ES2281978T3 - Uso de un antagonista del receptor at-1 o de un modulador del receptor at-2 para tratar enfermedades asociadas con un incremento de los receptores at-1 o at-2. - Google Patents

Uso de un antagonista del receptor at-1 o de un modulador del receptor at-2 para tratar enfermedades asociadas con un incremento de los receptores at-1 o at-2. Download PDF

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Abstract

Uso del valsartan de fórmula o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la producción de una preparación farmacéutica para el tratamiento de cáncer invasivo de pulmón e invasivo de pecho. 19

Description

Uso de un antagonista del receptor AT_{1} o de un modulador del receptor AT_{2} para tratar enfermedades asociadas con un incremento de los receptores AT_{1} o AT_{2}.
El angiotensinógeno, una \alpha2-macroglicoproteína, se divide por la enzima renina en el decapéptido angiotensina 1, la cual es en si solo biológicamente activa muy ligeramente. En la siguiente etapa de la cascada, dos aminoácidos más se dividen completamente por la acción de la enzima convertidora de la enzima angiotensina (ACE), la cual se une principalmente en el endotelio, con la formación de la angiotensina II. Lo más reciente estima como que es uno de los vasoconstrictores naturales más potentes.
La angiotensina II interactúa con los receptores específicos sobre la superficie de la célula diana. El éxito por ahora se ha logrado en identificar los subtipos del receptor que son, por ejemplo, designados como receptores AT_{1} y receptores AT_{2}. Los estudios sobre el sistema renina-angiotensina, particularmente en relación con la hipertensión, ha incrementado casi exponencialmente durante al última década. Por consecuencia, el número de receptores para la Angiotensina II ahora se ha identificado y algunos de ellos han sido clonados y analizados. Recientemente, se han realizado esfuerzos considerables para identificar las sustancias que unen al receptor AT_{1}, con los compuestos activos de esta naturaleza que son llamados con frecuencia antagonistas de la angiotensina II. Como una consecuencia de la inhibición del receptor AT_{1}, estos antagonistas pueden, por ejemplo, ser empleados como antihipertensivos o para el tratamiento insuficiencia cardiaca congestiva.
Los receptores AT_{1} y AT_{2} también han sido estudiados por su distribución y propiedades biológicas y se ha demostrado, que a pesar de una homología del 30%, tienen una distribución y actividad muy diferentes.
El receptor AT_{1}, que juega una parte importante en la regulación de la presión arterial, se ha encontrado en la corteza suprarrenal, riñón, útero etc. En un nivel celular se ha encontrado en los fibroblastos, macrófagos y en las células de músculo liso (SMC).
En contraste, el receptor-AT_{2} se ha encontrado principalmente en tejidos fetales pero también especialmente en-adultos en tejidos patológicos tales como en enfermedad cardiaca isquémica. Aquí ha estado situado en los fibroblastos y en las células endoteliales.
El propósito de los estudios descritos a partir de ahora es evaluar la distribución de los receptores AT_{1} y AT_{2} en el pulmón humano utilizando esencialmente la inmunocitoquímica y las metodologías de hibridación in situ.
Previamente, los anticuerpos específicos se han hecho contra los epitopes del receptor AT_{1} pero ninguna de tales herramientas específicas existe para el receptor AT_{2}. Los estudios histológicos por consiguiente dependieron de los antagonistas del receptor radio-marcadas junto con la auto radiografía que solo dio una localización del tejido relativamente crudo. En los últimos dos años, sin embargo, los anticuerpos específicos bien-caracterizados al receptor humano han llegado a estar disponibles y por consiguiente se han utilizado en los estudios confiados en lo sucesivo.
Métodos y materiales 1. Anticuerpo e hibridación in situ (ISH) prueba de especificidad y titulación
Con el fin de confirmar la especificidad de la inmunocitoquímica (ICC) y los estudios ISH, bloques incrustados parafina de la suprarrenal humana normal (corteza y médula) se obtuvieron de los archivos del Pathology Dept., University Hospital, Ghent, Belgium, y se utilizaron como material de prueba. Los receptores AT_{1} se conocen por estar predominantemente localizados en la corteza suprarrenal y los AT_{2} en la médula.
Para los estudios del pulmón humano, el material control se obtuvo de las autopsias donde los pacientes han muerto de causas diferentes a una enfermedad pulmonar por ejemplo accidentes fatales. Algunos de estos materiales vienen de Ghent como arriba, alguno de los archivos del Pathology Dept. of The Pennsylvania Hospital, Philadelphia, USA. El tejido que contiene las vías aéreas pequeñas se selecciona mientras que parecen ser más sensibles a la lesión.
Todas las muestras se han fijado en formalina regulada al 10% lo más rápidamente posible post-mortem, deshidratado e incrustado en cera de parafina. Las secciones de 3-5 \mum se cortan y se montan sobre portaobjetos de vidrio cubiertos de silano.
Con el fin de minimizar cualquier variación en el tratamiento, los pares de secciones secuenciales se montan sobre cada portaobjeto, uno para AT_{1} y el otro para exposición del anticuerpo AT_{2}. Hasta 20 portaobjetos se trataron al mismo tiempo de modo que, con la excepción del anticuerpo primario, todos los reactivos incluyendo el cromógeno son idénticos. El espesor de la sección es por consiguiente la única variable que no podría ser totalmente controlada.
2. Anticuerpos
Dos anticuerpos del receptor AT_{1}, de Santa Cruz Inc., San Diego, CA, USA, (clones N 10 y 306) se prueban y encuentran para dar una distribución idéntica del receptor de la corteza suprarrenal.
La parte importante del estudio se hace con un anticuerpo del receptor AT_{2} disponible de Santa Cruz (clon C18) el cual se analiza y se encuentra que da el patrón de tinción idéntico en la médula suprarrenal y en el pulmón como el primero.
Todos los anticuerpos han sido rigurosamente probados por los proveedores comerciales e individuales para especificidad y reactividad cruzada.
