TW202341978A - 用於治療實體腫瘤之組合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於雙重選擇性PI3K δ及γ (PI3K δ/γ)抑制劑、鹽誘導型激酶3 (SIK3)抑制劑或其組合及含有它們之醫藥組合物的用途，其用於治療實體腫瘤，例如乳癌。本發明亦係關於式 (A)化合物(亦稱為特納昔布(Tenalisib)，(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮)、雙重選擇性PI3K δ及γ (PI3K δ/γ)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、或式 (M)化合物((S)-3-(3-氟苯基)-2-(1-((8-羥基-9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-4H-色烯-4-酮)、鹽誘導型激酶3 (SIK3)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或它們的組合，其用於治療實體腫瘤，例如乳癌。

Description

用於治療實體腫瘤之組合物及方法
本申請案主張於2022年4月29日提出申請之印度專利申請案第202241025286號之權益，該申請案之全文皆以引用方式併入。
本發明係關於雙重選擇性PI3K δ及γ (PI3K δ/γ)抑制劑、鹽誘導型激酶3 (SIK3)抑制劑或其組合及含有它們之醫藥組合物的用途，其用於治療實體腫瘤，例如乳癌、卵巢癌、胰臟癌及結腸癌。
實體腫瘤係通常不含囊腫或液體區域之異常組織團塊。實體腫瘤可為良性(非癌性)或惡性的(癌性)。不同類型之實體腫瘤針對形成其之細胞類型命名。實體腫瘤之實例包括肉瘤及癌瘤。詞語腫瘤並非總是暗指癌症。在論述惡性(癌性)腫瘤時，不同類別之癌性實體腫瘤針對構成其之細胞類型命名： ●    肉瘤-源自結締組織或支持組織(例如骨或肌肉)之癌症。 ●    癌瘤-源自存在於覆蓋或內襯身體器官之皮膚及組織中之身體腺細胞及上皮細胞的癌症。
乳癌係女性中最常見形式之癌症且係女性癌症相關死亡之第二常見原因。乳癌佔所有女性癌症之22%及女性癌症死亡之15%。
乳癌係因形成乳房組織之細胞之功能或生長之不可控變化而發展之癌症。該等變化將該等細胞轉型成具有擴散能力之癌性細胞。乳癌在男性及女性中皆可能發生，但其更常見於女性中。罹患乳癌之風險因子包括肥胖、缺乏運動、酗酒、絕經期間之激素替代療法、電離輻射、初潮年齡早、晚育或不生育、年齡較大、具有乳癌既往病史及乳癌家族史。
當癌細胞進入血液或淋巴系統中且然後被攜帶至身體其他部分時，乳癌可發生擴散。若癌細胞已擴散至淋巴結，則該等細胞很可能已經由淋巴系統行進並擴散(轉移)至身體之其他部分。然而，並非所有在淋巴結中具有癌細胞之女性皆會發生轉移，且在淋巴結中不具癌細胞之一些女性可能會在以後發生轉移。乳癌發生之原因在於基因突變或DNA損傷。該等基因突變或DNA損傷可能與暴露於雌激素、遺傳性基因缺陷或可能導致癌症之遺傳基因(例如 BRCA1及 BRCA2基因)相關。
乳癌之類型包括： ● 導管原位癌 (DCIS) 、小葉原位癌 (LCIS)係非侵襲性乳癌之最常見類型。其起始於乳房之乳管/小葉且係非侵襲性的，此乃因其尚未擴散至任何周圍乳房組織。DCIS、LCIS不會危及生命，但患有DCIS、LCIS可能增加日後罹患侵襲性乳癌之風險。 ● 侵襲性導管癌 (IDC)係最常見類型之乳癌，且 侵襲性小葉癌 (ILC)係第二常見類型之乳癌。所有乳癌中之約80%係侵襲性導管癌。侵襲性導管癌/侵襲性小葉癌意指，開始於乳房之乳管/產乳小葉之癌症已突破乳管/小葉之內襯且擴散至周圍乳房組織中。侵襲性導管/小葉乳癌隨時間可擴散至淋巴結且潛在地擴散至身體之其他部分。 ● 乳頭 Paget 氏病 (Paget's disease)係罕見形式之乳癌，其中癌細胞在乳頭或乳暈(乳頭周圍之區域)中生長。乳頭及乳暈通常變成鱗片狀、紅色、發癢及刺激。許多患有Paget氏病之人亦在乳房之其他某處患有DCIS或侵襲性乳癌。乳頭及乳暈之不尋常變化通常係存在乳癌之第一徵象。 ● 發炎性乳癌係罕見之侵襲性形式之侵襲性乳癌，其影響乳房之皮膚中之血管及/或淋巴管。此導致乳房變紅且發炎。 ● 乳房葉狀腫瘤係罕見的。儘管大部分葉狀腫瘤係良性的(非癌性)，但一些葉狀腫瘤係惡性的(癌性)。葉狀腫瘤往往生長較快，但其很少擴散至乳房以外。葉狀腫瘤發生在乳房之結締組織或基質(將乳房內之所有物質保持在一起之組織)中，即在乳房之導管及小葉外部。 ● 轉移性乳癌 (MBC)係已擴散至乳房外之其他身體器官、最通常骨、肺、肝臟或不太常見地腦之乳癌。轉移性乳癌通常係根據症狀(可能為再發性疼痛或咳嗽、呼吸短促、食欲不振、頭痛或損傷)發現的。亦可能經由常規掃描來診斷轉移。轉移性乳癌係無法治癒的，且5年存活率係28%。在美國，每年有多於42,000名患者死於MBC。
乳癌係全世界女性中最常見之癌症類型(Bray等人， CA Cancer J. Clin.,68, 394-424, 2018, doi: 10.3322/caac.21492)。乳癌通常分成三個亞型，且靶向療法係根據亞型來確定。激素受體陽性(HR+)/HER2-係最常見之亞型且佔乳癌患者之約70% (Howlader等人， J. Natl. Cancer Inst.,106, 2014: dju055)。治療通常涉及內分泌療法(ET) (Waks等人， J. Am. Med. Assoc.,321, 288-300, 2019)。批准CDK4/6抑制劑與ET組合使用實質性改良存活結果(Shah等人， Oncology,32, 216-222, 2018)。然而，在對激素療法產生抗性後，化學療法變成唯一的標準治療選擇(Cardoso等人， J. Natl. Cancer Inst.,101, 1174-1181, 2009, doi: 10.1093/jnci/djp235)。15%-20%之患者診斷為HER2+ (Howlader等人， J. Natl. Cancer Inst.,106, 2014,: dju055)。HER2+乳癌之標準護理治療納入HER2靶向抗體及化學療法(Romond等人， N. Engl. J. Med.,353, 1673-1684, 2005；Waks等人， J. Am. Med. Assoc.,321, 288-300, 2019)。然而，即使在療法後發生疾病進展後，持續投與抗HER2及化學療法仍係後續治療(Olson等人， Ann. Oncol.,23, 93-97, 2012, doi: 10.1093/annonc/mdr061)。佔新診斷之乳癌病例之10%-20%，三陰性乳癌(TNBC)之特徵在於缺乏激素受體表現及缺乏HER2/NEU基因過表現(Dent等人， Clin. Cancer Res.,13, 4429-4434, 2007, doi: 10.1158/1078-0432.ccr-06-3045)。TNBC展示突變概況之高異質性且顯示最高的復發風險(Dent等人， Clin. Cancer Res.,13, 4429-4434, 2007, doi: 10.1158/1078-0432.ccr-06-3045)。由於缺乏靶，化學療法目前係TNBC之主要治療，但因頻繁獲得抗性，臨床益處通常不持久(Liedtke等人， J. Clin. Oncol.,26, 1275-1281, 2008, doi: 10.1200/jco.2007.14.4147)。
通常在乳癌患者中觀察到磷酸肌醇3-激酶(PI3K)傳訊路徑之上調。其與乳癌腫瘤生成、進展以及對激素療法及化學療法產生抗性相關(Guerrero-Zotano等人， Cancer Metastasis Rev.,35, 515-524, 2016, doi: 10.1007/s10555-016-9637-x；Drullinsky等人， Breast Cancer Res. Treatment,181, 233-248 (2020). doi: 10.1007/s10549-020-05618-1)。因此，有必要闡明乳癌中PI3K傳訊路徑之機制，且探究PI3K抑制劑在早期及轉移背景下單獨或與其他療法組合在治療不同乳癌亞型中之潛能。
PI3K路徑之病理性活化尤其係與實體腫瘤中細胞轉型、癌症形成及轉移相關之最頻繁之傳訊事件(Okkenhaug等人， Cancer Discovery, 6(10), 1090-1105, 2016)。此例示為常見癌症(例如乳癌、結腸癌及卵巢癌)中PIK3CA之頻繁活化突變及PTEN (磷酸酶及張力蛋白同系物)功能之喪失。PIK3CD在癌症中主要係非突變的，然而p110δ蛋白之表現水準似乎在各種實體腫瘤中充當固有致癌驅動者，包括乳癌、前列腺癌、結腸直腸癌、肝癌、默克細胞癌(merkel-cell carcinoma)、神經膠母細胞瘤及神經母細胞瘤。(Lydia Xenou等人， Clin. Sci. (Lond.), 134(12), 1377-1397, 2020)。最近研究已揭露，過表現之p110δ PI3K之致癌潛能與癌細胞中受抑制之PTEN脂質磷酸酶活性相關聯。鑑於PTEN體細胞突變發生在較小百分比之人類乳癌中且p110δ在此腫瘤類型中高表現，PI3Kδ抑制劑可在乳癌之干預中提供機會(Tzenaki等人， The FASEB Journal, 26(6), 2498-2508, 2012)。最近，正在研究p110δ選擇性抑制劑作為潛在單一劑治療或組合以改良患有實體腫瘤之患者中之反應。
腫瘤組織中之免疫抑制微環境部分地由非腫瘤基質細胞、最顯著地腫瘤相關巨噬細胞(TAM)來調介(Ge Z, Ding S., Front Oncol., 10, 590941, 2020)。資料已顯示，PI3Kγ充當開啟免疫抑制、同時關閉免疫刺激活性之分子開關。因此，PI3Kγ抑制劑可引起移位/再程式化，從而增強適應性免疫，包括增加的T細胞募集及細胞毒性。免疫環境中之此變化顯著降低腫瘤之生長及轉移(Kaneda等人， Nature, 539(7629), 437-442, 2016)。
鹽誘導型激酶(SIK)係高度保守之絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，其屬於AMP活化之蛋白激酶(AMPK)家族且在類固醇生成、脂肪生成及腫瘤調控中具有作用。SIK在多種癌症中係失調的，包括卵巢癌、乳癌、前列腺癌及肺癌，此指示SIK可能在腫瘤發生或進展中具有作用。SIK3藉由使TNF傳訊自細胞凋亡移位至存活來促進腫瘤細胞對細胞毒性T細胞攻擊之抗性。單獨的SIK3特異性抑制劑藉由接合HDAC4/NFkB路徑使眾多種人類及鼠類癌細胞株對TNF誘導之細胞凋亡敏感。因此，靶向SIK3以使腫瘤對免疫攻擊再敏感係用於癌症治療之令人注目的治療策略。
SIK3在約55%之乳癌患者中高表現，且經由上調細胞週期蛋白D及細胞週期蛋白E之基因表現、同時下調p21及p27之表現、或增加細胞週期蛋白依賴性激酶2 (CDK2)活性來顯著管控G1/S過程。SIK3不存在導致小鼠及人類細胞中之有絲分裂延長，由此增加癌細胞對多種抗有絲分裂藥物之敏感性。研究亦已證實，SIK3表現在乳癌中係上調的，藉由活化mTOR/Akt傳訊路徑來促進好氧糖酵解及腫瘤生長。SIK3亦在調介引起癌細胞增殖之高鹽誘導之發炎性信號反應中起積極作用。在乳癌中，SIK3誘導發炎性精胺酸代謝因子(例如iNOS及ass-1)之上調及抗發炎性酶(例如精胺酸酶-1及鳥胺酸去羧酶)之下調。
儘管乳癌之治療已取得一定進展，但在治療、副作用及患者之期望臨床益處方面仍存在挑戰。因此，業內仍迫切需要用於治療實體腫瘤(例如乳癌)之藥物。
本發明者已令人驚訝地發現，雙重選擇性PI3K δ及γ (PI3K δ/γ)抑制劑、鹽誘導型激酶3 (SIK3)抑制劑或其組合視情況地與其他藥物之組合顯示針對實體腫瘤之優異活性，該等實體腫瘤係例如胰臟癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、前列腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、胃癌、食管癌、頭頸癌、黑色素瘤、神經內分泌癌、CNS癌、腦腫瘤、骨癌及軟組織肉瘤，更重要地結腸癌、卵巢癌、胰臟癌及乳癌，例如轉移性乳癌、激素受體(HR)陽性及HER2陰性乳癌以及三陰性乳癌(TNBC)。
