JPH023606A - 製薬顆粒剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、改良された崩壊挙動を示す錠剤及びその他の
投薬形態を得ることができる改良された流動性を有する
製薬顆粒剤に関する。

（従来の技術及び解決すべき課題） 薬は、活性成分、即ち治療に有効な物質の存在に基いて
作用する。そこで、活性成分は、それ自体で治療的に活
性であり得るか、あるいは適当な投薬形態を製造するた
めの補助薬として必要とされるその他の物質と混合され
る。粉末に関する製薬操作では、粉末が良好な流動性を
もっことが重要である。しかしながら、多くの治療に有
効な化合物は、固有の不満足な流動挙動を有しているた
めに、°投薬形態、特に錠剤またはカプセルにすること
は容易ではない、それ故、通常は錠剤化の前に、これら
の物質はまず所望の流動性をもつ顆粒剤に変換される０
本発明は湿式顆粒化に関し、ここで活性成分はしばしば
水である顆粒化液体と混合され、特別な顆粒化補助薬が
添加されることもある。公知の振作によれば、湿潤物質
が篩グリッド中に通され、乾燥され、粉砕され、ついで
篩分けられる。かくして得られる顆粒剤は例えば錠剤化
混合物中の成分として使用し得るが、カプセルが投薬形
態として選ばれる時には顆粒剤はそのまま使用し得る。

顆粒剤を固体のコンシスチンシーにするためには、通例
に従って、特に顆粒剤が比較的多量の活性成分を含むべ
き時には、湿潤結合物質（即ち、液状結合剤）が顆粒化
混合物中に添加されるべきである。これに関する情報は
例えば１１．Ａ、リーバ−マン（Ｌｉｅｂｅｒ＋ｗａｎ
）及びり、ラッチマン（Ｌａｃｈｍａｎ）著、Ｐｈａｒ
ａ＋ａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｄｏｓａｇｅ　Ｆｏｒ＋ｍｓ
　　（１９８０年）、１巻、１１３−１１６頁（“湿式
顆粒化（Ｗｅｔｇｒａｎｕｌａｔｔｏｎ　）　）　　”
またはり、ランチマン、Ｉｌ、Ａ、リーバ−マン及びＪ
、Ｌ、カニグ（Ｋａｎ　ｉｇ）著、ＴｈｅＴｈｅｏｒｙ
　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉ
ａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ。

第３編、３２０〜３２４頁（湿式顆粒化）に見られる。

液状結合剤の例はアラビアゴム、ゼラチン、ポリビニル
ピロリドン、殿粉（ペースト及び予備ゼラチン化（ｐｒ
ｅ−ｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ））　、アルギン酸ナトリ
ウム及びアルギン酸塩誘導体、ソルビトール、グルコー
ス及びその他の糖、トラガカント及びメチルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセル
ロースのような可溶性セルロースである。液状結合剤は
通常活性成分に対して１〜１０ｆｆｌｆｆｉ％の量で顆
粒化混合物中に適用される。顆粒化につき湿潤結合物質
の使用は良好な顆粒剤を得るのに必要と考えられるが、
このような顆粒剤から調製された錠剤は水に浸漬される
と貧弱な崩壊挙動しか示さない場合があった。

これは生物吸収の観点から不利である。治療に有効な物
質は極めて短時間で迅速崩壊性錠剤から放出されてしま
い、その結果吸収及び治療作用が一層早く開始し、体中
に一層高い初期薬濃度を与える。

本発明の目的は、比較的多量の活性物質を含むが満足な
崩壊挙動を有する固体錠剤を形成し得る良好な品質の顆
粒剤を提供することである。

（課題を解決するための手段） 湿式顆粒化を使用することにより、相当量の湿潤結合物
質を添加することなしに、微結晶性セルロースもしくは
極微小セルロース（■１ｃｒｏｆｉｎｅｃｅｌｌｕｌｏ
ｓｅ）または両者の混合物であり得るセルロース製品と
、高濃度で存在するが１０重量％未満の限られた水溶解
度を存する治療に有効な物質とから、良好な品質の顆粒
剤をつくり得条ことが驚くべきことに見い出された０本
発明の顆粒剤は１２１−より広くないフローカップ（Ｈ
ｏｗ　ｃｕｐ）オリフィスを中断しないで通過し、しば
しば−層狭いオリフィスでさえも通過する。