3. Sondas ISH
Los productos PCR (Reacción en Cadena de la Polimerasa) se prepararon y utilizaron como sigue:
Los oligonucleótidos específicos para el receptor tipo I de la angiotensina II humano (GenBank número de acceso M93394) y receptor tipo II de la angiotensina II (GenBank número de acceso U15592) se designaron utilizando el programa software Oligo 5.0 para las regiones homólogas de ambas secuencias (Tabla 1). El ADNc de tejido óseo humano se preparó siguiendo métodos estándar (Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T. Molecular Cloning: a Laboratory Manual, 2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989). Para el PCR los pares de los cebadores oligonucleótidos siguientes se utilizaron: el receptor tipo I de la angiotensina II, 5'-CTggCTgACTTATgCTTTTTACT
gACT-3' y 5'-gATgCAggTgACTTTggCTACA-3'; (producto PCR de tamaño de 236 bases de pares) y para el receptor tipo II de la angiotensina II, 5'-ATTTACTCCTTTTggCTACTCTTCCTC-3' y 5'-ggTCACgggTTATCCTgTTCTTC-3' (producto PCR de tamaño de 489 bases de pares). La amplificaciones PCR se realizaron con 10 ng de la plantilla del ADNc utilizando una máquina de Ciclo de PCR MJ Research y los siguientes ciclos de PCR: 1) 94ºC/2 min, 2) 94ºC/10 seg, 60ºC/30 seg, 72ºC/15 seg durante 35 ciclos, utilizando High Fidelity Taq polimerasa (Boehringer Mannheim) con los componentes proporcionados en el kit del fabricante. Los productos de las amplificaciones PCR se identificaron por electroforesis por un gel 0.8% agarosa/TBE (Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T. Molecular Cloning: a Laboratory Manual, 2^{nd} Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989). Para confirmar la identidad de los productos de amplificación de PCR, el ADN se eluyó del gel y se clonó en el vector de clonación A/T pMOSBlue (Amersham). Las colonias que contienen un inserto de ADN del tamaño correcto (Tabla 1) se secuenciaron completamente en ambas hebras para confirmar su identidad.
Cada sonda, tanto sentido como anti-sentido para el AT_{1} y anti-sentido solo según lo descrito arriba, se marcaran con fluoresceína (FITC) y la presencia del ARNm en las células detectadas continuando con la hibridación con la sonda y el uso de una sonda anti-FITC de ratón más el sistema de detección de fosfatasa alcalina anti-fosfatasa alcalina (APAAP). Esta técnica de marcación mejora la detección de números de copia muy bajos.
4. Inmunocitoquímica
Para todos los anticuerpos el procedimiento es como sigue. Secciones de 5 \mum primero se tratan por técnicas de recuperación de los antígenos, junto con microondas, en solución reguladora de citrato (pH 6.0).
La exposición es durante 20 minutos y el portaobjetos se deja enfriar en la solución reguladora. Cuando los anticuerpos son de cabra policlonal, se utiliza el método peróxidasa anti-peróxidasa (PAP) con diaminobenzidina (DAB) como cromógeno, de otra manera para los policlonales de conejo se utiliza, el sistema APAAP con nueva Fucsina. Las secciones primero se bloquean con albúmina de suero bovino 1% (BSA) por 30 minutos para bloquear los receptores no-específicos, siguiendo con la incubación con el anticuerpo primario por 30 minutos a temperatura ambiente. Cada anticuerpo se titula y las diluciones óptimas son como sigue:
1
Como control negativo, para el conejo policlonal se utiliza un suero negativo de Dako (Prosan, Ghent, Belgium), para la cabra policlonal se omite el anticuerpo primario.
ISH
Secciones de 5 \mum se desparafinaron y luego se expusieron a hibridación “in situ” siguiendo técnicas bien establecidas. Las secciones primero se tratan con solución de pre-hibridación por 20 minutos a 55°C. Luego se lavan antes de la exposición a las sondas durante la noche a 55°C. Después de un lavado adicional, se tratan con un anticuerpo anti-FITC de ratón y el sistema de detección APAAP para la localización del mensaje específico. Para el receptor AT_{1}, la sonda sentido es el control negativo, para el receptor AT_{2}, la sonda se omite.
\newpage
Análisis de imagen
Con el fin de medir la intensidad de la mancha cuantitativamente, el portaobjetos se mira en el Leica MR500 y la cantidad de la mancha por unidad de área de tejido se registra en píxeles siguiendo la instrucción del Leica. Esto se hace para establecer las relaciones de AT_{1} con el receptor AT_{2} en diferentes regiones. Estas son a) epitelio de vías aéreas, b) el interstium sub-epitelial, c) SMC alrededor de vasos sanguíneos y d) glándulas mucosas.
Resultados Estudios de distribución suprarrenal
Distribución de AT_{1}: Los dos anticuerpos dan la siguiente distribución patrón en la corteza suprarrenal, que es la mancha distintiva alrededor de las células de músculo liso circundante de los vasos sanguíneos y también en la red intersticial en y alrededor de los fibroblastos según lo predicho. No hay mancha de las células endoteliales.
Distribución de AT_{2}: El anticuerpo se analiza contra la médula suprarrenal donde se ve la mancha fuerte de las células suprarrenales de feocromocitoma.
ISH: Ambas sondas antisentido dan un cuadro similar.
Pulmón Control
Distribución AT_{1}: Se ve la mancha muy clara de las células intersticiales subyacentes del epitelio de las vías aéreas (sub-epitelial) y también las márgenes de la célula de músculo liso (SMC) que rodean los vasos sanguíneos. Además los macrófagos también son positivos.
Distribución AT_{2}: Este receptor parece estar fuertemente asociado con las células epiteliales de la vía respiratoria, con una mancha densa del borde del cepillo. Las células positivas también se ven en alguna de las glándulas mucosas, en alguna de las células endoteliales vasculares y en fibroblastos, condrocitos y macrófagos. No hay mancha de SMC.
ISH: Otra vez las sondas dan un cuadro similar. En particular la sonda AT_{2} da una fuerte señal en células endoteliales y solo en algunas glándulas mucosas.
