CZ20012306A3 - Pouľití antagonisty receptoru AT1 nebo modulátoru receptoru AT2 pro výrobu farmaceutického přípravku - Google Patents
Pouľití antagonisty receptoru AT1 nebo modulátoru receptoru AT2 pro výrobu farmaceutického přípravku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20012306A3 CZ20012306A3 CZ20012306A CZ20012306A CZ20012306A3 CZ 20012306 A3 CZ20012306 A3 CZ 20012306A3 CZ 20012306 A CZ20012306 A CZ 20012306A CZ 20012306 A CZ20012306 A CZ 20012306A CZ 20012306 A3 CZ20012306 A3 CZ 20012306A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- receptor
- dosage form
- valsartan
- oral dosage
- treatment
- Prior art date
Links
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 title claims abstract description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract description 6
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 title abstract description 3
- 239000000400 angiotensin II type 1 receptor blocker Substances 0.000 title abstract 2
- 101150116411 AGTR2 gene Proteins 0.000 title description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 claims description 36
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 claims description 35
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 28
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 23
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 21
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 21
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 21
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 18
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 18
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 14
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 14
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 14
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 11
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 claims description 10
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 8
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 claims description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 3
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003241 Fat Embolism Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033650 Pancreatitis haemorrhagic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008358 core component Substances 0.000 claims description 3
- 210000002570 interstitial cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000030776 invasive breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 3
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 2
- 208000014731 pulmonary artery disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims 8
- 208000017612 Acute Hemorrhagic Pancreatitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 82
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 82
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 38
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 27
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 26
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 23
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 13
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 13
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 13
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 11
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 10
- 235000010213 iron oxides and hydroxides Nutrition 0.000 description 10
- 239000004407 iron oxides and hydroxides Substances 0.000 description 10
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 10
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 9
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 8
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 8
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 8
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 8
- 238000003365 immunocytochemistry Methods 0.000 description 8
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 8
- -1 1-carboxy-2-methylprop-1-yl Chemical group 0.000 description 7
- 208000037396 Intraductal Noninfiltrating Carcinoma Diseases 0.000 description 7
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 7
- 239000000306 component Substances 0.000 description 7
- 208000028715 ductal breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 7
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 206010073094 Intraductal proliferative breast lesion Diseases 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 6
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 6
- 201000007273 ductal carcinoma in situ Diseases 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 5
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150059573 AGTR1 gene Proteins 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 3
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 3
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 210000000424 bronchial epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 3
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 3
- UCNNJGDEJXIUCC-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)iron;iron Chemical compound [Fe].O[Fe]=O.O[Fe]=O UCNNJGDEJXIUCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 3
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 3
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040372 Type-2 angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 2
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 2
- 210000001943 adrenal medulla Anatomy 0.000 description 2
- 210000001552 airway epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 2
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010061386 Chest injury Diseases 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101500024730 Homo sapiens Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000000265 Lobular Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 239000005478 Saprisartan Substances 0.000 description 1
- DUEWVPTZCSAMNB-UHFFFAOYSA-N Saprisartan Chemical compound NC(=O)C=1N(CC=2C=C3C(Br)=C(OC3=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)NS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(CC)=NC=1C1CC1 DUEWVPTZCSAMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000029224 Thoracic injury Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002787 antisense oligonuctleotide Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 201000003714 breast lobular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003321 cartilage cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 208000016356 hereditary diffuse gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 206010073095 invasive ductal breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009607 mammography Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 208000030163 medullary breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000010879 mucinous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical class CCCN(C)C ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPSIPYMEZZPCPY-UHFFFAOYSA-N new fuchsin Chemical compound [Cl-].C1=CC(=[NH2+])C(C)=CC1=C(C=1C=C(C)C(N)=CC=1)C1=CC=C(N)C(C)=C1 IPSIPYMEZZPCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920006280 packaging film Polymers 0.000 description 1
- 239000012785 packaging film Substances 0.000 description 1
- 238000009116 palliative therapy Methods 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 1
- 238000000275 quality assurance Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 229950006241 saprisartan Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002356 skeleton Anatomy 0.000 description 1
- 238000009491 slugging Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 210000004085 squamous epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010345 tape casting Methods 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 150000003504 terephthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká použití antagonisty receptorů ATX nebo modulátoru receptorů AT2, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, pro výrobu léku pro léčení poruch nebo nemocí spojených s nárůstem receptorů ATX v subepiteliální vrstvě nebo receptorů AT2 v epitelu.
Dosavadní stav techniky
Angiotensinogen, oc2-makroglykoprotein, je štěpen enzymem reninem na dekapeptid angiotensin I, který sám je jen velmi slabě biologicky aktivní. V dalším kroku kaskády jsou odštěpeny dvě další aminokyseliny působením enzymu konvertujícího angiotensin (ACE), který je vázán především na endotel, a je tak vytvořen angiotensin II. Angiotensin II je považován za jedno z nej silnějších přírodních vazokonstrikčních činidel.
Angiotensin II interaguje se specifickými receptory na povrchu cílových buněk. Nedávno byly úspěšně identifikovány subtypy receptorů, které byly označeny jako receptory AT2 a receptory AT2. Studie systému renin-angiotensin, zejména ve vztahu k hypertenzi, narůstají v posledním desetiletí téměř exponenciálně. Výsledkem je, že byla identifikována řada receptorů pro angiotensin II a některé z nich již byly klonovány a analyzovány. V současně době bylo věnováno značné úsilí identifikaci látek, které se váží na receptor ATX, přičemž účinné sloučeniny této povahy byly nazvány antagonisté angiotensinu II. V důsledku inhibice receptoru ATX tito antagonisté mohou být využiti jakožto léky proti hypertenzi nebo léky k léčení městnavého selhání srdečního.
Receptory AT1 a AT2 byly také zkoumány z hlediska jejich distribuce a biologických vlastností a bylo ukázáno, že i přes 30% homologii mají velmi odlišnou distribuci a aktivitu.
Receptor ATX, který hraje hlavní roli v regulaci krevního tlaku, byl nalezen v kůře nadledvin, ledvinách, děloze atd. Na buněčné úrovni byl nalezen na fibroblastech, makrofágách a buňkách hladkého svalstva (SMC).
Naproti tomu receptor AT2 byl nelezen hlavně ve fetálních tkáních, ale také v dospělých, zejména patologických vzorcích tkání, jako např. při ischemické nemoci srdeční. Zde byl lokalizován na fibroblastech a endotelových buňkách.
Podstata vynálezu
Cílem dále popsaných studií bylo vyhodnotit distribuci receptorů ATX a AT2 v lidských plicích užitím metod imunohistochemie a in šitu hybridizace.
Již dříve byly připraveny specifické protilátky proti epitopům receptoru ATX, ale žádný takový specifický nástroj nebyl dostupný pro receptor AT2. Histologické studie byly proto závislé na radioaktivně značených antagonistech receptoru s autoradiografií, což poskytovalo relativně hrubou • ·
tkáňovou lokalizaci. V posledních dvou letech se však staly dostupnými dobře charakterizované protilátky specifické k lidským receptorům, a byly proto užity i v následujících studiích.
Metody a materiály
1. Speciíita a titrace protilátky a sondy pro ín šitu hybridizaci
Pro potvrzení specifičnosti imunohistochemických studií (ICC) a ISH studií, byly získány parafinové bločky tkání normálních lidských nadledvin (cortex, kůra a medulla, dřeň) z archívu Oddělení patologie Univerzitní nemocnice v Ghentu, Belgie, které byly užity jako testovací materiál. Je známo, že receptory ΑΊ\ se vyskytují především v kůře nadledvin a receptory AT2 ve dřeni nadledvin.
Pro studie na lidských plicích byl kontrolní materiál získán z autopsií pacientů zemřelých na jiné než plicní nemoci, např. v důsledku smrtelné nehody. Část tohoto materiálu pocházela z univerzitní nemocnice v Ghentu (stejně jak bylo uvedeno výše), část pocházela z Oddělení patologie Pensylvánské nemocnice, Philadelphia, USA. Byly vybrány tkáně obsahující malé dýchací cesty, neboť jsou mnohem citlivější k poškození.
Všechny vzorky byly fixovány 10% pufrovaným formalínem co nejdříve post-mortem to bylo možné, dehydratovány a zality do parafínu. Byly nařezány řezy o síle 3-5 pm a upevněny na sklíčka ošetřená silanem.
Aby byly minimalizovány jakékoliv odlišnosti ve zpracování, na sklíčko byly upevněny vždy dva po sobě jdoucí řezy, jeden pro analýzu s protilátkou ATX a druhý s protilátkou AT2. 20 sklíček bylo zpracováno současně, takže až na primární protilátku byly všechny reagencie včetně chromogenu identické. Jedinou veličinou, kterou nebylo možné plně kontrolovat, je tloušťka řezu.
. Protilátky
Dvě protilátky k receptorů AT1Z od firmy Santa Cruz lne., San Diego, CA, USA, (klony N10 a 306) byly testovány a obě poskytly shodné distribuce receptorů v kůře nadledvin.
Hlavní část studie byla provedena s protilátkou proti receptorů AT2, dostupnou také od firmy Santa Cruz (klon C18), která byla testována a poskytla stejný profil barvení ve dřeni nadledvin a plicích jako první.
Všechny protilátky byly pečlivě testovány, jak obchodními tak i jednotlivými dodavateli, na specifitu a zkříženou reaktivitu.
3. Sondy ISH
Produkty PCR (Polymerázové řetězové reakce) byly připraveny a použity následujícím způsobem:
Oligonukleotidy specifické pro lidský receptor typu I pro angiotensin II (GenBank přístupové číslo M93394) a receptor typu II pro angiotensin II (GenBank přístupové číslo U15592) byly navrženy užitím počítačového programu
Oligo 5,0 pro homologní úseky z obou sekvencí (Tab. 1). cDNA φ φ φ φ z lidské kostní tkáně byla připravena standardním postupem (viz Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Ed. , Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989) . Pro PCR byly použity následující páry primerů:
Pro receptor typu I angiotensinu II:
5'-CTggCTgACTTATgCTTTTTACTgACT- 3' a
5'-gATgCAggTgACTTTggCTACA-3';
(PCR produkt velikosti 236 párů baží) a pro receptor typu II angiotensinu II:
5'-ATTTACTCCTTTTggCTACTCTTCCTC-3 '
5'-ggTCACgggTTATCCTgTTCTTC-3' (PCR produkt velikosti 489 párů baží).
PCR amplifikace byly provedeny s 10 ng templátové cDNA užitím PCR cykleru MJ Research s následujícími cykly:
1) 94 °C/2 min, 2) 94°C/10 sekund, 60 °C/30 sekund, 72 °C/15 sekund, celkem v 35 cyklech, a byla užita High Fidelity Taq polymeráa (Boehringer Mannheim) s reakčními složkami v soupravě od výrobce. Produkty PCR amplifikací byly identifikovány elektroforézou na 0,8% agaróza/TBE gelu (viz Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Ed. , Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989) . Pro potvrzení identity produktů PCR amplifikací byla DNA eluována z gelu a klonována do A/T klonovacího vektoru pMOSBlue (Amersham). Kolonie obsahující DNA inzert správné velikosti (tab,l) byly plně sekvencovány na obou řetězcích pro potvrzení identity.