因此，在一個態樣中，本發明係關於(i)式 (A)化合物(亦稱為特納昔布(Tenalisib)，( S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮)、雙重選擇性PI3K δ及γ (PI3K δ/γ)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，(ii)式 (M)化合物(( S)-3-(3-氟苯基)-2-(1-((8-羥基-9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-4H-色烯-4-酮)、鹽誘導型激酶3 (SIK3)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，或(iii)其組合，其用於治療實體腫瘤，例如乳癌、結腸癌、卵巢癌及胰臟癌。
另一實施例係醫藥組合物，其包含(i)雙重選擇性PI3K δ及γ (PI3K δ/γ)抑制劑，及(ii)鹽誘導型激酶3 (SIK3)抑制劑。
另一實施例係醫藥組合物，該醫藥組合物包含(i)式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，(ii)式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或(iii)其組合，其用於治療實體腫瘤，例如乳癌、結腸癌、卵巢癌及胰臟癌。
在人類中，式 (M)化合物係式 (A)化合物之主要代謝物。
式 (A)化合物及式 (M)化合物之結構顯示於下文中。 (A) (M)
式 (A)化合物(在本文中亦稱為化合物 A)及其製備揭示於國際公開案第WO 14/195888號中，該公開案之全文皆以引用方式併入。式 (M)化合物(在本文中亦稱為化合物 M)及其製備揭示於國際公開案第WO 21/229452號中，該公開案之全文皆以引用方式併入。
在另一態樣中，本發明係關於治療實體腫瘤(例如乳癌)之方法，該方法包括向個體(例如有需要之人類個體)投與雙重選擇性PI3K δ及γ (PI3K δ/γ)抑制劑、鹽誘導型激酶3 (SIK3)抑制劑或其組合。
另一態樣係雙重選擇性PI3K δ及γ (PI3K δ/γ)抑制劑、鹽誘導型激酶3 (SIK3)抑制劑或其組合之用途，其用於治療個體(例如有需要之人類個體)之實體腫瘤(例如乳癌、卵巢癌、胰臟癌或結腸癌)。
在本文所述之任一方法及用途之某些實施例中，實體腫瘤選自癌瘤、肉瘤或其任一組合。
在本文所述之任一方法及用途之某些實施例中，實體腫瘤選自胰臟癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、前列腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、胃癌、食管癌、頭頸癌、黑色素瘤、神經內分泌癌、CNS癌、腦腫瘤、骨癌及軟組織肉瘤。
在本文所述之任一方法及用途之某些實施例中，實體腫瘤選自非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸癌、CNS癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎癌、前列腺癌及乳癌。
在本文所述之任一方法及用途之某些實施例中，實體腫瘤選自乳癌、結腸癌、卵巢癌及胰臟癌。
在本文所述之任一方法及用途之某些實施例中，實體腫瘤係卵巢癌。
在本文所述之任一方法及用途之某些實施例中，實體腫瘤係胰臟癌。
在本文所述之任一方法及用途之某些實施例中，實體腫瘤係結腸癌。
在本文所述之任一方法及用途之某些實施例中，實體腫瘤係乳癌。
在本文所述之任一方法及用途之某些實施例中，乳癌選自侵襲性乳癌、非侵襲性乳癌、乳房癌性葉狀腫瘤、局部晚期或轉移性乳癌、激素受體(HR)陽性及HER2陰性乳癌、激素受體(HR)陽性及HER2陽性乳癌、激素受體(HR)陰性及HER2陽性乳癌、激素受體(HR)陰性及HER2陰性乳癌(三陰性乳癌- TNBC)。
在本文所述之任一方法及用途之某些實施例中，乳癌選自侵襲性乳癌、非侵襲性乳癌及乳房癌性葉狀腫瘤。
在本文所述之任一方法及用途之某些實施例中，乳癌選自局部晚期或轉移性乳癌。
在本文所述之任一方法及用途之某些實施例中，乳癌選自激素受體(HR)陽性及HER2陰性乳癌、激素受體(HR)陽性及HER2陽性乳癌、激素受體(HR)陰性及HER2陽性乳癌以及激素受體(HR)陰性及HER2陰性乳癌(三陰性乳癌- TNBC)。
在本文所述之任一方法及用途之某些實施例中，乳癌係激素受體(HR)陽性及HER2陰性乳癌。
在本文所述之任一方法及用途之某些實施例中，乳癌係三陰性乳癌。
在本文所述之任一方法及用途之某些實施例中，乳癌選自轉移性乳癌、激素受體(HR)陽性及HER2陰性乳癌以及三陰性乳癌(TNBC)。
在另一態樣中，本發明係關於治療實體癌症(例如乳癌、卵巢癌、胰臟癌、結腸癌)之方法，其包括向個體(例如有需要之人類個體)投與雙重選擇性PI3K δ及γ (PI3K δ/γ)抑制劑、包含雙重選擇性PI3K δ及γ (PI3K δ/γ)抑制劑之醫藥組合物。
在本文所述之任一方法及用途之某些實施例中，雙重選擇性PI3K δ及γ抑制劑係式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣係式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或它們的組合的用途，其用於製備用來治療實體腫瘤之藥物。
在本文所述之任一方法及用途之某些實施例中，個體係人類。
在本文所述之任一方法及用途之某些實施例中，式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或它們的組合係藉由口服途徑、靜脈內途徑、肌內途徑或腹膜內途徑來投與。在人類中，習用投與途徑係口服途徑。
在本文所述之任一方法及用途之某些實施例中，式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或它們的組合用於製備藉由口服途徑投與之用來治療乳癌之藥物。
本發明之另一態樣係抑制乳癌患者中之雙重PI3K δ及γ激酶之方法，該方法包括向患者投與有效量之式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或它們的組合。
在另一態樣中，本發明亦提供治療個體(例如有需要之人類個體)之實體腫瘤之方法，該方法包括向個體投與式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或它們的組合。
在另一態樣中，本發明係關於用於治療實體腫瘤之醫藥組合物，該醫藥組合物包含式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
在另一態樣中，本發明係關於用於治療實體腫瘤之醫藥組合物，該醫藥組合物包含式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
在本文所述之任一方法及用途之某些實施例中，投與式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於乳癌之一線治療及/或無法切除乳癌之治療。
在本文所述之任一方法及用途之某些實施例中，投與式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療患有復發性乳癌、難治性乳癌或復發-難治性乳癌之人類個體。
在本文所述之任一方法及用途之某些實施例中，雙重選擇性PI3K δ及γ (PI3K δ/γ)抑制劑及/或鹽誘導型激酶3 (SIK3)抑制劑係口服投與。
在本文所述之任一方法及用途之某些實施例中，式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係口服投與。
在本文所述之任一方法及用途之某些實施例中，式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以下列劑量範圍投與：約25 mg至約2400 mg/天，例如約50 mg至約2000 mg/天、約100 mg至約1600 mg/天、約200 mg至約1200 mg/天、或約400 mg至約800 mg/天。
在本文所述之任一方法及用途之某些實施例中，式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約200 mg至約1200 mg每天兩次(即，每天總共約400 mg至2400 mg)、或約400 mg至約800 mg每天兩次(即，每天總共約800 mg至1600 mg)之劑量範圍投與。
在本文所述之任一方法及用途之某些實施例中，式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以單一或分開劑量(例如每天兩個、三個或四個劑量)投與。
在本文所述之任一方法及用途之其他實施例中，式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與抗癌治療、內分泌療法、一或多種細胞生長抑制劑、細胞毒性劑或抗癌劑、靶向療法或前述任一者之任一組合組合使用(一起或依序投與)。
在本文所述之任一醫藥組合物之一個實施例中，醫藥組合物進一步包含一或多種細胞生長抑制劑、細胞毒性劑及/或抗癌劑。
在另一態樣中，本發明係關於治療實體癌症(例如乳癌)之方法，其包括向個體(例如有需要之人類個體)投與鹽誘導型激酶3 (SIK3)抑制劑。
在本文所述之任一方法及用途之其他實施例中，SIK-3抑制劑係式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備用來治療乳癌之藥物。
在本文所述之任一方法及用途之某些實施例中，個體係人類。
在本文所述之任一方法及用途之某些實施例中，式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係藉由口服途徑、靜脈內途徑、肌內途徑或腹膜內途徑來投與。
本發明之另一態樣係式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備藉由口服途徑投與之用來治療乳癌之藥物。
本發明之另一態樣係抑制乳癌患者(例如乳癌人類患者)中之鹽誘導型激酶3 (SIK3)之方法，該方法包括向患者投與有效量之式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供治療個體(例如有需要之人類個體)之乳癌之方法，該方法包括向個體投與式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於用於治療乳癌之醫藥組合物，該醫藥組合物包含式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
在本文所述之任一方法及用途之其他實施例中，投與式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於乳癌之一線治療及/或無法切除乳癌之治療。
在本文所述之任一方法及用途之其他實施例中，投與(例如口服)式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療患有復發性乳癌、難治性乳癌或復發-難治性乳癌之人類個體。
在本文所述之任一方法及用途之其他實施例中，式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係口服投與。
在本文所述之任一方法及用途之其他實施例中，式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以下列劑量範圍投與：約25 mg至約2400 mg/天，例如約50 mg至約2000 mg/天、約100 mg至約1600 mg/天、約200 mg至約1200 mg/天、或約400 mg至約800 mg/天。
在本文所述之任一方法及用途之其他實施例中，式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約200 mg至約1200 mg每天兩次(即，每天總共約400 mg至2400 mg)、或約400 mg至約800 mg每天兩次(即，每天總共約800 mg至1600 mg)之劑量範圍投與。
在本文所述之任一方法及用途之其他實施例中，式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以單一或分開劑量(例如每天兩個、三個或四個劑量)投與。
