CZ297795B6 - Tablety obsahující valsartan - Google Patents

Tablety obsahující valsartan Download PDF

Info

Publication number
CZ297795B6
CZ297795B6 CZ20032559A CZ20032559A CZ297795B6 CZ 297795 B6 CZ297795 B6 CZ 297795B6 CZ 20032559 A CZ20032559 A CZ 20032559A CZ 20032559 A CZ20032559 A CZ 20032559A CZ 297795 B6 CZ297795 B6 CZ 297795B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
valsartan
tablet
weight
microcrystalline cellulose
receptor
Prior art date
Application number
CZ20032559A
Other languages
English (en)
Inventor
Rosemary Bullock@Gillian
Gasparo@Marc De
Maria Ganter@Sabina
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26152118&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ297795(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from EP98811258A external-priority patent/EP1013273A1/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ297795B6 publication Critical patent/CZ297795B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Vynález se týká specifických tablet obsahujících valsartan ve volné forme a více nez 30 % mikrokrystalické celulózy vzhledem k celkové hmotnosti slozek jádra lékové formy. Tyto tablety jsou uzitecné pro lécení poruch a nemocí spojených s nárustem receptoru AT.sub.1.n. v subepiteliální vrstve, jako jsou napr. obstrukcních onemocnení dýchacích cest,invazivní rakovina plic a invazivní rakovina prsu.