Každá sonda, jak sense tak antisense pro AT1Z a antisense popsané výše, byly značeny fluorescinem (FITC) a přítomnost mRNA v buňkách byla detekována po hybridizaci se sondou užitím detekčního systému myší anti-FITC sondy s alkalickou fosfatázou a anti-alkalickou fosfatázou (APAAP). Tato metoda detekce zesiluje detekci velmi nízkého počtu kopií.
4. Imunocytochemie
Pro všechny protilátky byl užit následující postup. 5 pm řezy byly nejdříve ošetřeny technikou získání antigenu a exponovány v mikrovlnné troubě, v citrátovém pufru (pH 6,0).
Expozice byla 20 minutová a pak byla sklíčka ponechána zchladnout v pufru. Když byly použity kozí polyklonální protilátky, pro detekci byl užit systém peroxidázy s antiperoxidázou (PAP) s diaminobenzidinem (DAB) jako chromogenem, v ostatních případech pro králičí polyklonální protilátky byl užit systém APAAP s novým fuchsinem. Řezy byly nejdříve 30 minut blokovány 1% hovězím sérovým albuminem (BSA) pro zablokování nespecifických receptorů, pak následovala inkubace s primární protilátkou 30 minut při teplotě místnosti. Každá protilátka byla titrována a optimální ředění byla následující:
Proti]átky | Plíce | Nadledviny |
ATX klon N 10 | 1:200 | 1:500 |
Klon N 306 | 1:200 | 1:500 |
AT2 Klon C 18 | 1 :150 | 1:500 |
Jako negativní kontroly pro králičí polyklonální protilátky bylo užito negativní sérum od firmy Dako (Prosan,
Ghent, Belgie), pro kozí polyklonální protilátky byla vynechána primární protilátka.
ISH
5μτη řezy byly deparafinovány a pak hybridizovány in šitu postupem odborníkům známým. Řezy byly ošetřeny nejdříve pre-hybridizačním roztokem 20 minut při 55°C. Pak byly opláchnuty a inkubovány se sondou přes noc v 55°C. Po opláchnutí byly inkubovány s myší anti-FITC protilátkou a detekčním systémem APAAP pro lokalizaci specifických mRNA. Pro receptor AT2 sloužila jako negativní kontrola sense sonda, pro receptor AT2 byla v negativní kontrole sonda vynechána.
Obrazová analýza
Pro kvantitativní vyhodnocení intenzity barvení byly obarvené řezy analyzovány užitím Leica MR500 a množství barvy na jednotku plochy tkáně bylo zaznamenáno v pixelech podle instrukcí výrobce zařízení Leica. Takto byly stanoveny poměry receptorů ATt k receptorům AT2 v různých oblastech, což byly:
a) epitel dýchacích cest, b) sub-epiteliální intersticium,
c) SMC kolem krevních cév, a d) mukózní žlázky.
Výsledky
Studie distribuce v nadledvinách
Distribuce ATX: Obě protilátky poskytly v kůře nadledvin distribuční profil, který se vyznačuje charakteristickým zbarvením v okolí buněk hladkého svalstva obklopujících
krevní cévy okolí, jak obarveny. | a také v intersticiu na fibroblastech a v jejich | ||
se předpokládalo. | Endotelové buňky | nebyly | |
Distribuce | AT2: protilátka | byla testována na | dřeni |
nadledvin, kde se ukázalo výrazné barvení feochromocytomových buněk.
ISH: obě antisense sondy poskytly podobný obrázek.
Kontrolní plíce
Distribuce ATX: je patrné velmi jasné barvení intersticiálních buněk ležících pod epitelem dýchacích cest (sub-epitel) a také okraje buněk hladkého svalstva (SMC) obklopujících krevní cévy. Navíc byly pozitivní také makrofágy.
Distribuce AT2: tento receptor se zdá být silně asociován s buňkami epitelu vzdušných cest, s výrazným barvením řasinkového lemu. Pozitivní buňky byly vidět v některých mukózních žlázkách, také některé cévní endotelové buňky • * a fibroblasty, chondrocyty a makrofágy byly pozitivní.
Nebylo pozorováno žádné barvení SMC.
ISH: Opět sondy poskytly podobný obrázek. Zejména sonda AT2 dávala silný signál pouze na endotelových buňkách a některých mukózních žlázách.
Obrazová analýza
Distribuce proteinu a tudíž i receptoru, reprezentovaná intenzitou zbarvení, tj . pixely na pm2 tkáně, je uvedena v následující tabulce.
Procilátka | Epitel cest | dýchacích | Sub-epitel | Žlázky | SMC |
ATX | 0,00 | 8 | 0,00 | 10 | |
at2 | 5 | 0-1 | 5 | 0,00 |
Přítomnost receptoru angiotensinu II v kůře a dřeni nadledvin byla již dříve prokázána jak biochemickými tak i histologickými metodami. Data získaná z pokusů s komerčně dostupnými protilátkami i privátně získanými protilátkami potvrdila tato zjištění a také potvrdila spolehlivost imunocytochemických a ISH metod.
Vzhledem k výsledkům těchto studií bylo potřeba porovnat distribuci receptorů ATX a AT2 v normální a nemocní plicní tkáni, aby byla stanovena specifická distribuce a poměry ATX a AT2.
Přítomnost receptorů ATX v plicích byla již dříve prokázána biochemicky a nyní byla ukázána jejich přesná buněčná lokalizace. Tato informace je nezbytná pro stanovení * 9 «
• · t> · » · ·
99 99 ♦«
9999 99 poměru receptoru ATX a AT2 v různých oblastech plic za normálních a patologických podmínek.
Tato data zejména týkající se distribuce AT2 jsou zcela nová, neboú dosud žádné takové údaje o jejich výskytu nebo distribuci nebyly k dispozici. Z této studie vyplynulo několik důležitých závěrů.
Za prvé, přítomnost receptoru AT2 na bronchiálních epitelových buňkách v malých dýchacích cestách. Již bylo známo, že tento receptor je anti-fibrotický, antiproliferativní a pro-apoptoticcký. Tudíž nárůst nebo úbytek (up- nebo down-regulace) tohoto receptoru na epitelovyh buňkách má výrazný účinek na nahrazování epitelových buněk, rozvoj hyperplázie a dokonce hraje roli i při rozvoji plicní rakoviny.
Za druhé, přítomnost významného množství proteinu na řasinkovém lemu epitelových buněk by mohla být spojena s množstvím mukózní sekrece, jelikož bylo ukázáno, že některé epitelové buňky mukózních žlázek také nesou receptor. Na základě údajů z ISH lze soudit, že některé žlázky obsahují vysoké hladiny mRNA.
A nakonec, přítomnost receptor AT2 na cévních endotelových buňkách byla potvrzena jak imunocytochemicky tak hybridizací in šitu. Bylo zjištěno, že distribuce je řídká a také že se nevyskytuje na všech buňkách určité cévy.
Tyto studie potvrdily a rozšířily dosavadní údaje o výskytu a distribuci receptoru angiotensinu II typu ATX a AT2 v lidských plicích. Přítomnost receptoru AT2 na epitelových buňkách malých dýchacích cest má významné důsledky pro porozumění nemocem, které vznikají v důsledku změn funkcí těchto buněk.
W A | • 4 | • V · | ||||
41 * | 4 » | 4 | 4 | 4 | 4 4 * | 4 4 |
• | • 4 | ♦ · | 44 | • 4 | 4 | |
• | ··· | • 4 | • | • | • 44 · | 4 |
• | • | 4 | 9 | • | 4 * · | • |
44 | 4« | 4« | 44 | • 44 |
Velmi málo je dosud známo o lokalizaci receptorú AT v lidských plicích a o jejich distribuci, jejich up nebo down regulaci a poměru v normální a nemocné plicní tkáni. Pro tuto studii byly odebrány vzorky z normálních plic a z plic pacientů s chronickou obstrukční plicní chorobou (COPD) ± hypertenze.
Vzorky z plic
Vzorky byly získány od pacientů z následujících klinicky definovaných skupin.
NN | (n=3) | - | nekuřáci, normální tkáň |
C | (n=5) | - | kuřáci, ale jinak normální |
COPD | (n=8) | - | COPD pozitivní, normální krevní tlak |
COPD/H | (n=3) | - | COPD plus hypertenze |
H | (n=4) | - | kuřáci se zvýšeným krevním tlakem |
Dýchací cesty byly šetrně vypreparovány z plic bezprostředně po vyjmutí plic z pacienta při resekci nádoru nebo při jiné operaci. Pečlivě byla vybrána oblast bez nádorových tkání. Malé bločky byly fixovány ve 4% paraformaldehydu po 2 hodiny při teplotě místnosti a pak byly zality do parafínu. Tím byla zajištěna optimální strukturní integrita a retence antigenní aktivity.
4
- 12 Methody stanovení lokalizace receptorů
a) Imunocytochemie (ICC).
x ATX protilátky (Santa Cruz , klony N-10 a 306) byly testovány. Jedna protilátka AT2 (Santa Cruz, klon C 18) byla také testována.
Digitální zobrazení ukazuje:
Distribuci receptorů AT2 v bronchiolárních epitelových buňkách včetně řasinkového lemu a buněk mukózních žlázek .
Přilehlé řezy barvené na receptor ATX ilustrují velmi odlišnou distribuci na buňkách hladkého svalstva, fibroblastech/buňkách stromatu a makrofágách.
Analýzy plic z pacientů
Všechny získané vzorky byly nařezány a obarveny ICC na lokalizaci jak ATX tak i AT2 receptorů s odpovídaj ícím negativními kontrolami.
Obrazová analýza byla zahájena, dosud byl odečten jeden řez na každého pacienta (jde o velmi pomalý proces, neboť, se musí velmi přísně sledovat bazální linie). Byla provedena měření epitel v. subepitel a krevní cévy. Tato analýza byla provedena jak slepá, takže nebylo možné říci více než že určitý pacient m zřetelně hladiny nad průměrem. Rozdíly dané variabilitou v tloušťce řezů a variabilitou barvení byly minimalizovány simultánním provedením ICC na ATX a AT2 s následnými řezy. Tudíž mohl být také užit chromogen stejné šarže.
- 13 Zjištění lokalizace receptoru AT2 na plicním epitelu má řadu, důsledků. Jelikož bylo ukázáno, že tento receptor je jak anti-proliferativní tak anti-fibrotický a pro-apoptotický, lze předpokládat, že jeho up-regulace bude mít důsledky pro řadu plicních nemocí, např. takový, že kouření samotné nemá žádný vliv. Může hrát roli v takových fibrotických onemocněních jako je syndrom respirační nedostatčnosti dospělých (ARDS), nebo dokonce při redukci proliferační kapacity epitelu při plicní rakovině.