Análisis de imagen
La distribución de la proteína y por consiguiente el receptor como se representa por la intensidad de la mancha i.e. píxeles por \mum^{2} del tejido se da en la siguiente tabla.
2
La presencia de los receptores de la angiotensina II en la corteza suprarrenal y la médula previamente ha sido demostrada por ambos medios bioquímicos e histológicos. Los datos se obtuvieron con ambos anticuerpos comercialmente disponibles y suministrados en privado ambos confirmaron estos hallazgos pero también estableciendo la fiabilidad de la inmunocitoquímica instantánea y la metodología ISH.
Debido a los resultados de estos estudios, la distribución de los receptores AT_{1} y AT_{2} en los tejidos pulmonares normales y enfermos tiene que ser comparada, para determinar las distribuciones específicas de AT_{1} y AT_{2} y las relaciones.
La presencia de los receptores AT_{1} en el pulmón previamente se ha demostrado bioquímicamente y ahora se ha demostrado su localización celular exacta. Esta información es vital para establecer las proporciones de los receptores AT_{1} y AT_{2} en diferentes regiones del pulmón bajo condiciones normales y patológicas.
Los datos sobre la distribución especialmente del receptor AT_{2} son totalmente nuevos ya que ningún dato previo existía en cuanto a su presencia o distribución. Varios puntos importantes se originan de este estudio.
Primero la presencia del receptor AT_{2} sobre las células epiteliales bronquiales de las vías aéreas pequeñas. Como ya es conocido este receptor se considera por ser anti-fibrótico, anti-proliferativo y pro-apoptótico. Por consiguiente la regulación a la baja o al aumento sobre las células epiteliales tiene efectos profundos en el reemplazo de la célula epitelial, desarrollo de hiperplasia e incluso un papel en el desarrollo de cáncer de pulmón.
En segundo lugar, la presencia de cantidades considerables de la proteína en el borde del cepillo de las células epiteliales podría estar asociada con la cantidad de secreción mucosa como algunas de las células epiteliales de las glándulas mucosas también se ha demostrado que llevan el receptor. De los datos ISH, algunas glándulas contienen un alto nivel del ARNm.
Finalmente, la presencia del receptor AT_{2} en las células endoteliales vasculares ahora han sido confirmadas ambas por la hibridación inmunocitoquímica e in situ. Su distribución que es infrecuente y no en todas las células de un vaso particular ha sido encontrada.
Estos estudios confirman y amplían los datos existentes en la presencia y la distribución de la angiotensina II tipo AT_{1} y AT_{2} en el pulmón humano. La presencia del receptor AT_{2} en las células epiteliales de la vía respiratoria pequeña tiene considerable consecuencias para el entendimiento de las enfermedades originadas de la alteración en la función de estas células.
Muy poco se conoce en la localización de los receptores AT en el pulmón humano y acerca de su distribución, la regulación a la baja o al aumento y la relación en tejido pulmonar normal y enfermo. Para este estudio, las muestras se colectaron de pulmón normal, y de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) \pm hipertensión.
Muestras de Pulmón
Estas han sido obtenidas de los siguientes grupos de pacientes todos clínicamente definidos.
NN (n=3) - no-fumadores, tejido normal
C (n=5) - fumadores pero por otra parte normal
COPD (n=8) - COPD positivo, BP normal
COPD/H (n=3) - COPD más hipertensión
H (n=4) - fumadores con BP elevado.
Las vías aéreas se diseccionaron cuidadosamente de los pulmones inmediatamente después de retirar el pulmón del paciente por resección del tumor u otras razones. La región cuidadosamente se selecciona por estar libre de cualquier tejido canceroso. Los pequeños bloques luego se fijan en 4% de paraformaldehido por 2 h a temperatura ambiente antes de incrustarlos en cera de parafina. Esto es para asegurar la integridad de la estructura óptima y la retención de la actividad antigénica.
Métodos para establecer la localización del receptor
a) Inmunocitoquímica (ICC). Se ensayaron 2 x anticuerpos AT_{1}, Santa Cruz (clones N-10 y 306). También se ha ensayado un anticuerpo AT_{2}, Santa Cruz (clon C 18).
Imágenes digitales mostradas
Distribución del receptor AT_{2} en células epiteliales bronquiolares incluyendo el borde del cepillo y en las células de la glándula mucosa.
La sección teñida adyacente para el receptor AT_{1} que ilustra la distribución muy diferente sobre las células de músculo liso, fibroblastos/estroma y macrófagos.
Análisis de pulmón humano de pacientes
Todo el material obtenido a la fecha ha sido seccionado y teñido por ICC para la localización de los receptores AT_{1} y AT_{2} con controles negativos apropiados. Los análisis de imagen han sido iniciados con lecturas de una sección por paciente a la fecha (esto es un proceso lento como líneas de base tienen que adherirse rígidamente a). Las mediciones han sido hechas del epitelial v subepitelial y de los vasos sanguíneos. Este análisis que se hace de una manera "cegada" a fin de no poder hacer ningún comentario diferente del hecho de que algunos "pacientes" tienen niveles bien alejados del promedio. Las discrepancias debido a la variación del espesor de la sección y de la mancha han sido minimizadas haciendo el ICC de AT_{1} y AT_{2} simultáneamente con secciones secuenciales. De esta manera el mismo lote del cromógeno también podría ser utilizado.
Los hallazgos de una localización epitelial del pulmón para el receptor AT_{2} tienen un número de consecuencias. Como este receptor ha sido demostrado que es anti-proliferativo, anti-fibrótico y su regulación en aumento de la pro-apoptótica se anticipa que tiene consecuencias para un número de enfermedades del pulmón; por ejemplo aquel que fuma solamente tiene cualquier influencia. Es un papel en las condiciones fibróticas como síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS), o aún en la reducción de la capacidad proliferativa del epitelio en cáncer de pulmón.
Resultados Localización del receptor
Todos los anticuerpos y las ribosondas se probaron sobre corteza suprarrenal normal y médula donde ambos tipos de receptor son conocidos por estar presentes en la abundancia relativa.