Description

Tablety obsahující valsartan
Oblast techniky
Vynález se týká specifických tablet obsahujících valsartan. Léky podle vynálezu jsou užitečné pro léčení poruch a nemocí spojených s nárůstem receptorů ATf v subepiteliální vrstvě.
Dosavadní stav techniky
Angiotensinogen, a2-makroglykoprotein, je štěpen enzymem reninem na dekapeptid angiotensin I, kterým sám je jen velmi slabě biologicky aktivní. V dalším kroku kaskády jsou odštěpeny dvě další aminokyseliny působením enzymu konvertujícího angiotensin (ACE), který je vázán především na endotel, a je tak vytvořen angiotensin II. Angiotensin II je považován za jedno z nejsilnějších přírodních vazokonstrikčních činidel.
Angiotensin II interaguje se specifickými receptory na povrchu cílových buněk. Nedávno byly úspěšně identifikovány subtypy receptorů, které byly označeny jako receptory AT] a receptory AT2. Studie systému renin-angiotensin, zejména ve vztahu k hypertenzi, narůstají v posledním desetiletí téměř exponenciálně. Výsledkem je, že byla identifikována řada receptorů pro angiotensin II a některé z nich již byly klonovány a analyzovány. V současné době bylo věnováno značné úsilí identifikaci látek, které se váží na receptor ATb přičemž účinné sloučeniny této povahy byly nazvány antagonisté angiotensinu II. V důsledku inhibice receptorů AT] tito antagonisté mohou být využiti jakožto léky proti hypertenzi nebo léky k léčení městnavého selhání srdečního.
Receptory ATi a AT2 byly také zkoumány z hlediska jejich distribuce a biologických vlastností a bylo ukázáno, že i přes 30% homologii mají velmi odlišnou distribuci a aktivitu.
Receptor ATb který hraje hlavní roli v regulaci krevního tlaku, byl nalezen v kůře nadledvin, ledvinách, děloze atd. Na buněčné úrovni byl nalezen na fibroblastech, makrofágách a buňkách hladkého svalstva (SMC).
Naproti tomu receptor AT2 byl nalezen hlavně ve fetálních tkáních, ale také v dospělých, zejména patologických vzorcích tkání, jako např. při ischemické nemoci srdeční. Zde byl lokalizován na fibroblastech a endotelových buňkách.
Podstata vynálezu
Cílem dále popsaných studií bylo vyhodnotit distribuci receptorů AIj a AT2 v lidských plicích užitím metod imunohistochemie a in šitu hybridizace.
Již dříve byly připraveny specifické protilátky proti epitopům receptorů AIj, ale žádný takový specifický nástroj nebyl dostupný pro receptor AT2. Histologické studie byly proto závislé na radioaktivně značných antagonistech receptorů s autoradiografií, což poskytovalo relativně hrubou tkáňovou lokalizaci. V posledních dvou letech se však staly dostupnými dobře charakterizované protilátky specifické k lidským receptorům, a byly proto užity i v následujících studiích.
Metody a materiály
1. Specifita a titrace protilátky a sondy pro in šitu hybridizaci
-1 CZ 297795 B6
Pro potvrzení specifičnosti imunohistochemických studií (ICC) a ISH studí, byly získány parafínové bločky tkání normálních lidských nadledvin {cortex, kůra a medulla, dřeň) z archívu Oddělení patologie Univerzitní nemocnice v Ghentu, Belgie, které byly užity jako testovací materiál. Je známo, že receptory AT, se vyskytují především v kůře nadledvin a receptory AT2 ve dřeni nadledvin.
Pro studie na lidských plicích byl kontrolní materiál získán z autopsií pacientů zemřelých na jiné než plicní nemoci, např. v důsledku smrtelné nehody. Část tohoto materiálu pocházela z univerzální nemocnice v Ghentu (stejně jak bylo uvedeno výše), část pocházela z Oddělení patologie Pensylvánské nemocnice, Philadelphia, USA. Byly vybrány tkáně obsahující malé dýchací cesty, neboť jsou mnohem citlivější k poškození.
Všechny vzorky byly fixovány 10% pufrovaným formalínem co nejdříve post-mortem to bylo možné, dehydratovány a zality do parafínu. Byly nařezány řezy o síle 3 až 5 pm a upevněny na sklíčka ošetřená sílaném.
Aby byly minimalizovány jakékoliv odlišnosti ve zpracování, na sklíčko byly upevněny vždy dva po sobě jdoucí řezy, jeden pro analýzu s protilátkou ATi a druhý s protilátkou AT2 20 sklíček bylo zpracováno současně, takže až na primární protilátku byly všechny reagencie včetně chromogenu identické. Jedinou veličinou, kterou nebylo možné plně kontrolovat, je tloušťka řezu.
2. Protilátky
Dvě protilátky k receptorů Alj, od firmy Santa Cruz lne., San Diego, CA, USA (klony N10 a 306) byly testovány a obě poskytly shodné distribuce receptorů v kůře nadledvin.
Hlavní část studie byla provedena s protilátkou proti receptorů AT2, dostupnou také od firmy Santa cruz (Klon Cl8), která byla testována a poskytla stejný profil barvení ve dřeni nadledvin a plicích jako první.
Všechny protilátky byly pečlivě testovány, jak obchodními, tak i jednotlivými dodavateli, na specifitu a skříženou reaktivitu.
3. Sondy ISH
Produkty PCR (Polymerázové řetězové reakce) byly připraveny a použity následujícím způsobem:
Oligonukleotidy specifické pro lidské receptory typu I pro angiotensin II (GenBank přístupové číslo M93394) a receptor typu II pro angiotensin II (GenBank přístupové číslo U15592) byly navrženy užitím počítačového programu Oligo 5,0 pro homologní úseky z obou sekvencí (Tab. 1). cDNA z lidské kostní tkáně byla připravena standardním postupem (viz Sambrook J. Fritsch EF, Maniatis T. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989). Pro PCR byly využity následující páry primerů:
Pro receptor typu I angiotensinu II:
5'-CTggCTgACTTATgCTTTTTACTgACT-3' a 5'-gATgCAggTgACTTTggCTCA-3';
(PCR produkt velikosti 236 párů bází) a pro receptor typu II angiotensinu II:
5'-ATTTACTCCTTTTggCTACTCTTCCTC-3' a 5'-ggTCACgggTTATCCTgTTCTTC-3' (PCR produkt velikosti 489 párů bází).
-2CZ 297795 B6
PCR amplifíkace byly provedeny s 10 ng templátové cDNA užitím PCR cykleru MJ Research s následujícími cykly: 1) 94 °C/2 min, 2) 94 °C/10 sekund, 60 °C/30 sekund, 72 °C/15 sekund, celkem v 35 cyklech, a byla užita High Fidelity Tag polymeráza (Boehringer Mannheim) s reakčními složkami v soupravě od výrobce. Produkty PCR amplifíkace byly identifikovány elektroforézou na 0,8% agaróza/TBE gelu (viz Sambrook J., Fritsch EF, Maniatis T. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989). Pro potvrzení identity produktů PCR amplifikací byla DNA eluována z gelu a klonována do A/T klonovacího vektoru pMOSBlue (Amersham). Kolonie obsahující DNA inzert správné velikosti (tab. 1) byly plně sekvencovány na obou řetězcích pro potvrzení identity.
Každá sonda, jak „sense“ tak „antisense“ pro AT,, a „antisense“ popsané výše, byly značeny fluorescinem (FITC) a přítomnost mRNA v buňkách byla detekována po hybridizaci se sondou užitím detekčního systému myší anti-FITC sondy s alkalickou fosfatázou a anti-alkalickou fosfatázou (APAAP). Tato metoda detekce zesiluje detekci velmi nízkého počtu kopií.
4. Imunocytochemie
Pro všechny protilátky byl užit následující postup. 5 pm řezy byly nejdříve ošetřeny technikou získání antigenu a exponovány v mikrovlnné troubě, v citrátovém pufru (pH 6,0).
Expozice byla 20 minutová a pak byla sklíčka ponechána zchladnout v pufru. Když byly použity kozí polyklonální protilátky, pro detekci byl užit systém peroxidázy s antiperoxidázou (PAP) s diaminobenzidinem (DAB) jako chromogenem, v ostatních případech pro králičí polyklonální protilátky byl užit systém APPAP s novým fuchsinem. Řezy byly nejdříve 30 minut blokovány 1% hovězím sérovým albuminem (BSA) pro zablokování nespecifických receptorů, pak následovala inkubace s primární protilátkou 30 minut při teplotě místnosti. Každá protilátka byla titrována a optimální ředění byla následující:
Protilátky Plíce Nadledviny
AT] klon N 10 1 :200 1 : 500
Klon N 306 1 :200 1 : 500
AT2 Klon C 18 1 : 150 1 : 500
Jako negativní kontroly pro králičí polyklonální protilátky bylo užito negativní sérum od firmy Dako (Prosan, Ghent, Belgie), pro kozí polyklonální protilátky byly vynechány primární protilátka.
ISH
5pm řezy byly deparafínovány a pak hybridizovány in šitu postupem odborníkům známým. Řezy byly ošetřeny nejdříve pre-hybridizačním roztokem 20 minut při 55 °C. Pak byly opláchnuty a inkubovány se sondou přes noc v 55 °C. Po opláchnutí byly inkubovány s myší anti-FITC protilátkou a detekčním systémem APAAP pro lokalizaci specifických mRNA. Pro receptor AT] sloužila jako negativní kontrola „sense“ sonda, pro receptor AT2 byla v negativní kontrole sonda vynechána.
Obrazová analýza
Pro kvantitativní vyhodnocení intenzity barvení byly obarveny řezy analyzovány užitím Leica MR500 a množství barvy na jednotku plochy tkáně bylo zaznamenáno v pixelech podle instrukcí výrobce zařazení Leica. Takto byly stanoveny poměry receptorů AT] kreceptorům AT2 v různých oblastech, což byly: a) epitel dýchacích cest, b) sub-epiteliální intersticium, c) SMC kolem krevních cév, a d) mukózní žlázky.
Výsledky
Studie distribuce v nadledvinách
Distribuce ATb Obě protilátky poskytly v kůře nadledvin distribuční profil, který se vyznačuje charakteristickým zbarvením v okolí buněk hladkého svalstva obklopujících krevní cévy a také v intersticiu na fíbroblastech a v jejich okolí, jak se předpokládalo. Endotelové buňky nebyly obarveny.
Distribuce AT2: protilátka byla testována na dřeni nadledvin, kde se ukázalo výrazné barvení feochromocytomových buněk.
ISH: obě „antisense“ sondy poskytly podobný obrázek.
Kontrolní plíce