Výsledky
Lokalizace receptoru
Všechny protilátky a ribosondy byly testovány na kůře a dřeni normálních nadledvin, kde se, jak je známo, oba receptory relativně hojně vyskytují. Stejný postup se opakoval na tkáních z normálních plic, kde bylo možné detekovat jak receptor ATX tak receptor AT2 a také jejich mRNA. Lokalizace byla následující:
ATX: na buňkách hladkého svalstva, fibroblastech/buňkách stromatu, makrofágách. To bylo zjevně předvídatelné, s výjimkou toho, že intenzita a počet receptorů v normálních plicích jsou značně vysoké.
AT2: na bronchiálních epitelových buňkách (zejména kartáčový lem), na mukózních žlázkách (některých). Kromě toho na buňkách cévního endotelu, fibroblastech, makrofágách a buňkách chrupavky.
To je zcela nové a neočekávané zjištění, které vyžaduje další výzkum. Lokalizace v epiteloých buňkách a mukózních žlázkách byly potvrzeny jak na základě obsahu protein tak i obsahu mRNA, lokalizace na řasinkovém lemu se týká mukózní sekrece.
Distribuce receptoru angiotensinu at2 a at2 v plicích pacientů s chronickou bronchitidou ve srovnání s kontrolami
Skupina | Epitel | Sub-epitel | Poměr | ||
ATX | at2 | ATX | AT2 | AT, (Epitel) /AT2 (Subepitell) | |
Kontrola(1) Kuřáci N=4 | 0,02 | 7,15 | 4,07 | 0,01 | 0,56 |
Kontrola (2) Nekuřáci N=5 | 0,02 | 9,49 | 6,45 | 1,3 | 0,67 |
Kontrola (3) Kuřáci Hypertenze | 0,1 | 7,97 | 11,02 | 0,04 | 1,38 |
COPD Kuřáci bez hypertenze N=7 | 0,10 | 6,84 | 19,64 | 0,11 | 2,87 |
COPD Kuřáci Hypertenze N=3 | 0,30 | 6,01 | 6,12 | 0,05 | 1,01 |
Obrazový analyzátor Leica (Image analyser MR 500) transformuje intenzitu zbarvení do škály šedi (0-250), kdy každá jednotka je jeden pixel. To umožňuje přesnou kvantifikaci dat.
Tato data jsou založena na obrazové analýze vzorků pacientů. Data jsou vyjádřena jako pixely na jednotku plochy pozitivně obarvené tkáně, a sice průměrná hodnota z pěti polí na sklíčku.
Jak je vidět z těchto výsledků, poměr distribuce AT2 v subepitelu a AT2 v epitelu normální plicní tkáně je významně menší než 1, zatímco u nemocných plic je tento poměr velmi blízký nebo dokonce vyšší než 1. Epitel tvoří vnitřní výstelku trachey a hlavních bronchů. Zvýšení poměru receptorů • 9 · ···
- 15 ATX/AT2 v bronchiálním subepitelu plic pacientů s chronickou bronchitidou oproti kontrole je způsobeno hlavně zvýšením hladiny ATX receptorů nalezených na fibroblastech a makrofágách v okolí epitelu dýchacích cest a odráží zvýšené hladiny zánětů a fibrózu pozorované při COPD.
Výše uvedené výsledky jasně ukazují, že receptor AT1Z které modulují angiotensin II, jsou lokalizovány v plicní subepitelové tkáni a zejména jejich distribuce v odpovídající nemocné plicní tkáni je zvýšena. Tudíž inhibice angiotensinu II prostřednictvím receptorových antagonistů vede ke snížení obstrukcí dýchacích cest.
Dále experimenty ukázaly, že distribuce AT2 v tkáni plicního epitelu, zejména v odpovídající nemocné tkáni, např. zejména na bronchiálních epitělových buňkách, a také na strukturních alveolárních buňkách, např. alveolárních mukózních žlázkách, je zvýšena. Jelikož receptory AT2 jsou anti-proliferativní, anti-fibrotické apro-apoptotické, jejich modulace je užitečná k léčení specifických forem plicních nemocí, zejména syndromu respirační nedostatečnosti dospělých (ARDS) a k redukci proliferativní kapacity epitelu při rakovině plic nebo rakovině prsu, a dále k léčení septického syndromu, různých forem poškození plic, jako je např. pneumonie, aspirace obsahu žaludku, úraz hrudníku, šok, popáleniny, tuková embolie, kardiopulmonární bypass, toxicita 02, hemorhagická pankreatitida, intersticiální a bronchoalveolární záněty, proliferace epitelovych a intersticiálních buněk, akumulace kolagenu a fibróza.
« «
Distribuce receptoru v normální a v rakovinné prsní tkáni
Vzorky prsní tkáně pro tuto studii byly náhodně vybrány ze souborů vzorků u Oddělení patologie Univerzitní nemocnice v Ghentu, Belgie. Všechny vzorky byly fixovány ve formalinu, zality do parafinu a jejich patologický stav byl diagnostikován patologem u uvedeného Oddělení patologie. Celkem bylo zahrnuto 16 vzorků: 14 x invazivní duktální karcinom, 1 x invazivní koloidní karcinom a 1 x invazivní lobulární karcinom.
Imunocytochemie byla provedena na tkáňových řezech užitím polyklonálních protilátek pro ATT a AT2, které byly užity ve studii na plicích, s detekcí užitím komplexu streptavidin-biotin-peroxidáza, jak bylo popsáno v předchozí studii.
Pro vytvoření možného modelu pro testování receptorových antagonistů byly na obsah receptorů také zkoumány buněčné linie pocházející z prsní rakovinné tkáně. To by mohlo vést k vytvoření in vitro funkčního modelu vhodného pro další biochemické a cytologické studie.
Výsledky
Získaná data jasně ukazují přítomnost receptorů typu 1 a 2 angiotensinu II v normální prsní tkáni, kdy AT2 byly nalezeny na výstelce kanálků z dlaždicového epitelu a AT1 jsou převážně přítomny na myoepitělových buňkách kanálků. Při vynechání primární protilátky při inkubaci nedošlo k žádnému obarvení.
• ·
Ve všech případech byla pojivová tkáň pozitivní na receptor AT1 společně s žádným (11/16) nebo jen slabým (5/16) zbarvením rakovinných buněk. Opak byl pozorován pro receptor AT2, kdy byly pozitivní všechny rakovinné buňky a nebyla téměř žádná stromatální reaktivita (1/16).
Výsledky testování buněčných linií byly velmi zajímavé, na každé z nich byl pozorován jiný profil barvení. Krátkodobé kultury buněk normálního prsního epitelu byly silně pozitivní na receptor ΑΤΙ, ale jen slabě se obarvily na receptor AT2.
Prsní karcinomy
Vzorek | AT1 | at2 | |||
Karcinom prsu | Karcinom | Stroma | Karcinom | Stroma | |
1 | Invazivní, interm. diferencovaný duktální karcinom - 2. St. Podle Bloom-Richardsonovy klasifikace | + + | + + | ||
2 | Invazivní, interm. diferencovaný duktální adenokarcinom | + + + | + + fokální | ||
3 | Invazivní, málo diferencovaný duktální karcinom - duktální karcinom in šitu | + + | + | ||
4 | Invazivní, interm. diferencovaný duktální karcinom - extenszivní duktální karcinom in šitu | + | + + | ||
5 | Invazivní koloidní karcinom | - | ++ | ++ | - |
6 | Invazivní, interm. diferencovaný duktální karcinom - duktální karcinom in šitu | + | + | +++ | |
7 | invazivní, plně diferencovaný duktální karcinom - velký duktální karcinom in šitu | + + | ++ |
v ·
8 | Invazivní, málo diferencovaný duktální karcinom - duktální karcinom in šitu | + | + + | + + + | |
9 | Invazivní, plně diferencovaný duktální karcinom | + | + + fokální | ||
10 | Invazivní, málo diferencovaný duktální karcinom - duktální karcinom in sítu | + | + | ||
11 | Invazivní, málo diferencovaný duktální karcinom - multifokální karcinomy in šitu | + + | + + | ||
12 | Invazivní, málo diferencovaný duktální karcinom | +++ | + + | + | |
13 | Invazivní, málo diferencovaný duktální karcinom | + | ++ | + + | |
14 | Invazivní, málo diferencovaný duktální karcinom - několik duktálních karcinomů in šitu | ++ fokální | + + | ||
15 | Invazivní, málo diferencovaný duktální karcinom - několik duktálních karcinomů in šitu | + | + + + | + | |
16 | Invazivní, lobulární karcinom - kribriformní intraduktální karcinom | + | + | + |
Závěry
Jak je patrné z těchto výsledků, přítomnost receptoru AT1 na normálních epitelových buňkách se zdá být velmi odlišná od nemocných plic. Avšak typ epitelu je myoepitel, zatímco receptor AT2 v obou typech tkání byl nalezen na buňkách dlaždicového epitelu. Současně pozitivní barvení stromatu na receptor AT1 bylo stejné pro obě tkáně. To je • ·
jasně spojeno s přítomností fibroblastů v extracelulární matrix.
Přítomnost receptorů AT2 na karcinomových buňkách takovým extenzivním a reprodukovatelným způsobem je překvapující. Buněčné typy zde popsané nesoucí specifické receptory tak poskytují ideální in vitro model pro takové studie.
Tyto experimenty jasně ukázaly překvapující účinek, a sice že v modelu užívajícím buňky karcinomu prsu jsou receptory ATX distribuovány zejména ve stromatu, zatímco receptory AT2 lze zjistit zejména v karcinomových buňkách.
Všechny tyto překvapující výsledky jasně ukázaly, že jakýkoliv antagonista receptorů ATX nebo modulátor receptorů AT2 mohou být použity k léčení nemocí nebo stavů spojených se zvýšením receptorů A^ v sub-epitelu nebo zvýšením receptorů AT2 v epitelu, zejména k léčení obstrukčních onemocnění dýchacích cest. Obstrukční onemocnění dýchacích cest jsou respirační onemocnění charakterizovaná zmenšením velikosti dýchacích cest a zvýšenou sekrecí v dýchacích cestách, což vede ke snížené alveolární ventilaci. K obstrukčním onemocněním dýchacích cest patří reverzibilní i ireverzibilní poruchy, vybrané z chronických obstrukčních pulmonárních onemocnění jako je např. bronchitida, např. chronická bronchitida a emfyzém, dále astma, cystická fibróza, onemocnění plicního intersticia, invazivní plicní rakovina, onemocnění plicních cév, a zvýšený odpor proti toku vzduchu při nuceném výdechu. Všechna uvedená léčení mohou být spojena, avšak není to nutné, současně s léčením hypertenze, a sice jak nekuřáků tak i kuřáků.
• · • · ·
Překvapivé výsledky také ukázaly, že jakýkoliv modulátor receptorů AT2 může být použit k léčení nemocí nebo stavů spojených se zvýšením receptorů AT2 v plicní epitelové tkání, zejména k léčení specifických forem plicních onemocnění, jako je zejména syndrom respirační nedostatečnosti dospělých (ARDS), a ke snížení proliferační kapacity epitelu při invazivní plicní rakovině, a dále k léčení septického syndromu, různých forem poškození plic, jako je pneumonie, aspirace obsahu žaludku, trauma hrudníku, šoky, popáleniny, tuková embolie, kardiopulmonární bypass, toxicita 02, hemorhagická pankreatitida, intersticiální a bronchoalveolární záněty, proliferace epitelových a intersticiálních buněk, akumulace kolagenu a fibróza.