El proceso se repite sobre tejido pulmonar normal donde somos capaces de detectar ambos receptores AT_{1} y AT_{2} y su ARNm. La localización es como sigue:
AT_{1} -
sobre células de músculo liso, fibroblastos/estroma, macrófagos. Esto es medianamente previsible excepto la intensidad y el número de receptores en pulmón normal es bastante alto.
AT_{2} -
sobre las células epiteliales bronquiales (especialmente el borde del cepillo), sobre glándulas mucosas (alguno). Además, sobre las células endoteliales vasculares, fibroblastos, macrófagos y células del cartílago.
Esto es un hallazgo totalmente inesperado y novedoso el cual necesita investigar adicionalmente. La localización de la célula epitelial y la glándula mucosa se confirma por la proteína y el contenido de ARNm, la localización borde del cepillo se relaciona con la secreción mucosa.
Distribución de la angiotensina AT_{1} y AT_{2} en los pulmones de pacientes con bronquitis crónica comparada con los controles
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El equipo Leica (analizador de imagen MR 500) traduce la intensidad de la mancha en una escala gris (0-250), cada unidad que es un píxel. Esto permite que los datos se cuantifiquen exactamente.
Estos datos se basan en el análisis de imagen del paciente. Los datos se expresan como píxeles por unidad de área de tejido teñido positivamente y la media de cinco campos por portaobjeto.
Como puede ser tomado de estos resultados, la relación de la distribución AT_{1} en el sub-epitelial y AT_{2} en el epitelial en tejido pulmonar normal es significantemente abajo de 1, mientras que esta relación está cerca o arriba de 1 en tejidos pulmonares enfermos. Las formas epiteliales del revestimiento interno de la traquea y el bronquio principal. El incremento en la relación receptor AT_{1}/AT_{2} en la región sub-epitelial bronquial del pulmón de pacientes bronquíticos crónicos comparados con el control es principalmente debido a los niveles elevados del receptor AT_{1} encontrados sobre los fibroplastos y los macrófagos circundantes del epitelio de vías aéreas y refleja el incremento de los niveles de inflamación y de la fibrosis consideradas en COPD.
Los resultados de arriba claramente demostraron que los receptores AT_{1} que modulan la angiotensina II se localizan en tejido pulmonar subepitelial y especialmente la distribución se incrementa en el tejido pulmonar correspondiente. Por consiguiente, la inhibición de la angiotensina II por medio de los antagonistas del receptor AT_{1} conduce a disminuir la obstrucción en las vías aéreas.
Adicionalmente, los experimentos muestran que la distribución de AT_{2} en tejido pulmonar epitelial, especialmente en el tejido enfermo correspondiente, por ejemplo principalmente sobre las células epiteliales bronquiales, y también en células estructurales de los alvéolos, por ejemplo sobre glándulas mucosas del alveola, se incrementa. Como los receptores AT_{2} son anti-proliferativos, anti-fibróticos y pro-apoptóticos, su modulación es útil para el tratamiento de formas específicas de condiciones y enfermedades pulmonares, especialmente para el tratamiento de síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS) y para reducir la capacidad proliferativa del epitelio en cáncer de pulmón y de pecho, adicionalmente, para el tratamiento de síndrome de asepsia, formas de lesión del pulmón, tales como neumonía, aspiración de contenido gástrico, trauma de pecho, choque, quemaduras, embolia grasa, bypass cardiopulmonar, toxicidad del O_{2}, pancreatitis hemorrágica, inflamación intersticial y broncoalveolar, proliferación de células epiteliales e intersticiales, acumulación de colágeno, fibrosis.
Distribución del receptor en tejido de pecho normal y en pacientes con cáncer de pecho
Las muestras de pecho incluidas en este estudio se reclutan al azar de los archivos del Pathology Dept, University Hospital, Ghent. Todas se han fijado en formalina, procesado en cera de parafina y se ha hecho un diagnóstico de su estado patológico por los patólogos del departamento. Dieciséis casos han sido incluidos: 14 carcinomas ductales invasivos, un carcinoma coloide invasivo y un carcinoma lobular invasivo.
La inmunocitoquímica se realiza sobre secciones de tejido incrustadas en cera de parafina utilizando los anticuerpos policlonales para AT_{1} y AT_{2} utilizados en el estudio del pulmón junto con el método complejo estreptavidina-biotina-peroxidasa como antes. Con el fin de proporcionar un modelo posible para los antagonistas del receptor prueba, las líneas celulares que se originan de tejidos de pecho humanos también se estudian para su contenido del receptor. Esto puede proporcionar un modelo de trabajo in vitro útil para otros estudios bioquímicos y citológicos.
Resultados
Los datos obtenidos claramente demostraron la presencia de los receptores tipo 1 y 2 de la angiotensina II en tejido de pecho normal humano con AT_{2} que es encontrado en el revestimiento del epitelio cuboidal de los conductos y AT_{1} predominantemente presente en las células mioepiteliales ductales. Toda la mancha fue suprimida omitiendo el anticuerpo primario de la incubación.
En todos los casos el tejido conectivo fue positivo para el receptor AT_{1} junto con ninguna (11/16) a mancha débil (5/16) de las células de cáncer. Para el receptor AT_{2}, se observó lo contrario con todos los carcinomas que son positivos y casi ninguna reactividad estromal (1/16).
Los resultados de las líneas celulares ensayadas fueron muy interesantes con un patrón de tinción diferente que se ve en cada uno. Los cultivos a corto plazo de las células epiteliales mamarias normales fueron fuertemente positivos para el receptor AT_{1} pero teñido solo débilmente para el receptor AT_{2}.
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Carcinomas de Pecho
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Conclusiones
Como se puede ver de estos resultados, la presencia del receptor AT_{1} sobre las células epiteliales normales parece ser muy diferente al pulmón. Sin embargo, el tipo de célula epitelial es mioepitelial mientras que el receptor AT_{2} en ambos tejidos se encuentra sobre células epiteliales cuboidales. Al mismo tiempo, la mancha estromal positiva para el receptor AT_{1} es la mismo para ambos tejidos. Lo último está claramente unido a la presencia de fibroblastos en la matriz extracelular.