Distribuce Alj: je patřené velmi jasné barvení intersticiálních buněk ležících pod epitelem dýchacích cest (sub-epitel) a také okraje buněk hladkého svalstva (SMC) obklopujících krevní cévy. Navíc byly pozitivní také makrofágy.
Distribuce AT2: tento receptor se zdá být silně asociován s buňkami epitelu vzdušných cest, s výrazným barvením řasinkovému lemu. Pozitivní buňky byly vidět v některých mukózních žlázkách, také některé cévní endotelové buňky a fíbroblasty, chondrocyty a makrofágy byly pozitivní. Nebylo pozorováno žádné barvení SMC.
ISH: Opět sondy poskytly podobný obrázek. Zejména sonda AT2 dávala silný signál pouze na endotelových buňkách a některých mukózních žlázách.
Obrazová analýza
Distribuce proteinu a tudíž i receptoru, reprezentovaná intenzitou zbarvení, tj. pixely na pm2 tkáně, je uvedena v následující tabulce.
Protilátka Epitel dýchacích cest Sub-epitel Žlázky SMC
AT! 0,00 8 0,00 10
at2 5 0-1 5 0,00
Přítomnost receptorů angiotensinu II v kůře a dřeni nadledvin byla již dříve prokázána jak biochemickými, tak i histologickými metodami. Data získaná z pokusů s komerčně dostupnými protilátkami i privátně získanými protilátkami potvrdila tato zjištění a také potvrdila spolehlivost imunocytochemických a ISH metod.
Vzhledem k výsledkům těchto studií bylo potřeba porovnat distribuci receptorů AT] a AT2 v normální a nemocné plicní tkáni, aby byla stanovena specifická distribuce a poměry Alj a AT2. Přítomnosti receptorů Alj v plicích byla již dříve prokázána biochemicky a nyní byla ukázána jejich přesná buněčná lokalizace. Tato informace je nezbytná pro stanovení poměru receptorů ATj a AT2 v různých oblastech plic za normálních a patologických podmínek.
Tato data zejména týkající se distribuce AT2 jsou zcela nová, neboť dosud žádné takové údaje o jejich výskytu nebo distribuce nebyly k dispozici. Z této studie vyplynulo několik důležitých závěrů.
Za prvé, přítomnost receptoru AT2 na bronchiálních epitelových buňkách v malých dýchacích cestách. Již bylo známo, že tento receptor je anti-fibrotický, antiproliferativní a pro-apoptotický. Tudíž nárůst nebo úbytek („up-„ nebo „down-regulace“) tohoto receptoru na epitelových buň
-4CZ 297795 B6 kách má výrazný účinek na nahrazování epitelových buněk, rozvoj hyperplázie a dokonce hraje roli i při rozvoji plicní rakoviny.
Za druhé, přítomnost významného množství proteinu na řasinkovém lemu epitelových buněk by mohla být spojena s množstvím mukózní sekrece, jelikož bylo ukázáno, že některé epitelové buňky mukózních žlázek také nesou receptor. Na základě údajů z ISH lze soudit, že některé žlázky obsahují vysoké hladiny mRNA.
A nakonec, přítomnost receptor AT2 na cévních endotelových buňkách byla potvrzena jako imunocytochemicky, tak hybridizací in sítu. Bylo zjištěno, že distribuce je řídká a také že se nevyskytuje na všech buňkách určité cévy.
Tyto studie potvrdily a rozšířily dosavadní údaje o výskytu a distribuci receptorů angiotensinu II typu AT] a AT2 v lidských plicích. Přítomnosti receptorů AT2 na epitelových buňkách malých dýchacích cest má významné důsledky pro porozumění nemocem, které vznikají v důsledku změn funkcí těchto buněk.
Velmi málo je dosud známo o lokalizaci receptorů AT v lidských plicích a o jejich distribuci, jejich „up“ nebo „down“ regulaci a poměru v normální a nemocné plicní tkáni. Pro tuto studii bylo odebrány vzorky z normálních plic a z plic pacientů s chronickou obstrukČní plicní chorobou (COPD) ± hypertenze.
Vzorky z plic
Vzorky byly získány od pacientů z následujících klinicky definovaných skupin.
NN
C
COPD COPD/H H (n=3) - nekuřáci, normální tkáň (n=5) - kuřáci, ale jinak normální (n=8) - COPD pozitivní, normální krevní tlak (n=3) - COPD plus hypertenze (n=4) - kuřáci se zvýšeným krevním tlakem
Dýchací cesty byly šetrně vypreparovány z plic bezprostředně po vyjmutí plic z pacienta při resekci nádoru nebo při jiné operaci. Pečlivě byla vybrána oblast bez nádorových tkání. Malé bločky byly fixovány ve 4% paraformaldehydu po 2 hodiny při teplotě místnosti a pak byly zality do parafínu. Tím byla zajištěna optimální strukturní integrita a retence antigenní aktivity.
Metody stanovení lokalizace receptorů
a) Imunocytochemie (ICC).
x ATi protilátky (Santa Cruz, klony N-10 a 306) byly testovány. Jedna protilátka AT2 (Santa Cruz, klon C 18) byla také testována.
Digitální zobrazení ukazuje:
Distribuci receptorů AT2 v bronchiolámích epitelových buňkách včetně řasinkového lemu a buněk mukózních žlázek.
Přilehlé řezy barvené na receptory AT] ilustrují velmi odlišnou distribuci na buňkách hladkého svalstva, fibroblastech/buňkách stromatu a makrofágách.
-5CZ 297795 B6
Analýzy plic z pacientů
Všechny získané vzorky byly nařezány a obarveny ICC na lokalizaci jak AT], tak i AT2 receptorů s odpovídajícím negativními kontrolami.
Obrazová analýza byla zahájena, dosud byl odečten jeden řez na každého pacienta (jde o velmi pomalý proces, neboť se musí velmi přísně sledovat bazální linie). Byla provedena měření epitel v. subepitel a krevní cévy. Tato analýza byla provedena jak „slepá“, takže nebylo možné říci více než že určitý pacient má zřetelně hladiny nad průměrem. Rozdíly dané variabilitou v tloušťce řezu a variabilitou barvení byly minimalizovány simultánním provedením ICC na ATi a AT2 s následnými řezy. Tudíž mohl být také užit chromogen stejné šarže.
Zjištění lokalizace receptoru AT] na plicním epitelu má řadu důsledků. Jelikož bylo ukázáno, že tento receptor je jak anti-proliferativní tak anti-fibrotický a pro-apoptotický, lze předpokládat, že jeho „up-regulace“ bude mít důsledky pro řadu plicních nemocí, např. takový, že kouření samotné nemá žádný vliv. Může hrát roli v takových fibroblastických onemocněních jako je syndrom respirační nedostatečnosti dospělých (ARDS), nebo dokonce při redukci proliferační kapacity epitelu při plicní rakovině.
Výsledky
Lokalizace receptoru
Všechny protilátky a ribosondy byly testovány na kůře a dřeni normálních nadledvin, kde se, jak je známo, oba receptory relativně hojně vyskytují. Stejný postup se opakoval na tkáních z normálních plic, kde bylo možné detekovat jak receptor ATj, tak receptor AT2 a také jejich mRNA. Lokalizace byla následující:
ATf na buňkách hladkého svalstva, fíbroblastech/buňkách stromatu, makrofágách. To bylo zjevně předvídatelné, s výjimkou toho, že intenzita a počet receptorů v normálních plicích jsou značně vysoké.
AT2: na bronchioálních epitelových buňkách (zejména kartáčový lem), na mukózních žlázkách (některých). Kromě toho na buňkách cévního endotelu, fibroblastech, makrofágách a buňkách chrupavky.
To je zcela nové a neočekávané zjištění, které vyžaduje další výzkum. Lokalizace v epitelových buňkách a mukózních žlázkách byly potvrzeny jak na základě obsahu proteinu, tak i obsahu mRNA, lokalizace na řasinkovém lemu se týká mukózní sekrece.
Distribuce receptoru angiotensinu AT! a AT2 v plicích pacientů s chronickou bronchitidou ve srovnání s kontrolami
Skupina Epitel Sub-epitel Poměr
ATj at2 AT! at2 AT!(Epitel)/AT2 (Subepitell)
Kontrola (1) Kuřáci N=4 0,02 7,15 4,07 0,01 0,056
Kontrola (2) Nekuřáci N=5 0,02 9,49 6,45 1,3 0,67
Kontrola (3) Kuřáci Hypertenze 0,1 7,97 11,02 0,04 1,38
COPD Kuřáci bez hypertenze N=7 0,10 6,84 19,64 0,11 2,87
COPD Kuřáci Hypertenze N=3 0,30 6,01 6,12 0,05 1,01
-6CZ 297795 B6
Obrazový analyzátor Leica (Image analyser MR 500) transformuje intenzitu zbarvení do škály šedi (0-250), kdy každá jednotka je jeden pixel. To umožňuje přesnou kvantifikaci dat.
Tato data jsou založena na obrazové analýze vzorků pacientů. Data jsou vyjádřena jako pixely na jednotku plochy pozitivně obarvené tkáně, a sice průměrná hodnota z pěti polí na sklíčku.
Jak je vidět z těchto výsledků, poměr distribuce AT] a subepitelu a AT2 v epitelu normální plicní tkáně je významně menší než 1, zatímco u nemocných plic je tento poměr velmi blízký nebo dokonce vyšší než 1. Epitel tvoří vnitřní výstelku trachey a hlavních bronchů. Zvýšení poměru receptorů AT!/AT2 v bronchiálním superitelu plic pacientů s chronickou bronchitidou oproti subepitelu plic pacientů s chronickou bronchitidou oproti kontrole je způsobeno hlavně zvýšením hladiny AT] receptorů nalezených na fibroblastech a makrofágách v okolí epitelu dýchacích cest a odráží zvýšené hladiny zánětů a fíbrózou pozorované pro COPD.
Výše uvedené výsledky jasně ukazují, že receptor ATj, které modulují angiotensin II, jsou lokalizovány v plicní subepitelové tkáni a zejména jejich distribuce v odpovídající nemocné plicní tkáni je zvýšena. Tudíž inhibice angiotensinu II prostřednictvím receptorových antagonistů vede ke snížení obstrukcí dýchacích cest.
Dále experimenty ukázal, že distribuce AT2 vtkáni plicního epitelu, zejména v odpovídající nemocné tkáni, např. zejména na bronchiálních epitelových buňkách, a také na strukturních alveolámích buňkách, např. alveolámích mukózních žlázkách, je zvýšena. Jelikož receptory AT2 jsou anti-proliferativní, anti-fibrotické apro-apoptotické, jejich modulace je užitečná k léčení specifických forem plicních nemocí, zejména syndromu respirační nedostatečnosti dospělých (ARDS) a k redukci proliferativní kapacity epitelu při rakovině plic nebo rakovině prsu, a dále k léčení septického syndromu, různých forem poškození plic, jako je např. pneumonie, aspirace obsahu žaludku, úraz hrudníku, šok, popáleniny, tuková embolie, kardiopulmonámí bypass, toxicita O2, hemorhagická pankreatitida, intersticiální a bronchoalveolámí záněty, proliferace epitelových a intersticiálních buněk, akumulace kolagenu a fibróza.