Antagonisté receptorů ATX nebo modulátory receptorů AT2 jsou agens, která modifikují příjemcovu biologickou reakci na nádorové buňky s výsledným terapeutickým prospěchem. Zvýšená exprese receptorů Alý v prsním duktálním myoepitelu a zvýšená exprese receptorů AT2 v prsním dlaždicovém epitelu ukázaly, že jakýkoliv antagonista receptorů Alý nebo modulátor receptorů AT2 se mohou využít k léčení invazivního karcinomu prsu. K takovým karcinomům patří scirhózní, infiltrující, papilární, duktální, medulární a lobulární karcinom prsu, a také metastázy v plicích, pleuře, kostře a játrech. Lze uvažovat o adjuvantní léčbě v kombinaci s chirurgickým zásahem, radioterapií, nebo o paliativní léčbě s hormonální terapií nebo terapií jinými modifikátory biologické reakce jako jsou interferony, interleukiny, nádorové nekrotické faktory, monoklonální protilátky apod.
Zatímco klinické vyšetření a mamografie mohou jen předpokládat rakovinu prsu, pouze vyšetření tkáňové biopsie • · • φ
- 21 umožní stanovit diagnózu. Distribuční profil receptorů ΑΊ\ a AT2 může být využit jako markér pro hyperplázii (lokalizace receptorů ATJ a pro invazivní rakovinu (lokalizace receptorů AT2) a tudíž pro diagnostiku malignity nádorů.
K antagonistům receptoru ATX patří sloučeniny mající odlišné strukturní vlastnosti. Tak např. lze zmínit sloučeniny uvedené v Evropské patentové přihlášce č. 443983 (EP 443983), zejména sloučeniny uvedené v nárocích a výsledné produkty příkladů, přičemž uvedená přihláška, zejména předmět nároků, je formou odkazu součástí předkládané přihlášky.
Výhodnou sloučeninou je (S)-N- (1-karboxy-2-methylprop-1-yl)-N-pentanoyl-N-[21(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmethyl]amin [Valsartan] mající vzorec I:
CH, CH, z 3 CH
(I) a její farmaceuticky využitelné soli.
Dále sloučeniny uvedené v Evropské patentové přihlášce č. 253310 (EP 253310), zejména sloučeniny uvedené v nárocích a výsledné produkty příkladů, přičemž uvedená přihláška, zejména předmět nároků, je formou odkazu součástí předkládané přihlášky.
Výhodná xz
[Losartan] mající následující
soli.
Dále sloučeniny uvedené v
Evropské patentové přihlášce
č. 403159 (EP 403159), zejména a výsledné produkty příkladů, zejména předmět sloučeniny uvedené přičemž uvedená přihlášky.
Výhodná j e vzorec:
v nárocích přihláška, nároků, je formou odkazu sloučenina [Eprosartan]
součástí maj ící předkládané následuj ící
Dále sloučeniny uvedené v Mezinárodní (PCT) patentové přihlášce č. WO 91/14679, zejména sloučeniny uvedené v nárocích a výsledné produkty příkladů, přičemž uvedená
- 23 přihláška, zejména předmět nároků, je formou odkazu součástí předkládané přihlášky.
Výhodná je sloučenina [Irbesartan] mající následující vzorec:
N = N a její farmaceuticky využitelné soli.
Dále sloučeniny uvedené v Evropské patentové přihlášce č. 420237 (EP 420237), zejména sloučeniny uvedené v nárocích a výsledné produkty příkladů, přičemž uvedená přihláška, zejména předmět nároků, je formou odkazu součástí předkládané přihlášky.
Výhodná je sloučenina [E-1477] mající následující vzorec:
a její farmaceuticky využitelné soli.
• φ φ φ · « · φ φ φ · «
φ
Dále sloučeniny uvedené v Evropské patentové přihlášce č. 502314 (EP 502314), zejména sloučeniny uvedené v nárocích a výsledné produkty příkladů, přičemž uvedená přihláška, zejména předmět nároků, je formou odkazu součástí předkládané přihlášky.
Výhodná je sloučenina [Telmisartan] mající následující vzorec:
COOH a její farmaceuticky využitelné soli.
Dále sloučeniny uvedené v Evropské patentové přihlášce č. 459136 (EP 459136), zejména sloučeniny uvedené v nárocích a výsledné produkty příkladů, přičemž uvedená přihláška, zejména předmět nároků, je formou odkazu součástí předkládané přihlášky.
Výhodná je sloučenina [Candesartan] mající následující vzorec:
9· • · 9 · • ·
99 ♦· ·♦ • · 9 9 · 9 ♦
a její farmaceuticky využitelné soli.
Dále sloučeniny uvedené v Evropské patentové přihlášce č. 504888 (EP 504888), zejména sloučeniny uvedené v nárocích a výsledné produkty příkladů, přičemž uvedená přihláška, zejména předmět nároků, je formou odkazu součástí předkládané přihlášky.
Výhodná je sloučenina [SC-52458] mající následující vzorec:
NH / N a její farmaceuticky využitelné soli.
Dále sloučeniny uvedené v Evropské patentové přihlášce č. 514198 (EP 514198), zejména sloučeniny uvedené v nárocích a výsledné produkty příkladů, přičemž uvedená přihláška, zejména předmět nároků, je formou odkazu součástí předkládané přihlášky.
Výhodná je sloučenina [Saprisartan] mající následující vzorec:
O
• · · • ·
• · · « • · · a její farmaceuticky vyuitelné soli.
Dále sloučeniny uvedené v Evropské patentové přihlášce č. 475206 (EP 475206), zejména sloučeniny uvedené v nárocích a výsledné produkty příkladů, přičemž uvedená přihláška, zejména předmět nároků, je formou odkazu součástí předkládané přihlášky.
Výhodná je sloučenina mající následující vzorec:
COOH a její farmaceuticky využitelné soli.
Dále sloučeniny uvedené v Mezinárodní (PCT) patentové přihlášce č. WO 93/20816, zejména sloučeniny uvedené v nárocích a výsledné produkty příkladů, přičemž uvedená přihláška, zejména předmět nároků, je formou odkazu součástí předkládané přihlášky.
Výhodná je sloučenina [ZD-8731] mající následující vzorec:
O
NH / N
4
- 27 a její farmaceuticky využitelné soli.
K ligandům (modulátorům) receptorů AT2 patří sloučeniny mající odlišné strukturní vlastnosti. Tak např. lze zmínit sloučeniny uvedené v Mezinárodní patentové přihlášce WO 94/13651, zejména sloučeniny uvedené v nárocích a výsledné produkty příkladů, přičemž uvedená přihláška, zejména předmět nároků, je formou odkazu součástí předkládané přihlášky.
A dále sloučeniny uvedené v Mezinárodní patentové přihlášce WO 94/13642, zejména sloučeniny uvedené v nárocích a výsledné produkty příkladů, přičemž uvedená přihláška, zejména předmět nároků, je formou odkazu součástí předkládané přihlášky.
Antagonisté receptorů ATX nebo ligandy receptorů AT2 mající alespoň jedno bazické centrum mohou tvořit kyselé adiční soli. Ty se tvoří užitím např. silných anorganických kyselin jako jsou minerální kyseliny, např. kyselina sírová nebo fosforečná nebo halogenvodíkové kyseliny, nebo užitím silných organických karboxylových kyselin, jako jsou např. alkankarboxylové kyseliny s alkanovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a to buďto nesubstituované nebo substituované, např. halogenem, jako je např. kyselina octová, nebo saturovaných nebo nesaturovaných dikarboxylovych kyselin, jako např. kyselina šúavelová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, ftalová nebo tereftalová, nebo hydroxykarboxylových kyselin jako je např. kyselina askorbová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná nebo citrónová, nebo aminokyselin, jako je např. kyselina asparagová nebo glutamová, nebo užitím kyseliny benzoové, nebo užitím ··· ·· *e •· • ·· •· • Φ organických sulfonových kyselin, jako jsou např. alkansulfonové kyseliny s alkanovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo arylsulfonové kyseliny, nesubstituované nebo substituované, např. halogenem, jako je např. metansulfonová kyselina nebo p-toluensulfonová kyselina. K příkladům vhodných bazických solí patří kovové soli, jako např. soli baží alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako jsou např. sodné, draselné nebo horečnaté soli, nebo soli s amoniem nebo organickou aminovou skupinou, jako je např. morfolin, thiomorfolin, piperidin, pyrrolidin, mono-, di- nebo tri-alkylamin s nižší alkylovou skupinou, např. ethyl-, terč.butyl-, diethyl-, diisopropyl-, triethyl-, tributyl- nebo dimethylpropylaminy, nebo mono-, di- nebo tri-hydroxyalkylamin s nižší alkylovou skupinou, např. mono-, di- nebo triethanolamin. Kromě toho se mohou tvořit i odpovídající vnitřní soli.
Předkládaný vynález poskytuje farmaceutické přípravky, které obsahují antagonistů receptoru ATX nebo modulátor receptoru AT2, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, pro léčení poruch nebo nemocí spojených s nárůstem receptoru ATX v subepitelové vrstvě nebo nárůstem receptoru AT2 v epitelu.
Dále předkládaný vynález poskytuje použití antagonisty receptoru ATX nebo modulátoru receptoru AT2, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, pro výrobu farmaceutických přípravků pro léčení poruch nebo nemocí spojených s nárůstem receptorů ATX v subepitelové vrstvě nebo receptorů AT2 v epitelu.
Vynález se dále týká léčení poruch nebo nemocí spojených s nárůstem receptorů ATX v subepitelové vrstvě nebo receptorů ··· * · * * *
- 29 AT2 v epitelu, které spočívá v tom, že se podává terapeuticky účinné množství antagonisty receptoru ATX nebo modulátoru receptoru AT2, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Vynález se také týká použití antagonisty receptoru ATX nebo modulátoru receptoru AT2, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, pro léčení poruch nebo nemocí spojených s nárůstem receptorů ATX v subepitelové vrstvě nebo receptorů AT2 v epitelu.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu jsou určeny pro enterální podávání, např. perorální, nebo také pro rektální či parenterální podávání, homeotermním živočichům, a obsahují farmakologicky účinnou látku buďto samotnou nebo společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami. Tak např. farmaceutický přípravek obsahuje 0,1 % až 100 %, výhodně 1 % až 80 % účinné látky. Farmaceutické přípravky pro enterální nebo parenterální podávání, a také pro okulární podávání, jsou v jednotkových lékových formách, jako jsou např. obalované tablety, tablety, tobolky, čípky nebo ampulky. Tyto lékové formy se připravují postupy, které jsou odborníkům známy, např. obvyklým mícháním, granulací, obalováním, solubilizací nebo lyofilizací. Farmaceutické přípravky pro perorální podávání mohou být připraveny smícháním účinné látky s pevnými excipienty, pak podle potřeby granulací získané směsi, a pokud je to žádoucí nebo nutné, po přidání vhodných pomocných látek dalším zpracováním směsi nebo granulátu do tablet nebo jader pro obalované tablety.