Es sorprendente la presencia del receptor AT_{2} en las células de carcinoma y de una manera extensa y reproducible. Los tipos de célula descritas aquí que llevan los receptores específicos proporcionan un modelo ideal in vitro para tales estudios.
Estos experimentos claramente demostraron el efecto sorprendente que en el modelo instantáneo utilizando las células de carcinoma de pecho, los receptores AT_{1} principalmente se distribuyen en el estroma mientras los receptores AT_{2} principalmente podrían estar verificados en las células de carcinoma.
Todos estos resultados sorprendentes claramente demostraron que cualquier antagonista del receptor AT_{1} o modulador del receptor AT_{2} puede ser utilizado para el tratamiento de condiciones o enfermedades asociadas con el incremento de receptores AT_{1} en el área sub-epitelial o el incremento de receptores AT_{2} en el epitelial, especialmente para el tratamiento de enfermedades obstructivas de las vías aéreas. Las enfermedades obstructivas de las vías aéreas, una clasificación de enfermedades respiratorias que se caracterizan por la disminución del tamaño de la vía respiratoria y la secreción creciente vía respiratoria, resultando en ventilación alveolar reducida. Las enfermedades obstructivas de las vías aéreas comprenden condiciones reversibles e irreversibles y se seleccionan, por ejemplo, de una enfermedad pulmonar obstructiva crónica, tal como bronquitis, por ejemplo bronquitis crónica y enfisema, asimismo del asma, fibrosis cística, enfermedad pulmonar intersticial, cáncer de pulmón invasivo, enfermedad vascular pulmonar, e incremento de la resistencia de la circulación de aire durante la expiración forzada. Cualquier tratamiento también puede, pero no necesariamente, ser asociado con el tratamiento de hipertensión así como no-fumadores y fumadores.
Estos resultados sorprendentes claramente demostraron que cualquier modulador del receptor AT_{2} pueden ser utilizado para el tratamiento de condiciones o enfermedades asociadas con un incremento de los receptores AT_{2} en tejido pulmonar epitelial, especialmente para el tratamiento de formas específicas de condiciones y enfermedades pulmonares, especialmente para el tratamiento de síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS) y para la reducción la capacidad proliferativa del epitelio en cáncer de pulmón invasivo, adicionalmente, para el tratamiento de asepsia síndrome, formas de lesión del pulmón, tales como neumonía, aspiración de contenido gástrico, trauma de pecho, infarto, quemaduras, embolia grasa, bypass cardiopulmonar, toxicidad del O_{2}, pancreatitis hemorrágica, inflamación intersticial y broncoalveolar, proliferación de células epiteliales e intersticiales, acumulación de colágeno, fibrosis.
Los antagonistas del receptor AT_{1} o el modulador del receptor AT_{2} son agentes que modifican la respuesta biológica del huésped a las células tumorales con el beneficio terapéutico resultante. La expresión creciente del receptor AT_{1} en mioepitelio ductal mamario y del receptor AT_{2} en el epitelio cuboidal mamario demostraron que cualquier antagonista del receptor AT_{1} o modulador del receptor AT_{2} puede ser utilizado para el tratamiento de carcinoma de pecho invasivo. Estos incluyen cánceres de pecho escirroso, infiltrante, papilar, ductal, medular y lobular así como metástasis en los pulmones, pleura, esqueleto e hígado. El tratamiento debería ser considerado como terapia adyuvante en combinación con cirugía, radioterapia o como terapia paliativa con terapia hormonal u otros modificadores de respuesta biológica tales como interferones, interleucinas, factores de necrosis tumoral, anticuerpos monoclonales etc.
Mientras que el examen y mamografía clínicos sugieren el cáncer de pecho, es solo el análisis de la biopsia del tejido el que permite hacer el diagnóstico. La distribución patrón de los receptores AT_{1} y AT_{2} se puede utilizar como marcador para hiperplasia (localización de los receptores AT_{1}) y para cáncer invasivo (localización de los receptores AT_{2}) y por consiguiente para el diagnóstico de la malignidad del tumor.
De esta manera, la presente invención se dirige al uso de Valsartan o de una sal aceptable farmacéuticamente de este, para la producción de una preparación farmacéutica para el tratamiento de cáncer de pulmón invasivo y de pecho invasivo. (S)-N-(1-carboxi-2-metilprop-1-il)-N-pentanoil-N-[2'(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]amina [Valsartan] tiene la fórmula
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y puede estar en la forma de sus sales farmacéuticamente utilizables.
Ejemplos de sales de Valsartan apropiadas con bases son sales metálicas, tales como sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de sodio, potasio o magnesio, o sales con amoníaco o una amina orgánica, tales como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una amina alquilo mono-, di- o tri-inferior, por ejemplo etil-, ter-butil-, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- o dimetilpropil-aminas, o una amina alquilo mono-, di- o tri-hidroxi inferior, por ejemplo mono-, di- o tri-etanolamina. Adicionalmente, se pueden formar, sales internas correspondientes.
La invención utiliza preparaciones farmacéuticas, que comprenden Valsartan o una sal aceptable farmacéuticamente de este, para el tratamiento de condiciones o enfermedades diversas con el incremento de los receptores AT_{1} en el área sub-epitelial o el incremento de los receptores AT_{2} en el epitelial, particularmente cáncer de pulmón invasivo y de pecho invasivo.