（発明の具体的な内容） 新規な顆粒剤を得るために、当業界で公知の湿式顆粒化
法が使用される。本発明はβ−ラクタム抗性物質、テト
ラサイクリン、ステロイド等の多種の治療に有効な物質
について使用し得るが、但しそれらの水溶解度はｔＯｆ
ｆｌｆｆｉ％未満、好ましくは５重量％未満であること
を条件とする０例えば、以下の治療に有効な物質が本発
明に従ってうまく頚粒化し得る。アミオダロン（ａｍｉ
ｏｄａｒｏｎｅ）　、アモキシリン、シメチジン（ｃｉ
ｍｅｔｉｄｉｎｅ）　％クロラムフェニコール、コトリ
ムオキサゾール（ｃｏｔｒｉｍｏｘａｚｏｌ）　、ドキ
シサイクリンモノヒトレート　（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎ
ｅ　ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、エクス０フイシンエチ
ルスクシネート、フルメクイン（ｆｌｕｍｅ−ｑｕｉｎ
ｅ）、フラジリドン（ｆｕｒａｚｏｌｉｄｏｎｅ）　、
ヒドロタルサイト（ｈｙｄｒｏｔａｌｃｉｔｅ）　、イ
ブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、インドメタシン
、Ｌ−ドーパ、ナプロキセン、パラセタモル（ｐａｒａ
ｃｅｔａｍｏｌ）、ペニシリンＶ酸、ピペミジン酸（ｐ
ｉｐｅｍｉｄｉｃ　ａｃｉｄ）、ピロキシカム、プロゲ
ステロン、プロゲステン（ｐｒｏｌｉｇｅｓｔｏｎｅ）
　、オキシテトラサイクリンジヒドレート、スルファメ
トキサゾール（ｓｕｌｕｆａ−ｍｅｔｈｏｘａｚｏｌｅ
）、スリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）　、スピロノラ
クトン、テオフィリン及びトリメトプリム（ｔｒｉｍｅ
ｔｈｏｐｒｉｍ）。

顆粒化混合物は、まず活性成分を微結晶性セルロースも
しくは極微小セルロースまたは両者の混合物と混合する
ことにより調製されることが好ましい。微結晶性セルロ
ースは多孔質粒子を含む結晶性粉末として産生ずる、精
製された部分解重合されたセルロースの普通名称である
。それは例えば商品名アビセル（ＡＶＩＣＢＬ）として
知られ広く使用される補助薬である。幾つかのアビセル
等級、特にアビセルＲＣ−５８１は、約１１重量％の量
で液状結合剤ナトリウムカルボキシメチルセルロースを
含む。しかしながら、本発明によれば、もし液状結合剤
を含むとしても１０重１％未満の結合剤を含む微結晶性
セルロース（好ましくはアビセルＰＨ−１０２）のみが
使用される。極微小セルロース、例えばエルセマ（ＢＬ
ＣＥＭＡ、商標名）（また粉末セルロースとしても知ら
れる）は繊維質植物材料から誘導された機械処理された
α−セルロースである。それは通常の製薬結合剤及び崩
壊剤である。

本明細書に於いて“セルロース製品”とは特に微結晶性
セルロース、極微小セルロース及びそれらの混合物を云
う。セルロース製品は、治療に有効な物質の重量基準で
２０〜１００重量％、好ましくは３５〜４５ｍｆｆ１％
の量で使用されてもよい。

種々の顆粒化液体、例えば塩化メチレン及びイソプロピ
ルアルコールが知られており、使用し得るが、水が使用
されることが好ましい、顆粒化液体の量は治療に有効な
物質の重ｆｆｌ基準で４０〜１３５重量％、好ましくは
６０〜９０重量％であってもよい。

