MXPA06013635A - Metodo para el tratamiento de cancer. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo para tratar cancer en un mamifero mediante la administracion de 4- quinazolinaminas y de composiciones farmaceuticas que las contienen. En particular, el metodo se refiere a un metodo para tratar canceres que son mediados por las tirosina quinasas EGFR y/o erbB2 mediante la adminsitracion de N-{3-cloro -4-[(3- fluorobencil)oxifenil}-6 -[5-({[2-(metanosulfonil) etil}-amino}metil)2 - furil]4-quinazolinamina y sales o solvatos de ella.

Description

MÉTODO PARA EL TRATAMIENTO DE CÁNCER Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a un método para tratar el cáncer en un mamífero mediante la administración de 4-quinazolinaminas y composiciones farmacéuticas que las contienen. En particular, el método se relaciona con métodos para el tratamiento de cánceres que son mediados por las tirosina quinadas EGFR y/o erbB2, mediante la administración de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina y sus sales o solvatos. La quimioterapia efectiva para el tratamiento del cáncer es un objetivo continuo en el campo de la oncología. Generalmente, el cáncer es el resultado de la desregulación de los procesos normales que controlan la división, diferenciación y muerte apoptótica de la célula. La apoptosis (muerte celular programada) juega papeles esenciales en el desarrollo embriónico y en la patogénesis de diversas enfermedades, tales como enfermedades neuronales degenerativas, enfermedades cardiovasculares y cáncer. Una de las rutas estudiadas más comúnmente, la cual involucra la regulación quinasa de la apoptosis, es la señalización celular de receptores del factor de crecimiento en la superficie celular hacia el núcleo (Crews y Erikson, Cell, 74:215-17, 1993). Una ruta particular de interés es la señalización celular desde los receptores del factor de crecimiento de la familia erbB.

Hay una interacción significativa entre la familia erbB que regula los efectos celulares mediados pro estos receptores. Seis diferentes ligandos que se fijan a EGFR incluyen EGF, factor de crecimiento transformante, amfiregulina, heparina que se fija a EGF, betacelulina y epiregulina (Alroy y Yarden, FEBS Letters, 410:83-86, 1997; Burden y Yarden, Neuron, 18: 847-855, 1997; Klapper et al., Proc Nati Acad Sci, 4994-5000, 1999). Las heregulinas, otra clase de ligandos, se unen directamente a HER3 y/o a HER4 (Holmes et al., Science, 256:1205, 1992; Klapper et al., 1997, Oncogene, 14:2099- 2109; Peles ef al., Cell, 69:205, 1992). La fijación de ligandos específicos induce homo- o heterodimerización de los receptores dentro de miembros de la familia erbB (Carraway y Cantley, Cell, 78:5-8, 1994; Lemmon y Schlessinger, Trends Biochem Sci, 19:459- 463, 1994). En contraste con los otros miembros receptores de ErbB, todavía no se ha identificado un ligando soluble para HER2, el cual parece ser transactivado después de la heterodimerización. La heterodimerización del receptor erbB-2 con los receptores EGFR, HER3 o HER4 se prefiere para la homodimerización (Klapper et al., 1999; Klapper et al., 1997). La dimerización del receptor da como resultado la fijación del ATP al sitio catalítico del receptor, la activación de la tirosina quinasa del receptor, y la auto fosforilación en los residuos tirosina del terminal C. Los residuos de tirosina fosforilados sirven entonces como sitios de acoplamiento para proteínas tales como Grb2, Shc, y fosfolipasa C, que a su vez, activan rutas de señalización corriente abajo, incluyendo las rutas Ras/MEK/Erk y PI3K/Akt, las cuales regulan los factores de transcripción y otras proteínas involucradas en respuestas biológicas tales como proliferación, motilidad celular, angiogénesis, supervivencia celular, y diferenciación (Alroy y Yarden, 1997; Burgering y Coffer, Nature, 376:599-602, 1995; Chan ef al., Ann Rev Biochem, 68:965-1014, 1999; Lewis et al., Adv Can Res, 74:49-139, 1998; Liu et al., Genes and Dev, 13:786-791, 1999; Muthuswamy ef al., Mol and Cell Bio, 19, 10:6845-6857, 1999; Riese y Stern, Bioessays, 20:41-48, 1998). Se han desarrollado varias estrategias, incluyendo anticuerpos monoclonales (Mab), inmunoconjugados, vacuna anti-EGF, e inhibidores de tirosina quinasa, para apuntar a la familia de receptores erbB y bloquear su activación en células cancerosas (revisado en (Sridhar ef al., Lancet, 4,7:397-406,2003)). Debido a que los heterodímeros que contienen erbB2 son los más estables, y preferidos iniciadores de eventos para la señalización, la interrupción tanto de erbB2 como de EGFR simultáneamente, es una estrategia terapéutica atractiva. Se ha sintetizado una serie de inhibidores duales 6-furanilquinazolina de erbB-2/EGFR TK que poseen eficacia en modelos pre-clínicos para el cáncer. (Cockerill ef al., Biorg Med Chem Lett, 11 .1401-1405, 2001; Rusnak et al., Can Res, 61 :7196-7203, 2001a; Rusnak ef al., Mol Can Ther, 1 :85-94,2001b). GW572016 es un inhibidor quinasa dual reversible 6-furanilquinazolina, activo oralmente, tanto de quinasas EGFR como de erbB2 (Rusnak ef al., 2001b). En estudios con xenoinjertos humanos, el GW572016 ha mostrado inhibición de quinasa dependiente de la dosis, e inhibe selectivamente las células tumorales que sobreexpresan EGFR o erbB2 (Rusnak ef al., 2001b; Xia ef al., Oncogene, 21 :6255-6263, 2002). Los presentes inventores han identificado ahora novedosos métodos para el tratamiento de cáncer que incluyen la administración de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina (GW572016) así como también sus sales y/o solvatos. Breve descripción de la ¡nvención En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer que sobreexpresa EGFR y/o erbB2 en un mamífero, que comprende: administrar a dicho mamífero cantidades efectivas terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I") (I") ^20] . En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar un cáncer que sobreexpresa EGFR en un mamífero, que comprende: administrar a dicho mam ífero cantidades efectivas terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I") (i") >[H20] En un tercer aspecto de la presente invención , se proporciona un método para tratar un cáncer que sobreexpresa erbB2 en un mamífero, que comprende: administrar a dicho mamífero cantidades efectivas terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I") En un cuarto aspecto de la presente invención , se proporciona un método para tratar un cáncer que sobreexpresa EGFR y erbB2 en un mamífero, que comprende: administrar a dicho mamífero cantidades efectivas terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I") (I) «[H20] . En un quinto aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar cáncer renal en un mamífero, que comprende: administrar a dicho mamífero cantidades efectivas terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I) (l) o sales o solvatos de él. En un sexto aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar cáncer de vejiga en un mamífero, que comprende: administrar a dicho mamífero cantidades efectivas terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I) O) o sales o solvatos de él. Descripción detallada de la invención Como se usa aqu í, el término "neoplasma" se refiere a un crecimiento anormal de células o de tejido y se entiende que incluye crecimientos benignos, es decir, no cancerosos, y malignos, es decir, crecimientos cancerosos. El término "neoplásico" significa de o relacionado con u n neoplasma . Como se usa aqu í, el término "cantidad efectiva" significa la cantidad e un fármaco o agente farmacéutico que desencadenará la respuesta biológica o médica de u n tejido, sistema , animal o humano que está siendo buscada, por ejemplo, por un investigador o clínico. Adicionalmente, el término "cantidad efectiva terapéuticamente" significa cualquier cantidad q ue, cuando se compara con un sujeto correspondiente que no ha recibido tal cantidad , da como resultado mejoras en el tratamiento, curación, prevención o mejora de una enfermedad , trastorno o efecto colateral, o una disminución en la tasa de avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye dentro de su alcance cantidades efectivas para mejorar la función fisiológica normal. Tal como es bien conocido en la materia, los tumores frecuentemente son metastáticos, en que un primer locus (primario) de crecimiento tumoral se extiende a uno o más sitios separados anatómicamente. Como se usa aquí, la referencia a "un tumor" en un sujeto incluye no sólo el tumor primario, sino también el crecimiento del tumor metastático también. Las "EGFR" también conocidas como "erbB-1" y "erbB-2" son receptores del factor de crecimiento transmembrana de la proteína tirosina quinasa de la familia erbB. Las proteínas tirosina quinasa catalizan la fosforilación de residuos tirosilo específicos en diversas proteínas involucradas en la regulación de crecimiento y diferenciación celular A. F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111 ; S.A. Courtneidge, Dev. Supp. I, 1993, 57-64; J.A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, ZH), 267-277; A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 80), 394-401). La familia ErbB de las tirosina quinasas receptoras de tipo I incluye ErbB1 (también conocido como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR o HER1)), erbB2 (también conocido como Her2), erbB3, y erbB4. Estas tirosina quinasas receptoras se expresan ampliamente en los tejidos epitelial, mesenquimal y neuronal, en donde juegan un papel en la regulación de la proliferación, supervivencia y diferenciación celular (Sibilia y Wagner, Science, 269: 234 (1995); Threadgill ef al., Science, 269: 230 (1995)). La expresión aumentada de erbB2 o de EGFR de tipo natural, o la expresión de mutantes del receptor activados constitutivamente, transforma las células in vitro (Di Fiore ef al., 1987; DiMarco ef al, Oncogene, 4: 831 (1989); Hudziak ef al., Proc. Nati. Acad. Sci USA., 84:7159 (1987); Qian ef al., Oncogene, 10:211 (1995)). La expresión aumentada de erbB2 o de EGFR ha sido correlacionada con un resultado clínico más deficiente en algunos cánceres de mama y en una variedad de otras malignidades (Slamon ef al., Science, 235: 177 (1987); Slamon ef al., Science, 244:707 (1989); Bacus et al, Am. J. Clin. Path, 102:S13 (1994)). Como se usa aquí, una célula que "sobreexpresa" EGFR y/o erbB2 se refiere a una célula que tiene una cantidad significativamente aumentada de receptores funcionales EGFR y/o erbB2, comparada con la cantidad promedio de receptores que se encontrarían en una célula del mismo tipo. Por ejemplo, la sobreexpresión de EGFR y/o de erbB2 ha sido documentada en diversos tipos de cáncer, incluyendo de mama (Verbeek ef al., FEBS Letters 425:145 (1998); colon (Gross ef al., Cáncer Research 51 :1451 (1991 )); pulmón (Damstrup et al., Cáncer Research 52:3089 (1992), células renales (Stumm ef al, Int. J. Cáncer 69:17 (1996), Sargent ef al., J. Urology 142: 1364 (1989)) y vejiga (Chow et al., Clin. Cáncer Res. 7:1957 (2001); Bue ef al., Int. J. Cáncer, 76:189 (1998); (Mellon J, Lunec J., J Uro 1996;155:321-6; Orlando C, Sestini R., J Urol 1996; 156: 2089-2093), Turkeri ef al., Urology 51: 645 (1998)). La sobreexpresión de ErbB2 puede ser evaluada mediante cualquier método apropiado tal como se conoce en la materia, incluyendo, sin limitación a ellos, formación de imágenes, amplificación genética, cantidad de receptores presentes en la superficie celular, expresión de proteína, y expresión de ARNm. Véase por ejemplo, Piffanelli ef al., Breast Cáncer Res. Treatment 37:267 (1996).