在本文所述之任一方法及用途之其他實施例中，式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與抗癌治療、內分泌療法、一或多種細胞生長抑制劑、細胞毒性劑或抗癌劑、靶向療法或前述任一者之任一組合組合使用(一起或依序投與)。
在本文所述之任一醫藥組合物之一個實施例中，醫藥組合物進一步包含一或多種細胞生長抑制劑、細胞毒性劑及/或抗癌劑或前述任一者之任一組合。
本發明之另一態樣係抑制患有乳癌之患者中之SIK3之方法，其包括向患者投與有效量之根據本文所述之任一實施例之SIK3化合物。
在另一態樣中，本發明係關於治療個體(例如有需要之個體)之實體癌症(例如乳癌)之方法，其包括向個體投與雙重選擇性PI3K δ及γ (PI3K δ/γ)抑制劑及鹽誘導型激酶3 (SIK3)抑制劑。
在本文所述之任一方法及用途之一個實施例中，雙重選擇性PI3K δ及γ抑制劑係式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且SIK-3抑制劑係式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合之用途，其用於製備用來治療乳癌之藥物。
在本文所述之任一方法及用途之一個實施例中，式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係藉由口服途徑、靜脈內途徑、肌內途徑或腹膜內途徑來投與。
在本文所述之任一方法及用途之一個實施例中，式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係藉由口服途徑來投與。
在另一態樣中，本發明係關於式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合之用途，其用於製備用來治療乳癌之藥物，其中式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係藉由口服途徑投與。
本發明亦係關於治療個體(例如有需要之個體)之乳癌之方法，該方法包括投與雙重選擇性PI3K δ及γ抑制劑式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與SIK3抑制劑式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合。
本發明進一步係關於醫藥組合物(例如用於治療實體腫瘤(例如乳癌)之醫藥組合物)，該醫藥組合物包含式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合及醫藥學上可接受之載劑。
在本文所述之任一方法及用途之其他實施例中，投與式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合用於乳癌之一線治療及/或無法切除乳癌之治療。
在本文所述之任一方法及用途之其他實施例中，投與式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合用於治療患有復發性乳癌、難治性乳癌及/或復發-難治性乳癌之人類個體。
在本文所述之任一方法及用途之其他實施例中，式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合係口服投與。
在本文所述之任一方法及用途之其他實施例中，式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合係以下列劑量範圍投與：約25 mg至約2400 mg/天，例如約50 mg至約2000 mg/天、約100 mg至約1600 mg/天、約200 mg至約1200 mg/天、或約400 mg至約800 mg/天。
在本文所述之任一方法及用途之其他實施例中，式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合係以下列劑量投與個體：約25 mg至約2400 mg、約25 mg至約2000 mg、約25 mg至約1800 mg、約25 mg至約1600 mg、約25 mg至約1200 mg、約25 mg至約1000 mg、約25 mg至約800 mg、約25 mg至約600 mg、約25 mg至約400 mg、或約25 mg至200 mg。
在本文所述之任一方法及用途之其他實施例中，式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合係以下列劑量投與個體：約100 mg至約2400 mg、約100 mg至約2000 mg、約100 mg至約1800 mg、約100 mg至約1600 mg、約100 mg至約1200 mg、約100 mg至約1000 mg、約100 mg至約800 mg、約100 mg至約600 mg、約100 mg至約400 mg、或約100 mg至約200 mg。
在本文所述之任一方法及用途之其他實施例中，式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合係以約200 mg至約1200 mg每天兩次(即，每天總共約400 mg至2400 mg)、或約400 mg至約800 mg每天兩次(即，每天總共約800 mg至1600 mg)之劑量範圍投與。
在本文所述之任一方法及用途之其他實施例中，式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合各自獨立地以單一或分開劑量投與。
在另一態樣中，本發明係關於治療個體(例如有需要之人類個體)之乳癌之方法，該方法包括向個體投與式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合，與抗癌治療、內分泌療法、一或多種細胞生長抑制劑、細胞毒性劑或抗癌劑、靶向療法或前述任一者之任一組合的組合(一起或依序投與)。
在另一態樣中，本發明係關於治療個體(例如有需要之人類個體)之乳癌之方法，該方法包括向個體投與式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之組合，與一或多種細胞生長抑制劑、細胞毒性劑或抗癌劑或前述任一者之任一組合的組合(一起或依序投與)。
在另一態樣中，本發明係關於治療個體(例如有需要之個體)之乳癌之方法，該方法包括向個體投與式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之組合，與一或多種抗癌治療、一或多種細胞生長抑制劑、細胞毒性劑或抗癌劑、靶向療法或前述任一者之任一組合的組合(一起或依序投與)。
在一個態樣中，本發明係關於治療個體(例如有需要之人類個體)之實體癌症之方法，該方法包括向個體投與式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之組合，與一或多種抗癌劑、一或多種細胞生長抑制劑或細胞毒性劑的組合(一起或依序投與)。
在另一態樣中，本發明係關於治療個體(例如有需要之人類個體)之實體癌症之方法，該方法包括向個體投與式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之組合，與一或多種抗癌劑、一或多種細胞生長抑制劑或細胞毒性劑或前述任一者之任一組合(例如一或多種PARP抑制劑、CDK抑制劑、MEK抑制劑、B-RAF抑制劑、m-TOR抑制劑、選擇性雌激素受體降解劑(SERD)、  HER-2或EGFR抑制劑或雙重抑制劑、PD1抑制劑、RET抑制劑或前述任一者之任一組合)的組合(一起或依序投與)。
在一個態樣中，本發明係關於治療個體(例如有需要之人類個體)之實體癌症之方法，該方法包括向個體投與式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合，與一或多種抗癌劑、一或多種細胞生長抑制劑或細胞毒性劑或前述任一者之任一組合(例如一或多種PARP抑制劑，例如奧拉帕尼(olaparib)、瑞卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)或其任一組合)的組合(一起或依序投與)。
在一個態樣中，本發明係關於治療個體(例如有需要之人類個體)之實體癌症之方法，該方法包括向個體投與式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合，與一或多種細胞生長抑制劑或細胞毒性劑(例如一或多種選擇性雌激素受體降解劑(SERD)，例如氟維司群(fulvestrant)、布林司群(brilanestrant)、埃拉司群(elacestrant)或前述任一者之任一組合)的組合(一起或依序投與)。
在一個態樣中，本發明係關於治療個體(例如有需要之個體)之乳癌之方法，該方法包括向個體投與式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合，與一或多種抗癌治療的組合(一起或依序投與)。
在一個實施例中，本發明係關於治療個體(例如有需要之人類個體)之乳癌之方法，該方法包括向個體投與式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合，與一或多種抗癌治療(例如化學療法、輻射療法、生物療法、骨髓移植或幹細胞移植，單獨或與前述任一者之任一組合)的組合(一起或依序投與)。
在一個實施例中，本發明係關於治療個體(例如有需要之人類個體)之乳癌之方法，該方法包括向個體投與式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合，與一或多種抗癌治療(例如化學治療劑，其選自例如紫杉醇(taxol)、多柔比星(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、脂質體多柔比星、泛艾黴素(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、戊柔比星(valrubicin)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、順鉑(cisplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、達卡巴嗪(dacarbazine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、洛莫司汀(lomustine)、美法崙(melphalan)、替莫唑胺(temozolomide)、曲貝替定(trabectedin)、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、氮雜胞苷、卡培他濱(capecitabine)、氯法拉濱(clofarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、胺甲喋呤(methotrexate)、培美曲塞(pemetrexed)、噴司他丁(pentostatin)、普拉曲沙(pralatrexate)、曲氟尿苷(trifluridine)、替吡嘧啶(tipiracil)及前述任一者之任一組合)的組合(一起或依序投與)。
在另一態樣中，本發明係關於抑制個體(例如有需要之人類個體)中之PI3K δ及γ以及SIK3之方法，該方法包括向個體投與有效量之雙重選擇性PI3K δ及γ (PI3K δ/γ)抑制劑(例如式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)，與鹽誘導型激酶3 (SIK3)抑制劑(例如式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)的組合(個別或一起)。在一個實施例中，個體患有實體腫瘤。在另一實施例中，投與係口服投與。
在另一態樣中，本發明係關於抑制個體(例如有需要之個體)中之PI3K、具體而言PI3K δ及γ激酶以及SIK3之方法，該方法包括向個體投與有效量之雙重選擇性PI3K δ及γ (PI3K δ/γ)抑制劑(例如式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)，與鹽誘導型激酶3 (SIK3)抑制劑(例如式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)的組合(個別或一起)。在一個實施例中，個體患有實體腫瘤。在另一實施例中，投與係口服投與。