顆粒化混合物中の上記の如き湿潤結合物質の使用は避け
るか、あるいは治療に有効な物質の重量基準で０．５重
量％以下、好ましくは０．１重量％未満の量に少なくと
も制限されるべきである。そうしないと、顆粒剤から調
製される錠剤の崩壊挙動が悪影響される。

上記の治療に有効な物質の多くは不満足な流動性を有°
し処理し難い錠剤化混合物をもたらすが、新規な顆粒剤
及び新規な顆粒剤でつくられた混合物はかなり改良され
たフローパターンを有する。

後述される標準試験によれば、粉末が中断しないで流れ
得る最も狭いフローカップオリフィスは１２１ｍより広
くなく、しばしば更に一層小さい。

本発明の顆粒剤はそのまま′で水中に迅速に分散する。

また、顆粒剤及び必要により一種以上の補助薬からつく
られた錠剤は約２０℃の水に浸清されると極めて良好な
崩壊挙動を示し、通常６０秒以内に粗大塊のない優れた
懸濁液をもたらす。

本発明の顆粒剤及びこれらの顆粒剤を含む錠剤化混合物
の流動挙動は、粉末が中断しないで流れるようであるロ
ート状のカップ（フローカップと称される）のオリフィ
ス直径をパラメータとして使用することにより定量化し
得る。

粉末が２．５鶴のオリフィス中を中断しないで流れ得る
場合には、その流動挙動を“優”と等級づける。円筒形
ガラスフローカップは長さ約６５鶴、直径約３９鶴をも
つ、中央の丸形オリフィスを備えた底部は円錐形にされ
ている。シリコーンでライニングしたカップは粉末で一
部（約半分）充填される。試験操作はフローカップで栓
抜きすることにより粉末の流出を開始させ、その後粉末
は空になるまでカップから中断しないで流出すべきであ
る。適用される等級づけは、以下のとおりである。

左Ｌ１盃豆　　オリフィス　　−主−−肱一１　　　　
　２、５０　　　　　優 ２　　　　　　　　　　　　　　５、０　麿璽　　　　
　　　　　　　　　　良３８．０諷ｌ−可 ４　　　　１２．０ｍ鳳　　　　まずまず５　　　　１
８、Ｏｍ鳳　　　　不充分６　　　　　　　　　　　極
めて不充分以下、実施例により本発明を更に説明するが
、これらの実施例は本発明を限定するものと解すべきで
はない。

％は、特にことわらない限り、全て治療的に活性な物質
の重量を基準とする。

示された分散時間は、実施例２８の製剤化に従って顆粒
剤でつくられた錠剤に関するものであり、崩壊のため約
２０℃の水を用いる。

ｃｐｓはセンチポイズを意味する。

低置換ヒドロキシプロピルセルロースはＬＨＩＩまたは
１−ＨＰＣにより表わされる。

実施例１〜２７ 下記の表に記載の製薬物質を、微結晶性セルロース（ア
ビセルＰＨ−１０２）４０重量％（表１）または１００
重量％（表２）及び表１及び表２に示した量の水と混合
した。得られる湿潤物質を、２ｍｍメツシュの篩を通し
て篩分けし、流動床乾燥基中で約６０℃で約１時間乾燥
した。得られた乾燥類粒剤を０．８　ｍｍメツシュの篩
を通して篩分けして集めた。

次１ＪＬＬｌ 前記の実施例により得られた顆粒剤を使用し、下記の混
合物を用いて常法で錠剤をプレスした。

顆粒剤　　　　　　　　　　　　　　　９０．２５ｇ微
結晶性セルロース　　　　　　　　　１．４５ｇ低置換
ヒドロキシプロピルセルロース　５．３４ｇ香料　　　
　　　　２．Ｏｈ コロイドシリカゲル　　　　　　　　　０．１６ｇステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　０．８０ｇ夫々の
錠剤化混合物が中断しないで流れ得る最小のフローカッ
プオリフィスを測定するための試験のフローカップに夫
々の錠剤化混合物を通した。