Como se usa aquí, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, compuestos de la fórmula (I) o una sal de ellos) y un solvente. Estos solventes para el propósito de la invención pueden no interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de solventes apropiados aceptables para uso farmacéutico incluyen, sin limitación, agua, etanol y ácido acético. Mucho más preferiblemente el solvente usado es agua. Los métodos para el tratamiento de cáncer descritos aquí, incluyen administrar un compuesto de la fórmula (I): o sales o solvatos de él. En otra modalidad, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I") o sus formas anhidrato o hidrato. El compuesto de la fórmula (I') es la sal ditosilato del compuesto de la fórmula (I). 0') En una modalidad, el compuesto es la sal ditosilato anhidro del compuesto de la fórmula (I'). En otra modalidad, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I"), que es la sal ditosilato monohidratada del compuesto de la fórmula (I').

La sal ditosilato monohidratada del compuesto de la fórmula (I) tiene el nombre químico N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina (GW572016) ditosilato monohidratada, y también se conoce como lapatinib. La base libre, sales de HCl y sales ditosilato del compuesto de la fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos de la solicitud de patente internacional número PCT/EP99/00048, presentada el 8 de enero de 1999, y publicada como WO 99/35146 el 15 de julio de 1999, a la cual se hace referencia anteriormente y en la solicitud de patente internacional PCT/US01/20706, presentada el 28 de junio de 2001 y publicada como WO 02/02552 el 10 de enero de 2002, y de acuerdo con los ejemplos apropiados descritos más adelante. Un procedimiento de este tipo para preparar la sal ditosilato del compuesto de la fórmula (I) se presenta a continuación en el esquema 1.