Distribuce receptorů v normální a v rakovinné prsní tkáni
Vzorky prsní tkáně pro tuto studii byly náhodně vybrány ze souborů vzorků u Oddělení patologie Univerzitní nemocnice v Ghentu, Belgie. Všechny vzorky byly fixovány ve formalinu, zality do parafínu a jejich patologický stav byl diagnostikován patologem u uvedeného Oddělení patologie. Celkem bylo zahrnuto 16 vzorků: 14 x invazivní duktální karcinom, lx invazivní koloidní karcinom a 1 x invazivní lobulámí karcinom.
Imunocytochemie byla provedena na tkáňových řezech užitím polyklonálních protilátek pro AT] a AT2, které byly užity ve studii na plicích, s detekcí užitím komplexu streptavidin-biotin-peroxidáza, jak bylo popsáno v předchozí studii.
Pro vytvoření možného modelu pro testování receptorových antagonistů byly na obsah receptorů také zkoumány buněčné linie pocházející z prsní rakovinné tkáně. To by mohlo vést k vytvoření in vitro funkčního modulu vhodného pro další biochemické a cytologické studie.
Výsledky
Získaná data jasně ukazují přítomnost receptorů typu 1 a 2 angiotensinu II v normální prsní tkáni, kdy AT2 byly nalezeny na výstelce kanálků z dlaždicového epitelu a AT1 jsou převážně přítomny na myoepitelových buňkách kanálků. Při vynechání primární protilátky při inkubaci nedošlo k žádnému obarvení.
-7CZ 297795 B6
Ve všech případech byla pojivová tkáň pozitivní na receptoru AT1 společně s žádným (11/16) nebo jen slabým (5/16) zbarvením rakovinných buněk. Opak byl pozorován pro receptor AT2, kdy byly pozitivní všechny rakovinné buňky a nebyla téměř žádná stromatální reaktivita (1/16).
Výsledky testování buněčných linií byly velmi zajímavé, na každé z nich byl pozorován jiný profil barvení. Krátkodobé kultury buněk normálního prsního epitelu byly silně pozitivní na receptor AT1, ale jen slabě se obarvily na receptor AT2.
Karcinomy prsu
Vzorek ATt at2
Karcinom prsu Karcinom Stroma Karcinom Stroma
1 Invazivní, interm. diferencovaný duktálni karcinom - 2. St. Podle Bloom-Richardsonovy klasifikace 4-4- ++
2 Invazivni, interm. diferencovaný duktálni adenokarcinom 4-4-4- ++ fokáln i
3 Invazivní, málo diferencovaný duktálni karcinom - duktálni karcinom in sítu ++ 4-
4 Invazivní, interm. diferencovaný duktálni karcinom - extenszivní duktálni karcinom in sítu 4-4-
5 Invazivní koloidní karcinom - 4-4- ++ -
6 Invazivní, interm. diferencovaný duktálni karcinom - duktálni karcinom in šitu + 4- 4-4-4-
7 invazivní, plně diferencovaný duktálni karcinom - velký duktálni karcinom in šitu ++ 4-4-
8 Invazivní, málo diferencovaný duktálni karcinom - duktálni karcinom in šitu + 4-4- +++
9 Invazivní, plně diferencovaný duktálni karcinom 4- ++ fokáln í
10 Invazivní, málo diferencovaný duktálni karcinom - duktálni karcinom in šitu + +
11 Invazivní, málo diferencovaný duktálni karcinom - multifokální karcinomy in sítu 4-4- ++
12 Invazivní, málo diferencovaný duktálni karcinom - 4-4-4- + 4- 4-
13 Invazivni, málo diferencovaný duktálni karcinom + ++ 4-4-
14 Invazivní, málo diferencovaný duktálni karcinom - několik duktálních karcinomů in šitu ++ fokáln í ++
15 Invazivní, málo diferencovaný duktálni karcinom - několik duktálních karcinomů in šitu + +++ 4-
16 Invazivní, lobulární karcinom kribriformní intraduktální karcinom + + +
-8CZ 297795 B6
Závěry
Jak je patrné z těchto výsledků, přítomnost receptorů AT1 na normálních epitelových buňkách se zdá být velmi odlišná od nemocných plic. Avšak typ epitelu je myoepitel, zatímco receptor AT2 v obou typech tkání byl nalezen na buňkách dlaždicového epitelu. Současně pozitivní barvení stromatu na receptor AT1 bylo stejné pro obě tkáně. To je jasně spojeno s přítomností fibroblastů v extracelulámí matrix.
Přítomnost receptorů AT2 na karcinomových buňkách takovým extenzivním a reprodukovatelným způsobem je překvapující. Buněčné typy zde popsané nesoucí specifické receptory tak poskytují ideální in vitro model pro takové studie.
Tyto experimenty jasně ukázaly překvapující účinek, a sice že v modelu užívajících buňky karcinomu prsu jsou receptory ATi distribuovány zejména ve stromatu, zatímco receptory AT2 lze zjistit zejména v karcinomových buňkách.
Všechny tyto překvapující výsledky jasně ukázaly, že jakýkoliv antagonista receptorů AT] nebo modulátor receptorů AT2 mohou být použity k léčení nemocí nebo stavů spojených se zvýšením receptorů AT) v sub-epitelu nebo zvýšením receptorů AT2 v epitelu, zejména k léčení obstrukčních onemocnění dýchacích cest. Obstrukční onemocnění dýchacích cest jsou respirační onemocnění charakterizovaná zmenšením velikosti dýchacích cest a zvýšenou sekrecí v dýchacích cestách, což vede ke snížené alveolámí ventilaci. K obstrukčním onemocněním dýchacích cest patří reverzibilní i ireverzibilní poruchy, vybrané z chronických obstrukční i ireverzibilní poruchy, vybrané z chronických obstrukčních pulmonámích onemocnění jako je např. bronchitida, např. chronická bronchitida a emfyzém, dále astma, cystická fíbróza, onemocnění plicního intersticia, invazivní plicní rakovina, onemocnění plicních cév, a zvýšený odpor proti toku vzduchu při nuceném výdechu. Všechna uvedená léčení mohou být spojena, avšak není to nutné, současně s léčením hypertenze, a sice jak nekuřáků tak i kuřáků.
Překvapivé výsledky také ukázaly, že jakýkoliv modulátor receptorů AT2 může být použít k léčení nemocí nebo stavů spojených se zvýšením receptorů AT2 v plicní epitelové tkáni, zejména k léčení specifických forem plicních onemocnění, jako je zejména syndrom respirační nedostatečnosti dospělých (ARDS), a ke snížení proliferační kapacity epitelu při invazivní plicní rakovině, a dále k léčení septíckého syndromu, různých forem poškození plic, jako je pneumonie, aspirace obsahu žaludku, trauma hrudníku, šoky, popáleniny, tuková embolie, kardiopulmonámí bypass, toxicita O2, hemorhagická pankreattida, intersticiální a bronchoalveolámí záněty, proliferace epitelových a intersticiálních buněk, akumulace kolagenu a fibróza.
Antagonisté receptorů AT1 nebo modulátory receptorů AT2 jsou agens, která modifikují příjemcovu biologickou reakci na nádorové buňky s výsledným terapeutickým prospěchem. Zvýšená exprese receptorů ATi v prsním duktálním myoepitelu a zvýšená exprese receptorů AT2 v prsním dlaždicovém epitelu ukázaly, že jakýkoliv antagonista receptorů ATi nebo modulátor receptorů AT2 se mohou využít k léčení invazivního karcinomu prsu. K takovým karcinomům patří scirhózní, infiltruj ící, papilámí, duktální, medulámí a lobulámí karcinom prsu, a také metastázy v plicích, plesuře, kostře a játrech. Lze uvažovat o adjuvantní léčbě v kombinaci s chirurgickým zásahem, radioterapií, nebo o paliativní léčbě s chirurgickým zásahem, radioterapií, nebo o paliativní léčbě s hormonální terapií nebo terapií jinými modifikátoiy biologické reakce jako jsou interferony, interleukiny, nádorové nekrotické faktory, monoklonální protilátky apod.
Zatímco klinické vyšetření a mamografie mohou jen předpokládat rakovinu prsu, pouze vyšetření tkáňové biopsie umožní stanovit diagnózu. Distribuční profil receptorů AT] a AT2 může být využit jako markér pro hyperplázii (lokalizace receptorů AT]) a pro invazivní rakovinu (lokalizace receptorů AT2) a tudíž pro diagnostiku malignity nádorů.
-9CZ 297795 B6
K antagonistům receptorů A!j patří sloučeniny mající odlišné strukturní vlastnosti. Tak např. lze zmínit sloučeniny uvedené v Evropské patentové přihlášce 443983 (EP 443983), zejména sloučeniny uvedené v nárocích a výsledné produkty příkladů, přičemž uvedená přihláška, zejména předmět nároků, je formou odkazu součástí předkládané přihlášky.
Výhodnou sloučeninou je sloučenina (5)-A-(l-karboxy-2-methylprop-l-yl)-A-pentanoyl-N[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmethyl]amin [Valsartan] mající vzorec I:
ch2 ch2
CH, CH,
Ý / 3
(I) a její farmaceuticky využitelné soli.
Antagonisté receptorů AT| mající alespoň jedno bazické centrum mohou tvořit kyselé adiční soli. Ty se tvoří užitím např. silných anorganických kyselin jako jsou minerální kyseliny, např. kyselina sírová nebo fosforečná nebo halogenovodíkové kyseliny, nebo užitím silných organických karboxylových kyselin, jako jsou např. alkankarboxylové kyseliny s alkanovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a to buďto nesubstituované, nebo substituované, např. halogenem, jako je např. kyselina octová, nebo saturovaných nebo nesaturovaných díkarboxylových kyselin, jako např. kyselina šťavelová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, fialová nebo tereftalová, nebo hydroxykarboxylových kyselin jako je např. kyselina askorbová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná nebo citrónová, nebo aminokyselin, jako je např. kyselina asparagová nebo glutamová, nebo užitím kyseliny benzoové, nebo užitím organických sulfonových kyselin, jako jsou např. alkansulfonové kyseliny s alkanovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo arylsulfonové kyseliny, nesubstituované nebo substituované, např. halogenem, jako je např. metansulfonová kyselina nebo p-toluensulfonová kyselina. K příkladům vhodných bazických solí patří kovové soli, jako např. soli bází alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako jsou např. sodné, draselné nebo hořečnaté soli, nebo soli s amoniem nebo organickou aminovou skupinou, jako je např. morfolin, thiomorfolin, piperidin, pyrrolidin, mono-, di- nebo tri-alkylamin s nižší alkylovou skupinou, např. ethyl-, /erc-butyl-, diethyl—, diisopropyl-, triethyl-, tributyl- nebo dimethylpropylaminy, nebo mono-, di- nebo tri-hydroxyalkylamin s nižší alkylovou skupinou, např. mono-, di- nebo triethanolamin. Kromě toho se mohou tvořit i odpovídající vnitřní soli.