結果を上記の表１及び表２に示す。

得られた１５１１の錠剤は１００〜１５ＯＮの硬度及び
上記の表１及び表２に示された崩壊時間を有していた。

この時間は通常のＵＳＰ崩壊試験器（エーヴエカ（ＩＥ
ＲＷＩＥＫＡ）　）を用いて評価された。

去施皿ｌ主 アモキシリントリヒトレート２００ｇを極微小セルロー
ス（エルセマ（ＢＬＣＥＭＡ）Ｇ４００）　８０　ｇ及
び水１５０ｎ＋１と混合した。得られた湿潤物質を２０
分混練し、２璽鳳メツシユの篩を通して篩分けし、流動
床乾燥器で顆粒剤が１０．５重量％以下の水を含むまで
約６０℃で約１時間乾燥した。得られた乾燥顆粒剤を０
．８龍の篩を通して篩分けし、集めた。

ス１ｄｔＬｌ 実施例２９からの顆粒剤　　　　　　　５０ｇ極微小セ
ルロース（エルセマＧ４００）　　３．０９　ｇｌ−Ｒ
ＰＣ３，０９ｇ コロイドシリカゲル　　　　　　　　　０．１ｇサッカ
リン　　　　　　　　　　　０．５６　ｇ香料　　　　
　　　０．６２　ｇ ステアリン酸マグネシウム　　　　　０．４７　ｇ顆粒
剤をその他の賦形剤とｌＯ分間混合し、その後得られた
混合物を回転プレスで錠剤に圧縮した。調製された９６
０■の錠剤は１０６Ｎの硬度を有し、２０℃の水中で４
０秒以内で崩壊した。

次ＪＩＩＪＩ上 実施例２からの顆粒剤を含むアモキシリン００ｇ 微結晶性セルロース（アとセルＩ’１ｌ−１０２）　６
．１８ｇ架橋ポリビニルピロリドン （シリトン（ＫＯＬＬｌｏｏＮ）ＣＬ）　　６．１８ｇ
コロイドシリカゲル　　　　　　　　　　０．１９ｇス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　０．９３ｇ実施
例３０の操作に従って、ＩＱ７Ｎの硬度及び２０℃の水
中で２６秒の崩壊時間を有する錠剤９５５■を得た。

尖血ｔｍ ドキシサイクリンモノヒドレー）（１０５，８ｇ）及ヒ
微結晶性セルロース（アビセルＰＨ−１０２）（４５ｇ
）をプラネタリミキサー中で１５分間混合した。この混
合物を水６０ｍｊ！で顆粒化した。

混［１０分後に、得られた湿潤物質を２１１の篩に通し
、湿潤顆粒剤をその含水量が２％以下になるまで約４０
℃で乾燥した。顆粒剤を０．７１　ａｍの篩ニ通シ、つ
いで低置換ヒドロキシプロビルセノ駅ロースＬＨＩＩ　
　（１８ｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース５
ｃｐｓ　　（４ｇ）　、サッカリン（１０ｇ）、コロイ
ドシリカゲル（０，６ｇ）及び合計重量を２４８ｇにす
るのに充分なラクトースと２０分間混合した。ついでス
テアリン酸マグネシウム（２ｇ）を添加し、混合を更に
２分間続けた。得られた混合物を約２５０■、直径約９
龍及び硬度６８〜９７Ｎの錠剤または硬度５８〜８７Ｎ
を存する約１２５■の錠剤に圧縮した。それらは２０℃
の水中で３０〜４５秒以内で完全に崩壊した。

叉五班主エニュエ 表３に示された製薬物質を４０重量％の微結晶性セルロ
ース（アビセルＰＨ−１０２）及び０．１重量％のポリ
ビニルピロリドン（ＰＶＰ　　Ｋ２Ｏ、平均分子ｆｆ１
４９０００）と混合した。得られた混合物を表３に示し
た量の水と混合することにより顆粒化した。得られた物
質を２關の篩に通し、ついで６０℃で一夜乾燥した。乾
燥物質を０．８龍の篩に通し、集めた。