Esq uema 1 En el esquema 1 , la preparación de la sal ditosilato del compuesto de la fórmula (l l l) se realiza en cuatro fases: Fase 1 : Reacción del compuesto bicíclico y amina indicados para dar el derivado de yodoquinazolina indicado; Fase 2: preparación de la correspondiente sal aldehido: Fase 3: preparación de la sal ditosilato de quinazolina; y Fase 4: preparación de la sal ditosilato monohidratada. Típicamente, las sales de la presente invención son sales aceptables para uso farmacéutico. Las sales comprendidas dentro del término "sales aceptables para uso farmacéutico" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de la presente invención . Las sales representativas incluyen las siguientes sales: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina , bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, lau rato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromu ro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, maleato monopotásico, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro, trimetilamonio y valerato. Otras sales, que no son aceptables para uso farmacéutico, pueden ser útiles para la preparación de compuestos de esta invención , y estas forman un aspecto adicional de la invención . Si bien es posible que, para su uso en los métodos para el tratamiento de cáncer de la presente invención , se pueden administrar cantidades efectivas terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I) así como también sales o solvatos de él , como materia prima , es posible presentar el ingrediente activo como una composición farmacéutica . De acuerdo con esto, la invención proporciona además composiciones farmacéuticas, que pueden ser administradas en los métodos para el tratamiento de cáncer de la presente invención . Las composiciones farmacéuticas incluyen cantidades efectivas terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I) y sus sales o solvatos, y uno o más portadores, diluyentes o excipientes aceptables para uso farmacéutico. El portador o portadores, diluyente o diluyentes, excipiente o excipientes, pueden ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor. Las formulaciones farmacéuticas pueden ser presentadas en formas de dosis unitaria que contengan una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria . Este tipo de unidad puede contener, por ejemplo, desde 0.5 mg hasta 1 g , preferiblemente desde 1 mg hasta 700 mg, más preferiblemente desde 5 mg hasta 100 mg de un compuesto de la fórmula (I), dependiendo de la condición que está siendo tratada , de la vía de administración y de la edad , peso y condición del paciente, o se puede presentar formulaciones farmacéuticas en formas de dosis unitaria que contengan una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis o sub-dosis diaria, tal como se describió anteriormente, o una fracción de ella apropiada, de un ingrediente activo. Además, estas formulaciones farmacéuticas pueden ser preparadas mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. El compuesto de la fórmula (I) se puede administrar por cualquier vía apropiada. Las vías apropiadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal, y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural). Se tendrá en cuenta que la vía preferida puede variar, por ejemplo, con la condición del receptor de la combinación. El método de la presente invención también puede ser empleado con otros métodos terapéuticos para el tratamiento del cáncer. En particular, en terapia anti-neoplásica, terapia de combinación con otros agentes quimioterapéuticos, hormonales, anticuerpos, así como también están contemplados tratamientos quirúrgicos y/o radiación distintos de los mencionados anteriormente. Las terapias anti-neoplásicas están descritas por ejemplo en la solicitud internacional número PCT US 02/01130, presentada el 14 de enero de 2002, la cual está incorporada mediante referencia en la extensión en que describe terapias anti-neoplásicas. Las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención incluyen por ello, la administración de al menos un compuesto de la fórmula (I), así como también el uso opcional de otros agentes terapéuticos, incluyendo otros agentes anti- neoplásicos. Esta combinación de agentes se puede administrar junta o por separado, y cuando se administra por separado esto puede ocurrir simultánea o secuencialmente en cualquier orden, tanto cerca como alejada en el tiempo. Las cantidades del compuesto de la fórmula (I) y el otro agente o agentes activos farmacéuticamente y las programaciones de administración relativas serán seleccionadas con el fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración oral pueden ser presentadas como unidades discretas, tales como cápsulas o tabletas, polvos o granulos, soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos, espumas o batidos comestibles, o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite. Por ejemplo, para la administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente fármaco activo puede ser combinado con un portador inerte oral, no tóxico, aceptable para uso farmacéutico, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan desmenuzando el compuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclándolo con un portador farmacéutico desmenuzado de manera similar, tal como un carbohidrato comestible, como por ejemplo, almidón o manitol. También puede estar presente un agente saborizante, conservador, dispersante y colorante. Las cápsulas se elaboran preparando una mezcla en polvo como la que se describió anteriormente, y llenando fundas de gelatina formadas. Se puede añadir deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido a la mezcla en polvo antes de la operación de rellenado. También se puede añadir un agente desintegrante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula. Más aún, cuando se desea o cuando es necesario, también se puede incorporar en la mezcla enlazantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes apropiados. Los enlazantes apropiados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosis incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación a ellos, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Las tabletas se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o troceando, añadiendo un lubricante y desintegrante y prensándolo en tabletas. Una mezcla en polvo se prepara mezclando el compuesto, apropiadamente desmenuzado, con un diluyente o base como se describe anteriormente, y opcionalmente, con un enlazante tal como carboximetilcelulosa , un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona , una solución retardante tal como parafina , un acelerador de resorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede ser granulada humedeciéndola con un enlazante tal como jarabe, pasta de almidón , mucílago de acacia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y empujándola a través de un tamiz. Como una alternativa para granular, la mezcla en polvo puede ser corrida a través de la máquina tableteadora y el resultado es trozos formados imperfectamente divididos en granulos. Los granulos pueden ser lubricados para evitar que se peguen a los moldes para formar tabletas, por medio de la adición de ácido esteárico, una sal estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime luego en tabletas. Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar con portador inerte de flujo libre y comprimirse en tabletas directamente sin pasar por los pasos de granulación o troceado. Se puede proporcionar un recubrimiento transparente u opaco que consiste en un recubrimiento sellador de Shellac, un recubrimiento de azúcar o material polimérico y un recubrimiento de pulitura de cera. Se puede añadir colorantes a estos recubrimientos para distinguir diferentes unidades de dosis. Los fluidos orales tales como solución, jarabes y elíxires, se pueden preparar en forma de unidad de dosis de tal forma que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto en una solución acuosa saborizada apropiadamente, mientras que los elíxires se preparan mediante el uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden ser formuladas dispersando el compuesto en un veh ículo no tóxico. Se puede añadir también solubilizantes y emulsificantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de polioxietilen sorbitol, conservadores, aditivos saborizantes tales como aceite de menta o endulzantes naturales o sacarina u otros endulzantes artificiales y similares. En donde sea apropiado, las formulaciones de unidad de dosis para su administración oral pueden ser micro encapsuladas. La formulación también se puede preparar para prolongar o mantener la liberación , como por ejemplo recubriendo o imbuyendo material en partículas en polímeros, cera o similares. También se puede administrar agentes para su uso de acuerdo con la invención en la forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. También se puede suministrar los agentes para uso de acuerdo con la presente invención mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los cuales están acopladas las moléculas del compuesto. Los compuestos también pueden estar acoplados con polímeros solubles como portadores de fármaco apuntables. Estos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona , copolímero pirano, pol i hidroxipropi I metacri lam ida-fe nol, polín ¡droxietilaspartamidafenol, o polietilenoxidopolilisina sustituidos con residuos de palmitoilo. Adicionalmente, los compuestos pueden estar acoplados con una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copol ímeros de hidrogeles en bloque reticulados o amfifáticos. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica pueden ser presentadas como parches discretos dirigidos a permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo puede ser suministrado desde el parche mediante iontoforesis, tal como se describe en general en Pharmaceutical Research 3(6), 318 (1986). Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica pueden ser formuladas como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, rocíos, aerosoles o aceites. Para tratamientos del ojo o de otros tejidos externos, por ejemplo boca y piel, las formulaciones preferiblemente se aplican como un ungüento o crema tópica. Cuando se formulan en un ungüento, el ingrediente activo se puede emplear ya sea con una base parafínica o con una base miscible en agua para ungüento. Alternativamente, el ingrediente activo puede ser formulado en una crema con una base para crema de aceite en agua o una base de agua en aceite. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica en la boca incluyen pildoras, pastillas y enjuagues bucales. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración rectal pueden ser presentadas como supositorios o como enemas. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración nasal en donde el portador es un sólido incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula por ejemplo en el rango desde 20 hasta 500 mieras, el cual se administra en la manera en la cual se toma la inspiración , es decir, mediante inhalación rápida a través del conducto nasal desde un recipiente con el polvo, que se mantiene cerca de la nariz. Las formulaciones apropiadas en donde el portador es un líquido, para su administración como un rocío nasal o como gotas nasales, incluyen soluciones acuosas o aceitosas del ingrediente activo. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración por inhalación incluyen polvos en partículas finas o rocíos que pueden ser generados por medio de diversos tipos de aerosoles presurizados, nebulizadores o rocíos de dosis medida.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración vaginal pueden ser presentadas como formulaciones en pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o rocío. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estéril acuosas y no acuosas, las cuales pueden contener anti-oxidantes, reguladores, bacteriostatos y solutos que hagan la formulación isotónica con la sangre del receptor al cual están destinadas, y suspensiones estériles y no estériles acuosas, que pueden incluir agentes suspensores y agentes espesantes. Las formulaciones pueden ser presentadas en recipientes con dosis unitarias o con dosis múltiples, por ejemplo ampollas selladas y frascos, y pueden ser almacenadas en una condición secada por congelación (liofilizadas) que solamente requiera la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas pueden ser preparadas a partir de polvos estériles, granulos y tabletas. Se debe entender que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica, teniendo en consideración el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo aquellas que son apropiadas para su administración oral pueden incluir agentes saborizantes. Como se indicó, las cantidades efectivas terapéuticamente de un compuesto específico de la fórmula (I) se administran a un mamífero. Típicamente, la cantidad efectiva terapéuticamente de uno de los agentes administrados de la presente invención dependerá de una cantidad de factores, incluyendo, por ejemplo, la edad y peso del mamífero, la condición precisa que requiere tratamiento, la gravedad de la condición , la naturaleza de la formulación , y la vía de administración . Finalmente, la cantidad efectiva terapéuticamente será a discreción del médico o veterinario a cargo. Típicamente, el compuesto de la fórmula (I) se administrará en el rango desde 0.1 hasta 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mam ífero) por día, y más usualmente en el rango desde 1 hasta 10 mg/kg de peso corporal por día. Tal como se indicó anteriormente, la presente invención está dirigida a métodos de tratamiento de cáncer que incluyen la administración de N -{3-cloro-4- [(3-f luorobencil )oxi]fe ni l}-6-[5-({[2 -(metanosulfonil)etil]-amino}metil)2-furil]4-quinazolinamina (GW572016), así como también sales y/o solvatos de ella. El cáncer de vejiga es la quinta malignidad más común en Europa y la cuarta malignidad más común en Estados Unidos (Jensen O, Esteve J. Eur J Cáncer 1990;26: 1 167-256; Jemal A, Thomas A. Cáncer Statistics, 2002. CA Cáncer J Clin 2002;52:23-47). A nivel mundial, la gran mayoría del cáncer de vejiga es del tipo transicional (TCC), el cual comprende del 90 al 95% de los tumores uroteliales. Estos tumores pueden aparecer en cualquier lugar a lo largo del tracto urinario, incluyendo la pelvis renal, reéteres, vejiga (90%), y los dos tercios próximos a la uretra. De los pacientes que se presentan con TCC invasivos de músculos localizados clínicamente, desde 20 hasta 80% se pueden curar con tratamiento local adecuado que consiste en cirug ía o en radioterapia. Otros pacientes desarrollarán recaída local o enfermedad metastásica con pocas oportunidades de curación (de Mulder p, van der Meijden A. Bladder cáncer. In: Oxford Textbook of Oncolog. 2nd ed . Oxford, NY: Oxford University Press; 2002). Muchos agentes cititóxicos han sido evaluados en el tratamiento de tumores uroteliales incluyendo MVAC (methotrexato, vinblastina, doxorubicina and cisplatina) y CMV, los cuales se consideran actualmente como el estándar dorado para el tratamiento de primera línea, en Estados Unidos y en Europa respectivamente (Loehrer P, Einhorn L. J Clin Oncol 1992; 10: 1066-1073); von der Maase H , Hansen S. , J Clin Oncol 2000; 18:3068- 3077). El régimen con gemcitabina/cisplatina es un régimen alternativo al de MVAC que tiene mejor perfil de seguridad y que se está usando cada vez más, especialmetne desde que la gemcitabina se aprobó en entorno de primera línea. El tratamiento de segunda línea de TCC localmente avanzado o metastásico del tracto urotelial está menos bien definido. No hay terpias aprobadas para pacientes con recaídas de cánceres de vejiga o uroteliales cuya enfermedad progresa después de quimioterapia basada en platino. Los agentes usados más comúnmente son los taxanos, gemcitabina, mitomicina y antraciclinas. Las tasas de respuesta varían entre 7% y 27%, y el tiempo de evolución (TTP) y la supervivencia global (OS) usualmente son cortos. Debido al pronóstico delicado del cáncer de vejiga y a la inadecuación de las terapias disponibles, este entorno represente por lo tanto una necesidad médica real no cubierta, y obliga a investigación adicional para encontrar terapias efectivas. La sobreexpresión de EGFR (erbB1) y erbB2 en el cáncer de vejiga ha estado correlacionada con una etapa avanzada y un alto grado del tumor (Mellon J, Lunec J., J Uro 1996;155:321 -6; Orlando C, Sestini R., J Urol 1996; 156: 2089-2093). ErbB1 y erbB2 se expresan en 72.2% y 44.5% de las muestras de cáncer de vejiga primario, respectivamente. La expresión combinada de erbB1 y erbB2 se encuentra en 33.9% de las muestras (Chow N-H, Chan S-H., Clin Cáncer Res 2001 ;7:1957-1962). GW572016, como un inhibidor dual potente y selectivo tanto de erbB1 y erbB2, por lo tanto, pueden proporcionar una opción de tratamiento efectiva, bien tolerada y conveniente para pacientes con TCC avanzado localmente o metastásico del tracto urotelial. En una modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar cáncer urotelial en un mamífero, que comprende: adminstrar a dicho mamífero cantidades efectivas terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I) y sales o solvatos de él. En otra modalidad, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I'), preferiblemente el compuesto de la fórmula (I"). En una modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar cáncer de vejiga en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto de la fórmula (I) y sales o solvatos de él. En otra modalidad, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I') , preferiblemente el compuesto de la fórmula (I"). En una modalidad adicional de la presente invención , se proporciona un método para tratar cáncer de vejiga avanzado o metastásico en un memífero, que comprende administrar a dicho mamífero cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto de la fórmula (I) y sales o solvatos de él. En una modalidad adicional de la presente invención , se proporciona un método para tratar cáncer de vejiga de células de transición en un mamífero, que comprende: administrar a dicho mamífero cantidades efectivas terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I) y sales o solvatos de él . El cáncer pancreático es una de las diez causas superiores de muerte por cáncer en el mundo occidental. La resección quirúrgica mejora el resultado, si bien soalmente el 10 por ciento de los pacientes con cáncer pancreático son elegibles para el pcorecimiento. La mayoría de las fallas de tratamiento se deben a recurrencia local, metástasis hepática, o ambas, y ocurren dentro de uno o dos años después de la cirugía. El cáncer pancreático avanzado tiene pocas opciones terapéuticas y un pronóstico sombrío. Menos de 2% de los pacientes con cáncer pancreático sobreviven 5 años. Los pacientes que presentan cáncer pancreático avanzado localmente son tratados ya sea con quimioradioterapia, generalmente un régimen basado en fluorouracilo (FU), o con un régimen basado en gemcitabina, o con gemcitabina sola . Para los tumores con metástasis distante, la gemcitabina se ha convertido en el estándar de cuidado después de una prueba aleatoria pequeña que mostró una mejora estadísticamente significativa en los síntomas relacionados con el cáncer (23.8% y 4.8% de respuesta clínica beneficiosa) y una modesta mejora en la supervivencia global (5.6 contra 4.4 meses) comparada con un régimen que estaba basado en fluorouracilo. Recientes intentos en pruebas controladas aleatoriamente para mejorar la supervivencia global ya sea combinando gemcitabina con FU o reemplazando la gemcitabina por BAY12-9566, marimastat, o el inhibidor de farnesiltransferasa tipifarnib, no mejoraron la supervivencia de pacientes con cáncer pancreático tratados con gemcitabina. La expresión de ErbB1 es de aproximadamente 30% y la expresión de erB2 es de aproximadamente 70%. En una modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar cáncer pancreático en un mamífero, que comprende: adminsitrar a dicho mamífero cantidades efectivas terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I), y sales o solvatos de él. En otra modalidad , el compuesto es un compuesto de la fórmula (I'), preferiblemente el compuesto de la fórmula (I"). Los estimados de incidencia de cáncer de próstata indican que habrá más de 220,000 casos nuevos diagnosticados en Estados Unidos en 2003, lo que dará como resultado más de 28,000 muertes. En el Reino Unido, Italia, España, Francia y Alemania, más de 1 10,000 casos de cáncer de próstata fueron diagnosticados, y más de 46,000 muertes ocurrieron debido a esta enfermedad. Además, el cáncer de próstata es el cuarto cáncer más frecuente en los hombres alrededor del mundo. Cerca de la mitad de los pacientes con cáncer de próstata recurren con la enfermedad avanzada después de la terapia local definitiva que consiste en radiación o prostatectomía. Si bien los pacientes con cáncer de próstata avanzado se tratan efectivamene ocn ablación andrógena , el efecto en la evolución de la enfermedad es temporal. Estos pacientes finalmente se vuelven no respondedores a la ablación andrógena y luego se clasifican con cáncer de próstata refractaria a hormonas (HRPC) [Crawford , 1989; Eisemberger, 1994]. Las opciones estándar para pacientes con HRPC incluyen terapias hormonales secundarias o quimioterapia. La combinación de regímenes de quimioterapia qu involucran agentes que afectan la integridad de los microtúbulos parece tener actividad con efectos adversos tolerables. Sin embargo, a pesar de las altas tasas de respuesta al antígeno específico para próstata (PSA), la duración media de la respuesta está limitada a aproximadamente 6 meses. Los beneficios de supervivencia tienen que ser demostrados todavía. A pesar de que se ha obtenido avances en la paliación de los síntomas y mejoras en la calidad de vida con quimioterapia y esteroides, se necesitan enfoques innovadores para mejorar las tasas de supervivencia. Los enfoques novedosos para el tratamiento del cáncer de próstata incluyen el uso de terapias apuntdas a las rutas críticas para la supervivencia de las células tumorales. Para tratamiento de H RPC metastásico, se usa comúnmente mitoxantrona/prednisona o estramustina . Además, el docetaxel (75 mg/m2 , cada 3 semanas) fue aprobado el 1 9 de mayo de 2004 en combinación con pred nisona como terapia de primera l ínea para H RPC metastásico. Actualmente, se usan múltiples agonistas de LH RH y anti andrógenos en el cáncer de próstata sensible a hormonas. Varias pruebas peq ueñas con agentes quimioterapéuticos están realizándose. La capacidad para demora r el uso de bloqueo de a nd rógenos y la toxicidad asociada con esta terapia pod ría ser una ventaja cl ínicametne importante de los in hibidores erbB 1 /2 en este entorno. Tanto erbB 1 como erbB2 se expresan en el cáncer de próstata . La mayoría de los estudios han indicado expresión aumentada con evolución de cá ncer de próstata , dado q ue éste se hace refractario a la terapia estándar con hormonas (41 a 1 00% de erbB 1 ; 20 a 80% de erbB2) . Los estudios clínicos ya sea con las terapias apuntadas a erbB1 o a ErbB2 no han sido promisorios en el cáncer de próstata. Dado q ue la expresión tanto de erbB 1 como de erbB2 se correlacionan con la evolución del cáncer de próstata a la enfermedad refractaria a hormonas, un inhibidor dual de los receptores de erbB puede proporcionar u na opción de tratamiento más efectiva q ue un fármaco que in hibe específicametne cualquier receptor solo. En una modalidad de la presente invención , se proporciona un método para tratar cáncer de próstata en un mamífero, que comprende: adminsitrar a dicho mamífero cantidades efectivas terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I) y sales o solvatos de él. En otra modalidad , el compuesto es un compuesto de la fórmula (I'), preferiblemente el compuesto de la fórmula (I"). En una modalidad de la presente invención , se porporciona un método para tratar cáncer de próstata refractario a hormonas en un mamífero, que comprende: administrar a dicho mamífero cantidades terapéuticametne efectivas de un compuesto de la fórmula (I) y sales o solvatos de él. En otra modalidad, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I'), preferiblemente el compuesto de la fórmula (I"). El cáncer colorectal es el cuarto tipo de cáncer más común en la sociedad y la segunda causa conducente a muerte relacionada con cáncer en América del Norte. La incidencia anual de cáncer colorectal en Estados Unidos es de aproximadamente 148,300 (que afecta 72,600 pacientes de sexo masculino y 75,700 de sexo femenino), con 56,600 muertes (en 27,800 pacientes de sexo masculino y 28,800 de sexo femenino) . El riesgo del tiempo de vida del cáncer colorectal en la población general es de aproximadamente 5 a 6 por ciento. Los pacientes con un reisgo familiar - aquellos que tienen dos o más parientes de primer o de segundo grado (o ambos) con cáncer colorectal - lo que compone aproximadamente el 20 por ciento de todos los pacientes con cáncer colorectal, mientras que aproximadamente de 5 a 10 por ciento de la carga anual de cáncer colorectal es hereditaria de una manera dominante autosómica.