Předkládaný vynález se obecně týká farmaceutických přípravků, konkrétně tablet, které obsahují antagonistu receptorů ATb konkrétně valsartanu, pro léčení poruch nebo nemocí spojených s nárůstem receptorů AT] v subepitelové vrstvě.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu, tj. tablety, jsou určeny pro perorální podávání homeotermním živočichům, a obsahují farmakologicky účinnou látku buďto samotnou, nebo společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami. Tak např. farmaceutický přípravek obsahuje 0,1 až 100 %, výhodně 1 až 80 % účinné látky. Farmaceutické přípravky pro perorální podávání jsou ve jednotkových lékových formách, jako jsou např. tablety nebo obalované tablety. Tyto lékové formy se připravují postupy, které jsou odborníkům známy, např. obvyklým mícháním, granulaci, obalováním, solubilizací nebo lyofilizací. Farmaceutické přípravky pro perorální podá
-10CZ 297795 B6 vání mohou být připraveny smícháním účinné látky s pevnými excipienty, pak podle potřeby granulací získané směsi, a pokud je to žádoucí nebo nutné, po přidání vhodných pomocných látek dalším zpracováním směsi nebo granulátu do tablet nebo jader pro obalované tablety.
Dávkování účinné látky závisí na různých faktorech, jako je způsob podávání, druh homeotermního živočicha, věk a individuální stav. Normálně v případě perorálního podávání, je denní dávka 10 až 360 mg, např. v případě přípravku valsartan je stanovena na 40 mg, 80 mg, 160 mg nebo 320 mg, pro pacienta s hmotností přibližně 75 kg.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou specifické tablety obsahující valsartan, které jsou vhodné k léčení nemocí nebo poruch, jak byly definovány výše.
Mezinárodní patentová přihláška WO 97/49394 (jejíž obsah je vložen formou odkazu, zejména, avšak ne výlučně, jde o předmět definovaný nároky) popisuje například lisované tuhé perorální lékové formy valsartanu (volitelně ve formě jeho soli), připravené např. lisováním prášku, volitelně smíchaného s hydrochlorthiazidem (HCTZ).
Podle dokumentu WO 97/49394 je výhodné množství přidané celulózy 10 až 30 %, např. 21 %, pro přípravky obsahující valsartan/HCTZ, a nebo 5 % pro přípravky obsahující Valsartan samotný. Výhodné množství zesítěného polyvinylpyrrolidonu (Crospovidon) je 10 až 20 %, tedy např. 13 %.
Po intenzivním testování bylo překvapivě zjištěno, že bylo možné u známých tuhých přípravků valsartanu zlepšit charakteristiky biologické dostupnosti tím, že se zvětšil podíl mikrokiystalické celulózy. Dále bylo také překvapivě zjištěno, že bylo možné zlepšit kvalitu, např. zlepšit hmotnostní uniformitu a zlepšit lisovatelnost tablet, u uvedených známých tuhých přípravků valsartanu, tím že se snížil podíl zesítěného PVP (Crospovidon).
Další aspekt předkládaného vynálezu se týká tuhých lékových forem, konkrétně tablet, které obsahují valsartan jakožto účinnou látku, a více než 30 % (hmotn.) mikrokrystalické celulózy, vzhledem k celkové hmotnosti složek jádra uvedené tuhé lékové formy, tedy např. 31 až 65 %, např. 50 %.
Další aspekt předkládaného vynálezu se týká tuhých lékových forem, konkrétně tablet, které obsahují valsartan jakožto účinnou látku, a mikrokrystalickou celulózu, přičemž poměr hmotností valsartanu a mikrokrystalické celulózy je 2,5:1 až 0,3:1, tedy např. 2:1 až 1:1, např. 1,4:1.
V dalším výhodném provedení vynálezu obsahuje tableta méně než 13 % crospovidonu, např. 2 až 10 % (hmotn.), vzhledem k celkové hmotnosti složek jádra uvedené tuhé lékové formy.
Výhodně je poměr hmotností valsartanu a crospovidonu 7:1 až 3:1, např. 6:1 až 4:1, např. 5,3:1.
Výhodně je poměr hmotností mikrokrystalické celulózy a crospovidonu 7:1 až 1:1, např. 4:1 až 2:1, např. 3,6:1.
Tableta podle vynálezu obsahuje 20 až 360 mg valsartanu, např. 40, 80, 160 nebo 320 mg. S tímto rozmezím dávek je možné zvýšit flexibilitu a účinnost léčení, např. při redukci krevního tlaku.
Další aspekt vynálezu se týká tablety, která obsahuje:
až 65 % valsartanu až 65 % mikrokrystalické celulózy až 13 % crospovidonu.
-11 CZ 297795 B6
Přitom typická tableta podle vynálezu obsahuje:
až 65 % valsartanu až 50 % mikrokiystalické celulózy až 10 % crospovidonu až 10 % stearanu hořečnatého
0,5 až 5 % koloidního bezvodého oxidu křemičitého.
Pokud je to třeba, může se přidat 1 až 10 % (hmot.), např. 5 až 10 %, vztaženo na hmotnost jádra, přípravku Cutina, nebo 1 až 10 % (hmotn.), např. 5 až 10 %, vztaženo na hmotnost jádra, kyseliny stearové.
Tableta podle vynálezu je výhodně lisovaná tableta.
Další aspekt předkládaného vynálezu se týká tablety, např. lisované tablety, která obsahuje více než 250 mg až do 360 mg, tedy např. 320 mg Valsartanu.
Mohou být použity další excipienty jako např. lubrikanty a kluzné látky obecně užívané v tuhých perorálních přípravcích, které jsou popsány v obsáhlé odborné literatuře, např. lze odkázat na Fiedlerův „Lexicon der Hilfstoffe“, 4th Edition, ECV Aulendorf 1996, nebo „Handbook of Pharmaceutical Excipients“ Wade and Weller Ed. (1994).
Tuhá perorální léková forma podle vynálezu je také obalovaná tableta, dražé. V takovém případě je tableta opatřena obalem, typicky z cukru nebo šelaku nebo jiné filmotvomé látky, které jsou odborníkovi známy. V oboru jsou známy mnohé metod obalování, např. rozprachové obalování na fluidním loži, např. užitím zařízení od firmy Aeromatic, Glatt, Wurster nebo Hůttlin, na perforované pánvi metodou podle Accela Cota metod, nebo obalování metodou ponořených nožů. Při těchto metodách obalování se užívají pomocné látky běžně používané při výrobě cukrovinek. Např. lze užít obalování popsané v dokumentu WO 97/49394, Opadry apod.
Tablety podle předkládaného vynálezu jsou užitečné pro indikace známé pro účinnou látku, kterou obsahují, tj. valsartan.
Přesná dávka účinné látky a konkrétní léková forma, které se podají, závisí na řadě různých faktorů, jako je např. konkrétní nemoc, která má být léčena, požadované trvání léčení a rychlost uvolňování účinné látky. Tak. např. požadované množství účinné látky a rychlost jeho uvolnění se mohou stanovit na základě známých in vitro nebo in vivo testů, kterými se stanoví, jak dlouho zůstává koncentrace určité účinné látky v krevní plazmě nad hladinou potřebnou pro terapeutický účinek.
Přípravek podle vynálezu měl v klinických testech srovnatelnou biologickou dostupnost s komerčně dostupným přípravkem Diovan(R).
Výhodně je rychlost rozpouštění tablety podle vynálezu více než 90 % za 30 minut.
Užijí se např. dávky v rozmezí 10 až 360 mg valsartanu na den v případě savce o hmotnosti 75 kilogramů, např. pro člověka, nebo pro standardní zvířecí model. Na standardních zvířecích modelech nebo v klinických testech byla pozorována výborná snášenlivost valsartanu formulované do přípravku podle vynálezu.
Tabletu pro perorální podávání lze vyrobit zpracováním jednotlivých složek, jak bylo popsáno v Mezinárodní patentové přihlášce WO 97/49394 (vložena formou odkazu), např. zpracováním složek, jak byly popsány výše, ve vhodných množstvích do jednotkové lékové formy.
- 12CZ 297795 B6
Tak např. způsob výroby výše popsaného léku v tuhé perorální formě obsahuje kroky, kdy i) rozmělní účinná látka a farmaceuticky přijatelné pomocné látky, ii) rozmělněná směs účinné látky a pomocných látek se lisuje do komprimátu (slisovaná práškovitá hmota), iii) komprimát se zpracuje na granulát, a iv) granulát se lisuje do tuhé perorální lékové formy.
Výše popsaný způsob se provádí bez přítomnosti vody, tj. suchým lisováním. Lze ho provádět z a podmínek teploty a vlhkosti okolního prostředí, není nutné zaj istit suchou atmosféru.
Počátek krok i) rozmělňování lze provádět obvyklým mletím nebo mikronizací.
Účinná látka a aditiva se melou buďto samostatně, nebo společně na částice o velikosti přibližně 0,1 mikrometru (pm) až 1500 pm, např. 1,0 až 900 pm, tedy např. 60 až 600 pm. Alespoň 90% krystalů jak účinné látky, tak i pomocných látek spadá do výše uvedeného rozsahu. Částice požadované velikosti se získají obvyklými metodami rozmělňování, např. mletím v proudovém, kladivovém, dopadovém, kulovém nebo vibračním mlýnu.
Mikronizace se provádí výhodně užitím ultrazvukového desintegrátoru, např. typu BRANSON Sonifier, nebo mícháním suspenze ve vysokorychlostní třepačce, např. typu HOMOREX.
Rozmělněné částice se v tomto stadiu případně mohou prosévat a míchat známými metodami.