在另一態樣中，本發明係關於用於治療乳癌之醫藥組合物，該醫藥組合物包含式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與標的物所屬領域中通常所理解相同之含義。在本文術語存在複數個定義的情況下，以本部分中之定義為準。在提及URL或其他該等標識符或地址時應理解，該等標識符通常會發生變化且網際網路上之具體資訊來來去去，但藉由搜索網際網路會發現等效資訊。對其之引用證明該資訊之可用性及公開傳播。
應理解，前述一般描述及後續詳細描述僅具有例示性及解釋性且並不限制任一標的物。在本申請案中，除非另外明確說明，否則單數形式之使用包括複數形式。必須注意，除非上下文另外明確指明，否則如本說明書中所用之單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(等)」包括複數個指示物。在本申請案中，除非另有說明，否則使用「或」意指「及/或」。另外，使用術語「包括(including)」以及其他形式(例如「包括(include)」、「包括(includes)」及「包括(included)」)並非限制性的。
標準化學及分子生物學術語之定義可參見參考文獻，包括(但不限於) Carey及Sundberg，「ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版」，第A卷(2000)及第B卷(2001), Plenum Press, New York；及「MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL第5版」 (2007), Garland Science, New York。除非另有指示，否則質譜、核磁共振(NMR)、高壓液相層析(HPLC)、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學之習用方法預期在本文所揭示實施例之範圍內。
除非提供具體定義，否則本文所述之結合分析化學以及醫學及醫藥化學使用之命名以及分析化學以及醫學及醫藥化學之實驗程序及技術係通常所用之彼等命名以及實驗程序及技術。在一些實施例中，將標準技術用於化學分析、醫藥製備、調配及遞送以及治療患者。在其他實施例中，將標準技術用於重組DNA、寡核苷酸合成以及組織培養及轉型(例如電穿孔、脂轉染)。在某些實施例中，例如使用製造商之說明書或如本文所述之套組實施反應及純化技術。前述技術及程序通常係由習用方法且如本說明書通篇引用及論述之各種一般及更特定參考文獻中所述來實施。
如本文所用之關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意指對所治療個體之一般健康狀況不具持續有害之效應。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受」係指材料，例如載劑或稀釋劑或化合物之鹽，其不會消除化合物之生物活性或性質，且相對無毒，即，將材料投與個體不會引起不期望之生物效應或不會以有害方式與組合物所含之任一組分相互作用。
形成本發明之一部分之醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)衍生自諸如以下之無機鹼之鹽：Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn及Mn；諸如以下之有機鹼之鹽：N,N'-二乙醯基乙二胺、還原葡糖胺、三乙胺、膽鹼、氫氧化物、二環己胺、二甲雙胍、苄基胺、三烷基胺、硫胺及諸如此類；手性鹼，如烷基苯基胺、甘胺醇及苯基甘胺醇；諸如以下之天然胺基酸之鹽：甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、正白胺酸、酪胺酸、胱胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、脯胺酸、羥脯胺酸、組胺酸、鳥胺酸、離胺酸、精胺酸及絲胺酸；本發明化合物與烷基鹵化物及烷基硫酸鹽(例如MeI及(Me) 2SO 4)、非天然胺基酸(例如D-異構物或經取代胺基酸)；胍、經取代胍之四級銨鹽，其中取代基選自硝基、胺基、烷基、烯基、炔基、銨或經取代銨鹽及鋁鹽。鹽可包括酸加成鹽，若適當，其係硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、過氯酸鹽、硼酸鹽、氫鹵酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、雙羥萘酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、柳酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽、甘油磷酸鹽及酮戊二酸鹽。醫藥學上可接受之溶劑合物可為水合物或包含其他結晶溶劑，例如醇。
如本文所用之術語「醫藥組合物」係指根據本文所述之任一實施例之化合物(例如化合物 (A)或其醫藥學上可接受之鹽、化合物 (M)或其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之任一組合)及一或多種其他化學組分(例如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑)之混合物。
根據本文所述之任一實施例之化合物(例如化合物 (A)或其醫藥學上可接受之鹽、化合物 (M)或其醫藥學上可接受之鹽)及醫藥組合物可藉由多種投與途徑投與，包括(但不限於)口服及非經腸投與。
如本文所用之術語「有效量」及「治療有效量」係指足量所投與之劑或化合物，其將在一定程度上減輕所治療疾病或疾患之一或多種症狀。結果係減少及/或緩和疾病之徵象、症狀或病因，或生物系統之任何其他期望變化。舉例而言，用於治療用途之「有效量」係提供疾病症狀之臨床上顯著之減少所需的根據本文所述之任一實施例之化合物之量。在一些實施例中，任一個體病例中之適當「有效」量係使用諸如劑量遞增研究之技術來確定。
如本文所用之術語「增強(enhance)」或「增強(enhancing)」意指增加或延長期望效應之效力或持續時間。因此，關於增強治療劑之效應，術語「增強」係指在效力或持續時間上增加或延長其他治療劑對系統之效應之能力。如本文所用之「增強有效量」係指足以增強另一治療劑在期望系統中之效應之量。
如本文所用之術語「載劑」係指促進化合物納入細胞或組織中之相對無毒之化學化合物或劑。
術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」包括(但不限於)任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌及抗真菌劑、等滲及延遲吸收劑、一或多種適宜稀釋劑、填料、鹽、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑、潤濕劑、控制釋放基質、著色劑/矯味劑、載劑、賦形劑、緩衝劑、穩定劑、增溶劑及其組合。除與活性成分不相容之任何習用介質或劑外，預期其用於本發明之治療組合物中。補充活性成分亦可納入組合物中。
如本文所用之術語「治療(treatment)」、「治療(treating)」及「改善」可互換使用。該等術語係指獲得有益或期望結果(包括但不限於治療益處及/或預防益處)之方式。治療益處意指根除或改善所治療之潛在病症。另外，藉由根除或改善與潛在病症相關之一或多種生理學症狀達成治療益處，使得在患者中觀察到改良，儘管患者仍可患有潛在病症。對於預防益處，可將組合物投與具有患上特定疾病之風險之患者或報告疾病之一或多種生理學症狀之患者，即使可能尚未對此疾病作出診斷。
如本文所用之術語「個體」或「患者」涵蓋哺乳動物及非哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)哺乳動物類別中之任一成員，例如人類、非人類靈長類動物，例如黑猩猩以及其他猿及猴物種；農場動物，例如牛、馬、綿羊、山羊及豬；家畜，例如兔、狗及貓；及實驗室動物，包括嚙齒類動物，例如大鼠、小鼠及豚鼠。非哺乳動物之實例包括(但不限於)禽、魚及諸如此類。在本文所提供之任一方法、用途及組合物之一個實施例中，哺乳動物係人類。 治療方法及用途
在本文所述之任一治療方法及用途中，一或多種其他活性劑可與式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起投與。舉例而言，式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與以下組合投與(一起或依序投與)：已知抗癌治療，例如(但不限於)化學療法、輻射療法、生物療法、骨髓移植、幹細胞移植或任何其他抗癌療法；或單獨或組合之一或多種細胞生長抑制劑、細胞毒性劑或抗癌劑或靶向療法，例如(但不限於) DNA相互作用劑，例如氟達拉濱、順鉑、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、苯達莫斯汀(Bendamustine)或多柔比星；烷基化劑，例如環磷醯胺；拓撲異構酶II抑制劑，例如依托泊苷(etoposide)；拓撲異構酶I抑制劑，例如CPT-11或托泊替康(topotecan)；天然或合成微管蛋白相互作用劑，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)或埃坡黴素(epothilone，例如伊沙匹隆(ixabepilone))；激素劑，例如他莫昔芬(tamoxifen)；芳香酶抑制劑，例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、依西美坦(exemestane)及睪內酯；選擇性雌激素受體降解劑或下調劑(SERD)，例如氟維司群、格瑞司群(Giredestrant)、阿姆司群(Amcenestrant)、AZD9833、林多地司群(Rintodestrant)、LSZ102、LY3484356、埃拉司群(Elacestrant)、ZN-c5、D-0502及SHR9549；胸苷酸合成酶抑制劑，例如5-氟尿嘧啶；及抗代謝物，例如胺甲喋呤；其他酪胺酸激酶抑制劑，例如Iressa及OSI-774；血管生成抑制劑；EGF抑制劑；VEGF抑制劑；CDK抑制劑；SRC抑制劑；c-Kit抑制劑；Her1/2抑制劑、檢查點激酶抑制劑、鹽誘導型激酶3 (SIK3)抑制劑，及針對生長因子受體之單株抗體，例如erbitux (EGF)及herceptin (Her2)；CD20單株抗體，例如(HuMax；Intracel)、AME-133v (LY2469298，Applied Molecular Evolution)及其他抗癌劑，例如Mundesine、克唑替尼(Crizotinib)、羅米地辛(Romidepsin，Istodax)、貝林司他(Belinostat)、普拉曲沙(Pralatrexate，Folotyn)、吉西他濱、阿立塞替(Alisertib，MLN8237)、達沙替尼(Dasatinib，Sprycel)、E7777、來那度胺(Lenalidomide，Revlimid)、奈非那韋(Nelfinavir，Viracept)、帕比司他(Panobinostat，LBH-589)、伏立司他(Vorinostat，Zolinza)、依韋莫司(Everolimus，Afinitor)、APO866、卡非佐米(Carfilzomib，Kyprolis)及莫格利珠單抗(Mogamulizumab，KW-0761)或前述任一者之任一組合。
在本文所述之任一治療方法及用途中，式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與諸如以下之一或多種其他活性劑一起投與：Mundesine、克唑替尼、羅米地辛(Istodax)、貝林司他、普拉曲沙(Folotyn)、吉西他濱、阿立塞替(MLN8237)、達沙替尼(Sprycel)、E7777、來那度胺(Revlimid)、奈非那韋(VIracept)、帕比司他(LBH-589)、伏立司他(Zolinza)、依韋莫司(Afinitor)、APO866、貝倫妥單抗維多汀(Adcetris)、卡非佐米(Kyprolis)、莫格利珠單抗(KW-0761)或前述任一者之任一組合。