Si bien la resección quirúrgica sola es potencialmente curativa, se desarrollan recurrencias locales o distantes en muchos pacientes, y a aquellos con el riesgo de recurrencia más alto se les aconseja recibir quimioterapia auxiliar sistémica basada en fluorouracilo, la cual ha demostrado ser beneficiosa en una cantidad de grupos y análisis cooperativos. La ErbB2 se expresa en un nivel de moderado a alto en los tumores primarios. La expresión in vitro de ErbB2 está asociada con la evolución en la secuencia de adenoma a carcinoma, fase del tumor, potencial invasivo, y es un factor de pronóstico independiente para la supervivencia. La expresión de ErbB1 es menor que la de erbB2 (40% contra 60%), si bien su papel en el crecimiento puede ser más potente que el de erbB2. La coexpresión de erbB1 y erbB2 y erbB3 es -30% (todas las clasificaciones). En una modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar cáncer colorectal en un mamífero, que comprende: administrar a dicho mamífero cantidades efectivas terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I) y sales o solvatos de él. En otra modalidad, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I"). En una modalidad, el cáncer es cáncer de colon, en otra modalidad, el cáncer es cáncer rectal. La incidencia anual de cáncer de pulmón a nivel mudial es de 1 .24 millones de personas. Además, se estima que 1 .1 millones de personas en el mundo mueren de cáncer de pulmón cada año [Parkin, 2001 ]. Aproximadamente tres cuartos de estos pacietnes tend rá n cáncer pulmonar de cálulas no peq ueñas (NSCLC) , y la mayoría tend rán enfermedad localmente avanzada o matastásica en el momento del d iagnóstico. Actualmente, no hay terapia curativa para estos pacientes; por lo tanto, el objetivo de la quimioterapia en pacientes con NSC L es extender la calidad de vida mitigando los síntomas. La q uimioterapia de combinación de primera línea de N SCLC avanzado puede produci r tsas de respuesta de 20 a 50% con otros pacientes, log rando estabilización de la enfermedad . La terpia estándar de primera línea actual para el NSCLC incluye displati na combinada con vinorelbina o con gemcitabina o carboplatina combinada con paclitaxel o docetaxel [Sch iller, 2002 ; Fossella , 2003]. El tiempo de evolución (TTP) y la supervivencia global (OS) en los cuatro dupletes de platino reportados por Schiller ef al. , fueron similares , 4 meses y 8 meses respectivametne. Fosella ef al. , reportaron un TTP y una OS de 5 meses y de 9 meses con la combinación de carboplatina y docetaxel . El uso de quimioterapia de seg u nda l ínea tiene que log rar un equilibrio entre un beneficio deseado (ya sea prolongación de la supervivencia o mejora de la calidad de vida) y toxicidad relacionada con el fármaco. Docetaxel, vinorelbina, gemcitabina , irinotecan , paclitaxel , y premeterexed , han demostrado actividad como tratamiento de segunda l ínea en pacientes con NSCLC . Actualmente, solamente se indica el docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer pulmonar de células no peq ueñas avanzado localmente o metastásico después de fallar la quimioterapia basada en platino o antes de ella. Los inhibidores de EGFR también han sido considerados. La monoterapia con Gefitinib (Iressa®) ha sido aprobada para su uso en Estados Unidos en pacientes con NSCLC avanzado localmente o matastásico después de que fallan las quimioterapias basada en platino y con docetaxel. Los resultados preliminares de un estudio en fase lll de erlotinib (Tarceva®) en pacientes con recaída de NSCLC indicaron que se había logrado una mejora en las tasas de supervivencia globales. Cetuximab (Erbitux®), un anticuerpo monoclonal que apunta a erbB1, fue aprobado recientemente en CRC y se está sometiendo a pruebas para explorar su actividad en NSCLC. En una modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar un cáncer de pulmón en un mamífero, que comprende: adminisrar a dicho mamífero cantidades efectivas terapéuticamene de un compuesto de la fórmula (I) y sales o solvatos de él. En otra modalidad, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I'), preferiblemente el compuesto de la fórmula (I"). En una modalidad, el cáncer es cáncer pulmonar de células no pequeñas. Aproximadamente 14,300 mujeres mueren de cáncer de ovario en Estados Unidos cada año. Este es el quinto cáncer más común en las mujeres y la causa primordial de muerte de cánceres genitales. La tasa de supervivencia de 5 años para el cáncer ovárico es de aproximadamente 95% para las mujeres con enfermedad localizada. Sin embargo, aproximadamente 60% de las mujeres tienen una fase avanzada (fase lll/IV) de cáncer ovárico cuando se diagnostica, y la tasa de supervivencia de 5 años con enfermedad distante es solamente de 31 %. La edad y la raza influyen en ia incidencia de cáncer ovárico y en la tasa de supervivencia. Las mujeres de más de 65 años de edad tienen una incidencia más alta de la enfermedad (56.3 de 100,000 comparadas con 1 1 .2 de 100,000 para las mujeres más jóvenes de 65 años) y una supervivencia significativamente inferior a 5 años (32.9% comparada con 65.8%). En Estados Unidos, la terapia estándar para las mujeres con cáncer ovárico epitelial avanzado se ha desarrollado a partir de una serie de pruebas aleatorias realizadas primordialmente por el Gynecologic Oncology Group (Grupo de Oncología Ginecológica, GOG). En 1996, este grupo reportó los resultados de una comparación aleatoria de cisplatina y ciclofosfamida contra cisplatina y paclitaxel en pacientes con enfermedad no tratada previamente en etapa I I y IV. El régimen de cisplatina mas paclitaxel fue juzgado superior sobre la base de los siguientes resultados de esa prueba: una tasa de respuesta global mejorada (63% contra 60% ; P = .01 ); una tasa de respuesta clínica completa aumentada (54% contra 32%); un aumento en la supervivencia sin evolución de la enfermedad (PFS; 18.1 contra 13.6 meses; P < .001 ); y de manera más importante, una supervivencia media global aumentada (38 meses contra 24 meses; P < .001 ). Los resultados de este estudio fueron confirmados posteriormente por una prueba europea-canadiense en pacientes con cáncer ovárico epitelial en etapa IIB hasta IV, quienes fueron asignados alaetoriamente de manera similar, a un régimen de cisplatina mas ciclofosfamida contra cisplatina mas paclitaxel . En este ú ltimo estudio, la cisplatina fue combinada con paclitaxel adinistrado como u na infusión de 3 horas, mientras que en la prueba GOG , se admin istró paclitaxel como una infusión de 3 horas, mientras q ue en la prueba COG , se ad ministró el paclitaxel como u na infusión de 24 horas. A pesar de estas diferencias en el diseño del procedimiento, ambos estudios demostraron superioridad del tratamiento inicial con cisplatina mas paclitaxel en pacientes con cáncer de ovario avanzado tratado previametne. La carboplatina , un análogo de la cisplatina , tiene menos toxicidad no hematológ ica que el compuesto originario de cisplatina y también se ha encontrado que la combinación de carboplatina mas paclitaxel es un régimen activo. Le ErbB 1 se expresa comúnmente enmuesras tumorales , mientras que la erbB2 lo hace menos . La coexpresión de erbB 1 y erbB2 también es comú n . Enmodelos an imales de xenoinjerto y muestras de pacientes , erbB 1 es un marcador de pronóstico independiente para la deficiente supervivencia y resistencia a la quimioterapia . La sobreexpresión de erbB 1 es de aproximadamente 70% , mientras que la sobreexpresión de erbB2 es de aproximadamente 30 a 60% . La coexpresión de erbB 1 y erbB2 también es común : aproximadamente 30 a 60 % . La expresión de ERbB 1 es un factor de pronóstico independiente para la supervivencia y DFS en análisis multivariados, sinembargo, el valor de pronóstico de erbB2 es más bien débil. En las l íneas celulares de cáncer ovárico, hay evidencia de dependencia de crecimiento para la erbBL En una modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar un cáncer ovárico en un mamífero, el método comprende: administrar a dicho mamífero cantidades efectivas terapéutcamente de un compuesto de la fórmula (I) y sales o solvatos de él. En otra modalidad, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I'), preferiblemente el compuesto de la fórmula (I") . El cáncer vulvar es un cáner raro en mujeres, que afecta la vulva, que es la parte externa de los órganos sexuales femeninos órganos sexuales femeninos es más común en mujeres de edad madura y mayores. La terapia estándar par el cáncer vulvar involucra cirug ía, radioterapia, y/o quimioterapia, típicamente adminsitración tópica de fluorouracilo en la etapa temprana de la enfermedad, y la adminsitración de cisplatina como monoterapia o con otros aentes, para enfermedad en etapa terminal o metastásica .