Estas preparaciones farmacéuticas son para administración enteral, tales como oral, y también rectal o parenteral, para homeotermos, con las preparaciones que contienen el compuesto activo farmacológico ya sea solo o junto con sustancias auxiliares farmacéuticos convencionales. Por ejemplo, las preparaciones farmacéuticas consisten de 0.1% a 100%, preferiblemente de 1% al 80%, del compuesto activo. Las preparaciones farmacéuticas para administración enteral o parenteral, y también para ocular, están, por ejemplo, en formas de unidad de dosis, tales como tabletas cubiertas, tabletas, cápsulas o supositorios y también ampollas. Estas se preparan de una manera que se conoce per se, por ejemplo utilizando mezclas convencionales, procesos de granulación, cubierta, solubilización o liofilización. De esta manera, las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener combinando el compuesto activo con excipientes sólidos, si se desea la granulación de una mezcla que ha sido obtenida, y, se requiere o es necesario, el proceso de la mezcla o el granulado en tabletas o núcleos de tabletas cubiertas después de que se le adicionen las sustancias auxiliares apropiadas.
La dosificación del compuesto activo puede depender de una variedad de factores, tales como modo de administración, especies homeotérmicas, edad y/o condición individual. Normalmente, en el caso de administración oral, una dosis diaria aproximada a partir de 10 mg a 360 mg, por ejemplo en el caso del Valsartan por ejemplo de 40 mg, 80 mg, 160 mg o 320 mg, debe ser estimada para un paciente de aproximadamente 75 kg de peso.
Un aspecto adicional son las formas sólidas de dosificación oral de valsartan que pueden ser utilizados para el tratamiento de enfermedades y condiciones por ejemplo según se revela más arriba.
La referencia se hace al WO 97/49394 que revela las formas de dosificación oral de un sólido comprimido, por ejemplo, por la compactación, del valsartan (opcionalmente en forma de sal) opcionalmente combinados con hidroclorotiazida (HCTZ). En WO 97/49394 el rango preferido de celulosa se da como 10 a 30%, por ejemplo, 21%, para las composiciones de valsartan/HCTZ y 5% de Valsartan solo. El rango preferido de polivinilpirolidona entrecruzado (Crospovidona) se da como 10 a 20%, por ejemplo, 13%.
Después de una prueba exhaustiva se ha encontrado sorprendentemente que es posible mejorar las características de biodisponibilidad de las formulaciones sólidas conocidas del valsartan incrementando la proporción de celulosa microcristalina. También se ha encontrado sorprendentemente que es posible mejorar la calidad, por ejemplo, mejor uniformidad de peso y mejor compresión para las tabletas, de dichas formulaciones sólidas conocidas de Valsartan disminuyendo la proporción de crospovidona PVP entrecruzada.
De esta manera, en un aspecto adicional, la presente invención utiliza una forma de dosificación oral sólida que comprende valsartan como el agente activo y más del 30% de celulosa microcristalina en peso basado en el peso total del núcleo de los componentes de dicha forma de dosificación oral sólida, por ejemplo, 31 a 65%. por ejemplo, 50%.
En un aspecto adicional, la presente invención utiliza una forma de dosificación oral sólida que comprende valsartan como el agente activo y la celulosa microcristalina en donde la relación de peso de valsartan con la celulosa microcristalina es de 2.5: 1 a 0.3: 1, por ejemplo, 2: 1 a 1: 1, por ejemplo, 1.4:1.
En una modalidad adicional la forma de dosificación oral sólida de la invención contiene menos del 13% de crospovidona, por ejemplo, 2 a 10%, en peso basado en el peso total del núcleo de los componentes de la forma de dosificación oral sólida.
Preferiblemente, la relación de peso de valsartan con la Crospovidona es de 7:1 a 3:1, por ejemplo, 6:1 a 4:1, por ejemplo, 5.3: 1.
Preferiblemente, la relación de peso de celulosa microcristalina con la crospovidona es de 7:1 a 1: 1, por ejemplo, 4: 1 a 2: 1, por ejemplo, 3.6: 1.
La forma de dosificación oral sólida utilizada en la invención puede contener de 20 a 360 mg de valsartan, por ejemplo, 40, 80, 160, 320 mg. Con este rango de dosificaciones, la flexibilidad y eficacia del tratamiento, por ejemplo, en reducción de la presión arterial, se pueden incrementar.
En un aspecto adicional, la invención utiliza una forma de dosificación oral sólida que contiene
20 a 65% de valsartan
31 a 65% de celulosa microcristalina
2 a 13% de crospovidona.
Una composición típica puede contener:
20 a 65% de valsartan
31 a 50% de celulosa microcristalina
2 a 10% de crospovidona
1 a 10% de estearato de magnesio
0.5 a 5% de silica coloidal anhidra.
Si se desea, se puede adicionar 1 a 10% en peso de la composición del núcleo, por ejemplo, 5 a 10%, de Cutina, o 1 a 10% en peso de la composición del núcleo, por ejemplo, 5 a 10% de ácido esteárico.
Preferiblemente las formas de dosificación orales sólidas de la invención están en la forma de un tableta comprimida.
En un aspecto adicional la invención utiliza una forma de dosificación oral sólida, por ejemplo, una tableta comprimida, que comprende más del 250 mg y hasta 360 mg, por ejemplo, 320 mg, de Valsartan como un agente
activo.
Otros excipientes como lubricantes y deslizantes comúnmente utilizados en formulaciones orales sólidas pueden ser utilizadas y la referencia se hace a la extensa literatura en sustancias apropiadas, ver en particular Fiedler's "Lexicon der Hiifstoffe", 4th Edition, ECV Aulendorf 1996 and "Handbook of Pharmaceutical Excipients" Wade and Weller Ed. (1994).
Las formas de dosificación oral sólida de acuerdo con la presente invención puede estar en la forma de grageas en cuyo caso la forma de dosificación oral sólida se proporciona con una cubierta típicamente un azúcar, goma laca u otra película cubierta completamente convencional en el oficio. La atención se derivo a los numerosos métodos conocidos de cubierta empleados en el oficio, por ejemplo recubrimiento por aspersión en un lecho fluidizado, por ejemplo por los métodos conocidos utilizando equipos disponibles de Aeromatic, Glatt, Wurster o Hüttlin, en un bandeja perforada por el método Accela Cota, o al método de recubrimiento de espada sumergida. Los aditivos comúnmente utilizados en la manufactura son empleados en tales métodos. Por ejemplo, las cubiertas que puedan ser utilizadas son aquellos revelados en WO 97/49394, Opadry.