在本文所述之任一治療方法及用途中，一或多種其他活性劑可與式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起投與 。舉例而言，式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與以下組合投與(一起或依序投與)：已知抗癌治療，例如(但不限於)化學療法、輻射療法、生物療法、骨髓移植、幹細胞移植或任何其他抗癌療法；或單獨或組合之一或多種細胞生長抑制劑、細胞毒性劑或抗癌劑或靶向療法，例如(但不限於) DNA相互作用劑，例如氟達拉濱、順鉑、苯丁酸氮芥、苯達莫斯汀或多柔比星；烷基化劑，例如環磷醯胺；拓撲異構酶II抑制劑，例如依托泊苷；拓撲異構酶I抑制劑，例如CPT-11或托泊替康；天然或合成微管蛋白相互作用劑，例如太平洋紫杉醇、多西他賽或埃坡黴素(例如伊沙匹隆)；激素劑，例如他莫昔芬；芳香酶抑制劑，例如阿那曲唑、來曲唑、依西美坦及睪內酯；選擇性雌激素受體降解劑或下調劑(SERD)，例如氟維司群、格瑞司群、阿姆司群、AZD9833、林多地司群、LSZ102、LY3484356、埃拉司群、ZN-c5、D-0502及SHR9549；胸苷酸合成酶抑制劑，例如5-氟尿嘧啶；及抗代謝物，例如胺甲喋呤；其他酪胺酸激酶抑制劑，例如Iressa及OSI-774；血管生成抑制劑；EGF抑制劑；VEGF抑制劑；CDK抑制劑；SRC抑制劑；c-Kit抑制劑；Her1/2抑制劑、檢查點激酶抑制劑、鹽誘導型激酶3 (SIK3)抑制劑，及針對生長因子受體之單株抗體，例如erbitux (EGF)及herceptin (Her2)；CD20單株抗體，例如(HuMax；Intracel)、AME-133v (LY2469298，Applied Molecular Evolution)及其他抗癌劑，例如Mundesine、克唑替尼、羅米地辛(Istodax)、貝林司他、普拉曲沙(Folotyn)、吉西他濱、阿立塞替(MLN8237)、達沙替尼(Sprycel)、E7777、來那度胺(Revlimid)、奈非那韋(VIracept)、帕比司他(LBH-589)、伏立司他(Zolinza)、依韋莫司(Afinitor)、APO866、卡非佐米(Kyprolis)及莫格利珠單抗(KW-0761)或前述任一者之任一組合。
在本文所述之任一治療方法及用途中，式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與諸如以下之一或多種其他活性劑一起投與：Mundesine、克唑替尼、羅米地辛(Istodax)、貝林司他、普拉曲沙(Folotyn)、吉西他濱、阿立塞替(MLN8237)、達沙替尼(Sprycel)、E7777、來那度胺(Revlimid)、奈非那韋(VIracept)、帕比司他(LBH-589)、伏立司他(Zolinza)、依韋莫司(Afinitor)、APO866、貝倫妥單抗維多汀(Adcetris)、卡非佐米(Kyprolis)、莫格利珠單抗(KW-0761)或前述任一者之任一組合。
在本文所述之任一治療方法及用途中，式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與輻射治療組合投與。
在本文所述之任一治療方法及用途中，式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與手術(包括手術前、手術後或手術期間)組合投與。
該等治療中之任一者可同時、單獨、依序及/或在時間上間隔投與。 醫藥組合物
本發明提供醫藥組合物，該醫藥組合物包含式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。醫藥組合物可包括一或多種如本文所述之其他活性成分。可投與醫藥組合物用於本文所述之任一病症。
在一個實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。若需要，醫藥組合物含有式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑(例如惰性固體稀釋劑及填料)、稀釋劑(包括無菌水溶液及各種有機溶劑)、滲透增強劑、增溶劑及佐劑或前述任一者之任一組合。
本發明亦提供醫藥組合物，該醫藥組合物包含式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。醫藥組合物可包括一或多種如本文所述之其他活性成分。可投與醫藥組合物用於本文所述之任一病症。
在另一實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。若需要，醫藥組合物含有式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑(例如惰性固體稀釋劑及填料)、稀釋劑(包括無菌水溶液及各種有機溶劑)、滲透增強劑、增溶劑及佐劑或前述任一者之任一組合。
本文所述之化合物及醫藥組合物可單獨投與或與通常亦以醫藥組合物形式投與之一或多種其他劑組合投與。若需要，可將本文所述之化合物及組合物及其他劑混合成製劑，或可將兩種組分調配成單獨製劑以單獨或同時組合使用它們。
本文所述之方法及用途包括單獨或以如本文所述之組合投與根據本文所述之任一實施例之抑制劑，且在每一情形下視情況地包括一或多種適宜稀釋劑、填料、鹽、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑、潤濕劑、控制釋放基質、著色劑/矯味劑、載劑、賦形劑、緩衝劑、穩定劑、增溶劑及其組合。各種醫藥組合物之製備為此項技術中已知。參見例如Anderson, Philip O.；Knoben, James E.；Troutman, William G編輯，Handbook of Clinical Drug Data，第10版，McGraw-Hill, 2002；Pratt及Taylor編輯，Principles of Drug Action，第3版，Churchill Livingston, New York, 1990；Katzung編輯，Basic and Clinical Pharmacology，第9版，McGraw Hill, 2003；Goodman及Gilman編輯，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw Hill, 2001；Remingtons Pharmaceutical Sciences，第20版，Lippincott Williams & Wilkins., 2000；Martindale, The Extra Pharmacopoeia，第32版(The Pharmaceutical Press, London, 1999)，該等所有文獻之全文皆以引用方式併入本文中。
根據本文所述之任一實施例之化合物及組合物可藉由使得能夠將化合物遞送至作用位點之任何途徑來投與，例如口服途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、動脈內、皮下、肌內、血管內、腹膜內或輸注)、外用投與(例如穿皮施用)、直腸投與、經由藉由導管或支架局部遞送或經由吸入。根據本文所述之任一實施例之化合物及組合物亦可脂肪內或鞘內投與。
根據本文所述之任一實施例之組合物可以固體、液體或乾粉、例如凍乾形式投與。醫藥組合物可以便於遞送之形式包裝，包括例如固體劑量形式，例如膠囊、藥囊、扁囊劑、明膠、紙劑(paper)、錠劑、膠囊、栓劑、丸劑、小丸、口含錠及菱形錠劑。包裝之類型通常將端視期望投與途徑而定。亦預期可植入持續釋放調配物，如穿皮調配物。
本文所述之以下一般方法提供使用本發明化合物之方式及製程且為說明性而非限制性的。亦可設想所提供方法之進一步修改及額外新方法以達成並服務於本發明之目的。因此，應理解，可存在落入如由本說明書限定之本發明之精神及範圍內之其他實施例。 實例 實例 1 式 (A) 化合物之組合物
特納昔布(式 (A)化合物)可以200 mg及400 mg強度之錠劑獲得。包含特納昔布之例示性組合物顯示於表1中 。 表 1. 特納昔布之例示性組合物
樣品編號 成分 % w/w
1 式 (A)化合物(特納昔布) 50.00
2 微晶纖維素(Avicel PH102) 40.25
3 羥丙基纖維素(Klucel LF) 2.00
4 純化水 -
5 交聯羧甲基纖維素鈉(AC-DI-SOL) 6.00
6 滑石 1.00
7 膠質二氧化矽(Aerosil-200) 0.25
8 硬脂酸鎂 0.50
9 Opadry 03F520226黃 3.0
表 2 ： 200 mg 及 400 mg 強度之特納昔布之例示性組合物
強度 200 mg 400 mg
樣品編號 成分 規格 mg / 錠劑
I 顆粒內部分
a 乾燥混合物
1 式 (A)化合物 IH 200.00 400.00
2 微晶纖維素(Avicel PH 102) NF/ Ph. Eur. 161.00 322.00
b 黏合劑溶液
4 羥丙基纖維素(Klucel LF) NF/ Ph. Eur. 8.00 16.00
5 純化水 USP q.s. q.s.
II 顆粒外部分
c 摻和 / 混合
6 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol) NF /Ph.Eur. 24.00 48.00
7 滑石(經純化) USP/ Ph.Eur. 1.00 2.00
8 膠質二氧化矽(Aerosil 200) NF/ Ph.Eur. 4.00 8.00
d 潤滑
9 硬脂酸鎂 NF/ Ph.Eur. 2.00 4.00
經潤滑摻合物之總重量 400.00 800.00
III 包衣
10 Opadry黃03F520226 IH 12.00 24.00
11 純化水 IH q.s. q.s.
包衣錠劑之總重量 412.00 824.00
製造製程：1.         如上表所概述分配原材料量。 2.         經由40號網篩共篩分API (式 (A)化合物)與微晶纖維素(Avicel PH 102)。 3.         在不鏽鋼容器中在攪拌下，將稱量量之羥丙基纖維素(Klucel LF)溶解於純化水中以獲得澄清溶液。 4.         將步驟2之摻合物與步驟3之黏合劑溶液在快速混合造粒機(RMG)中造粒。 5.         在快速乾燥器中在65℃之入口溫度下乾燥步驟4之濕團塊。 6.         使步驟5之乾燥顆粒手動通過24號網篩且經由配備有中速1.0 mm篩網及正向刀片之多磨機研磨過大之顆粒。經由24號網孔再次篩分研磨顆粒。 7.         經由40號網篩篩分交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol SD 711)、膠質二氧化矽(Aerosil 200)及滑石(經純化)且在摻合機中以12 RPM與步驟6之顆粒混合10 min。 8.         經由60號網孔篩分硬脂酸鎂且在摻合機中以12 RPM與步驟7之摻合物混合6 min。 9.         用適宜沖頭壓縮經潤滑之摻合物。 10.       在不鏽鋼容器中，邊攪拌邊將Opadry黃03F520226分散於純化水中。 11.       用步驟9之Opadry分散液對壓縮錠劑包衣，直至在盤式包衣機中達成3%之增重。 實例 2 藥物動力學
在小鼠、大鼠、狗、人類及猴中實施單劑量及重複劑量投與後之藥物動力學研究。藉由經驗證之LC-MS/MS方法來測定特納昔布血漿濃度。在口服及靜脈內投與後評估特納昔布之藥物動力學概況。發現所測試物種之特納昔布吸收較快且清除率適中，並且口服生物利用度在大鼠中＞ 72.4%，在小鼠中為21.6%，且在狗中＞ 100.0%。發現特納昔布在動物以及人類血漿中具有高蛋白質結合(＞ 96%)。在使用肝臟微粒體之活體外研究中，代謝穩定性遵循大鼠＞人類＞狗＞猴＞小鼠之位序。 分佈 蛋白質結合
使用大鼠、狗、猴及人類血漿實施活體外蛋白質結合研究。在所有物種中，特納昔布與血漿蛋白質之結合＞ 96%。 血漿穩定性
使用大鼠、狗、猴及人類血漿實施活體外血漿穩定性研究。藉由LC-MS/MS量測特納昔布之濃度。發現特納昔布在所有物種中在血漿中係穩定的。 組織分佈
在雄性韋斯大鼠(wistar rat)中研究單一口服投與(10 mg/kg體重)特納昔布後之組織分佈。韋斯大鼠中Cmax及AUC之位序係肝臟＞腎臟＞心臟＞血漿＞胸腺＞脾＞血清＞肺＞血液＞腦。 代謝