En una modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar canee vulvar en un mamífero, que comprende: administrar a dicho mamífero cantiddes efectivas terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I) y sales o solvatos de él. En otra modalidda, el compuesto es un compueto de la fórmula (I'), preferiblemente el compuesto de la fórmula (I"). El cáncer de cérvix es el segunco cáncer más común en las mujeres alrededor del mundo, y es una causa primordial de muerte relacionada con cáncer en mujeres en los países subdearrollados. A nivel mundial, aproximadamente 500,000 casos de cáncer cervical se diagnostican cada año. La exploración de rutina ha disminuido la incidencia de cáncer cervical invasivo en Estados Unidos, en donde aproximadamente 13,000 casos de cáncer cervical invasivo áncer cervical invasivo 50,000 casos de carcinoma cervical in situ (es decir, cáncer localizado) se diagnostican anualmente. El cáncer cervical invasivo es más común en las mujeres de edad madura y mayores, y en las mujeres de estatus socioeconómico pobre, quienes es menos probable que reciban exploración regular y tratamiento temprano. También haén ha una tasa de incidencia mayor entre las mujeres afroamericanas, hispanas una tasa de incidencia mayor entre las mujeres afroamericanas, hispanas y nativas americanas. La terapia estándar para el cáncer cervical involucra cirug ía, radioterapia y/o quimioterapia, típicamente se indica la adminsitración de cisplatina como monoterapia o con otros agenes, tales como fluorouracilo. En una modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar un cáncer cervical en un mamífero, que comprende: administrar a dicho mamífero cantidades efectivas terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I) y sus sales o solvatos. En otra modalidad , el compuesto es un compuesto de la fórmula (I'), preferiblemente el compuesto de la fórmula (I"). La participación de erbB2 en el cáncer endomerial es a través de sobreexpresión, con o sin amplificación genética. De diez (10) por ciento a quince (15) % de los cánceres endometriales muedstran sobreexpresión de erbB2 comparada con el epitelio endometrial normal, según se cuantifica mediante inmunohistoqu ímica. Algunos estudios han documentado la amplificación genética de erbB2 en cánceres endometriales en un subconjunto de tumores que muestran sobreexpresión . La sobreexpresión en erbB2 parece estar confinada a un subconjunto de tumores de alta clasificación y/o en etapa avanzada. La correlación e la expresiónd e erbB2 con el resultado clínico es menos cnclusiva, si bien se ha observado una tendencia que correlaciona la expresión y el pronóstico de empeoramiento Am J Obstet Gynecol 164: 15-21 , 1991 ; Gynecol Oncol 47: 1 79-185, 1992 ; Gynecol Oncol 53:84-92, 1994). En una modalidad de la presente invención , se proporciona un método para tratar un cáncer endometrial en un mamífero, que comprende adminstrar a dicho mamífero cantidades efectivas terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I) órmula (I) sus sales o solvatos. En otra modalidad , el compuesto es un compuesto de la fórmula (I), preferiblemente el compuesto de la fórmula (I"). El carcinoma de células renales (RCC) es la sexta causa principal de muerte por cáncer en Estados Unidos, constituyendo el 3% de las malignidades en adultos. Hubo aproximadamente 31 ,200 casos diagnosticados en el año 2000, con aproximadamente 12,000 muertes en Estados Unidos. En el resto del mundo, las tasas varían más de 10 veces. La incidencia es más alta en Escadinavia, ás alta en Escadinavia, en otras partes de Europa del Norte, pero menor en I nglaterrea en otras partes de Europa del Norte, pero menor en Inglaterrea Geles. Las tasas más bajas se reportan en India, Chinaás bajas se reportan en la población de India, China y Japón, en áreas de América central y América del Sur. La indicencia ha estado aumentando constantemente durante los pasados 25 años. La sobreexpresión de ErbB1 aumenta desde 40% hasta más de 80%. La sobreexpresión se correlaciona con la etapa del tumor y con la supervivencia. El papel de la terapia con citocina con I L-2 y/o IFN-alfa en la prolongación de la supevivencia de pacientes con RCC avanzado o metastásico continúa siendo controversial, con una tasa de respuesta de aproximadamente 15%, úa siendo controversial, con una tasa de respuesta de aproximadamente 15%, con toxicidad sustancial de la terapia. La duración de la respuesta abarcó desde 6 hasta 10 meses. El RCC es inherentemente resistente a la quimioterapia ó desde 6 hasta 10 meses. El RCC es inherentemente resistente a la quimioterapia a la terapia hormonal, dado que ningún agente logra consistentemente una respuesta en más del 10 % de los pacientes. En una modalidad de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer renal en un mamífero, que comprende: administrar a dicho mamífero cantidades efectivas terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I) fórmula (I) sus sales o solvatos. En otra modalidad, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I), preferiblemente el compuesto de la fórmula (I"). En una modalidad, el cáncer de células renales es carcinoma de células renales.

