 유출구를 통해 중단없이 유출되었다. 1130mg의 정제(직경 15mm)를 100-150N경도로 압착하였다. 20℃ 수중에서의 정제 분산시간은 40 내지 50초였다.
Claims (10)
- 치료적 유효성분에 대해 0 내지 0.5중량%의 습식결합물질이 존재하며 과립이 12mm이하의 유출컵 유출구를 통해 중단없이 유출될 수 있는 것을 특징으로 하는, 수용성이 10중량% 미만인 치료적 유효성분과 소결정성 셀롤로스 또는 미세셀롤로스 또는 그 둘의 혼합물인 셀롤로스 물질로 구성된 제약학적 과립.
- 제1항에 있어서, 과립의 적어도 50중량%가 치료적 유효 성분으로 구성되는 것을 특징으로 하는 과립.
- 제1항에 있어서, 과립이 치료적 유효성분에 대해 0 내지 0.1중량%의 습식결합물질을 함유하는 것을 특징으로 하는 과립.
- 제1항에 있어서, 치료적 유효성분이 5중량% 미만의 수용성을 지니는 것을 특징으로 하는 과립.
- 제1항에 있어서, 과립이 치료적 유효성분에 대하여 20 내지 100중량%, 바람직하게는 35 내지 45중량%의 셀롤로스 물질을 함유하는 것을 특징으로 하는 과립.
- 제1항에 있어서, 치료적 유효성분이 양쪽성 베타-락탐 항생제인 것을 특징으로 하는 과립.
- 제1항에 있어서, 치료적 유효성분이 테트라사이클린 항생제인 것을 특징으로 하는 과립.
- 제1항에 있어서, 치료적 유효성분이 히드로탈시트인 것을 특징으로 하는 과립.
- ① 구성성분을 제립액과 혼합하여 습식덩어리로 만드는 단계, ② 습식덩어리를 과립화한 다음 건조시키는 단계로 구성되며 제립액이 물인 것을 특징으로 하는 제1항 내지 8항중 어느 한항에 따른 과립의 제조방법.
- 제1항 내지 8항중 어느 한항에 따른 과립 또는 제9항에 따라 제조한 과립을 함유하거나 또는 그것으로 제조된 제약학적 투여형태.
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