Dávkování účinné látky závisí na různých faktorech, jako je způsob podávání, druh homeotermního živočicha, věk a individuální stav. Normálně v případě perorálního podávání, je denní dávka 10 mg až 360 mg, např. v případě přípravku Valsartan je stanovena na 40 mg, 80 mg, 160 mg nebo 320 mg, pro pacienta s hmotností přibližně 75 kg.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu jsou tuhé lékové formy valsartanu, které jsou vhodné k léčení nemocí nebo poruch, jak byly definovány výše.
Mezinárodní patentová přihláška WO 97/49394 (jejíž obsah je vložen formou odkazu, zejména, avšak ne výlučně, jde o předmět definovaný nároky) popisuje lisované tuhé perorální lékové formy valsartanu (volitelně ve formě jeho soli), připravené např. lisováním prášku, volitelně smíchaného s hydrochlorthiazidem (HCTZ).
Podle dokumentu WO 97/49394 je výhodné množství přidané celulózy 10 až 3 0 %, např. 21 %, pro přípravky obsahující valsartan/HCTZ, a nebo 5% pro přípravky obsahující Valsartan samotný. Výhodné množství zesítěného polyvinylpyrolidonu (Crospovidon) je 10 až 20 %, tedy např. 13 %.
Po intenzivním testování bylo překvapivě zjištěno, že bylo možné u známých tuhých přípravků valsartanu zlepšit charakteristiky biologické dostupnosti tím, že se zvětšil podíl mikrokrystalické celulózy. Dále bylo také překvapivě zjištěno, že bylo možné zlepšit kvalitu, např. zlepšit hmotnostní uniformitu a zlepšit lisovatelnost tablet, u uvedených známých tuhých přípravků valsartanu, tím, že se snížil podíl zesítěného PVP (Crospovidon).
Další aspekt předkládaného vynálezu se týká tuhých lékových forem, které obsahují valsartan jakožto účinnou látku, a více než 30 % (hmot.) mikrokrystalické celulózy,
• · | ·· | ·· | ·· | |||||
• · | « | • | • « | • | • | • | Φ | |
• | • | • | • · | • « | • | |||
• | ·· | • | • · Φ | • | • | • · | • | |
• | • | • · | • | • | • | • | ||
···· | ·· | • · |
vzhledem k celkové hmotnosti složek jádra uvedené tuhé lékové formy, tedy např. 31 až 65 %, např. 50 %.
Další aspekt předkládaného vynálezu se týká tuhých lékových forem, které obsahují valsartan jakožto účinnou látku, a mikrokrystalickou celulózu, přičemž poměr hmotností valsartanu a mikrokrystalické celulózy je 2,5:1 až 0,3:1, tedy např. 2:1 až 1:1, např. 1,4:1.
V dalším výhodném provedení vynálezu obsahuje perorální tuhá léková forma méně než 13 % crospovidonu, např. 2 až 10 % (hmot.), vzhledem k celkové hmotnosti složek jádra uvedené tuhé lékové formy.
Výhodně je poměr hmotností valsartanu a crospovidonu 7:1 až 3:1, např. 6:1 až 4:1, např. 5,3:1.
Výhodně je poměr hmotností mikrokrystalické celulózy a crospovidonu 7:1 až 1:1, např. 4:1 až 2:1, např. 3,6:1.
Tuhá perorální léková forma podle vynálezu obsahuje 20 až 360 mg valsartanu, např. 40, 80, 160 nebo 320 mg.
S tímto rozmezím dávek je možné zvýšit flexibilitu a účinnost léčení, např. při redukci krevního tlaku.
Další aspekt vynálezu se týká tuhé perorální lékové formy, která obsahuje:
až 65% valsartanu až 65% mikrokrystalické celulózy až 13% crospovidonu.
Přitom typický přípravek podle vynálezu obsahuje:
až 65 % valsartanu až 50 % mikrokrystalické celulózy až 10 % crospovidonu až 10 % stearanu horečnatého
0,5 až 5 % koloidního bezvodého oxidu křemičitého.
4 * | <9 | «4 | 44 · | ||||
• t | 4 · | 4 4 | 4 | 4 | • | • | 4 4 |
• | 4 4 | 4 4 | • « | • | 4 | * | |
«·· | 4 · 4 | • | • | * · | 4 | 4 | |
• | 4 | 4 4 | 4 | » | * | 4 | 4 |
·«·· | 44 | «4 | • 4 | • 4 | 44 4 |
Pokud je to třeba, může se přidat 1 až 10 % (hmot.), např. 5 až 10 %, vztaženo na hmotnost jádra, přípravku Cutina, nebo 1 až 10 % (hmot.), např. 5 až 10%, vztaženo na hmotnost jádra, kyseliny stearové.
Tuhá perorální léková forma podle vynálezu je výhodně lisovaná tableta.
Další aspekt předkládaného vynálezu se týká tuhé perorální lékové formy, např. lisované tablety, která obsahuje více než 250 mg až do 360 mg, tedy např. 320 mg Valsartanu
Mohou být použity další excipienty jako např. lubrikanty a kluzné látky obecně užívané v tuhých perorálních přípravcích, které jsou popsány v obsáhlé odborné literatuře, např. lze odkázat na Fiedlerův Lexicon der Hilfstoffe, 4th Edition, ECV Aulendorf 1996, nebo Handbook of Pharmaceutical Excipients Wade and Weller Ed.(1994).
Tuhá perorální léková forma podle vynálezu je také dražé. V takovém případě je tuhá léková forma opatřena obalem, typicky z cukru nebo šelaku nebo jiné filmotvorné látky, které jsou odborníkovi známy. V oboru jsou známy mnohé metody obalování, např. rozprachové obalování na fluidním loži, např. užitím zařízení od firmy Aeromatic, Glatt, Wurster nebo Hůttlin, na perforované pánvi metodou podle Accela Cota method, nebo obalování metodou ponořených nožů. Při těchto metodách obalování se užívají pomocné látky běžně používané při výrobě cukrovinek. Např. lze užít obalování popsané v dokumentu WO 97/49394, Opadry apod.
Farmaceutické přípravky podle předkládaného vynálezu jsou užitečné pro indikace známé pro konkrétní účinnou látku, kterou obsahují.
•e | ·· | ·· · | ||||
• · | • · | • | • | • | • · · | • 9 |
• | • · | • | ·· | • · | • | |
• | • | • | • | • · · · | • | |
• | • | • | • | • · · | Φ | |
···· | ·· | ·· | <· | ·· | <··· |
Přesná dávka účinné látky a konkrétní léková forma, které se podají, závisí na řadě různých faktorů, jako je např. konkrétní nemoc, která má být léčena, požadované trvání léčení a rychlost uvolňování účinné látky. Tak např. požadované množství účinné látky a rychlost jeho uvolnění se mohou stanovit na základě známých in vitro nebo in vivo testů, kterými se stanoví, jak dlouho zůstává koncentrace
určité účinné | látky v krevní plazmě | nad | hladinou | potřebnou |
pro terapeutický účinek. | ||||
Přípravek | podle vynálezu měl | v | klinických | testech |
srovnatelnou | biologickou dostupnost | s | komerčně | dostupným |
přípravkem Diovan®.
Výhodně je rychlost rozpouštění tuhé formy podle vynálezu více než 90 % za 30 minut.
Užijí se např. dávky v rozmezí 10 mg až 360 mg valsartanu na den v případě savce o hmotnosti 75 kilogramů, např. pro člověka, nebo pro standardní zvířecí model. Na standardních zvířecích modelech nebo v klinických testech byla pozorována výborná snášenlivost valsartanu formulovaného do přípravku podle vynálezu.
Další aspekt vynálezu poskytuje způsob výroby tuhé perorálni lékové formy, která je popsána výše. Takový tuhý perorálni lék lze vyrobit zpracováním jednotlivých složek, jak bylo
WO 97/49394 popsáno v Mezinárodní patentové přihlášce (vložena formou odkazu), např. zpracováním složek, jak byly popsány výše, ve vhodných množstvích do jednotkové lékové formy.
Tak např. způsob výroby výše popsaného léku v tuhé perorálni formě obsahuje kroky, kdy i) rozmělní účinná látka a farmaceuticky přijatelné pomocné látky, ii) rozmělněná • · ·
- 34 směs účinné látky a pomocných látek se lisuje do komprimátu (slisovaná práškovitá hmota), iii) komprimát se zpracuje na granulát, a iv) granulát se lisuje do tuhé perorální lékové formy.
Výše popsaný způsob se provádí bez přítomnosti vody, tj. suchým lisováním. Lze ho provádět z a podmínek teploty a vlhkosti okolního prostředí, není nutné zajistit suchou atmosféru.
Počáteční krok i) rozmělňování lze provádět obvyklým mletím nebo mikronizací.
Účinná látka a aditiva se melou buďto samostatně nebo společně na částice o velikosti přibližně 0,1 mikrometru (μιη) až 1500 μιη, např. 1,0 pm až 900 μη, tedy např. 60 pm až 600 pm. Alespoň 90 % krystalů jak účinné látky tak i pomocných látek spadá do výše uvedeného rozsahu. Částice požadované velikosti se získají obvyklými metodami rozmělňování, např. mletím v proudovém, kladivovém, dopadovém, kulovém nebo vibračním mlýnu.
Mikronizace se provádí výhodně užitím ultrazvukového disintegrátoru, např. typu BRANSON Sonifier, nebo mícháním suspenze ve vysokorychlostní třepačce, např. typu HOMOREX.
Rozmělněné částice se v tomto stadiu případně mohou prosévat a míchat známými metodami.
Lisování do komprimátu vyžaduje lisovat suché rozmělněné složky. To se provádí slugging metodou nebo výhodně užitím válcových kompaktorů. Toto zařízené obvykle užívá dva válce, které se točí směrem k sobě. Hydraulické pěchovadlo tlačí válce proti sobě, aby byla zajištěna lisovací síla proti rozmělněným částicím, které jsou přiváděny do kompaktorů spirálovým dopravníkem. Lze užít lisovací sílu 25 až 65 kN, např. 25 až 45 kN. V tomto rozsahu bylo překvapivě zjištěno, že pro konkrétní formulaci podle vynálezu musí být použita minimální síla pro získání tuhé perorální lékové formy, kde se granulát rozpadá na jednotlivé primární částice požadovanou rychlostí, tj . rozpad probíhá přibližně 6x rychleji než při lisování tuhé perorální lékové formy vyšší než minimální silou. Taková vysoká rychlost rozpadu je netypická pro tablety a blíží se spíše rychlosti rozpadu tobolek. Konkrétní minimální síla lisování závisí na obsahu účinné látky v daném přípravku a také závisí na množství a povaze přítomných pomocných látek. Na základě těchto informací je odborník schopen stanovit minimální lisovací sílu užitím rutinních testů bez nadměrného experimentování. Rychlost válců je nastavena na 1 až 20 rpm (ot./min.) a výhodně 9 až 15 rpm. Po průchodu válci slisovaná hmota (komprimát) připomíná tenkou lištu v segmentech.
