JP2010090169A - At−1またはat−2レセプターの増加に関連する疾患の処置のための、at−1レセプターアンタゴニストまたはat−2レセプターモジュレーターの使用 - Google Patents
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Abstract
各々AT1レセプターアンタゴニストまたはAT2レセプターモジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩の、上皮下領域におけるAT1レセプターの増加または上皮におけるAT2レセプターの増加に関連する状態または疾患の処置のための医薬製品の製造における使用を提供すること。
【解決手段】遊離塩基形のバルサルタンおよびコア成分の総重量を基本にして30重量%以上の微結晶性セルロースを含む、錠剤により上記課題は解決される。
【選択図】なし
Description
1.抗体およびin situハイブリダイゼーション(ISH)プローブ特異性および力価測定
免疫細胞化学(ICC)およびISH試験の特性を確認するために、正常ヒト副腎(皮質および髄質)のパラフィン包埋ブロックを、Pathology Dept., University Hospital, Ghent, Belgiumのアーカイブから得、試験材料として使用する。AT1レセプターは副腎皮質に、およびAT2は髄質に主に位置することが知られている。
Santa Cruz Inc., San Diego, CA, USAからの二つのAT1レセプター抗体(クローンN10および306)を試験し、同じ副腎皮質レセプター分布をすることが判明している。
PCR(ポリメラーゼ連鎖反応)生産物を製造し、下記のように使用した:
ヒトアンギオテンシンIIレセプタータイプI(GenBank accession number M93394)およびアンギオテンシンIIレセプタータイプII(GenBank accession number U15592)に対して特異的なオリゴヌクレオチドを、Oligo 5.0ソフトウエアプログラムを使用して、両方の配列からの相同性領域に対して設計した(表1)。ヒト骨組織由来のcDNAを標準法にしたがって調製した(Sambrook J, Fritxch EF, Maniatis T. Molecular Cloning; a Laboratory Manual, 2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989)。PCRのために、以下のオリゴヌクレオチドプライマーを使用した:アンギオテンシンIIレセプタータイプI、5'-CTggCTgACTTATgCTTTTTACTgACT-3'、および5'-gATgCAggTgACTTTggCTACA-3';(PCR生産物サイズ236塩基対)およびアンギオテンシンIIレセプタータイプII、5'-ATTTACTCCTTTTggCTACTCTTCCTC-3'および5'-ggTCACgggTTATCCTgTTCTTC-3'(PCR生産物サイズ489塩基対)。PCR増幅を、10ngのテンプレートcDNAで、MJ Research PCR Cycleマシンを使用して、以下のPCRサイクル:1)94℃/2分、2)94℃/10秒、60℃/30秒、72℃/15秒を35サイクル、High Fidelity Taqポリメラーゼ(Boehringer Mannheim)を使用して、製造者のキットに提供された成分で行った。PCR増幅の生産物を、0.8%アガロース/TBEゲルを通した電気泳動により同定した(Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T. Molecular Cloning: a Laboratory Manual, 2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989)。PCR増幅生産物の同一性を確認するために、DNAをゲルから抽出し、A/TクローニングベクターpMOSBlue(Amersham)にクローン化した。正確なサイズのDNA挿入物を含むコロニー(表1)を、両方の鎖に関して完全に配列決定し、その同一性を確認した。
全ての抗体について、方法は以下の通りである。5μm切片を、最初に抗原回復法により、マイクロ波(microwaving)と共に、クエン酸緩衝液(pH6.0)中で処理する。
5μm切片を脱パラフィン処理(deparaffinised)し、次いで十分確立された方法にしたがって“in situ”ハイブリダイゼーションに曝す。切片を最初に20分、55℃でプレハイブリダイゼーション溶液で処理する。次いで、それらを洗浄し、一晩55℃でプローブに曝す。更に洗浄した後、それらをマウス抗FITC抗体および特異的メッセージの局在化のためのAPAAP検出系で処理する。AT1レセプターに関して、センスプローブはネガティブコントロールであり、AT2レセプターに関して、プローブを除く。
染色強度を定量的に測定するために、スライドをライカMR500で可視化し、組織の単位領域あたりの染色の量を、ライカの指示にしたがって、ピクセルで記録する。これは、異なる領域におけるAT1対AT2レセプターの比率を確立するために行う。これらはa)気道上皮、b)上皮下間質(interstium)、c)SMC周囲血管およびd)粘液腺である。