El mesotelioma es un cáncer del recubrimiento pleural o peritoneal. La sobreexpresión del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es un hallazgo común en muchos tumores sólidos, incluyendo de pulmón, mama y mesotelioma. Se ha demostrado que la sobreexpresión se correlaciona con un pronóstico desfavorable y con la resistencia a la radiación y a la quimioterapia. La evidencia reciente sugiere que la regulación hacia arriba y la activación del EGFR puede jugar un papel crítico en eventos carcinógenos tempranos. Se sabe que las fibras de asbesto carcinógenas, que se sabe que son causa de mesotelioma, regulan hacia arriba la expresión del EGFR. La exposición a células MET 5A a asbestos, conduce a la activación de factor nuclear kB (NF-kB), un factor de transcripción importante en la regulación de una cantidad de genes intrínsecos a la inflamación, proliferación y defensas del pulmón. La modulación de la ruta de señalización del EGFR/NF-kB mediado por asbestos, puede ser importante en el desarrollo de estrategias terapéuticas novedosas tanto para la quimioprevención como para el tratamiento de mesotelioma maligno (Faux, EGFR Induced Activation of NF-kB in Mesothelial Cells by Asbestos Is Important in Cell Survival, Proceedings of the American Association for Cáncer Research, AACR, Vol. 42, marzo de 2001). En una modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar mesotelioma en un mamífero, que comprende: administrar a dicho mamífero cantidades efectivas terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I) y sus sales o solvatos. En otra modalidad, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I1), preferiblemente el compuesto de la fórmula (I"). Los cánceres que aparecen en el esófago, incluyendo la unión gastroesofágica, son relativamente poco comunes en Estados Unidos, con 13,900 nuevos casos y 13,000 muertes reportadas en 2003. El riesgo aumenta con loa edad, con una edad media de diagnóstico de 67 años. El cáncer esofágico es la séptima causa principal de muerte por cáncer entre los hombres estadounidenses. A nivel mundial, el cáncer esofágico es la sexta causa principal de muerte por cáncer. Más de 90 por ciento de los cánceres esofágicos son carcinomas de células escamosas o adenocarcinomas. Aproximadamente tres cuartas partes de todos los adenocarcinomas se encuentran en el esófago distal, mientras que los carcinomas de células escamosas están distribuidos más uniformemente entre la mitad y el tercio inferior. En general, más de 50 por ciento de los pacientes tienen enfermedad no reseccionable o metastásica en el momento de presentación. La tasa de supervivencia general a los cinco años es baja, y actualmente es de 14 por ciento. Si bien tanto el carcinoma de células escamosas como el adenocarcinoma del esófago responden a la quimioterapia, responden a la quimioterapia, no hay regímenes aprobados actualmente. La expresión de ErbB1 (30% adenocarcinoma, 70% escamoso) y parece ser un indicador del pronóstico en pacientes con cáncer esofágico. La expresión de erbB2 es de aproxi madamente 25% en adenocarcinomas del esófago d ista l y de la unión G E. En una modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar cáncer esofágico en un mamífero, que comprende: administrar a dicho mamífero cantidades efectivas terapéuticametne de un compuesto de la fórmula (I) órmula (I) sus sales o solvatos. En otra modalidad , el compuesto es un compuesto de la fórmula (I'), preferiblemente el compuesto de la fórmula (I") . Diversos estudios clinicopatológicos han examinado la sobreexpresión de EGFR y de erbB2 en tumores malignos de las glándulas salivales usando inmunohistoquimica. Para el carcinoma cístico adenoide (ACC), la frecuencia de la sobreexpresión de EG FR varía desde 0 hasta 85%, y de manera similar la frecuencia de sobreexpresión de erbB2 varía ampliamente desde 0 hasta 100 °C. Estas frecuencias generalmente estuvieron basadas en series pequeñas con tamaños de muestra limitados. Otros factores tales como diferencias en métodos de tinción y de puntuación en laboratorio, y elecciones de anticuerpos, probablemente conrib, probablemente contribuyeron a la heterogeneidad de los resultados. en una larga serie publicada recientemente de 137 carcinomas de las glándulas salivales (Glisson ef al. , Clin Can Res, 10:944-46, 2004), la frecuencia global de la sobreexpresipon de erbB2 tinción de membrana completa de 2+ a 3+ en al menos 10% de células tumorales fue calificada como de sobreexpresión positiva) fue de 17% (23 de 137) entre los subtipos histológicos de carcinomas de glándulas salivales. Se encontró que la sobreexpresión de erbB2 era rara en ACC (4%, 3 de 70), mientras que la sobreexpresión fue común en los cánceres de ductos salivales (83%, 10 de 12). Esta observación se sintió consistente con las características histológicas típicas de alto grado y el comportameinto agresivo del subtipo de ducto salival, así como también su similitud histogenética con el cáncer de mama. En una modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar cáncer de glándulas salivales en un mamífero, que comprende: adminstrar a dicho mamífero cantidades efectivas terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I) órmula (I) sales o solvatos de él. En otra modalidad, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I'), preferiblemente el compuesto de la fórmula (I"). El carcinoma hepatocelular (HCC) es uno de los cánceres más comunes alrededor del mundo con 1.2 millones de casos anualmente. Su incidencia está aumentando rápidamente debido a la infección con hepatitos C ampliamente extendida. Hubo aproximadamente 17,300 casos en Estados Unidos en 2003 con 14,400 muertes. La cirugía es el tratamiento de elección para la minoría de pacientes con enfermedad reseccionable. La terapia para HCC localizado incluye cirugía, ablación por radiofrecuencia, inyección con etanol, o quimioembolización trans-arterial. No hay terapia auxiliar establecida y la mayor parte de los tumore reaparecen. El pronóstico para el HCC recurrente o metastásico es poco alentador con supervivencia media de 6 meses. La doxorubicina es un agente solo o en combinación es un tratamiento común para HCC avanzado; sin embargo, la tasa de respuesta es baja y no hay terapia que mejora la supervivencia en este entono. El quimioembolismo o embolización transarterial con quimioterapia también se realizan comúnmente. La sobre expresión de erbB 1 ha sido reportada en HCC con grados variables de sobreexpresión reportada. La expresió de erbB1 en tumores está correlacionada con crecimiento agresivo, pronóstico poco alentador y resistencia a la quimioterapia. ErbB1 y erbB2 expesión en líneas celulares de hepatoma son reguladores de crecimiento importantes. En una modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar un cáncer hepatocelualr en un mamífero, que comprende: administrar a dicho mamífero cantidades efectivas terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I) y sales o solvatos de él. En otra modalidad, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I'), preferiblemene el compuesto de la fórmula (I"). El EGFR se sobreexpresa frecuentemente en tumores malignos del cerebro. (Heimberger et al, Clin Can Res, 8:3496-3502 , 2002) , incluyendo gliomas (Bredel ef al, Clin Can Res, 5: 1786-1792, 1999). De acuerdo con esto, GW572016, como inhibidor dual potente y selectivo tanto de erbB1 como de erbB2, pueden proporcionar por lo tanto una opción de tratamiento efectiva, bien tolerada y conveniente para pacientes con cáncer cerebral, incluyendo gliomas. En una modalidad de la presente invención, se proporciona un método para determinar el cáncer cerebral en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero cantidades efectivas terapéutiamtne de un compuesto de la fórmula (I) y sales o solvatos de él. En otra modalidad, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I'), preferiblemetne el compuesto de la fórmula (I"). En una modalidad, el cáncer cerebral es un glioma. El melanoma es una forma muy grave de cáncer de la piel. Comienza en los melanocitos -células que producen el pigmento de la piel, denominado melanina. Si bien el melanoma constituye sólo aproximadamente el 4% de todos los casos de cáncer en la piel, éste ocasiona la mayor parte de las muertes relacionadas con cáncer de la piel. Típicamente, el melanoma se trata con cirugía, y en casos de alto riesgo ésta es seguida por inmunoterapia, por ejemplo, con interferón a-2b. En una modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar melanoma en un mamífero, que comprende: administrar a dicho mamífero cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto de la fórmula (I) y sales o solvatos de él. En otra modalidad, el compuesto es un compuesto de la fórmula (I'), preferiblemente el compuesto de la fórmla (I"). En los métodos de tratamiento de cáncer precedentes de la presente invención, los compuestos de las fórmulas (I), (I') y (I") son como se describen anteriormente. Los siguientes ejemplos están dirigidos solamente a ilustración y no pretenden limitar el alcance de la invención en manera alguna. Ejemplos Como se usa aquí, los símbolos y convenciones usados en estos procesos, esquemas y ejemplos son consistentes con los utilizados en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry. Las abreviaturas estándar de una sola letra o de tres letras se usan generalmetne para designar residuos de aminoácidos, los cuales se asume que están en configuración L, a menos que se indique otra cosa. A menos que se indique otra cosa, todos los mateirales iniciales fueron obtenidos de proveedores comerciales y usados sin purificación adicional. Específicamente, las siguientes abreviaturas pueden usarse en los ejemplos y en toda la especificación: g (gramos); mg (miligramos) I (litros); mL (mililitros); µL (microlitros); psi (libras por pulgada cuadrada); M (molar); mM (milimolar); N (normal); kg (kilogramo); i.v. (intravenoso); Hz (Hertz); MHz (megahertz); mol (moles); mmol(milimoles); RT (temperatura ambiente); min (minutos); h (horas); mp (punto de fusión); TLC (cromatografía de capa delgada) Tr (tiempo de retención); RP (fase inversa); DCM (diclorometano); DCE (dicloroetano); DMF (N, N-dimetilformamida); HOAc (ácido acético); TMSE (2-(trimetilsilil)etilo); TMS (trimetilsililo); TIPS (triisopropilsililo); TBS (t-butildimetilsililo); HPLC (cromatografía líquida de alta presión); THF (tetrahidrofurano); DME (1 ,2-dimetoxietano); EDTA ácido etilendiaminotetraacético FBS suero fetal bovino IMDM Medio de Iscove modificado con Dulbecco IMS Espíritus metilados industriales PBS salina regulada fosfatada RPMl Roswell Park Memorial Institute RIPA buffer RT temperatura ambiente * NaCI 50 mM, Tris-HCl 50 mM, pH 7.5, 0.25% (peso/voluman) -de desoxicolato, 1% de NP-40, ortovanadato de sodio 5 mM, fluoruro de sodio 2 mM, y un coctel inhibidor de proteasa. A menos que se indique otra cosa, todas las temperaturas se expresan en °C (grados centígrados). Todas las reacciones fueron realizadas bajo una atmósfera inerte a temperatura ambiente a menos que se indique otra cosa. GW572016F es lapatanib, cuyo nombre químico es monohidrato ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2- (metanosulfonil)etil}amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina. Ejemplo 1 Preparación de GW572016F Fase 1 Una suspensión agitada de 3H-6-yodoquinazolin-4-ona (compuesto A) en tolueno (5 vol) se trató con tri-n-butilamina (1.2 eq.) a 20 a 25°C, luego se calentó hasta 90 °C. Se le añadió oxicloruro de fósforo (1.1 equ.), luego se calentó la mezcla de la reacción por reflujo. La mezcla de la reacción se enfrió hasta 50 °C y se le añadió tolueno (5 vol). Se le añadió el compuesto C (1.03 eq.) como un sólido, y se calentó la suspensión de nuevo a 90 °C y se agitó durante 1 hora. La suspensión se transfirió a un segundo recipiente; el primer recipiente fue enjuagado con tolueno (2 vol) y combinado con la mezcla de la reacción. Se enfrió la mezcla e la reacción hasta 70 °C y se le añadió una solución de hidróxido de sodio acuoso 1.0 M (16 vol) por goteo durante 1 hora a la suspensión agitada, menteniendo la temperatura del contenido entre 68 y 72 °C. Se agitó la mezcla a 65 - 70 °C durante 1 hora y luego se enfrió hasta 20 °C durante 1 hora. Se agitó la suspensión a 20 °C durante 2 horas, el producto se recolectó por filtración, y se lavó sucesivametne con agua (3 x 5 vol) y etanol (IMS, 2 x 5 vol), luego se secó in vacuo a 50 - 60 °C. Los volúmenes se establecen con respecto a la cantidad del compuesto A usado. Rango de porcentaje de rendimiento observado: 90 a 95 % como cristales blancos o amarillos. Fase 2 Una mezcla de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-yodó- 4-quinazolinamina - Compuesto D (1 peso), ácido borónico -compuesto E (0.37 peso, 1.35 equivalente), y 10% de paladio sobre carbón (0.028 peso, 50% de humedad en agua) fue suspendida en IMS (15 vol). Se agitó la suspensión resultante durante 5 minutos, se trató con di-isopropiletilamina (0.39 vol, 1.15 equiv) y luego se calentó hasta cerca de 70 °C durante cerca de 3 horas cuando la reacción se completó (según se determinó mediante análisis de HPLC). Se diluyó la mezcla con tetrahidrofurano (THF, 15 vol), y luego se filtró en caliente para eliminar el catalizador. Se enjuagó el recipiente con IMS (2 vol). Una solución de ácido p-toluenosulfónico monohidratado (1.5 peso, 4 equiv) en agua (1.5 vol), se añadió durante 5 - 10 minutos a la solución filtrada mantenida a 65 °C. Después de la cristalización, se agitó la suspensión a 60 - 65 °C durante 1 hora, se enfrió hasta cerca de 25 °C durante 1 hora y se agitó a esta temperatura durante 2 horas adicionales. Se recolectó el sólido por filtración, se lavó con IMS (3 vol), luego se secó in vacuo a cerca de 50 °C para dar el compuesto deseado F como un sólido cristalino de color amarillo-naranja (aislado como el solvato de etanol que contenía aproximadamente 5% p/p de EtOH).