Lisování do komprimátu vyžaduje lisovat suché rozmělněné složky. To se provádí „slugging“ metodou nebo výhodně užitím válcových kompaktorů. Toto zařízení obvykle užívá dva válce, které se točí směrem ksobě. Hydraulické pěchovadlo tlačí válce proti sobě, aby byla zajištěna lisovací síla proti rozmělněným částicím, které jsou přiváděny do kompaktorů spirálovým dopravníkem. Lze užít lisovací sílu 25 až 65 kN, např. 25 až 45 kN. V tomto rozsahu bylo překvapivě zjištěno, že pro konkrétní formulaci podle vynálezu musí být použita minimální síla pro získání tuhé perorální lékové formy, kde se granulát rozpadá na jednotlivé primární částice požadovanou rychlostí, tj. rozpad probíhá přibližně 6x rychleji než při lisování tuhé perorální lékové formy vyšší než minimální silou. Taková vysoká rychlost rozpadu je netypická pro tablety a blíží se spíše rychlosti rozpadu tobolek. Konkrétní minimální síla lisování závisí na obsahu účinné látky v daném přípravku a také závisí na množství a povaze přítomných pomocných látek. Na základě těchto informací je odborník schopen stanovit minimální lisovací sílu užitím rutinních testů bez nadměrného experimentování. Rychlost válců je nastavena na 1 až 20 rpm (ot./min.) a výhodně 9 až 15 rpm. Po průchodu válci slisovaná hmota (komprimát) připomíná tenkou lištu v segmentech.
Komprimát se pak drtí na sítích nebo mele na granulát. Prosévání je nejjednodušší způsob, kdy se vytvářený komprimát tlakem protlačuje přes síto. Výhodně se komprimát prosévá užitím oscilačního mlýnu, např. MGI 624 Frewitt (Key Intemationa. Inc.).
Lisování granulátu do jader pro tablety se provádí na obvyklých tabletovacích zařízeních, jako je např. EK-0 Korsch excentrický tabletovací stroj nebo rotační lisovací stroj, s lisovací silou např. vyšší než 2 kN. Jádra tablet mohou být různých tvarů, jsou např. kulatá, oválná, podlouhlá, válcovitá nebo jakéhokoliv jiného vhodného tvaru, a jsou také různé velikosti, v závislosti na koncentraci účinné látky. Charakteristikou tablet podle vynálezu je jejich malá velikost vhledem k množství účinné látky v nich obsaženému.
Ve výhodném provedení vynálezu tablety získané lisováním výše popsaným jsou oválné. Hrany tablet jsou zkosené nebo zakulacené.
Ve zvláště výhodném provedení vynálezu je tableta podle vynálezu lisovaná tableta protáhlého tvaru s poměrem délka:šířka:výška např. 2,5 až 5,0:0,9 až 2,0:1,0, přičemž vrchní a spodní strana tablety jsou navzájem nezávisle rovné plochy nebo konvexně zakřivené v podélné ose, boční
- 13 CZ 297795 B6 strany jsou rovné plochy a koncové plochy jsou jakéhokoliv tvaru, a hrany jsou buď zkosené, nebo zakulacené.
Ve zvláště výhodném provedení je tableta podle vynálezu lisovaná z granulátu do formy tablety podlouhlého tvaru s délkou 10,0 až 15,0 mm, šířkou 5,0 až 6,0 mm a výškou 3,0 až 4,0 mm.
V jiném zvláště výhodném provedení je tableta lisovaná z granulátu do formy tablety podlouhlého tvaru s délkou 15,0 až 18,0 mm, šířkou 6,0 až 9,0 mm a výškou 3,5 až 5,0 mm.
Ještě dalším zvláště výhodným provedením vynálezu je tableta v podstatě diskovitého tvaru, kde horní a spodní strana tvoří mírně konvexní plochy. Výhodně má tableta průměr 8 až 8,5 mm a tloušťku 3 až 3,5 mm, nebo průměr 16 mm a tloušťku 6 mm. Tablety mají objem 0,1 až 1 cm3, např. 0,1 až 0,45 cm3, např. 0,2 až 0,3 cm3, tedy např. 0,125 cm3 nebo 0,25 cm3.
Tablety jsou transparentní, bezbarvé nebo zbarvené, případně také označené, aby měla individuální vzhled a byly okamžitě rozeznatelné. Použití barviv slouží ke zlepšení vzhledu a také k identifikaci léku. K vhodným farmaceutickým barvivům typicky patří karotenoidy, oxidy železa nebo chlorofyl.
Následující příklady ilustrují výše popsaný vynález, avšak nijak neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Filmem obalované tablety
Složky Obsah na jednotku (mg) Standardy
Granula
Valsartan [= účinná složka] 80,00
Mikrokrystalická celulóza Avicel Ph 102 54,00 NF, Ph. Eur
Crospovidone 20,00 NF, Ph. Eur
Koloidní bezvodý oxid křemičitý/koloidní oxid křemičitý/Aerosil 200 0,75 Ph. Eur./NF
Stearan hořečnatý 2,5 NF, Ph. Eur
Míchání
Koloidní bezvodý oxid křemičitý/koloidní oxid křemičitý/Aerosil 200 0,75 Ph. Eur./NF
Stearan hořečnatý 2,00 NF, Ph. Eur
Obal
Purifíkovaná voda*1 -
DIOLACK, světle červený 00F34899 7,00
Celková hmotnost tablety 167,00
Odstraněna v průběhu zpracování
Filmem obalené tablety se vyrábějí následujícím způsobem:
Směs valsartanu, mikrokrystalické celulózy, crospovidonu, části koloidního bezvodého oxidu křemičitého/koloidního oxidu křemičitého/Aerosile 200, oxidu křemičitého a stearanu hořečnatého je předem smíchán v difúzním mixéru a pak proseta v sítovém mlýnu. K vzniklé směsi se přidá zbytek koloidního bezvodého oxidu křemičitého/koloidního oxidu křemičitého/Aerosile 200 a v difúzním mixéru se připraví výsledná směs. Tato směs se pak lisuje v rotačním tabletovacím zařízení a tablety se obalují filmem pomocí světle červeného Diolacku na perforovaných pánvích.
-14CZ 297795 B6
Příklad 2
Filmem obalované tablety
Složky Obsah na jednotku (mg) Standardy
Granula
Valsartan [= účinná složka] 160,00
Mikrokrystalická celulóza Avicel PH 102 108,00 NF, Ph. Eur
Crospovidone 40,00 NF, Ph. Eur
Koloidní bezvodý oxid křemičitý/koloidní oxid křemičitý/Aerosil 200 1,50 Ph. Eur./NF
Stearan hořečnatý 5,00 NF, Ph. Eur
Míchání
Koloidní bezvodý oxid křemičitý/koloidní oxid křemičitý/Aerosil 200 1,50 Ph. Eur./NF
Stearan hořečnatý 4,00 NF, Ph. Eur
Obal
Opadry světle hnědý OOF33172 10,00
Celková hmotnost tablety 330,00
Filmem obalené tablety jsou vyráběny např. jak bylo popsáno v příkladu 1.
Příklad 3
Filmem obalované tablety
Složky Obsah na jednotku (mg) Standardy
Jádro: Vnitřní fáze
Valsartan [= účinná složka] 40,00
Koloidní bezvodý oxid křemičitý [kluzný látka] 1,00 Ph. Eur./NF
Stearan hořečnatý [=lubrikant] 2,00 USP/NF
Crospovidon [rozvolňovací činidlo] 20,00 Ph. Eur.
Mikrokrystalická celulóza [= pojidlo] 124,00 USP/NF
Vnější fáze
Koloidní bezvodý oxid křemičitý [= kluzná látka] 1,00 Ph. Eur, USP/NF
Stearan hořečnatý [= lubrikant] 2,00 USP/NF
Obalový film
Opadry(k) hnědý OOF 16711 9,40
Purifíkovaná voda —
Celková hmotnost tablety 199,44
Složení barviva OpadryÍR) hnědý OOF16711 je uvedeno níže
Odstraněna v průběhu zpracování
- 15CZ 297795 B6
Složení barvicích přípravku Opadry(R)
Složka Přibližné % v přípravku
Železitá čerň (C.l. No. 77499, E 172) 0,50
Železitá hněď (C.l. No. 77499, E 172) 0,50
Železitá červeň (C.l. No. 77491, E 172) 0,50
Železitá žluť (C.l. No. 77492, E 172) 0,50
Makrogol (Ph. Eur) 4,00
Oxid titaničitý (C.l. No. 77891, E 171) 14,00
Hypromelóza (Ph. Eur) 80,00
Filmem obalené tablety jsou vyráběny např. jak bylo popsáno v příkladu 1
Příklad 4
Srovnávací příklad - tobolky
Složka Obsah na jednotku (mg)
Valsartan [= účinná složka] 80,00
Mikrokrystalická celulóza 25,10
Krospovidon 13,00
Povidon 12,50
Stearan hořečnatý 1,30
Laurylsulfát sodný 0,60
Pouzdro tobolky
Železitá červeň (C.L No. 77491, EC No. E 172) 0,123
Železitá žluť (C.L No. 77492, EC No. E 172) 0,123
Železitá čerň (C.L No. 77499, EC No. E 172) 0,245
Oxid titaničitý 1,540
Želatina 74,969
Celková hmotnost tobolky 209,50
Tobolky se vyráběly následujícím způsobem:
Granulace/sušení
Valsartan a mikrokrystalická celulóza jsou rozprachově granulovány v granulátoru s fluidním ložem užitím granulaěního roztoku obsahujícího povidon a laurylsulfát sodný rozpouštěné v purifíkované vodě. Získaný granulát je usušen v sušičce s fluidním ložem.
Mletí/míchání
Suchý granulát se mele s crospovidonem a stearanem hořečnatým. Vzniklá hmota se pak mísí v mixéru s kónickým šroubem přibližně 10 minut.
Plnění tobolek
Prázdné tobolky z tvrdé želatiny se plní surovým granulátem v podmínkách řízené teploty a vlhkosti. Naplněné tobolky jsou zbaveny prachu, vizuálně kontrolovány, je zkontrolována jejich hmotnost a pak postoupeny útvary jištění jakosti.
-16CZ 297795 B6
Příklad 5
Srovnávací příklad - tobolky
Složka Obsah na jednotku (mg)
Valsartan [= účinná složka] 160,00
Mikrokrystalická celulóza 50,20
Krospovidon 26,00
Povidon 25,00
Stearan hořečnatý 2,60
Laurylsulfát sodný 1,20
Pouzdro tobolky
Železitá červeň (C.I. No. 77491, EC No. E 172) 0,123
Železitá žluť (C.I. No. 77492, EC No. E 172) 0,123
Železitá čerň (C.I. No. 77499, EC No. E 172) 0,245
Oxid titaničitý 1,540
Želatina 74,969
Celková hmotnost tobolky 342,00
Přípravek se vyrábí např. postupem popsaným pro přípravek v příkladu 4.
Příklad 6
Srovnávací příklad - tvrdé želatinové tobolky
Složka Obsah na jednotku (mg)
Valsartan [= účinná složka] 80,00
Laurylsulfát sodný 0,60
Stearan hořečnatý 1,30
Povidon 12,50
Krospovidon 13,00
Mikrokrystalická celulóza 21,10
Celková hmotnost tobolky 130,00
- 17CZ 297795 B6
Příklady 7 až 11
Příklad 7 8 9 10 11
Složky Obsah na jednot) <u (mg)
Granulace
Léčivo valsartan 80,000 160,000 40,000 320,000 320,000
Mikrokrystalická celulóza (NF, Ph.Eur.)/ Avicel PH 102 54,000 108,000 27,000 216,000 216,000
Crospovidon (NF, Ph.Eur.) 15,000 30,000 7,500 80,000 60,000
Koloidní bezvodý oxid křemičitý/ koloidní oxid křemičitý/ Aerosil 200 1, 500 3,000 0,750 3,000 6,000
Stearan hořečnatý (NF, Ph.Eur.) 3,000 6,000 1,500 10,000 12,000
Mícháni
Koloidní bezvodý oxid křemičitý/ koloidní oxid křemičitý/ Aerosil 200 3,000
Stearan hořečnatý NF, Ph.Eur. 1,500 3,000 0,750 8,000 6,000
Jádro (mg) 155,000 310,000 77,500 640,000 620,000
Obal — 3, 800 15,000 16,000
Příklad 12
Rozpouštění filmem obalovaných tablet
Kritéria akceptovatelnosti jsou Q = 75 % ve 30 min (rychlost lopatek míchadla 50 ot./min., fosfátový pufr s pH 6,8)
Síla 40 mg Síla 320 mg
Rozpouštění filmem obalovaných tablet
- hladina + hladina - hladina + hladina
průměr [%] 98 97 93 89
rel. směrodatná odchylka [%] 1,06 2,48 2,12 2,34
min. [%] 96 94 90 86
Max. [%] 99 99 95 92