在使用肝臟微粒體之活體外研究中，特納昔布之代謝穩定性遵循大鼠＞人類＞狗＞猴＞小鼠之位序(表3)。特納昔布(化合物A)及化合物M展示在大鼠、狗及人類肝臟微粒體中＞ 50%之代謝穩定性以及在小鼠及猴肝臟微粒體中＜ 30%之代謝穩定性。 表 3 ：物種中之代謝穩定性之彙總
樣品編號 物種 代謝穩定性 %
化合物 A 化合物 M
1 小鼠 26.0 9.1
2 大鼠 79.3 58.0
3 狗 52.2 67.6
4 猴 29.6 1.2
5 人類 73.9 58.5
實例 3 PI3K δ/γ 及 SIK3 抑制活性
式 (A)化合物係雙重PI3K δ/γ抑制劑及選擇性SIK3抑制劑，在酶分析、基於細胞之分析及基於血液之分析中對兩種PI3K δ/γ同種型具有奈莫耳濃度之效力，同時保持幾倍於PI3K α及β之選擇性。式 (M)化合物抑制SIK3且IC 50為237 nM。活體外酶分析及基於細胞之分析之彙總呈現於表4中。 表 4. 活體外 酶分析及基於細胞之分析之彙總
研究 程序 結果 結論
PI3K同種型酶分析 在100 µM ATP存在下基於HTRF之分析 PI3Kδ之IC50 = 24.5 nM PI3Kγ之IC50 = 33.2 nM PI3Kβ之IC50 = 4023 nM PI3Kα之IC50 = ＞10000 nM 優於α及β同種型之高選擇性
PI3K同種型基於細胞之分析 在3T3纖維母細胞中血小板源性生長因子(PDGF)或溶血磷脂酸對AKT之PI3K α或β介導之磷酸化；對於PI3Kγ，在原始巨噬細胞中c5a誘導之pAKT；對於PI3Kδ，抗IgM誘導之人類B細胞增殖 PI3Kδ之EC50 = 38.1 nM PI3Kγ之EC50 = 22.3 nM PI3Kβ之EC50 = 2067 nM PI3Kα之EC50 = ＞10000 nM 優於α及β同種型之高選擇性
SIK3抑制分析 在10 µM ATP存在下之酶放射線測定分析 IC50 = 237 nM 優於SIK1及SIK2同種型之選擇性
fMLP或抗FcεR1誘導之CD63表現 在用抗FcεR1 mAb或fMLP活化之前，用DMSO或特納昔布處理自健康人類個體收集之全血樣品。用抗人類CD63-FITC mAb及抗人類CCR3-PE mAb之組合對細胞染色且藉由流式細胞術分析。 抗FcεR1 (PI3Kδ)介導之CD63表現之EC50 = 39.0 nM fMLP (PI3Kγ)介導之CD63表現之EC50 = 37.8 nM 對PI3Kδ及γ介導之傳訊之強效活性
實例 4 分析 1 ： Zr.75.1 細胞株中化合物 A 及化合物 M 與氟維司群之組合 ( 不含 β- 雌二醇 ) 程序 細胞增殖：■    在96孔板中，將Zr.75.1細胞以預定密度平鋪於其Roswell Park Memorial Institute (RPMI-1640) + 10% FBS (不含β-雌二醇)培養基中。 ■    使細胞暴露於單獨DMSO (對照)、化合物A +化合物M、單獨氟維司群、或化合物A +化合物M及氟維司群之組合。 ■    在抑制劑存在下將細胞培育72小時。 ■    實施MTT反應以確定處理期結束時之細胞生存力且在560 nm及640 nm波長下量測吸光度。 ■    計算細胞生長抑制%，且使用GraphPad Prism實施Tukey分析(Tukey’s analysis)以比較處理組。 細胞週期分析：■    在6孔板中，將Zr.75.1細胞以預定密度平鋪於其RPMI 1640 + 10% FBS (不含β-雌二醇)培養基中。 ■    使細胞暴露於單獨DMSO (對照)、或化合物A +化合物M、單獨氟維司群、或化合物A +化合物M及氟維司群之組合。 ■    在抑制劑存在下將細胞培育48小時。 ■    在處理期結束時使細胞沈澱，且丟棄上清液。 ■    用PBS以250 × g將細胞沈澱物洗滌5分鐘。 ■    將洗滌之沈澱物重懸浮於1× PBS中。 ■    將懸浮液以逐滴方式添加至1 mL冰冷70%乙醇中且在-20℃下儲存3 h至一週。 ■    在細胞週期分析當天，將細胞以1200 rpm離心5 min且丟棄上清液。 ■    用PBS洗滌細胞且以1200 rpm離心5 min並丟棄上清液。 ■    將沈澱物重懸浮於PBS中且添加細胞週期試劑並充分混合。將樣品在黑暗中在室溫下培育30分鐘。 ■    獲得樣品且在MUSE細胞分析儀上分析。 ■    使用GraphPad Prism對陽性群體%繪圖。 結果■        在ZR.75.1乳癌細胞株中在雌激素不存在下，化合物A +化合物M顯著增強氟維司群(5 µM及10 µM)在抑制細胞生長方面之活性。 ■        在ZR.75.1乳癌細胞株中在雌激素不存在下，用氟維司群及化合物A +化合物M組合處理誘導＞ 14% (增加2倍)之G0/G1細胞週期停滯。結果顯示於圖1A、圖1B及圖1C中。 實例 5 分析 2 ： Zr.75.1 細胞株中化合物 A + 化合物 M 與氟維司群之組合 ( 含 β- 雌二醇 ) 程序： 細胞增殖：■    在96孔板中，將Zr.75.1細胞以預定密度平鋪於其RPMI + 10% FBS (不含β-雌二醇)培養基中。 ■    使細胞暴露於單獨DMSO (對照)、化合物A +化合物M、單獨氟維司群、或化合物A +化合物M及氟維司群之組合。 ■    在抑制劑存在下將細胞培育96 h。 ■    實施MTT反應以確定處理期結束時之細胞生存力且在560 nm及640 nm波長下量測吸光度。 ■    計算細胞生長抑制%，且使用GraphPad Prism實施Tukey分析以比較處理組。 細胞週期分析：■    在6孔板中，將Zr.75.1細胞以預定密度平鋪於其RPMI+10% FBS (不含β-雌二醇)培養基中。 ■    使細胞暴露於單獨DMSO (對照)、化合物A +化合物M、單獨氟維司群、或化合物A +化合物M及氟維司群之組合。 ■    在抑制劑存在下將細胞培育48 h。 ■    在處理期結束時使細胞沈澱，且丟棄上清液。 ■    用PBS以250 × g將細胞沈澱物洗滌5分鐘。 ■    將洗滌之沈澱物重懸浮於1× PBS中。 ■    將懸浮液以逐滴方式添加至1 mL冰冷70%乙醇中且在-20℃下儲存3小時至一週。 ■    在細胞週期分析當天，將細胞以1200 rpm離心5分鐘且丟棄上清液。 ■    用PBS洗滌細胞且以1200 rpm離心5分鐘並丟棄上清液。 ■    將沈澱物重懸浮於PBS中且添加細胞週期試劑並充分混合。將樣品在黑暗中在室溫下培育30分鐘。 ■    獲得樣品且在MUSE細胞分析儀上分析。 ■    使用GraphPad Prism對陽性群體%繪圖。 結果■   在ZR.75.1乳癌細胞株中在雌激素存在下，化合物A +化合物M之組合顯著增強氟維司群(3 µM及10 µM)在抑制細胞生長方面之活性。 ■   在ZR.75.1乳癌細胞株中在雌激素存在下，用氟維司群(3 µM)與化合物A +化合物M (3 µM)組合處理誘導約10% (增加3倍)之G0/G1細胞週期停滯。結果顯示於圖2A、圖2B及圖2C中。 實例 6 分析 3 ： MCF-7 細胞株中化合物 A + 化合物 M 與氟維司群之組合 ( 含 β- 雌二醇 ) 程序 細胞增殖：■    在96孔板中，將MCF-7細胞以預定密度平鋪於其最小必需培養基(MEM) + 10% FBS (含β-雌二醇)培養基中。 ■    使細胞暴露於單獨DMSO (對照)、化合物A +化合物M、單獨氟維司群、或化合物A +化合物M及氟維司群之組合。 ■    在抑制劑存在下將細胞培育96小時。 ■    實施MTT反應以確定處理期結束時之細胞生存力且在560 nm及640 nm波長下量測吸光度。 ■    計算細胞生長抑制%，且使用GraphPad Prism實施Tukey分析以比較處理組。 細胞週期分析：■    在6孔板中，將MCF-7細胞以預定密度平鋪於其MEM + 10% FBS (含β-雌二醇)培養基中。 ■    使細胞暴露於單獨DMSO (對照)、化合物A +化合物M、單獨氟維司群、或化合物A +化合物M及氟維司群之組合。 ■    在抑制劑存在下將細胞培育48 h。 ■    在處理期結束時使細胞沈澱，且丟棄上清液。 ■    用PBS以250 × g將細胞沈澱物洗滌5分鐘。 ■    將洗滌之沈澱物重懸浮於1× PBS中。 ■    將懸浮液以逐滴方式添加至1 mL冰冷70%乙醇中且在-20℃下儲存3小時至一週。 ■    在細胞週期分析當天，將細胞以1200 rpm離心5分鐘且丟棄上清液。 ■    用PBS以250 × g洗滌細胞且以1200 rpm離心5分鐘並丟棄上清液。 ■    將沈澱物重懸浮於PBS中且添加細胞週期試劑並充分混合。將樣品在黑暗中在室溫下培育30分鐘。 ■    獲得樣品且在MUSE細胞分析儀上分析。 ■    使用GraphPad Prism對陽性群體%繪圖。 結果：
在MCF-7乳癌細胞株中在雌激素存在下，化合物A +化合物M之組合顯著增強氟維司群(3 µM、5 µM)在抑制細胞生長方面之活性。結果顯示於圖3A及圖3B中。 實例 7 分析 4 ：乳癌細胞株 (MDA-MB-231 及 MCF-7) 中具 / 不具標準護理 (SOC) 之化合物 A + 化合物 M 之組合 程序 細胞增殖：■    在96孔板中，將乳癌細胞以預定密度平鋪於其各別完全培養基中。 ■    使細胞暴露於單獨DMSO (對照)、單獨化合物A、單獨化合物M、單獨紫杉醇/多柔比星、或化合物A +化合物M及紫杉醇/多柔比星之組合。 ■    在抑制劑存在下將細胞培育72 h。 ■    實施MTT反應以確定處理期結束時之細胞生存力且在560 nm及640 nm波長下量測吸光度。 ■    計算細胞生長抑制%，且使用GraphPad Prism實施Tukey分析以比較處理組。 結果：
單獨紫杉醇藉由分別抑制34.5%及28.8%之MDA-MB-231及MCF-7乳癌細胞株生長顯示抗增殖效應。組合添加化合物 A及化合物 M(各自為5 μM)增強紫杉醇在乳癌細胞株中之活性，且在MDA-MB-231及MCF-7細胞株中生長抑制%分別為49.3%及49.2%。化合物 A及化合物 M之組合增強紫杉醇在減弱乳癌細胞株生長方面之活性。
多柔比星單獨或與化合物 A及化合物 M(各自為5 μM)之組合顯示MCF-7乳癌細胞株之42.8%及58.1%之生長抑制，此指示化合物A及化合物M之組合增強多柔比星在此細胞株中之活性。結果顯示於圖4A、圖4B及圖4C中。 實例 8 分析 5 ：乳癌細胞株 (MCF-7 細胞株 ) 中化合物 M 及奧拉帕尼之組合 程序 細胞增殖：■    在96孔板中，將MCF-7細胞以預定密度平鋪於MEM + 10% FBS完全培養基中。 ■    使細胞暴露於單獨DMSO (對照)、單獨化合物M、單獨奧拉帕尼、或化合物M及奧拉帕尼之組合。 ■    在抑制劑存在下將細胞培育72 h。 ■    實施MTT反應以確定處理期結束時之細胞生存力且在560 nm及640 nm波長下量測吸光度。 ■    計算細胞生長抑制%，且使用GraphPad Prism實施Tukey分析以比較處理組。 結果：
在乳癌MCF-7細胞株中，奧拉帕尼單獨或與化合物M (1 μM)之組合分別顯示43.2%及53.0%之生長抑制。結果顯示於圖5中。 實例 9 化合物 M 與 PARP 抑制劑之組合在卵巢癌細胞株中之抗增殖活性
單劑他拉唑帕尼展示抗增殖效應(在OVCAR-3及SK-OV-3卵巢癌細胞株中分別抑制40.23%及50.0%之生長)。添加化合物 (M)(5 μM)增強他拉唑帕尼在卵巢癌細胞株中之活性，且在OVCAR-3及SK-OV-3細胞株中生長抑制%分別為57.8%及61.6%。此顯示於圖6A、圖6B及圖6C中。
奧拉帕尼藉由抑制OVCAR-3細胞株中29.3%之生長來展示抗增殖效應。 實例 10 式 (M) 化合物單獨及與紫杉醇之組合在卵巢癌細胞株中之活性
紫杉醇藉由分別抑制乳癌細胞株(MDA-MB-231、ZR.75.1及MCF-7)及卵巢癌細胞株(SK-OV-3)中44.4%、25.8%、17.3%及59.2%之生長來展示抗增殖效應。在卵巢癌細胞株(SK-OV-3)中，添加化合物 (M)(3 μM)增加紫杉醇誘導之生長。此指示化合物 (M)增強紫杉醇之活性。此顯示於圖7中。 實例 11 胰臟癌細胞株中式 (M) 化合物與式 (A) 化合物之組合