Komprimát se pak drtí na sítech nebo mele na granulát. Prosévání je nejjednodušší způsob, kdy se vytvářený komprimát tlakem protlačuje přes síto. Výhodně se komprimát prosévá užitím oscilačního mlýnu, např. MGI 624 Frewitt (Key International lne.).
Lisování granulátu do jader pro tablety se provádí na obvyklých tabletovacích zařízeních, jako je např. EK-0 Korsch excentrický tabletovací stroj nebo rotační lisovací stroj, s lisovací silou např. vyšší než 2 kN. Jádra tablet mohou být různých tvarů, jsou např. kulatá, oválná, podlouhlá, válcovitá nebo jakéhokoliv jiného vhodného tvaru, a jsou také různé velikosti, v závislosti na koncentraci účinné látky. Charakteristikou tablet podle vynálezu je • ·
jejich malá velikost vzhledem k množství účinné látky v nich obsaženému.
Ve výhodném provedení vynálezu tablety získané lisováním výše popsaným jsou oválné. Hrany tablet jsou zkosené nebo zakulacené.
Ve zvláště výhodném provedení vynálezu je tuhá perorální léková forma lisovaná tableta protáhlého tvaru s poměrem délka:šířka:výška např. 2,5 až 5,0:0,9 až 2,0:1,0, přičemž vrchní a spodní strana tablety jsou navzájem nezávisle rovné plochy nebo konvexně zakřivené k podélné ose, boční strany jsou rovné plochy a koncové plochy jsou jakéhokoliv tvaru, a hrany j sou buďto zkosené nebo zakulacené.
Ve zvláště výhodném provedení je tuhá perorální léková forma lisovaná z granulátu do formy tablety podlouhlého tvaru s délkou 10,0 až 15,0 mm, šířkou 5,0 až 6,0 mm a výškou 3,0 až 4,0 mm.
V jiném zvláště výhodném provedení je tuhá perorální léková forma lisovaná z granulátu do formy tablety podlouhlého tvaru s délkou 15,0 až 18,0 mm, šířkou 6,0 až 9,0 mm a výškou 3,5 až 5,0 mm
V ještě dalším zvláště výhodném provedení tuhá perorální léková forma tvoří tabletu v podstatě diskovítého tvaru, kde horní a spodní strana tvoří mírně konvexní plochy. Výhodně má tableta průměr 8 až 8,5 mm a tloušťku 3 až 3,5 mm, nebo průměr 16 mm a tloušťku 6 mm. Tablety mají objem 0,1 cm3 až 1 cm3 , např. 0,1 cm3 až 0,45 cm3, např. 0,2 až 0,3 cm3, tedy např. 0,12 5 cm3 nebo 0,25 cm3.
Tablety jsou transparentní, bezbarvé nebo zbarvené, případně také označené, aby měly individuální vzhled a byly okamžitě rozeznatelné. Použití barviv slouží ke zlepšení
vzhledu a také k identifikaci léku. K vhodným farmaceutickým barvivům typicky patří karotenoidy, oxidy železa nebo chlorofyl.
Následující příklady ilustrují výše popsaný vynález, avšak nijak neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Filmem obalované tablety
Složky , | Obsah na jednotku (mg) | Standardy |
Granulace | ||
Valsartan [= účinná složka] | 80,00 | |
Mikrokrystalická celulóza Avicel PH 102 | 54,00 | NF, Ph. Eur |
Crospovidone | 20,00 | NF, Ph. Eur |
Koloidní bezvodý oxid křemičitý/ koloidní oxid křemičitý/Aerosil 200 | 0,75 | Ph. Eur/ NF |
Stearan hořečnatý | 2,5 | NF, Ph. Eur |
Míchání ’ - ' . - ' | ||
Koloidní bezvodý oxid křemičitý/ koloidní oxid křemičitý/Aerosil 200 | 0,75 | Ph. Eur/ NF |
Stearan hořečnatý | 2,00 | NF, Ph. Eur |
( : | ||
Purifikovaná voda *J | - | |
DIOLACK, světle červený 00F34899 | 7,00 | |
Celková hmotnost tablety | 167,00 |
* ·
- 38 ’ Odstraněna v průběhu zpracování
Filmem obalené tablety se vyrábějí následujícím způsobem:
Směs valsartanu, mikrokrystalické celulózy, crospovidonu, části koloidního bezvodého oxidu křemičitého/ koloidního oxidu křemičitého/Aerosile 200, oxidu křemičitého a stearanu hořečnatého je předem smíchán v difúzním mixéru a pak proseta v sítovém mlýnu.
K vzniklé směsi se přidá zbytek koloidního bezvodého oxidu křemičitého/ koloidního oxidu křemičitého/Aerosile
200 v difúzním mixéru se připraví výsledná směs. Tato tabletovacím zařízení a směs se pak lisuje v rotačním tablety se obalují filmem pomocí světle červeného Diolacku na perforovaných pánvích.
Příklad 2
Filmem obalované tablety
Složky , , · ’ ’ « ; | Obsah na j ednotku (mg) | Standardy |
Granulace | ||
Valsartan [= účinná složka] | 160,00 | |
Mikrokrystalická celulóza/ Avicel PH 102 | 108,00 | NF, Ph. Eur |
Crospovidon | 40,00 | NF, Ph. Eur |
Koloidní bezvodý oxid křemičitý/ koloidní oxid křemičitý/Aerosil 200 | 1,50 | Ph. Eur/ NF |
Stearan hořečnatý | 5,00 | NF, Ph. Eur |
Míchání | ||
Koloidní bezvodý oxid křemičitý/ koloidní oxid křemičitý/Aerosil 200 | 1,50 | Ph. Eur/ NF |
• · · • · · ·
Stearan hořečnatý | 4,00 | NF, Ph. Eur |
Obal | ||
Opadry světle hnědý 00F33172 | 10,00 | |
Celková hmotnost tablety | 330,00 |
Filmem obalené tablety jsou vyráběny např. jak bylo popsáno v příkladu 1.
Příklad 3
Filmem obalované tablety
Složky | Obsah na jednotku (mg) | Standardy |
Jádro: Vnitřní fáze | ||
Valsartan [= účinná složka] | 40,00 | |
Koloidní bezvodý oxid křemičitý [= kluzná látka] | 1,00 | Ph. Eur, USP/NF |
Stearan hořečnatý [= lubrikant] | 2,00 | USP/NF |
Crospovidon [rozvolňovací činidlo] | 20,00 | Ph. Eur |
Mikrokrystalická celulóza [= pojidlo] | 124,00 | USP/NF |
Vnější fáze | ||
Koloidní bezvodý oxid křemičitý [= kluzná látka] | 1,00 | Ph. Eur, USP/NF |
Stearan hořečnatý [= lubrikant] | 2,00 | USP/NF |
Obalový film | ||
Opadry® hnědý OOF 16711*’ | 9,40 | |
Purifikovaná voda**' | - | |
Celková hmotnost tablety | 199,44 |
’ Složení barviva Opadry® hnědý OOF16711 je uvedeno níže 1 Odstraněna v průběhu zpracování • · • · • ·
Složení barvicího přípravku Opadry®
Složka | Přibližné % v přípravku |
Železitá čerň (C.l. No. 77499, E 172) | 0,50 |
Železitá hněď (C.l. No. 77499, E 172 | 0,50 |
Železitá červeň (C.l. No. 77491, E 172) | 0,50 |
Železitá žluť (C.l. No. 77492, E 172) | 0,50 |
Makrogol (Ph. Eur) | 4,00 |
Oxid titaničitý (C.l. No. 77891, E 171) | 14,00 |
Hypromelóza (Ph. Eur) | 80,00 |
Filmem obalené tablety jsou vyráběny např. jak bylo popsáno v příkladu 1.
Příklad 4
Tobolky
Složka | Obsah na jednotku (mg) |
Valsartan [= účinná složka] | 80,00 |
Mikrokrystalická celulóza | 25,10 |
Krospovidon | 13,00 |
Povidon | 12,50 |
Stearan horečnatý | 1,30 |
Laurylsulfát sodný | 0,60 |
Pouzdro tobolky | |
Železitá červeň | 0,123 |
(C.l. No. 77491, EC No. E 172) |
Železitá žluť (C.I. No. 77492, EC No. E 172) | 0,123 |
Železitá čerň (C.I. No. 77499, EC No. E 172) | 0,245 |
Oxid titaničitý | 1,540 |
Želatina | 74,969 |
Celková hmotnost tobolky | 209,50 |
Tobolky se vyrábějí následujícím způsobem:
Granulace/sušení
Valsartan a mikrokrystalická celulóza jsou rozprachově granulovány v granulátoru s fluidním ložem užitím granulačního roztoku obsahujícího povidon a laurylsulfát sodný rozpuštěné v purifikované vodě. Získaný granulát je usušen v sušičce s fluidním ložem.
Mletí/míchání
Suchý granulát se mele s crospovidonem a stearanem hořečnatým. Vzniklá hmota se pak mísí v mixéru s kónickým šroubem přibližně 10 minut.
Plnění tobolek
Prázdné tobolky z tvrdé želatiny se plní surovým granulátem v podmínkách řízené teploty a vlhkosti. Naplněné tobolky jsou zbaveny prachu, vizuálně kontrolovány, je zkontrolována jejich hmotnost a pak postoupeny útvaru jištění jakosti.
- 42 Příklad 5
Tobolky
Složka | Obsah na jednotku (mg) |
Valsartan [= účinná složka] | 160,00 |
Mikrokrystalická celulóza | 50,20 |
Krospovidon | 26,00 |
Povidon | 25,00 |
Stearan hořečnatý | 2,60 |
Laurylsulfát sodný | 1,20 |
Pouzdro tobolky | |
Železitá červěň (C.I. No. 77491, EC No. E 172) | 0,123 |
Železitá žluť (C.I. No. 77492, EC No. E 172) | 0,123 |
Železitá čerň (C.I. No. 77499, EC No. E 172) | 0,245 |
Oxid titaničitý | 1,540 |
Želatina | 74,969 |
Celková hmotnost tobolky | 342,00 |
Přípravek se vyrábí např. postupem popsaným pro přípravek v příkladu 4 .