Las composiciones farmacéuticas utilizadas en la presente invención son útiles en las indicaciones conocidas del agente activo particular incorporado en esta.
La dosis exacta del agente activo y la formulación particular para ser administrada, depende de un número de factores, por ejemplo la condición a ser tratada, la duración deseada del tratamiento y la velocidad de liberación del agente activo. Por ejemplo, la cantidad del agente activo requerido y la velocidad de liberación de estos pueden ser determinadas en base a técnicas conocidas in vitro o in vivo, determinando cuanto tiempo una concentración del agente activo particular en el plasma sanguíneo permanece a un nivel aceptable para un efecto terapéutico.
Por ejemplo, la composición de la invención en pruebas clínicas tiene una biodisponibilidad comparable a la forma comercial de Diovan®.
Preferiblemente la velocidad de disolución de la forma sólida de acuerdo con la presente invención es superior al 90% durante 30 minutos.
Por ejemplo las dosificaciones en el rango de 10 mg a 360 mg de valsartan por día para un mamífero de 755 kilogramos, por ejemplo, humanos, y en modelos de animales estándar, pueden ser utilizadas. Una tolerabilidad excelente de valsartan proporcionado por las composiciones se pueden observar en pruebas de animales estándar y en pruebas clínicas.
La invención provee en otro de sus aspectos un proceso de fabricación de una forma de dosificación oral sólida según lo descrito arriba. Tal forma de dosificación oral sólida se puede producir tratando los componentes como en WO 97/49394), por ejemplo según se define arriba, en cantidades apropiadas, Para fabricar las formas de dosificación por unidad.
Por ejemplo se proporciona un proceso de hacer las formas de dosificación orales sólidas según lo descrito arriba que comprende las etapas de
i) molienda del agente activo y los aditivos aceptables farmacéuticamente,
ii) sometimiento de una mezcla del agente activo y los aditivos molidos para compresión para fabricar un coprimado (la masa compactada)
iii) convertir el coprimado para formar un granulado y
iv) comprimir el granulado para fabricar la forma de dosificación oral sólida.
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El proceso se realiza en la ausencia de agua, i.e. es un método de compresión seco. El proceso se puede realizar bajo condiciones de temperatura y humedad ambientales; no es necesaria asegurar que el proceso se realiza en una atmósfera seca.
La etapa de molienda inicial i) se puede realizar de acuerdo con métodos de molienda convencionales o métodos de micronización.
El agente activo y los aditivos pueden ser molidos ya sea individualmente o juntos a los tamaños de partículas de 0.1 micrómetros (\mum) a 1500 \mum por ejemplo, 1.0 \mum a 900 \mum. por ejemplo, 60 \mum a 600 \mum. Al menos 90% de los cristales de ambos el agente activo y los aditivos están presentes en estos rangos. Las partículas de este tamaño se obtuvieron por métodos de pulverización convencionales, por ejemplo molienda en un molino de chorro de aire, molino de martillo y rejilla, molino de impacto fino, molino de bolas o molino vibrador.
La micronización se realiza preferiblemente por métodos conocidos utilizando un desintegrador ultrasónico, por ejemplo del tipo BRANSON Sonifier, o agitando una suspensión con un agitador a alta velocidad, por ejemplo con un agitador del tipo HOMOREX.
Las partículas molidas opcionalmente en este estado se pueden tamizar y mezclar de acuerdo con métodos conocidos.
La compresión para formar un coprimado requiere de la compactación de los componentes molidos secos. La compactación se puede realizar utilizando una técnica de pre-compresión o preferiblemente, la compactación del rodillo. El equipo de compactación con rodillo es convencional y esencialmente utiliza dos rodillos que ruedan hacia cada otra. Las fuerzas del eje hidráulico de uno de los rodillos contra el otro para aplicar una fuerza de compactación contra las partículas molidas que se alimentan en el rodillo compresor vía un sistema transportador de
tornillo.
Una fuerza de compactación entre 25 y 65 kN, por ejemplo, 25 y 45 kN se puede utilizar. Dentro de este rango de fuerzas de compactación se ha encontrado sorprendentemente que para cada formulación particular una fuerza de compactación mínima sería utilizada con el fin de obtener una forma de dosificación oral sólida en donde el granulado se desintegra en partículas primarias discretas en una velocidad deseable, por ejemplo la desintegración ocurre aproximadamente seis veces más rápido por una forma de dosificación oral sólida comprimida arriba con una fuerza de compactación mínima. Tal velocidad de desintegración rápida es inusual para las tabletas y es similar a la velocidad de desintegración de una formulación de cápsula. La particular fuerza de compactación mínima es dependiente del contenido del agente activo particular en cualquier formulación dada y por consiguiente también depende de la cantidad y la naturaleza de los aditivos presentes.
Dada esta información, el destinatario experto podría claramente determinar la fuerza de compactación mínima para otras formulaciones utilizando la experimentación rutinaria y sin una carga indebida.
La velocidad del rodillo se puede fijar entre 1 y 20 rpm y preferiblemente 9 a 15 rpm. Después de pasar a través de los rodillos la masa compacta (el coprimado) se asemeja a una cinta delgada en segmentos.
El coprimado se puede tamizar y/o moler para producir el granulado. El tamizado en su forma más simple involucra el paso del coprimado que emerge de los rodillos a través de un tamiz bajo presión mecánica. Más preferiblemente, el coprimado se tamiza utilizando un molino oscilante, por ejemplo un MGI 624 Frewitt (Key International Inc.).
La compresión de los granulados a núcleos de tabletas se puede realizar en una máquina tableteadora convencional, por ejemplo en una máquina tableteadora excéntrica EK-0 Korsch o una máquina de compresión rotatoria, por ejemplo, para una compresión mayor de 2 kN. Los núcleos de las tabletas pueden variar en su forma y ser, por ejemplo, redonda, ovalada, oblonga, cilíndrica o cualquier otra forma apropiada, y también pueden variar en tamaño dependiendo de la concentración de los agentes terapéuticos. Una característica de las tabletas de acuerdo con la invención es su pequeño tamaño teniendo en cuenta la cantidad del agente activo contenido en esta.