Claims (30)

1. Tableta, vyznačující se tím, že obsahuje valsartan ve volné formě a více než
30 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy vzhledem k celkové hmotnosti složek jádra tablety.
2. Tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje až 65 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy.
3. Tableta podle nároku 1, v y z n a č uj í c í se tím, že obsahuje 31 až 65 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy.
4. Tableta podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje méně než 13 % hmotnostních crospovidonu.
5. Tableta podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje 2 až 10 % hmotnostních crospovidonu.
6. Tableta podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje 20 až 65 % hmotnostních valsartanu.
7. Tableta jako jednotková léková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tí m , že obsahuje 20 až360 mg valsartanu.
8. Tableta jako jednotková léková forma podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje 40, 80, 160 nebo 360 mg valsartanu.
9. Tableta jako jednotková léková forma podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje 320 mg valsartanu.
10. Tableta obsahující valsartan jakožto účinnou látku, vy z n a č uj í c í se tím, že obsahuje:
20 až 65 % hmotnostních valsartanu,
31 až 65 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy, a
2 až 13 % hmotnostních crospovidonu.
11. Tableta obsahující valsartan ve volné formě, vyznačující se tím, že obsahuje valsartan a mikrokrystalickou celulózu, přičemž poměr hmotností valsartanu a mikrokrystalické celulózy je 2,5:1 až 0,3:1.
12. Tableta, vy z n a č u j í c í se tím, že obsahuje valsartan a mikrokrystalickou celulózu, přičemž poměr hmotností valsartanu a mikrokrystalické celulózy je 2,0:1 až 0,3:1.
13. Tableta podle kteréhokoli z nároků 11 až 12, vyznačující se tím, že obsahuje až 65 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy.
14. Tableta podle kteréhokoliv z nároků 11 až 12, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje 31 až 65 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy.
15. Tableta podle kteréhokoliv z nároků 11 až 14, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje méně než 13 % hmotnostních crospovidonu.
-19CZ 297795 B6
16. Tableta podle nároku 15, vyznačující se tím, že obsahuje 2 až 10% hmotnostních crospovidonu.
17. Tableta podle kteréhokoliv z nároků llažl 6, vyznačující se tím, že obsahuje 20 až 65 % hmotnostních valsartanu.
18. Tableta jako jednotková léková forma podle kteréhokoliv z nároků 11 až 16, vyznačující se tím, že obsahuje 20 až 360 mg valsartanu.
19. Tableta jako jednotková léková forma podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsahuje 40, 80, 160 nebo 360 mg valsartanu.
20. Tableta jako jednotková léková forma podle nároku 18, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuj 320 mg valsartanu.
21. Tableta obsahující jako účinnou látku valsartan ve volné formě, vyznačující se tím, že obsahuje valsartan, mikrokrystalickou celulózu a crospovidon, přičemž poměr hmotností valsartanu a mikrokrystalické celulózy je 2,5:1 až 0,3:1.
22. Tableta obsahující valsartan a mikrokiystalickou celulózu, vy z n a č uj í c í se tím, že poměr hmotnostní valsartanu a mikrokrystalické celulózy je 2,0:1 až 0,3:1.
23. Tableta podle kteréhokoliv z nároků 21 až 22, vyznačující se tím, že obsahuje až 65 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy.
24. Tableta podle kteréhokoliv z nároků 21 až 22, vyznačující se tím, že obsahuje 31 až 65 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy.
25. Tableta podle kteréhokoliv z nároků 21 až 24, vyznačující se tím, že obsahuje méně než 13 % hmotnostních crospovidonu.
26. Tableta podle nároku 25, vyznačující se tím, že obsahuje 2 až 10 % hmotnostních crospovidonu.
27. Tableta podle kteréhokoliv z nároků 21 až 26, vyznačující se tím, že obsahuje 20 až 65 % hmotnostních valsartanu.
28. Tableta jako jednotková léková forma podle kteréhokoliv z nároků 21 až 27, v y z n a č u jící se tím, že obsahuje 20 až 360 mg valsartanu.
29. Tableta jako jednotková léková forma podle nároku 28, vyznačující se tím, že obsahuje 40, 80, 160 nebo 360 mg valsartanu.
30. Tableta jako jednotková léková forma podle nároku 28, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje 320 mg valsartanu.
CZ20032559A 1998-12-23 1999-12-22 Tablety obsahující valsartan CZ297795B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98811257 1998-12-23
EP98811258A EP1013273A1 (en) 1998-12-23 1998-12-23 Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ297795B6 true CZ297795B6 (cs) 2007-03-28