副腎分布試験
AT1分布:全ての二つの抗体は、副腎皮質で以下の分泌パターンとなり、即ち、予測されたような、血管を囲む平滑筋細胞の周囲の、およびまた繊維芽細胞上およびその周りの間質性ネットワークにおける特異的な染色である。内皮細胞の染色はない。
ISH:両方のアンチセンスプローブが類似の像となる。
AT1分布:気道上皮の基礎をなす(上皮下)間質性細胞の非常に明白な染色が見られ、また血管を囲む平滑筋細胞(SMC)の辺縁が見られる。加えて、マクロファージもポジティブである。
ISH:またプローブは同様の像となる。特に、AT2プローブは内皮細胞およびある粘膜腺のみに強いシグナルを提供する。
全て臨床的に定義された以下のグループから得る。
NN (n=3) − 非喫煙者、正常組織
C (n=5) − 喫煙者、それ以外正常
COPD (n=8) − COPDポジティブ、正常BP
COPD/H(n=3) − COPD+高血圧
H (n=4) − 上昇した血圧の喫煙者
a)免疫細胞化学(ICC)。2×AT1抗体を試験する、Santa Cruz(クローンN-10および306)。一つのAT2抗体も試験する、Santa Cruz(クローンC 18)。
刷子縁を含む細気管支上皮細胞におけるおよび粘膜腺細胞上のAT2の分布。
AT1レセプターを染色された隣接切片は、平滑筋細胞、繊維芽細胞/間質およびマクロファージにおける非常に異なる分布を説明する。
今日まで得た全ての材料は、AT1およびAT2レセプター両方の局在化のために、適当なネガティブコントロールと共に切片にし、ICCにより染色している。イメージ分析は、今日まで患者当りの一つの切片の読取で開始している(これは、ベースラインが正確に接着しなければならないため、ゆっくりした進行である)。測定は上皮対上皮下および血管で行っている。この分析は、ある“患者”が明らかに平均よりも十分離れたレベルであるという事実以外のコメントができないように、“盲検”法で行う。切片の厚さおよび染色の変化による不一致は、AT1およびAT2 ICCを同時に連続切片で行うことにより最小にしている。したがって、色原体の同じバッチも使用する。
レセプター局在化
全ての抗体およびリボプローブを、両方のレセプタータイプが比較的豊富に存在することが知れている、正常副腎皮質および髄質で試験する。
AT1 − 平滑筋細胞、繊維芽細胞/間質、マクロファージ。これは、正常肺におけるレセプターの強度および数がかなり高い以外、全く予測可能である。
AT2− 気管支上皮細胞(刷子縁以外)、粘膜腺(いくつか)。加えて、血管上皮細胞、繊維芽細胞、マクロファージおよび軟骨細胞。
本発明に関する胸部切片は、Pathology Dept, University Hospital, Chentのファイルから無作為に集める。全てホルマリンに固定され、パラフィンワックス中に加工され、その病理学的状態の診断は病理部門により成されている。16例が含まれている:14例は侵襲性腺管癌、1例は侵襲性膠様癌および1例は侵襲性小葉癌。
得られるデータは、正常ヒト胸部組織におけるアンギオテンシンIIタイプ1および2レセプターの存在を明らかに証明し、AT2は管の基礎をなす立方上皮に見られ、AT1は主に管筋上皮細胞に存在する。全ての染色は、インキュベーションから一次抗体を除くことにより廃止した。
これらの結果から見ることができるように、AT1レセプターの正常上皮細胞への存在は、肺と非常に異なるように見える。しかし、上皮細胞タイプは筋上皮であり、一方、両方の組織におけるAT2レセプターは立方上皮細胞に見られる。同時に、AT1のためのポジティブ間質染色は、両方の組織で同じである。後者は、細胞外マトリックスにおける線維芽細胞の存在と明らかに関連している。
好ましくは、微結晶性セルロース対クロスポビドンの重量比は7:1から1:1、例えば、4:1から2:1、例えば、3.6:1である。
20から65%のバルサルタン
31から65%の微結晶性セルロース
2から13%のクロスポビドン
を含む固体経口投与形に関する。
20から65%のバルサルタン
31から50%の微結晶性セルロース
2から10%のクロスポビドン
1から10%のステアリン酸マグネシウム
0.5から5%のコロイド状無水シリカ
を含み得る。
更なる態様において、本発明は、250mgを越えて360mgまでの、例えば、320mgのバルサルタンを活性成分として含む、固体経口投与形、たとえば、圧縮錠剤に関する。
好ましくは本発明の固体形の崩壊速度は30分間で90%を越える。
i)活性剤と薬学的に許容される添加剤を挽き、
ii)挽いた活性剤と添加剤の混合物を圧縮に付して、コプリメート(coprimate)(圧密塊)を形成し、
iii)コプリメートを顆粒の形に変換し、そして
iv)顆粒を圧縮して固体経口投与形を形成する
段階を含む、上記のような固体経口投与形態の製造法を提供する。
最初の挽く段階i)は、慣用の製粉法または微粉化法により行い得る。
挽いた粒子は、所望により、既知の方法でこの段階でふるいにかけ、混合し得る。