次ＪｆｔＬＬＬＬ 実施例３３〜３６により得られた顆粒剤を使用し、下記
の混合物を用いて錠剤をプレスした。

顆粒剤　　　　　　　　　　　　　　　４５．１３ｇ微
結晶性セルロース　　　　　　　　　０．６３ｇ低置換
ヒドロキシプロピルセルロース　２．６７ｇ香料　　　
　　　　１．ＯＯｇ コロイドシリカゲル　　　　　　　　　０．０８ｇステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　０．４０ｇ夫々の
錠剤化混合物の流動性を、フローカップにより測定した
。夫々の混合物が中断しないで流れ得る最小のオリフィ
スが表３に見られる。直径１５鰭及び硬度１００〜１５
ＯＮをもつ錠剤１１３０■をプレスした。ＵＳＰ崩壊試
験器（工−ヴエカ（ＥＩ？Ｗ［ＫＡ）　”）を用いて２
０℃の水中の崩壊時間を測定した。結果を表３に示す。

１立斑工主 エリスロマイシエチルスクシネート７．１４５　ｇをＰ
ＶＰ　　Ｋ２Ｏ０，００７１ｇ及び微結晶性セルロース
２．８６　ｇと混合した。この混合物を、イソプロピル
アルコール５ＩＩ１１を用いて湿式顆粒化した。得られ
た顆粒剤を２ｍｍの篩に通し、ついで６０℃で一夜乾燥
した。乾燥顆粒剤は、０．８龍の篩中を通った後、８鶴
のオリフィスを備えたフローカップ中を中断しないで流
れた。顆粒剤９ｇを、下記の成分と混合した。

微結晶性セルロース　　　　　　　　　１４５■（ｔｕ
ｆｆ換ヒドロキシプロピルセルロース　５３０■香料　
　　　　　　２００■ コロイドシリカゲル　　　　　　　　　　１６■ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　８０ａｗ得られた錠
剤化混合物は５鶴のオリフィス中を中断しないで流れた
。

硬度１００〜１５ＯＮをもつ錠剤（直径１５鶴を有する
）１１３０ｍｇをプレスした。

２０℃の水中の錠剤の崩壊時間は４０〜５０秒であった
。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）１０重量％未満の水溶解度を有する治療に有効な
   物質及び微結晶性セルロースもしくは極微小セルロース
   または両者の混合物であるセルロース製品を含む製薬顆
   粒剤であって、 治療に有効な物質を基準として０〜０．５重量％の湿潤
   結合物質が存在すること及び顆粒剤が１２ｍｍより広く
   ないフローカップオリフィス中を中断されずに流れ得る
   ことを特徴とする製薬顆粒剤。
2. （２）顆粒剤の少なくとも５０重量％が治療に有効な物
   質からなる請求項（１）記載の顆粒剤。
3. （３）治療に有効な物質を基準として０〜０．１重量％
   の湿潤結合物質を含む請求項（１）または（２）記載の
   顆粒剤。
4. （４）治療に有効な物質が５重量％未満の水溶解度を有
   する請求項（１）〜（３）のいずれか一項記載の顆粒剤
   。
5. （５）治療に有効な物質を基準として２０〜１００重量
   ％、好ましくは３５〜４５重量％のセルロース製品を含
   む請求項（１）〜（４）のいずれか一項記載の顆粒剤。
6. （６）治療に有効な物質が両性のβ−ラクタム抗性物質
   である請求項（１）〜（５）のいずれか一項記載の顆粒
   剤。
7. （７）治療に有効な物質がテトラサイクリン抗性物質で
   ある請求項（１）〜（５）のいずれか一項記載の顆粒剤
   。
8. （８）治療に有効な物質がヒドロタルサイトである請求
   項（１）〜（５）のいずれか一項記載の顆粒剤。
9. （９）１、構成成分を顆粒化液体と混合して湿潤物質と
   し、 ２、湿潤物質を処理して顆粒剤とし、これをひき続いて
   乾燥する ことを含む請求項（１）〜（８）のいずれか一項記載の
   顆粒剤の調製方法であって、 顆粒化液体が水であることを特徴とする顆粒剤の調製方
   法。
10. （１０）請求項（１）〜（８）のいずれか一項の顆粒剤
    または請求項（９）記載の方法で調製された顆粒剤を含
    むか、またはこれらの顆粒剤で調製された製薬投与形態
    。