En una modalidad preferida de la invención las tabletas obtenidas por el método de compresión descrito arriba son ligeramente ovaladas. Los bordes de las tabletas se pueden biselar o redondear.
En una modalidad preferida particularmente de la invención una forma de dosificación oral sólida se comprime en la forma de una tableta que tiene una forma oblonga en la cual la relación de las dimensiones longitud:ancho:altura es, por ejemplo, 2.5 - 5.0: 0.9 - 2.0: 1.0, y preferiblemente en la cual la cara baja y superior de la tableta independientemente una de la otra son planas o convexamente curvas cerca del eje longitudinal; las caras laterales son planas, las caras terminales pueden ser cualquier forma y los bordes se biselan o se redondean opcionalmente.
En una modalidad preferida de la invención particularmente una forma de dosificación oral sólida se comprime, a partir del granulado, en la forma de una tableta de forma oblonga en la cual la longitud es aproximadamente 10.0 a 15.0 mm, el ancho es aproximadamente 5.0 a 6.0 mm y la altura aproximadamente 3.0 a 4.0 mm.
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En otra modalidad preferida de la invención particularmente una forma de dosificación oral sólida se comprime a partir de los granulados en la forma de una tableta de forma oblonga en la cual la longitud es aproximadamente 15.0 a 18.0 mm, el ancho aproximadamente 6.0 a 9.0 mm y la altura aproximadamente 3.5 a 5.0 mm.
En aún otra modalidad preferida de la invención se proporciona una tableta que es esencialmente circular con las caras superior e inferior que tienen una superficie ligeramente convexa. Preferiblemente la tableta tiene un diámetro de aproximadamente 8 a 8.5 mm y una profundidad de aproximadamente 3 a 3.5 mm, o un diámetro de aproximadamente 16 mm y una profundidad de aproximadamente 6 mm. Las tabletas pueden ocupar un volumen de aproximadamente 0.1 cm^{3} a aproximadamente 1 cm^{3}, por ejemplo, 0.1 cm^{3} a aproximadamente 0.45 cm^{3}, por ejemplo, 0.2 a 0.3 cm^{3}, por ejemplo aproximadamente 0.125 cm^{3} o 0.25 cm^{3}.
Pueden adicionalmente ser transparentes, incoloras o coloreadas y también marcadas, así como dar a este producto una apariencia individual y hacerlas instantáneamente reconocibles. El uso de los colorantes puede servir para mejorar la apariencia así como para identificar las composiciones. Los colorantes apropiados para utilizar en farmacia típicamente incluyen carotenos, óxidos de hierro o clorofila.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención arriba-descrita; sin embargo, no tienen la intención de restringir el alcance de esta invención de ninguna manera.
Formulación del Ejemplo 1
Tabletas con cubierta pelicular
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La tableta con cubierta pelicular se fabrica por ejemplo como sigue:
Una mezcla de valsartan, celulosa microcristalina, crospovidona, parte de la silica coloidal anhidra/dióxido de silicona coloidal/Aerosile 200, dióxido de silicona y estearato de magnesio se premezcla en un mezclador de difusión y luego se tamiza a través de un molino de cribado. La mezcla resultante nuevamente se pre-mezcla en un mezclador de difusión, se compacta en un rodillo apisonador y luego se tamiza a través de un molino de tamizado. A la mezcla resultante se le adiciona, el resto de la silica coloidal anhidra/dióxido de silicona coloidal/Aerosile 200 y la mezcla final se hizo en un mezclador de difusión. La mezcla total se comprime en una máquina tableteadora rotatoria y las tabletas se cubren con una película utilizando el rojo pálido Diolack en una bandeja perforada.
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Formulación del Ejemplo 2
Tabletas con cubierta pelicular
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La tableta con cubierta pelicular se fabrica por ejemplo según lo descrito en la Formulación del Ejemplo 1.
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Formulación del Ejemplo 3
Tabletas con Cubierta Pelicular
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Composición Opadray®:
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La tableta con cubierta pelicular se fabrica por ejemplo según lo descrito en la Formulación del Ejemplo 1.
Formulación del Ejemplo 4
Cápsulas 
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13 
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La tableta se fabrica por ejemplo como sigue:
Granulación/Secado
El Valsartan y celulosa microcristalina se granularon en aerosol en un granulador de lecho fluidizado con una solución de granulación que consiste de povidona y sodio lauril sulfato disuelta en agua purificada. El granulado obtenido se seca en un secador de lecho fluidizado.
Molienda/mezclado
El granulado seco se muele junto con crospovidona y estearato de magnesio. La masa luego se mezcla en un mezclador de tipo tornillo cónico por aproximadamente 10 minutos.
Encapsulación
Las cápsulas gelatina dura vacías se llenan con los gránulos a granel mezclados bajo condiciones de temperatura y humedad controladas. Las cápsulas llenas se desempolvan, se examinan visualmente, controlan el peso y se garantizan hasta por el departamento de garantía de Calidad.
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Formulación del Ejemplo 5
Cápsulas
14 
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La formulación se fabrica por ejemplo según lo descrito en la Formulación del Ejemplo 4.
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Formulación del Ejemplo 6
Cápsula de Gelatina Dura
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Ejemplos 7 a 11
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Ejemplo 12
Disolución de tabletas con cubierta pelicular (FCT)
Los criterios de aceptación de disolución son Q= 75% en 30 min (Paleta 50 rpm, solución reguladora de fosfato pH 6.8)
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Claims (1)

1. Uso del valsartan de fórmula
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o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la producción de una preparación farmacéutica para el tratamiento de cáncer invasivo de pulmón e invasivo de pecho.
ES99964665T 1998-12-23 1999-12-22 Uso de un antagonista del receptor at-1 o de un modulador del receptor at-2 para tratar enfermedades asociadas con un incremento de los receptores at-1 o at-2. Expired - Lifetime ES2281978T3 (es)

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