在1 µM、3 µM及10 µM下，式 (M)化合物與式 (A)化合物之組合分別藉由抑制胰臟癌細胞株(PANC-1)中44.9%、51.2%及70.05%之生長及胰臟癌細胞株(MIA paca-2)中36.9%、46.9%及59.4%之生長來展示抗增殖效應。此指示式 (A)化合物及式 (M)化合物之組合在胰臟癌中係有效的。此顯示於圖8A及圖8B中。 實例 12 特納昔布單獨及與抗 PD1 之組合在 MC38 同基因鼠類結腸癌 C57BL/6 模型中之功效評估
在免疫勝任C57BL/6雌性小鼠中在MC38同基因鼠類結腸癌模型中評估特納昔布單獨及與抗PD-1 (純系RMP1-14)之組合之腫瘤生長抑制(TGI)。與對照相比，用特納昔布處理產生29% TGI (腫瘤生長抑制)。與對照相比，用組合(特納昔布+抗PD-1)處理產生63% TGI (P ＜ 0.05)。此顯示於圖9中。 實例 13 化合物 A 對乳癌患者之效應 試驗設計
此係II期、隨機化、開放標記研究，其經設計以評估兩種劑量水準(800 mg BID及1200 mg BID)之特納昔布(化合物A)在40名患有局部晚期或轉移性乳癌之患者中之初步功效及安全性。20名患者將入選組1 (特納昔布，800 mg BID)及組2 (特納昔布，1200 mg BID)中之每一者。兩組將平行運行。 主要目標●    評價特納昔布在患有局部晚期或轉移性乳癌之患者中之抗腫瘤活性。 次要目標●    評估特納昔布之安全性及耐受性。 探究性目標●    用特納昔布治療後，血清細胞介素/趨化介素及腫瘤組織基因表現之變化。 關鍵合格準則1.    在任何研究特異性程序之前提供完全知情同意書。 2.    在簽署知情同意書時，患者必須≥ 18歲。 3.    患有組織學及/或細胞學上確認之局部晚期或轉移性乳癌之女性患者在至少一種療法後已發生進展。 4.    根據RECIST 1.1版，在基線時患者具有至少一個可量測之病灶，其可藉由CT掃描或MRI準確地評價且適於在隨訪時重複評價。 5.    ECOG效能狀態為0至2。 6.    預期壽命為至少3個月。 7.    如在第一次劑量之研究藥物前7 (±2)天內評價之骨髓、肝臟及腎功能滿足以下實驗室要求： ●    血紅素≥ 8.0 g/dL (不應輸血或不應用生血素治療以維持或超過此水準)。 ●    在無生長因子支持下，絕對嗜中性球計數(ANC) ≥ 1.0 × 109/L。 ●    血小板計數≥ 75 × 109/L。 ●    總膽紅素≤ ULN之1.5倍(或若患者患有吉爾伯特症候群(Gilbert syndrome)，總膽紅素≤ 3 × ULN)。 ●    ALT及AST ≤ 3 × ULN (對於患有肝臟轉移或肝臟累及之患者，ALT及AST ≤ 5 × ULN)。 ●    對於肌酸酐水準大於ULN之患者，肌酸酐清除率≥ 50 mL/min (使用科-高二氏式(Cockcroft-Gault formula)計算)。 8.    具有生育潛能之女性患者應願意在參與本研究時及末次劑量之研究藥物後30天內使用如附錄B中所定義之醫學上可接受之避孕方法，且必須在第1週期第1天(C1D1)之前的3天內進行陰性血清妊娠測試。 9.    能夠吞嚥並保留口服藥物。 10.  願意且能夠遵守研究要求。
患者人口統計提供於下文中。 患者人口統計
參數 800 mg BID (n=20) 1200 mg BID (n=20) 全部 (n=40)
年齡，歲，中值( 範圍) 61 (31-71) 64 (51-71) 63 (31-71)
自初始診斷至第一次劑量之特納昔布之中值時間，月( 範圍) 47 (7-179) 59 (6-195) 49 (6-195)
新 轉移，n (%) 12 (60) 8 (40) 20 (50)
IVA/IVB 期，n 7/13 7/13 14/26
疾病/ 轉移位點，n
內臟病 13 (65) 18 (90) 31 (77.5)
●          肝臟 8 (40) 9 (45) 17 (42.5)
●          肺 8 (40) 12 (60) 20 (50)
乳房 14 (70) 6 (30) 20 (50)
淋巴結 14 (70) 14 (70) 28 (70)
骨 12 (60) 13 (65) 25 (62.5)
轉移位點數，n
●          ≥ 3 16 (80) 14 (70) 30 (75)
ECOG 狀態，0/1/2 ，n 10/10/0 8/12/0 18/22/0
亞型，n
●          ER+、PR+ / ER+、PR- / TNBC 15/ 5/ 0 16/3/1 31/8/1
在任一環境下給予之先前全身性療法
●      先前療法之中值數(範圍) 3 (1-6) 3 (1-7) 3 (1-7)
在晚期/ 轉移環境下給予之先前療法
●          先前療法之中值數(範圍) 2 (0-5) 1 (1-5) 2 (0-5)
●          先前內分泌療法之中值數(範圍) 2 (0-3) 1 (0-2) 1 (0-3)
●          接受化學療法之患者，n (%) 9 (45) 10 (50) 19 (47.5)
末次先前療法
●          芳香酶抑制劑 9 (45) 8 (40) 17 (42.5)
●          他莫昔芬 - 1 (5) 1 (2.5)
●          氟維司群 7 (35) 5 (25) 12 (30)
●          化學療法 5 (25) 6 (30) 11 (27.5)
內分泌抗性狀態 #
●          原發抗性，n (%) 7 (35) 5 (28) 12 (30)
●          繼發抗性，n (%) 13 (65) 13 (72) 26 (65)
功效資料：
參數 800 mg BID (N=20) 1200 mg BID (N=20) 全部 (N=40)
客觀反應率 (ORR) ， n(%) 2 (10) 3 (15) 5 (12.5)
●    完全反應， n(%) - - -
●    部分反應， n(%) 2 (10) 3 (15) 5 (12.5)
●    穩定疾病， n(%) 11 (55) 11 (55) 22 (55)
●    進行性疾病， n(%) 5 (25) 4 (20) 9 (22.5)
●    未評價， n (%) 2 (10) 2 (10) 4 (10)
●    SD ≥ 24 週， n (%) 9 (45) 9 (45) 18 (45)
臨床受益率， n (%) (CBR=PR+CR+SD≥24 週 ) 11 (55) 12 (60) 23 (57.5)
疾病控制率 (DCR) ， n (%) 13 (65) 14 (70) 27 (67.5)
治療持續時間 (DOT) ， 中值 ( 範圍 ) 5.55 (0.6-16.00+) 5.63 (0.86-14.13+) 5.60 (0.6-16.00+)
ORR 患者中之反應持續時間 (DOR) ， 中值 ( 範圍 ) 7.53 (1.9-13.16+) 9.36 (7.46-11.0) 9.36 (1.9-13.16+)
臨床受益持續時間， 中值 ( 範圍 ) 9.36 (1.9-14.13+) 7.46 (3.73-12.26+) 7.46 (1.9-14.13+)
儘管已參考特定實施例闡述本文之本發明，但應理解，該等實施例僅說明本發明之原理及應用。因此，應理解，在不背離如上文所述之本發明精神及範圍的情況下，可對說明性實施例進行多種修改且可設計其他排列。所附申請專利範圍意欲限定本發明之範圍，且由此涵蓋該等申請專利範圍及其等效物之範圍內之方法及結構。
本申請案中所引用之所有出版物、專利及專利申請案皆以引用方式併入本文中，其併入程度如同將每一個別出版物、專利或專利申請案特定且個別地指示以引用方式併入本文中一般。
無
圖1A及圖1B顯示在ZR.75.1乳癌細胞株中在β-雌二醇不存在下，氟維司群(5 µM及10 µM)與化合物 A及化合物 M之組合在抑制細胞生長方面之增強活性。 圖1C顯示在ZR.75.1細胞中在β-雌二醇不存在下，氟維司群與化合物 A及化合物 M之組合處理誘導大於14% (增加2倍)之G0/G1細胞週期停滯。 圖2A及圖2B顯示在ZR.75.1乳癌細胞株中在雌激素存在下，氟維司群(3 µM及10 µM)與化合物 A及化合物 M之組合在抑制細胞生長方面之增強活性。 圖2C顯示在β-雌二醇存在下，氟維司群-3 µM與化合物 A及化合物 M-(3 µM)之組合處理誘導大約10% (增加3倍)之G0/G1細胞週期停滯。 圖3A及圖3B顯示在MCF-7乳癌細胞株中在β-雌二醇存在下，化合物 A及化合物 M之組合增強氟維司群(3 µM、5 µM)在抑制細胞生長方面之活性。 圖4A及圖4C顯示紫杉醇在乳癌細胞株MDA-MB-231及MCF-7中之增強活性。單獨紫杉醇藉由分別抑制34.5%及28.8%之MDA-MB-231及MCF-7乳癌細胞株生長顯示抗增殖效應。紫杉醇(3 μM)與化合物 A及化合物 M(各自為5 μM)之組合在MDA-MB-231及MCF-7細胞株中分別顯示49.3%及49.2%之抑制。化合物 A及化合物M之組合增強紫杉醇在減弱乳癌細胞生長方面之活性。 圖4B顯示MCF-7乳癌細胞株之活性。多柔比星單獨及與化合物A及化合物M (各自為5 μM)之組合分別顯示MCF-7乳癌細胞株之42.8%及58.1%之生長抑制，此指示化合物 A及化合物 M之組合增強多柔比星在此細胞株中之活性。 圖5顯示奧拉帕尼單獨及與化合物 M(1 μM)之組合在MCF-7乳癌細胞株中之活性。分別觀察到43.2%及53.0%之生長抑制。 圖6A、圖6B及圖6C顯示奧拉帕尼單獨及與式 (M)化合物(1 μM)之組合在MCF-7乳癌細胞株中之活性。分別觀察到43.2%及53.0%之生長抑制。 圖7顯示卵巢癌細胞株中式(M)化合物及紫杉醇之組合。 圖8A及圖8B顯示胰臟癌細胞株中式(M)化合物及式(A)化合物之組合。 圖9顯示在MC38同基因鼠類結腸癌C57BL/6模型中第22天時之腫瘤體積分佈。

Claims (39)

  1. 一種治療有需要之個體之實體腫瘤的方法，該方法包括向該個體投與有效量之(i)雙重選擇性PI3K δ及γ (PI3K δ/γ)抑制劑，(ii)鹽誘導型激酶3 (SIK3)抑制劑，或(iii)其組合。
  2. 如請求項1之方法，其中該雙重選擇性PI3K δ及γ (PI3K δ/γ)抑制劑係式 (A)化合物 (A)或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該鹽誘導型激酶3 (SIK3)抑制劑係式 (M)化合物 (M)或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該PI3K δ/γ抑制劑及/或該SIK3抑制劑係以醫藥組合物之形式投與。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該實體腫瘤選自癌瘤、肉瘤、激素性實體癌症及前述任一者之任一組合。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該實體腫瘤選自胰臟癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、前列腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、胃癌、食管癌、頭頸癌、黑色素瘤、神經內分泌癌、CNS癌、腦腫瘤、骨癌、軟組織肉瘤及前述任一者之任一組合。
  7. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該實體腫瘤選自非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸癌、CNS癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎癌、前列腺癌、乳癌或前述任一者之任一組合。
  8. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該實體腫瘤係乳癌、卵巢癌、結腸癌、胰臟癌或前述任一者之任一組合。
  9. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該實體腫瘤係乳癌。