El compuesto F# (1 peso) y clorhidrato de 2-(metilsulfonil)etilamina (0.4 peso, 162 equiv.) fueron suspendidos en THF (10 vol). Secuencialmente, se le añadió ácido acético (0.354 vol., 4 equiv.) y di-isopropiletilamina (DIPEA, 1.08 vol., 4.01 equiv.). Se agitó la solución resultante a 30°-35°C durante cerca de 1 hora, luego se enfrió hasta cerca de 22°C. Luego se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0.66 peso, 2.01 equiv.) luego se añadió como una carga continua durante aproximadamente 15 minutos (se observó algo de efervescencia en este punto). Se agitó la mezcla resultante a cerca de 22°C durante cercad e 2 horas, luego se muestreó por análisis con HPLC. Se extinguió la reacción mediante la adición de hidróxido de sodio acuoso (25% w/w, 3 vol) seguido por agua (2 vol) y se agitó durante cerca de 30 minutos (se observó algo de efervescencia al inicio de la adición cáustica). Luego se separó la fase acuosa, se extrajo con THF (2 vols) y se lavaron los extractos combinados de THF dos veces con 25% p/v de solución acuosa de cloruro de amonio (2 x 5 vol)2. Se preparó una solución de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (p-TSA, 0.74 peso, 2.5 equiv. )en agua (1 vol)1 se calentó hasta cerca de 60 °C, y se le añadieron simientes de GW572016F (Compound G) (0.002 peso). La solución en THF de la base libre de GW572016 se le añadió a la solución de p-TSA durante al menos 30 minutos, mientras se mantenía la temperatura del lote a 60 ± 3 °C. Se agitó la suspensión resultante a cerca de 60 °C durante 1 a 2 horas, se enfrió hasta 20 -25 °C durante una hora y se dejó madurar a esta temperatura durante cerca de 1 hora. Se recolectó el sólido por filtración, se lavó con THF:agua 95:5 (3 x 2 vol) y se secó in vacuo a cerca de 35 °C para dar GW572016F - compound G como un sólido cristalino amarillo brillante. Rendimiento esperado teórico 80%, 117% p/p. 1 Volumen de reacción mínimo cerca de 1 vol. 2 Volumen de reacción máximo cerca de 17 vol. * Corregido para el ensayo.