Příklad 6
Tvrdé želatinové tobolky
Složka | Obsah na jednotku (mg) |
Valsartan [= účinná složka] | 80,00 |
Laurylsulfát sodný | 0,60 |
Stearan hořečnatý | 1,30 |
Povidon | 12,50 |
Krospovidon | 13,00 |
Mikrokrystalická celulóza | 21,10 |
Celková hmotnost tobolky | 130,00 |
Příklady 7 až 11 (na následující straně) • · ♦
Příklad | 7 8 9 | 10 | 11 | ||
Složky | Obsah na jednotku (mg) | ||||
Granulace | |||||
Léčivo valsartan | 80,000 | 160,000 | 40,000 | 320,000 | 320,000 |
Mikrokrystalická celulóza (NF, Ph.Eur.)/ Avicel PH 102 | 54,000 | 108,000 | 27,000 | 216,000 | 216,000 |
Crospovidon (NF, Ph.Eur.) | 15,000 | 30,000 | 7,500 | 80,000 | 60,000 |
Koloidní bezvodý oxid křemičitý/ koloidní oxid křemičitý/ Aerosil 200 | 1,500 | 3,000 | 0,750 | 3,000 | 6,000 |
Stearan horečnatý (NF, Ph.Eur.) | 3,000 | 6,000 | 1,500 | 10,000 | 12,000 |
Míchání | |||||
Koloidní bezvodý oxid křemičitý/ koloidní oxid křemičitý/ Aerosil 200 | 3,000 | ||||
Stearan horečnatý NF, Ph.Eur. | 1,500 | 3,000 | 0,750 | 8,000 | 6,000 |
Jádro (mg) | 155,000 | 310,000 | 77,500 | 640,000 | 620,000 |
Obal | - | 3,800 | 15,000 | 16,000 |
• 4 4 • · • · · 4 • 4 • ··· •4 • 4 9« • 444 • 4 44
4 44 • 4·4
4· •4 •· •4
Příklad 12
Rozpouštění filmem obalených tablet
Kritéria akceptovatelnosti jsou Q (rychlost lopatek míchadla 50 ot./min., % ve min fosfátový pufr s pH
6,8)
Síla | 40 mg | Síla 320 mg | ||
Rozpouštění filmem obalených tablet | ||||
- hladina | + hladina | - hladina | + hladina | |
průměr [%] | 98 | 97 | 93 | 89 |
rel. směrodatná odchylka [%] | 1,06 | 2,48 | 2,12 | 2,34 |
min. [%] | 96 | 94 | 90 | 86 |
Max. [%] | 99 | 99 | 95 | 92 |
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití antagonisty receptorú ATX nebo modulátoru receptorú AT2, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, pro výrobu farmaceutického přípravku pro léčení poruch a nemocí spojených s nárůstem receptorú ATX v subepitelové oblasti nebo nárůstem receptorú AT2 v epitelu.
- 2. Použití antagonisty receptorú ATX nebo modulátoru receptorú AT2, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, pro výrobu farmaceutického přípravku pro léčení obstrukčních onemocnění dýchacích cest, vybraných ze skupiny obsahující chronické obstrukční plicní nemoci jako je bronchitida, např. chronická bronchitida a emfyzém, astma, cystickou fibrózu, onemocnění plicního intersticia, invazivní rakovina plic a invazivní rakovina prsu, onemocnění plicních cév, zvýšený odpor k toku vzduchu při nuceném výdechu, přičemž jakékoliv z těchto léčení může být spojeno s léčením hypertenze, a to jak nekuřáků tak i kuřáků, pro léčení specifických forem plicních poruch a nemocí, pro léčení syndromu respirační nedostatečnosti u dospělých (ARDS), pro snížení proliferační kapacity invazivní rakoviny epitelu, pro léčení septického syndromu, různých forem poškození plic jako je pneumonie, vdechnutí obsahu žaludku, úraz hrudníku, šok, popáleniny, tuková embolie, kardiopulmonární bypass, toxicita 02, hemoragická pankreatitida, intersticiální a bronchoalveolární záněty, proliferace epitelových a intersticiálních buněk, akumulace kolagenu a fibróza.
- 3. Použití antagonisty receptoru ATX nebo modulátoru receptoru AT2 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, pro výrobu farmaceutického přípravku pro léčení chronických obstrukčních plicních onemocnění jako je bronchitida, např. chronická bronchitida nebo emfyzém nebo astma.
- 4. Použití antagonisty receptoru ATX nebo modulátoru receptoru AT2 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, pro výrobu farmaceutického přípravku pro léčení invazivní rakoviny plic a invazivní rakoviny prsu.
- 5. Použití antagonisty receptoru ATX vybraného ze skupiny obsahuj ící:(a)CH3 φφ φ® ♦· φ · · · · · • · ·φ · · φφ φφ φ·φ · φ · φ φ φ · •φ φφ φ· φν' νη ·· ·· * · · · • · · ♦ ··· φ · φφφφ ·ΦCOOH • to · * toto ···· • to · · ······· ··· ···· ·· • ··· · · ·· ··· · • · ···· ·· to····· ·· ·· ♦ ·· •Φ ·Φ φφ ·· ·♦· • φ · · ···· φ ··· • · · · φ · · · ··Φ ΦΦ··· ·· ··· φφ • · «·ΦΦ ··· ···· ·· Φ· φφ ·♦♦ ··COOH av každém z případů nebo odpovídaj ící farmaceuticky přijatelnou sůl, podle kteréhokoliv z nároků 1
- 6. Použití valsartanu majícího vzorecCH3 nebo jeho soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4.φφφ s e ·· ·· ·· • · · · · · • * · · φφ • φ φ φφ·φ •φφφ φ φ φ· ···♦
- 7. Tuhá perorální léková forma vyzná ují tím, že obsahuje valsartan ve volné formě a více než %(hmot.) mikrokrystalické celulózy vzhledem k celkové hmotnosti složek jádra lékové formy.
- 8. Tuhá perorální léková forma podle nároku vyzná č u j ící m,V» ze obsahuj e až 65O, *0 mikrokrystalické celulózy.
- 9. Tuhá perorální léková forma podle nároku 7 nebo vyznačuj íc í se t í m, xz ze obsahuj e méně než 13 crospovidonu.
- 10. Tuhá perorální léková forma v yCl s tím, že obsahuje valsartan ve volné formě mikrokrystalickou celulózu, přičemž poměr hmotnosti valsartanu a mikrokrystalické celulózy je2,5:1 až0,3:1.
- 11. Tuhá perorální léková forma podle kteréhokoliv z nároků 7 až 10 vyznačující se tím, že obsahuje 20 až 65 % valsartanu.
- 12. Tuhá perorální léková forma podle kteréhokoliv z nároků 7 až 11 vyznačující se tím, že obsahuje 20 až 360 mg valsartanu.
- 13. Tuhá perorální léková forma vyznačuj ící tím, že obsahuje:···· ···· · ··· *·· · · 4 * · «· • ··* * · 9 9 9 9 9 9t • · · · · 9»999999 99 99 99 *·<>·- 52 20 až 65 % valsartanu, až 65 % mikrokrystalické celulózy, až 13 % crospovidonu.
- 14. Jednotková tuhá perorální léková forma vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku více než 250 mg a nejvýše 360 mg valsartanu.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP98811258A EP1013273A1 (en) | 1998-12-23 | 1998-12-23 | Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors |
EP98811257 | 1998-12-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20012306A3 true CZ20012306A3 (cs) | 2001-12-12 |
CZ293257B6 CZ293257B6 (cs) | 2004-03-17 |
Family
ID=26152118
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20012306A CZ293257B6 (cs) | 1998-12-23 | 1999-12-22 | Farmaceutický přípravek obsahující antagonistu receptoru AT1 pro léčení nemocí spojených s nárůstem receptorů AT1 v subepiteliální vrstvě |
CZ20032559A CZ297795B6 (cs) | 1998-12-23 | 1999-12-22 | Tablety obsahující valsartan |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20032559A CZ297795B6 (cs) | 1998-12-23 | 1999-12-22 | Tablety obsahující valsartan |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
EP (3) | EP1588706B1 (cs) |
JP (2) | JP2002533390A (cs) |
KR (1) | KR100646716B1 (cs) |
CN (2) | CN1304000C (cs) |
AT (2) | ATE354364T1 (cs) |
AU (4) | AU3043000A (cs) |
BR (1) | BR9916576A (cs) |
CA (2) | CA2351357A1 (cs) |
CY (2) | CY1106581T1 (cs) |
CZ (2) | CZ293257B6 (cs) |
DE (1) | DE69935249T2 (cs) |
DK (2) | DK1140071T3 (cs) |
ES (2) | ES2373556T3 (cs) |
HK (1) | HK1038888B (cs) |
HU (1) | HUP0104780A3 (cs) |
ID (1) | ID29856A (cs) |
IL (5) | IL143233A0 (cs) |
NO (2) | NO328775B1 (cs) |
NZ (3) | NZ553010A (cs) |
PL (1) | PL199100B1 (cs) |
PT (2) | PT1588706E (cs) |
RU (3) | RU2271809C2 (cs) |
SI (2) | SI1588706T1 (cs) |
SK (1) | SK9132001A3 (cs) |
TR (7) | TR200805275T2 (cs) |
WO (1) | WO2000038676A1 (cs) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1296677A2 (en) * | 2000-06-22 | 2003-04-02 | Novartis AG | Solid valsartan pharmaceutical compositions |
JP4972847B2 (ja) * | 2000-10-11 | 2012-07-11 | 住友化学株式会社 | コラーゲン蓄積抑制剤 |
WO2002083127A1 (fr) * | 2001-04-09 | 2002-10-24 | Tokai University Educational System | Compositions inhibant la modification proteique |
DK1395566T3 (da) | 2001-05-31 | 2008-01-07 | Vicore Pharma Ab | Tricycliske forbindelser, der er nyttige som angiotensin Il-agonister |
WO2003041739A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Anticaner agents |
EG24716A (en) | 2002-05-17 | 2010-06-07 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
SK50472005A3 (sk) * | 2003-11-03 | 2005-09-08 | Zentiva, A. S. | Tableta s obsahom valsartanu vyrobená priamym tabletovaním |
AU2005318365B2 (en) | 2004-12-24 | 2011-02-03 | Krka, D.D., Novo Mesto | Solid pharmaceutical composition comprising valsartan |
NZ555334A (en) * | 2004-12-24 | 2010-05-28 | Spinifex Pharm Pty Ltd | Method of treatment or prophylaxis of a neuropathic condition using AT2 receptor antagonist |
WO2006136916A2 (en) * | 2005-06-20 | 2006-12-28 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Substantially pure micronized particles of telmisartan and pharmaceutical compositions containing same |
GT200600371A (es) | 2005-08-17 | 2007-03-21 | Formas de dosis sólidas de valsartan y amlodipina y método para hacer las mismas | |
ES2246742B1 (es) * | 2005-09-06 | 2007-02-01 | Prous Institute For Biomedical Research S.A. | Uso de un derivado de imidazol. |
US8080534B2 (en) | 2005-10-14 | 2011-12-20 | Phigenix, Inc | Targeting PAX2 for the treatment of breast cancer |
US20110027358A1 (en) * | 2007-03-29 | 2011-02-03 | Rajesh Kshirsagar | Valsartan tablet formulations |
TR200703568A1 (tr) | 2007-05-24 | 2008-07-21 | Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� | Valsartan formülasyonları |
MX2010003923A (es) | 2007-10-09 | 2010-05-05 | Novartis Ag | Formulacion farmaceutica de valsartan. |
MY153730A (en) * | 2007-11-06 | 2015-03-13 | Novartis Ag | Dual-acting pharmaceutical compositions based on superstructures of angiotensin receptor antagonist/blocker (arb) and neutral endopeptidase (nep) inhibitor |
US20110104166A1 (en) | 2008-01-18 | 2011-05-05 | Stankovic Konstantina M | Methods and Compositions for Treating Polyps |
GB0802931D0 (en) * | 2008-02-18 | 2008-03-26 | Queen Mary & Westfield College | Synthetic scFv analogue to the 6313/G2 (anti angiotensin II type 1 receptor) monoclonal anitbody variable regions |
EP2405899A2 (en) | 2009-03-11 | 2012-01-18 | Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Valsartan formulations |
EP2536396B1 (en) | 2010-02-16 | 2016-08-10 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of oral solid dosage forms comprising valsartan |