  10. 如請求項9之方法，其中該乳癌選自侵襲性乳癌、非侵襲性乳癌、乳房癌性葉狀腫瘤、局部晚期或轉移性乳癌、激素受體(HR)陽性及HER2陰性乳癌、激素受體(HR)陽性及HER2陽性乳癌、激素受體(HR)陰性及HER2陽性乳癌、激素受體(HR)陰性及HER2陰性乳癌(三陰性乳癌)及前述任一者之任一組合。
  11. 如請求項9之方法，其中該乳癌選自侵襲性乳癌、非侵襲性乳癌、乳房癌性葉狀腫瘤及前述任一者之任一組合。
  12. 如請求項9之方法，其中該乳癌選自局部晚期或轉移性乳癌。
  13. 如請求項9之方法，其中該乳癌選自激素受體(HR)陽性及HER2陰性乳癌、激素受體(HR)陽性及HER2陽性乳癌、激素受體(HR)陰性及HER2陽性乳癌以及激素受體(HR)陰性及HER2陰性乳癌、前述任一者之任一組合。
  14. 如請求項9之方法，其中該乳癌係激素受體(HR)陽性及HER2陰性乳癌。
  15. 如請求項9之方法，其中該乳癌係三陰性乳癌(TNBC)。
  16. 一種治療有需要之個體之實體腫瘤的方法，該方法包括向該個體投與有效量之(i)雙重選擇性PI3K δ及γ (PI3K δ/γ)抑制劑，(ii)鹽誘導型激酶3 (SIK3)抑制劑，(iii) (i)及(ii)之組合，或(iv)包含(i)、(ii)或(iii)之醫藥組合物。
  17. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該PI3K δ/γ抑制劑係( S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮(式 (A)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，該SIK3抑制劑係( S)-3-(3-氟苯基)-2-(1-((8-羥基-9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-4H-色烯-4-酮(式 (M)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，且藉由口服、靜脈內、肌內或腹膜內途徑向該個體投與(i)該PI3K δ/γ抑制劑，(ii)該SIK3抑制劑，(iii) (i)及(ii)之組合，或(iv)包含(i)、(ii)或(iii)之醫藥組合物。
  18. 如請求項17之方法，其中(i)式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，(ii)式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，(iii) (i)及(ii)之組合，或(iv)包含(i)、(ii)或(iii)之醫藥組合物係藉由口服途徑投與該個體。
  19. 如請求項17或18之方法，其中(i)式 (A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，(ii)式 (M)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，(iii) (i)及(ii)之組合，或(iv)包含(i)、(ii)或(iii)之醫藥組合物係以固體形式投與。
  20. 如請求項1至19中任一項之方法，其中( S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮(式 (A)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽係以下列劑量投與該個體：約25 mg至約2400 mg、約25 mg至約2000 mg、約25 mg至約1800 mg、約25 mg至約1600 mg、約25 mg至約1200 mg、約25 mg至約1000 mg、約25 mg至約800 mg、約25 mg至約600 mg、約25 mg至約400 mg、或約25 mg至200 mg。
  21. 如請求項1至19中任一項之方法，其中( S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮(式 (A)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽係以下列劑量投與該個體：約100 mg至約2400 mg、約100 mg至約2000 mg、約100 mg至約1800 mg、約100 mg至約1600 mg、約100 mg至約1200 mg、約100 mg至約1000 mg、約100 mg至約800 mg、約100 mg至約600 mg、約100 mg至約400 mg、或約100 mg至約200 mg。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中( S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮(式 (A)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽係以單一劑量或以多個劑量投與該個體。
  23. 如請求項1至22中任一項之方法，其中( S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮(式 (A)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽係每天一次或兩次口服投與。
  24. 如請求項1至23中任一項之方法，其中( S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮(式 (A)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽係以約200 mg至約1200 mg每天兩次、或約400 mg至約800 mg每天兩次之劑量投與該個體。
  25. 如請求項1至24中任一項之方法，其中該方法包括向該個體投與有效量之該雙重選擇性PI3K δ及γ (PI3K δ/γ)抑制劑及鹽誘導型激酶3 (SIK3)抑制劑，且進一步包括向該個體投與抗癌治療、內分泌療法、一或多種細胞生長抑制劑、細胞毒性劑或抗癌劑、或前述任一者之任一組合。
  26. 如請求項25之方法，其中該方法包括向該個體投與有效量之該雙重選擇性PI3K δ及γ (PI3K δ/γ)抑制劑及該鹽誘導型激酶3 (SIK3)抑制劑，其中該雙重選擇性PI3K δ及γ (PI3K δ/γ)抑制劑及該SIK3抑制劑係同時或依序投與。
  27. 如請求項25或26之方法，其中該抗癌治療選自化學療法、輻射療法、生物療法、骨髓移植、幹細胞移植或任何其他抗癌療法，或與單獨或組合之一或多種細胞生長抑制劑、細胞毒性劑或抗癌劑或靶向療法一起，例如DNA相互作用劑，例如氟達拉濱(fludarabine)、順鉑(cisplatin)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、苯達莫斯汀(Bendamustine)或多柔比星(doxorubicin)；烷基化劑，例如環磷醯胺(cyclophosphamide)；拓撲異構酶II抑制劑，例如依托泊苷(etoposide)；拓撲異構酶I抑制劑，例如CPT-11或托泊替康(topotecan)；天然或合成微管蛋白相互作用劑，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)或埃坡黴素(epothilone，例如伊沙匹隆(ixabepilone))；激素劑，例如他莫昔芬(tamoxifen)；芳香酶抑制劑，例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、依西美坦(exemestane)及睪內酯；選擇性雌激素受體降解劑或下調劑(SERD)，例如氟維司群(Fulvestrant)、格瑞司群(Giredestrant)、阿姆司群(Amcenestrant)、AZD9833、林多地司群(Rintodestrant)、LSZ102、LY3484356、埃拉司群(Elacestrant)、ZN-c5、D-0502及SHR9549；胸苷酸合成酶抑制劑，例如5-氟尿嘧啶；及抗代謝物，例如胺甲喋呤(methotrexate)；其他酪胺酸激酶抑制劑，例如Iressa及OSI-774；血管生成抑制劑；EGF抑制劑；VEGF抑制劑；CDK抑制劑；SRC抑制劑；c-Kit抑制劑；Her1/2抑制劑、檢查點激酶抑制劑、鹽誘導型激酶3 (SIK3)抑制劑及針對生長因子受體之單株抗體，例如erbitux (EGF)及herceptin (Her2)；CD20單株抗體，例如(HuMax；Intracel)、AME-133v (LY2469298，Applied Molecular Evolution)及其他抗癌劑，例如Mundesine、克唑替尼(Crizotinib)、羅米地辛(Romidepsin，Istodax)、貝林司他(Belinostat)、普拉曲沙(Pralatrexate，Folotyn)、吉西他濱(Gemcitabine)、阿立塞替(Alisertib，MLN8237)、達沙替尼(Dasatinib，Sprycel)、E7777、來那度胺(Lenalidomide，Revlimid)、奈非那韋(Nelfinavir，VIracept)、帕比司他(Panobinostat，LBH-589)、伏立司他(Vorinostat，Zolinza)、依韋莫司(Everolimus，Afinitor)、APO866、卡非佐米(Carfilzomib，Kyprolis)、莫格利珠單抗(Mogamulizumab，KW-0761)及前述任一者之任一組合。
  28. 如請求項1至27中任一項之方法，其中該個體對化學療法治療具有難治性，或在用化學療法治療後復發。
  29. 如請求項25或26之方法，其包括投與組合，該組合包括一或多種抗癌劑、細胞生長抑制劑、細胞毒性劑或其任一組合。
  30. 如請求項29之方法，其中一或多種抗癌劑、細胞生長抑制劑或細胞毒性劑選自PARP抑制劑、CDK抑制劑、MEK抑制劑、B-RAF抑制劑、m-TOR抑制劑、選擇性雌激素受體降解劑(SERD)、HER-2或EGFR抑制劑或雙重抑制劑、PD1抑制劑、RET抑制劑、或前述任一者之任一組合。
  31. 如請求項29或30之方法，其中該一或多種抗癌劑係PARP抑制劑。
  32. 如請求項31之方法，其中該PARP抑制劑係奧拉帕尼(olaparib)或他拉唑帕尼(talazoparib)。
  33. 如請求項29或30之方法，其中該抗癌劑係選擇性雌激素受體降解劑(SERD)。
  34. 如請求項33之方法，其中選擇性雌激素受體降解劑(SERD)係氟維司群。
  35. 如請求項25或26之方法，其中該一或多種抗癌治療選自化學療法、輻射療法、生物療法、骨髓移植、幹細胞移植、或前述任一者之任一組合。
  36. 如請求項35之方法，其中該抗癌治療係使用一或多種化學治療劑之化學療法。
  37. 如請求項36之方法，其中該化學治療劑選自紫杉醇(Taxol)、多柔比星、道諾黴素(Daunorubicin)、脂質體多柔比星、泛艾黴素(Epirubicin)、伊達比星(Idarubicin)、戊柔比星(Valrubicin)、卡鉑(Carboplatin)、卡莫司汀(Carmustine)、順鉑、環磷醯胺、達卡巴嗪(Dacarbazine)、異環磷醯胺(Ifosfamide)、洛莫司汀(Lomustine)、美法崙(Melphalan)、替莫唑胺(Temozolomide)、曲貝替定(Trabectedin)、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、氮雜胞苷、卡培他濱(Capecitabine)、氯法拉濱(Clofarabine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、氟尿苷(Floxuridine)、氟達拉濱、吉西他濱、胺甲喋呤、培美曲塞(Pemetrexed)、噴司他丁(Pentostatin)、普拉曲沙、曲氟尿苷(Trifluridine)、替吡嘧啶(Tipiracil)及前述任一者之任一組合。
  38. 如請求項36或37之方法，其中該化學治療劑係紫杉醇、多柔比星或前述任一者之組合。
  39. 如請求項1至38中任一項之方法，其中該個體係人類。
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