バルサルタン、微結晶性セルロース、クロスポビドン、コロイド状無水シリカ/コロイド状二酸化珪素/Aerosile 200の一部、二酸化珪素およびステアリン酸マグネシウムの混合物を、拡散ミキサー中で混合し、次いでスクリーニングミルを通してふるう。得られる混合物を、再び、拡散ミキサー中で予備混合し、ローラー圧縮機で圧縮し、次いでスクリーニングミルを通してふるう。得られた混合物に、残りのコロイド状無水シリカ/コロイド状二酸化珪素/Aerosile 200を添加し、最終混合を拡散ミキサー中で成す。全混合物を回転打錠機で圧縮し、錠剤をDiolack pale redを使用して、穿孔パンでフィルムで被覆する。
造粒/乾燥
バルサルタンおよび微結晶性セルロースを、精製水中に溶解したポビドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む造粒溶液で、流動床造粒機で噴霧造粒する。得られた顆粒を流動床ドライヤーで乾燥する。
乾燥顆粒をクロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムと共に粉砕する。次いで、塊を円錐形スクリュータイプミキサーで約10分混合する。
空硬ゼラチンカプセルに、混合したバルク顆粒を制御温度および湿度条件下で充填する。充填したカプセルは、脱塵(dedustee)し、目視検査し、秤量し、品質保証部により検査される。
1.各々AT1レセプターアンタゴニストまたはAT2レセプターモジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩の、上皮下領域におけるAT1レセプターの増加または上皮におけるAT2レセプターの増加に関連する状態または疾患の処置のための医薬製品の製造における使用。
2.各々AT1レセプターアンタゴニストまたはAT2レセプターモジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩の、気管支炎、例えば、慢性気管支炎および気腫、喘息由来の同様なもの、嚢胞性繊維症、間質性肺弛緩、侵襲性肺癌、肺血管疾患および強制呼気の間の気流に対する抵抗性の増加のような、慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される閉塞性気道疾患の処置であり、非喫煙者および喫煙者の高血圧の処置に関連し得る、処置;肺状態および疾患の特定の形の処置;成人呼吸窮迫症候群(ARDS)の処置;および侵襲性肺癌における上皮の増殖能の減少;セプシス症候群、肺炎のような肺損傷形成、胃内容物の吸引、胸部外傷、ショック、火傷、脂肪エンボリア(embolia)、心肺バイパス、O2毒性、出血性膵炎、間質性および気管支肺胞炎症、上皮および間質性細胞の増殖、コラーゲン蓄積、繊維症の処置のための医薬製品の製造における使用。
3.各々AT1レセプターアンタゴニストまたはAT2レセプターモジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩の、気管支炎、例えば、慢性気管支炎または気腫のような慢性閉塞性肺疾患、または喘息の処置のための医薬製品の製造における使用。
4.各々AT1レセプターアンタゴニストまたはAT2レセプターモジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩の、侵襲性肺および侵襲性乳癌の処置のための医薬製品の製造における使用。
5.事項1から4のいずれかの記載にしたがった:
6.事項1から4のいずれかの記載にしたがった、式
7.遊離形のバルサルタン、およびコア成分の総重量を基本にして30重量%以上の微結晶性セルロースを含む、固体経口投与形。
8.65%までの微結晶性セルロースを含む、事項7記載の固体経口投与形。
9.12%以下のクロスポビドンを含む、事項7または8に記載の固体経口投与形。
10.遊離形のバルサルタンおよび微結晶性セルロースを含み、バルサルタン対微結晶性セルロースの重量比が2.5:1から0.3:1である、固体経口投与形。
11.20から65%のバルサルタンを含む、事項7から10のいずれかに記載の固体経口投与形。
12.20から360mgのバルサルタンを含む、事項7から11のいずれかに記載の固体経口投与形。
13.20から65%のバルサルタン
31から65%の微結晶性セルロース
2から13%のクロスポビドン
を含む固体経口投与形。
14.250mgを越え360mgまでのバルサルタンを活性剤として含む、固体経口投与単位剤形。
Claims (8)
- 遊離塩基形のバルサルタンおよびコア成分の総重量を基本にして30重量%以上の微結晶性セルロースを含む、錠剤。
- 最大65%の微結晶性セルロースを含む、請求項1に記載の錠剤。
- 13重量%より少ないクロスポビドンを含む、請求項1または2に記載の錠剤。
- 遊離形態のバルサルタンと微結晶性セルロースを含み、該バルサルタン対該微結晶性セルロールの重量比が2.5:1から0.3:1である、請求項1から3のいずれかに記載の錠剤。
- 20から65%のバルサルタンを含む、請求項1から4のいずれかに記載の錠剤。
- 20から360mgのバルサルタンを含む、請求項1から5のいずれかに記載の錠剤。
- 20から65%のバルサルタン
31から65%の微結晶性セルロース
2から13%のクロスポビドン
を含む、錠剤。 - 250mgを越え360mgまでのバルサルタンを活性剤として含む、請求項1から7のいずれかに記載の錠剤。
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