EP2455388A1 (en) | 2010-11-23 | 2012-05-23 | LanthioPep B.V. | Novel angiotensin type 2 (AT2) receptor agonists and uses thereof. |
CN102266307B (zh) * | 2011-08-01 | 2012-10-24 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种缬沙坦胶囊及其制备方法 |
WO2013098576A1 (en) | 2011-12-31 | 2013-07-04 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Immediate release pharmaceutical composition of valsartan |
WO2013098578A1 (en) | 2011-12-31 | 2013-07-04 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Immediate release pharmaceutical composition of valsartan hydrochlorothiazide |
EA018867B1 (ru) * | 2012-11-01 | 2013-11-29 | Лаборатория Тютор С.А.С.И.Ф.И.А. | Способ получения фармацевтической композиции и продукт способа |
WO2021023698A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Lanthiopep B.V | Angiotensin type 2 (at2) receptor agonists for use in the treatment of cancer |
EP4295839A1 (en) | 2022-06-20 | 2023-12-27 | KRKA, d.d., Novo mesto | Combination of valsartan and indapamide |
WO2024026528A1 (en) * | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Dimerix Bioscience Pty Ltd | Dosage regimen for the treatment of copd |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3146168A (en) | 1962-04-10 | 1964-08-25 | Fmc Corp | Manufacture of pharmaceutical preparations containing cellulose crystallite aggregates |
CA1334092C (en) | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
DE68916983T2 (de) * | 1988-02-25 | 1995-01-19 | Yamanouchi Europ Bv | Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Granulats. |
DK0403159T3 (da) | 1989-06-14 | 2000-08-14 | Smithkline Beecham Corp | Imidazolylalkensyrer |
IE70593B1 (en) | 1989-09-29 | 1996-12-11 | Eisai Co Ltd | Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same |
DE122007000050I1 (de) * | 1990-02-19 | 2007-11-08 | Novartis Ag | Acylverbindungen |
IE910913A1 (en) | 1990-03-20 | 1991-09-25 | Sanofi Sa | N-substituted heterocyclic derivates, their preparation¹and pharmaceutical compositions containing them |
US5196444A (en) | 1990-04-27 | 1993-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof |
IE912956A1 (en) | 1990-09-10 | 1992-03-11 | Abbott Lab | Angiotensin ii receptor antagonists |
EP0551432A1 (en) | 1990-10-02 | 1993-07-21 | Warner-Lambert Company | 4,5,6,7-tetrahydro-1h-imidazo 4,5-c]pyridine derivatives and analogues as angiotensin ii receptor antagonists |
DE4038335A1 (de) * | 1990-12-01 | 1992-06-04 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
US5614519A (en) * | 1991-02-06 | 1997-03-25 | Karl Thomae Gmbh | (1-(2,3 or 4-N-morpholinoalkyl)-imidazol-4-yl)-benizimidazol-1-yl-methyl]-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists |
SI9210098B (sl) * | 1991-02-06 | 2000-06-30 | Dr. Karl Thomae | Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo |
US5196537A (en) | 1991-03-21 | 1993-03-23 | G. D. Searle & Co. | 5-apylheteroarylalkyl-1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders |
GB9110636D0 (en) | 1991-05-16 | 1991-07-03 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
DE4132632A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Substituierte imidazolyl-propensaeurederivate |
DE4309968A1 (de) * | 1993-03-26 | 1994-09-29 | Bayer Ag | Phenylglycinamide von heterocyclisch substituierten Phenylessigsäurederivaten |
NZ251741A (en) | 1992-04-13 | 1997-06-24 | Zeneca Ltd | Use of angiotensin ii antagonists for treating disease conditions associated with impaired neuronal conduction velocity |
EP0673369A1 (de) * | 1992-12-11 | 1995-09-27 | Novartis AG | Substituierte benzazepinone |
KR950704280A (ko) | 1992-12-11 | 1995-11-17 | 베르너 발데크 | 벤즈아제피논 유도체(Benzazepinone Derivatives) |
DE4309963A1 (de) * | 1993-03-26 | 1994-09-29 | Hubert Kamperschroer | Faß zum Austragen von Gülle |
FR2716882B1 (fr) * | 1994-03-04 | 1996-04-05 | Roussel Uclaf | Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques. |
DE4408497A1 (de) | 1994-03-14 | 1995-09-21 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
JPH09510225A (ja) * | 1994-03-17 | 1997-10-14 | チバ−ガイギー アクチェンゲゼルシャフト | バルサルタンを用いる糖尿病性ネフロパシーの治療 |
DE4432860A1 (de) * | 1994-09-15 | 1996-03-21 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
PT853477E (pt) | 1995-10-06 | 2003-01-31 | Novartis Ag | Antagonistas de receptores at1 para prevencao e tratamento de insuficiencia renal pos-isquemica e para proteccao de rim isquemico |
WO1997031624A1 (en) | 1996-02-27 | 1997-09-04 | Purdue Research Foundation | Liposomal delivery system |
PT883401E (pt) * | 1996-02-29 | 2003-03-31 | Novartis Ag | Antagonista do receptor at1 para estimulacao da apoptose |
GB9613470D0 (en) | 1996-06-27 | 1996-08-28 | Ciba Geigy Ag | Small solid oral dosage form |
DE19628617A1 (de) * | 1996-07-16 | 1998-01-22 | Basf Ag | Direkttablettierhilfsmittel |
ES2552639T3 (es) * | 1998-07-10 | 2015-12-01 | Novartis Pharma Ag | Uso combinado de valsartán y bloqueantes de los canales de calcio para fines terapéuticos |
EP1146872B1 (en) | 1999-01-26 | 2006-06-21 | Novartis AG | Use of angiotensin ii receptor antagonists for treating acute myocardial infarction |
EP1296677A2 (en) * | 2000-06-22 | 2003-04-02 | Novartis AG | Solid valsartan pharmaceutical compositions |
US20070123498A1 (en) | 2003-10-17 | 2007-05-31 | Shetty Suraj S | Combination of organic compounds |
JP2009018990A (ja) | 2005-10-25 | 2009-01-29 | Univ Kurume | C型肝炎ウイルス由来ペプチド |
-
1999
- 1999-12-22 CZ CZ20012306A patent/CZ293257B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 EP EP05013209A patent/EP1588706B1/en not_active Revoked
- 1999-12-22 SK SK913-2001A patent/SK9132001A3/sk unknown
- 1999-12-22 IL IL14323399A patent/IL143233A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 AT AT99964665T patent/ATE354364T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 NZ NZ553010A patent/NZ553010A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 WO PCT/EP1999/010330 patent/WO2000038676A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-22 KR KR1020017007996A patent/KR100646716B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 EP EP10010334A patent/EP2298298A3/en not_active Withdrawn
- 1999-12-22 CA CA002351357A patent/CA2351357A1/en not_active Abandoned
- 1999-12-22 TR TR2008/05275T patent/TR200805275T2/xx unknown
- 1999-12-22 PT PT05013209T patent/PT1588706E/pt unknown
- 1999-12-22 SI SI9931064T patent/SI1588706T1/sl unknown
- 1999-12-22 CA CA2622805A patent/CA2622805C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-22 AT AT05013209T patent/ATE524176T1/de active
- 1999-12-22 TR TR2008/05741T patent/TR200805741T2/xx unknown
- 1999-12-22 BR BR9916576-7A patent/BR9916576A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 NZ NZ587909A patent/NZ587909A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 JP JP2000590630A patent/JP2002533390A/ja not_active Withdrawn
- 1999-12-22 NZ NZ511938A patent/NZ511938A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 EP EP99964665A patent/EP1140071B1/en not_active Revoked
- 1999-12-22 ES ES05013209T patent/ES2373556T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-22 ID IDW00200101299Q patent/ID29856A/id unknown
- 1999-12-22 DE DE69935249T patent/DE69935249T2/de not_active Revoked
- 1999-12-22 CN CNB998150452A patent/CN1304000C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-22 TR TR2001/01784T patent/TR200101784T2/xx unknown
- 1999-12-22 RU RU2001119990/15A patent/RU2271809C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 CZ CZ20032559A patent/CZ297795B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 TR TR2006/05471T patent/TR200605471T2/xx unknown
- 1999-12-22 SI SI9930963T patent/SI1140071T1/sl unknown
- 1999-12-22 TR TR2002/00764T patent/TR200200764T2/xx unknown
- 1999-12-22 DK DK99964665T patent/DK1140071T3/da active
- 1999-12-22 AU AU30430/00A patent/AU3043000A/en not_active Abandoned
- 1999-12-22 ES ES99964665T patent/ES2281978T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-22 CN CNA200410087973XA patent/CN1636561A/zh active Pending
- 1999-12-22 HU HU0104780A patent/HUP0104780A3/hu unknown
- 1999-12-22 PL PL349424A patent/PL199100B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 DK DK05013209.1T patent/DK1588706T3/da active
- 1999-12-22 TR TR2008/05740T patent/TR200805740T1/xx unknown
- 1999-12-22 TR TR2006/05472T patent/TR200605472T1/xx unknown
- 1999-12-22 PT PT99964665T patent/PT1140071E/pt unknown
-
2001
- 2001-05-17 IL IL143233A patent/IL143233A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-22 NO NO20013143A patent/NO328775B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-28 HK HK02100661.6A patent/HK1038888B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-12-02 AU AU2003266433A patent/AU2003266433B2/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-08-01 RU RU2005124363/15A patent/RU2361575C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-18 AU AU2006203077A patent/AU2006203077B2/en not_active Expired
- 2006-11-02 IL IL179015A patent/IL179015A0/en unknown
- 2006-11-02 IL IL179017A patent/IL179017A0/en unknown
- 2006-11-02 IL IL179016A patent/IL179016A0/en unknown
-
2007
- 2007-05-10 CY CY20071100642T patent/CY1106581T1/el unknown
-
2008
- 2008-11-05 RU RU2008143545/15A patent/RU2008143545A/ru unknown
-
2009
- 2009-09-24 AU AU2009220022A patent/AU2009220022B2/en not_active Expired
-
2010
- 2010-01-12 NO NO20100041A patent/NO20100041L/no not_active Application Discontinuation
- 2010-01-18 JP JP2010008140A patent/JP5254258B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-12-06 CY CY20111101213T patent/CY1112395T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2361575C2 (ru) | Твердые пероральные дозируемые формы валсартана | |
US20100120877A1 (en) | Additional therapeutic use | |
JP6860949B2 (ja) | 癌の処置方法 | |
TW202120086A (zh) | 治療癌症之方法 | |
EP1013273A1 (en) | Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors | |
TW202302084A (zh) | 以安森司坦和帕博西尼治療乳癌 | |
EA046114B1 (ru) | Ингибитор киназы atr bay 1895344 для применения для лечения гиперпролиферативного заболевания |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20141222 |