Se calentó una suspensión de sal ditosilato monohidratada de N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]-amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina - compound G (1 peso), en tetrahidrofurano (THF, 14 vol) y agua (6 vol) hasta cerca de 55 - 60 °C durante 30 minutos para dar una solución que fue clarificada mediante filtración y las líneas se lavaron en el recipiente para cristalización con THF/agua (proporción 7:3, 2 vol). Se calentó la solución resultante por reflujo y se destiló el tetrahidrofurano (9 vol, azeotropo 95% p/p con agua) a presión atmosférica. Se sembró la solución con ditosilato monohidratado de N-{3- Cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-metanosulfonil)etil]amino}-metil)-2-furil]-4-quinazolinamina (0.002 peso). Una vez que se estableció la cristalización (6 vol) se le añadió agua, al tiempo que se mantenía la temeratura de la reacción por encima de 55°C. Se enfrió la mezcla hasta 5 - 15 °C durante cerca de 2 horas. Se recolectó el sólido por filtración, se lavó con tetrahidrofurano/agua (proporción 3:7, 2 vol) luego con tetrahidrofurano/agua (proporción 19:1, 2 vol) y se secó in vacuo a 45 °C para dar ditosilato monohidratado de N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(methanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina como un sólido cristalino amarillo brillante. Ejemplo 2 Determinación de concentraciones de GW 572016F que inhiben el 50% de crecimiento celular (IC50) Se obtuvieron las líneas celulares de vejiga humana HT-1197, HT-1376 y T24, y la línea cleular ovárica SKOV3, en la American Type Culture Collection. Las células se mantuvieron en frascos para cultivo de tejido en RPMl 1640 (Invitrogen # 22400-089) con 10 % de suero fetal bovino (FBS, HyClone # SH30071.03) y se incubaron a 37° Celsius en una atmósfera de 5% de CO2, hasta colocarse en placas para la determinación de la IC50. Para la determinación de la IC50 las células fueron colocadas en placas en el medio apropiado a 5,000 células por receptáculo en una placa para cultivo de tejidos de 96 receptáculos y se volvió a poner en la incubadora durante la noche. Aproximadamente veinticuatro horas después de la siembra inicial, se expusieron las células a la dorma sal ditosilato de GW 572016, GW 572016F. Se dosificaron las células en 50% de RPMl y 50% de medio DMEM bajo en cglucosa, que contenía 5% sw FBS, 50 micrograms/mL de gentamicina y 0.3% de DMSO con diluciones en serie de GW 572016F de tres veces. Las concentraciones finales abarcaron desde 30 micromolar hasta 0.00152 micromolar. Después de tres días de exposición del compuesto, el medio de crecimiento se eliminó por aspiración. La biomasa celular fue estimada tiñendo las células en 0.1 mL por receptáculo de azul de metileno (Sigma #M9140, 0.5% en etanohagua en proporción de 50:50), seguido por incubación a temperatura ambiente duante al menos 30 minutos. Se aspiró el tinte y se enjagaron las placas mediante inmersión en agua desionizada, seguido por secado al aire. Se liberó el tinte de las células mediante la adición de 0.1 mL de solución para solubilización (1.0% de N-lauril sarcosina, sal de sodio, Sigma #L5121 en PBS). Se incubaron las placas a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se leyó la absorbancia a 620 n M en un lector de micro-placas Tecan Spectra . Se calcu ló el porcentaje de in h ibición de crecimiento celu lar con relación a los receptáculos de control no tratados. Se ¡nerpolaron los valores de I C50 usa ndo el método de Levenberg y Marquardt ( Mager, 1 972) y la ecuación : y = Vmax * [1 - (xn /(Kn + xn))], en donde "K" es igual a IC50. Los resu ltados se presentan en la Tabla 1 j unto con resultados para líneas celulares adicionales. Las líneas celulares adicionales se prepararon y se expusieron a GW57201 6F de acuerdo con métodos simila res a los indicados en el Ejemplo 2. Todas las l íneas celulares se pueden obtener en la American Type Culture Collection y fueron colocadas en placas en densidades q ue proporcionaban crecimiento logarítmico du rante la exposición al compuesto. Tabla 1 Ejemplo 3 Estudio clínico de lapatinib administrado oralmente como un solo agente, tratamieno de segunda línea para pacintes con carcinoma celular avanzado localmente o en transición a metástasis Cincuenta y ocho pacientes con tumores uroteliales avanzados o metastásicos, que habían progrsado desués de la terapia a base de platino, recibieron 1250 mg de lapatinib una vez al día hasta el avance o el retraimiento de la enfermedad. Las evaluaciones de seguridad y eficacia (revisión independiente) fueron llevadas a cabo con intervalos de 4 y 8 semanas respectivametne. Los pacientes también fueron evaluados con respecto al retraimiento, y se les hizo seguimiento cada 2 meses hasta su muerte. Se revisaron los datos de 30 pacientes en un análisis interino (16 semanas de estudio) y se presentan aquí. La media de edad fue de 62 años. La mayoría de los pacietnes tuvo metástasis visceral. Todos los pacientes habían confirmado la expresión de erbB1 y/o de erbB2 (1 + , 2+ o 3+ mediante inmunohistoquímica). Solamente 19 pacientes (63%) recibieron lapatinib como terapia de segunda línea . Tres pacientes (10%) tuvieron reducción tumoral que fue calificada como respuestas parciales (PR) en la evaluación inicial; sin embargo, solamente una PR fue confirmada a las 8 semanas. Ocho pacientes (27%) tuvieron enfermedad estable (SD), 5 con citoreducción perceptible. El beneficio clínico (> 6 meses de enfermedad estable) se observó en 3 pacientes (10%). Cinco pacientes (17%) tuvieron enfermedad progresiva, 11 pacientes (37%) tuvieron retraimiento antes de la semana 8, y 3 pacientes (10%) no fueron evaluables. El avance de la enfermedad fue la razón más frecuente para el retraimiento. El tratamiento de segunda línea con lapatinib oral mostró actividad promisoria y fue bien tolerado generalmente en pacientes con tumores uroteliales avanzados localmente o metastásicos. Ejemplo 3A Estudio clínico de fase II de lapatinib adminsitrado oralmente ocmo agente solo, tratamiento de segunda línea de pacientes con carcinoma celular localmente avanzado o metastásico del tracto urotelial. Métodos: El criterio de valoración primario fue la tasa de respuesta a RECIST (mediante revisión radiológica independiente). Los criterios de elegibilidad clave incluyeron TCC de la vejiga en fase IIIB o IV TCC, evolución siguiendo un régimen de primera línea basado en platino, enfermedad medible, expresión de erbB1 y/o de erbB2 (1 + , 2+ or 3+ mediante inmunohistoquímica) y estado de desempeño Kamofsky de 70 por ciento o más. Se adminsitró lapatinib oral (1250 mg, diariamente) hasta el progreso de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Las evaluaciones del tumor y de seguridad fueron realizadas cada 8 y 4 semanas, respectivamente. Se vigiló la función cardiaca en la línea base y cada 8 semanas. El tejido tumoral fue analizado para determinar una variedad de biomarcadores (TÚ NEL, p53, pAkt, Her3, pHer3, pErk, IGF-1 R, Rb, pS6). Resultados: Se reclutó a cincuenta y nueve pacientes con TCC localmente avanzado o metastásico de la vejiga. Los investigadores informaron 2 (3%) respuestas parciales (PR) y 12 (20%) con enfermedad estable (SD); la revisión radiológica independiente reportó 1 (2%) PR y 18 (31 %) SD. Con base en la revisión del investigador y en la revisión independiente, seis y tres pacientes tuvieron SD que duró 4 y 6 meses, respectivametne. En la semana 8, 10 pacientes tuvieron crecimiento tumoral de hasta 20%, 4 pacientes tuvieron citostasis y 10 pacientes tuvieron citoreducción . La mayor parte de la reducción tumoral fue de corta vida, sin embargo, un paciente permaneció en el estudio durante > 56 semanas. El TTP fue de 8.6 semanas (95% Cl, 8.00, 1 1 .29) y la supervivencia global media fue de 17.9 semanas (95% Cl, 13.14, 30.29). Se observó una tendencia hacia el aumento del beneficio clínico con erbB 1 o erbB2 2+ y 3+. El análisis preliminar sugiere que los siguientes biomarcadores pueden predecir pacientes que serán refractarios al lapatinib: pHer3 alto, pErk alto, y mutante p53 y pHer3 alto. En contraste, en pacientes con pAkt alto e IGF-1 R alto, fueron sensibles al lapatinib. Los eventos adversos (AE) con frecuencia = 10% fueron diarrea (39%), erupción (32%), náusea (27%), vómito (22%), astenia (12%) y fatiga (10%). Los AE de clasificación 3/4 que ocurrieron en más de un paciente fueron vómito (7%) y diarrea (3%). Un paciente tuvo una disminución asintomática de grado 2 en la fracción de eyección cardiaca. Conclusioens: En resumen, el lapatinib fue bien tolerado, y muestra actividad en monoterapia con pacientes que tienen TCC de la vejiga con recaída, avanzado o metastásico, demostrado mediante el beneficio clínico (CR + PR + SD> 16 semanas) en 14% y 12% de los pacientes según se evaluó mediante una revisión del investigador y una revisión inedpendiente, respectivamente. El TTP de 8.6 semanas es comparable a los informes de diversas quimioterapias en el entorno de segunda línea. Hubo una tendencia hacia el beneficio clínico en pacientes con erbB1 o erbB2 2-3+ mediante inmunohistoquímica. Ejemplo 4 Estudio clínico de lapatinib administrado oralmente en pacientes con tumores sólidos. Se trató a ochenta y un pacientes (pts) (27 de colon, 7 de pulmón, 6 con adenocarcinoma primario desconocido (AUP), 5 de cabeza y cuello, 6 renal, 6 de mama, 4 ovárico, y otros 15 (véase la Tabla II) con lapatinib una (qd) o dos veces (bid) diariamente en un equema de escalado de dosis. Se le administró a 40 pacientes 175-1800 mg qd y a cuarenta pacientes ya sea 500, 750, o 900 mg bid. Los pacientes fueron evaluados mensualmente, y se trataron hasta la evolución de la enfermedad o efectos laterales intolerables. La respuesta clínca se determinó cada 8 semanas.

Se observó una CR (mantenida durante 16+ meses) en un carcinoma de células escamosas en cabeza y cuello. Vintidós pacientes, con diversos tumores sobreexpresaron en su mayoría erbB1 o erbB2, experimentaron SD con una duración media de 4 meses (rango de 1-13+ meses). A los pacientes que continuaron la terapia durante > 4 meses se les administró lapatinib en dosis > 1200 mg/día. De los 22 pts con SD, 2 cvon cáncer pulmonar de células no pequeñas y AUP metastásico para el pulmón, ambos progresando en la terapia previa, permanecieron con lapatinib durante 12+ y 8+ meses, respectivamente. No hubo casos de neumonitis intesticial. La administración QD de lapatinib fue bien tolerada con evidencia de actividad clínica en esta población fuertemente pretratada. Los resultados se ilustran en la Tabla II. Solamente los pacientes que recibieron lapatinib durante más de 4 meses están incluidos en la Tabla 2. Tabla 2 CR - respuesta completa definida como desaparición de las lesiones objetivo. PR - respuesta parcial definida como red ucción de al menos 30% de las lesiones objetivo. SD - enfermedad estable definida como ausencia de crecimiento o algu na reducción en la lesión objetivo.

Claims (32)

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar un cáncer que sobreexpresa EGFR y/o erbB2 en un mamífero, que comprende: administrar a dicho mamífero cantidades efectivas terapéuticametne de un compuesto de la fórmula (I")

(I") »[H2O] . 2. El método de la reivindicación 1, caracterizado además porque el cáncer es cáncer pancreático.

3. El método de la reivindicación 1, caracterizado además porque el cáncer es cáncer de próstata.

4. El método de la reivindicación 1, caracterizado además porque el cáncer es cáncer de próstata referactario a hormonas.

5. El método de la reivindicación 1, caracterizado además porque el cáncer es cáncer colorectal.

6. El método de la reivindicación 1, caracterizado además porque el cáncer es cáncer de colon.

7. El método de la reivindicación 1, caracterizado además porque el cáncer es cáncer rectal.

8. El método de la reivindicación 1, caracterizado además porque el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas.

9. El método de la reivindicación 1, caracterizado además porque el cáncer es cáncer ovárico.

10. El método de la reivindicación 1, caracterizado además porque el cáncer es cáncer vulvar.

11. El método de la reivindicación 1, caracterizado además porque el cáncer es cáncer cervical.

12. El método de la reivindicación 1, caracterizado además porque el cáncer es cáncer endometrial.

13. El método de la reivindicación 1, caracterizado además porque el cáncer es mesotelioma.

14. El método de la reivindicación 1, caracterizado además porque el cáncer es cáncer esofágico.

15. El método de la reivindicación 1, caracterizado además porque el cáncer es cáncer de las glándulas salivales.

16. El método de la reivindicación 1, caracterizado además porque el cáncer es cáncer hepatocelular.

17. El método de la reivindicación 1, caracterizado además porque el cáncer es cáncer cerebral.

18. El método de la reivindicación 1, caracterizado además porque el cáncer es glioma.

19. El método de la reivindicación 1, caracterizado además porque el cáncer es melanoma.

20. Un método para tratar un cáncer que sobreexpresa EGFR en un mamífero, que comprende: administrar a dicho mamífero cantidades efectivas terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I") ("") »[H2O] .

21. Un método para tratar un cáncer que sobreexpresa erbB2 en un mamífero, que comprende: adminstrar a dicho mamífero cantiddes efectivas terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I").

(I") • [H20] 22. Un método para tratar un cáncer que sobreexpresa EGFR y erbB2 en un mamífero, que comprende: administrar a dicho mamífero cantidades efectivas terapéuticamene de un compuesto de la fórmula (I").

23. Un método para tratar cáncer renal en un mamífero, que comprende: administrar a dicho mamífero cantidades efectivas terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I) (i) o sales o solvatos de él.

24. El método de la reivindicación 23, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula o sus formas anhidra o hidratada.

25. El método de la reivindicación 23, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (I") «[H2O] .

26. El método de la reivindicación 23, caracterizado además porque el cáncer renal es carcinoma de las células renales.

27. Un método para tratar cáncer urotelial en un mamífero, que comprende: adminsitrar a dicho mamífero cantidades efectivas terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I) ) o sus sales o solvatos.

28. El método de la reivindicación 27, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I") o sus formas anhidra o hidratada .

29. El método de la reivindicación 27, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I") >[H20J

30. El método de la reivindicación 27, ca racterizado además porque el cáncer urotelial es cáncer de vej iga.

31 . El método de la reivindicación 27, caracterizado además porque el cáncer urotelial es cáncer urotelial avanzado o metastásico.

32. El método de la reivindicación 27, caracterizado además porque el cáncer urotelial es u n carcinoma de células transicionales.