Family

ID=26152118

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032559A CZ297795B6 (cs) 1998-12-23 1999-12-22 Tablety obsahující valsartan
CZ20012306A CZ293257B6 (cs) 1998-12-23 1999-12-22 Farmaceutický přípravek obsahující antagonistu receptoru AT1 pro léčení nemocí spojených s nárůstem receptorů AT1 v subepiteliální vrstvě

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012306A CZ293257B6 (cs) 1998-12-23 1999-12-22 Farmaceutický přípravek obsahující antagonistu receptoru AT1 pro léčení nemocí spojených s nárůstem receptorů AT1 v subepiteliální vrstvě

Country Status (26)

Country Link
EP (3) EP1588706B1 (cs)
JP (2) JP2002533390A (cs)
KR (1) KR100646716B1 (cs)
CN (2) CN1304000C (cs)
AT (2) ATE524176T1 (cs)
AU (4) AU3043000A (cs)
BR (1) BR9916576A (cs)
CA (2) CA2351357A1 (cs)
CY (2) CY1106581T1 (cs)
CZ (2) CZ297795B6 (cs)
DE (1) DE69935249T2 (cs)
DK (2) DK1140071T3 (cs)
ES (2) ES2281978T3 (cs)
HK (1) HK1038888B (cs)
HU (1) HUP0104780A3 (cs)
ID (1) ID29856A (cs)
IL (5) IL143233A0 (cs)
NO (2) NO328775B1 (cs)
NZ (3) NZ587909A (cs)
PL (1) PL199100B1 (cs)
PT (2) PT1588706E (cs)
RU (3) RU2271809C2 (cs)
SI (2) SI1140071T1 (cs)
SK (1) SK9132001A3 (cs)
TR (7) TR200605472T1 (cs)
WO (1) WO2000038676A1 (cs)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001097805A2 (en) * 2000-06-22 2001-12-27 Novartis Ag Solid valsartan pharmaceutical compositions
JP4972847B2 (ja) * 2000-10-11 2012-07-11 住友化学株式会社 コラーゲン蓄積抑制剤
WO2002083127A1 (fr) * 2001-04-09 2002-10-24 Tokai University Educational System Compositions inhibant la modification proteique
ATE372987T1 (de) 2001-05-31 2007-09-15 Vicore Pharma Ab Trizyklische verbindungen, nützlich als angiotensin ii agonisten
US7812044B2 (en) 2001-11-13 2010-10-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Anticancer agents
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
PL382044A1 (pl) * 2003-11-03 2007-08-06 Zentiva, A.S. Preparat zawierający walsartan
SI2033629T1 (sl) 2004-12-24 2013-01-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Trden farmacevtski sestavek, ki obsega valsartan
EP2650011A1 (en) * 2004-12-24 2013-10-16 Spinifex Pharmaceuticals Pty Ltd Method of treatment or prophylaxis
WO2006136916A2 (en) * 2005-06-20 2006-12-28 Glenmark Pharmaceuticals Limited Substantially pure micronized particles of telmisartan and pharmaceutical compositions containing same
GT200600371A (es) 2005-08-17 2007-03-21 Formas de dosis sólidas de valsartan y amlodipina y método para hacer las mismas
ES2246742B1 (es) * 2005-09-06 2007-02-01 Prous Institute For Biomedical Research S.A. Uso de un derivado de imidazol.
US8080534B2 (en) 2005-10-14 2011-12-20 Phigenix, Inc Targeting PAX2 for the treatment of breast cancer
US20110027358A1 (en) * 2007-03-29 2011-02-03 Rajesh Kshirsagar Valsartan tablet formulations
TR200703568A1 (tr) 2007-05-24 2008-07-21 Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� Valsartan formülasyonları
JP2011500577A (ja) 2007-10-09 2011-01-06 ノバルティス アーゲー バルサルタンの医薬製剤
EP2217205B1 (en) * 2007-11-06 2015-03-04 Novartis AG Dual-acting pharmaceutical compositions based on superstructures of angiotensin receptor antagonist/blocker (arb) and neutral endopeptidase (nep) inhibitor
US20110104166A1 (en) * 2008-01-18 2011-05-05 Stankovic Konstantina M Methods and Compositions for Treating Polyps
GB0802931D0 (en) * 2008-02-18 2008-03-26 Queen Mary & Westfield College Synthetic scFv analogue to the 6313/G2 (anti angiotensin II type 1 receptor) monoclonal anitbody variable regions
EP2405899A2 (en) 2009-03-11 2012-01-18 Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Valsartan formulations
EP2536396B1 (en) 2010-02-16 2016-08-10 KRKA, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of oral solid dosage forms comprising valsartan
EP2455388A1 (en) 2010-11-23 2012-05-23 LanthioPep B.V. Novel angiotensin type 2 (AT2) receptor agonists and uses thereof.
CN102266307B (zh) * 2011-08-01 2012-10-24 海南锦瑞制药股份有限公司 一种缬沙坦胶囊及其制备方法
WO2013098578A1 (en) 2011-12-31 2013-07-04 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Immediate release pharmaceutical composition of valsartan hydrochlorothiazide
WO2013098576A1 (en) 2011-12-31 2013-07-04 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Immediate release pharmaceutical composition of valsartan
EA018867B1 (ru) * 2012-11-01 2013-11-29 Лаборатория Тютор С.А.С.И.Ф.И.А. Способ получения фармацевтической композиции и продукт способа
CN114514032A (zh) 2019-08-02 2022-05-17 兰提欧派普有限公司 用于治疗癌症的血管紧张素2型(at2)受体激动剂
EP4295839A1 (en) 2022-06-20 2023-12-27 KRKA, d.d., Novo mesto Combination of valsartan and indapamide
WO2024026528A1 (en) * 2022-08-02 2024-02-08 Dimerix Bioscience Pty Ltd Dosage regimen for the treatment of copd

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0502314A1 (de) * 1991-02-06 1992-09-09 Dr. Karl Thomae GmbH Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4408497A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-21 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1997031634A1 (en) * 1996-02-29 1997-09-04 Novartis Ag At1 receptor antagonist for the stimulation of apoptosis
WO1997049394A2 (en) * 1996-06-27 1997-12-31 Novartis Ag Sold oral dosage forms of valsartan

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3146168A (en) 1962-04-10 1964-08-25 Fmc Corp Manufacture of pharmaceutical preparations containing cellulose crystallite aggregates
CA1334092C (en) 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
EP0330284B1 (en) * 1988-02-25 1994-07-27 Yamanouchi Europe B.V. Process for the preparation of a pharmaceutical granulate
EP0955294B1 (en) 1989-06-14 2003-09-24 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acid
IE70593B1 (en) 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
EP0443983B1 (de) * 1990-02-19 1996-02-28 Ciba-Geigy Ag Acylverbindungen
NZ237476A (en) 1990-03-20 1994-01-26 Sanofi Sa N-substituted heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions.
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
IE912956A1 (en) 1990-09-10 1992-03-11 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists
WO1992005784A1 (en) * 1990-10-02 1992-04-16 Warner-Lambert Company 4,5,6,7-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives and analogues as angiotensin ii receptor antagonists
DE4038335A1 (de) * 1990-12-01 1992-06-04 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
US5591762A (en) * 1991-02-06 1997-01-07 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
US5196537A (en) 1991-03-21 1993-03-23 G. D. Searle & Co. 5-apylheteroarylalkyl-1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
GB9110636D0 (en) 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE4132632A1 (de) * 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Substituierte imidazolyl-propensaeurederivate
DE4309968A1 (de) * 1993-03-26 1994-09-29 Bayer Ag Phenylglycinamide von heterocyclisch substituierten Phenylessigsäurederivaten
NZ251741A (en) 1992-04-13 1997-06-24 Zeneca Ltd Use of angiotensin ii antagonists for treating disease conditions associated with impaired neuronal conduction velocity
EP0673369A1 (de) * 1992-12-11 1995-09-27 Novartis AG Substituierte benzazepinone
HUT72330A (en) 1992-12-11 1996-04-29 Ciba Geigy Ag Substituted benzoxazepinone derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
DE4309963A1 (de) * 1993-03-26 1994-09-29 Hubert Kamperschroer Faß zum Austragen von Gülle
FR2716882B1 (fr) * 1994-03-04 1996-04-05 Roussel Uclaf Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques.
HUT76542A (en) 1994-03-17 1997-09-29 Ciba Geigy Ag Use of valsartan for the preparation of pharmaceutical composition serving for the treatment of diabetic nephropathy
DE4432860A1 (de) * 1994-09-15 1996-03-21 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
US6071931A (en) 1995-10-06 2000-06-06 Novartis Ag AT1 -receptor antagonists for preventing and treating postischemic renal failure and for protecting ischemic kidneys
AU2316997A (en) 1996-02-27 1997-09-16 David H Thompson Liposomal delivery system
DE19628617A1 (de) * 1996-07-16 1998-01-22 Basf Ag Direkttablettierhilfsmittel
KR100550167B1 (ko) 1998-07-10 2006-02-08 노파르티스 아게 발사르탄 및 칼슘 채널 차단제의 항고혈압 병용 제제
CA2360691A1 (en) * 1999-01-26 2000-08-03 Novartis Ag Use of angiotensin ii receptor antagonists for treating acute myocardial infarction
WO2001097805A2 (en) * 2000-06-22 2001-12-27 Novartis Ag Solid valsartan pharmaceutical compositions
WO2005039637A2 (en) 2003-10-17 2005-05-06 Novartis Ag Combinations of an aldosterone receptor antagonist, a diuretic and an angiotensin blocker
JP2009018990A (ja) 2005-10-25 2009-01-29 Univ Kurume Ｃ型肝炎ウイルス由来ペプチド

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0502314A1 (de) * 1991-02-06 1992-09-09 Dr. Karl Thomae GmbH Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4408497A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-21 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1997031634A1 (en) * 1996-02-29 1997-09-04 Novartis Ag At1 receptor antagonist for the stimulation of apoptosis
WO1997049394A2 (en) * 1996-06-27 1997-12-31 Novartis Ag Sold oral dosage forms of valsartan
US20030035832A1 (en) * 1996-06-27 2003-02-20 Yoshimitsu Katakuse Solid oral dosage forms of valsartan

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Valsartan: New Preparation, Just a Second-Line Antihypertensive Drug,Prescrire Int., 1998, 7(37), 144-5 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002533390A (ja) 2002-10-08
ATE354364T1 (de) 2007-03-15
ES2281978T3 (es) 2007-10-01
CA2622805A1 (en) 2000-07-06
AU2003266433A1 (en) 2004-01-08
JP5254258B2 (ja) 2013-08-07
IL143233A0 (en) 2002-04-21
KR100646716B1 (ko) 2006-11-17
JP2010090169A (ja) 2010-04-22
AU3043000A (en) 2000-07-31
CA2622805C (en) 2011-05-10
EP1588706A3 (en) 2005-12-07
DE69935249T2 (de) 2007-10-31
NZ587909A (en) 2012-05-25
HUP0104780A3 (en) 2002-11-28
PL349424A1 (en) 2002-07-29
IL143233A (en) 2007-07-24
BR9916576A (pt) 2001-10-02
NZ511938A (en) 2004-02-27
CN1636561A (zh) 2005-07-13
ES2373556T3 (es) 2012-02-06
RU2005124363A (ru) 2007-02-10
TR200200764T2 (tr) 2002-07-22
TR200805275T2 (tr) 2008-09-22
AU2003266433B2 (en) 2006-08-10
WO2000038676A1 (en) 2000-07-06
ID29856A (id) 2001-10-18
AU2006203077A1 (en) 2006-08-10
SI1140071T1 (sl) 2007-08-31
PT1140071E (pt) 2007-05-31
IL179017A0 (en) 2007-03-08
DE69935249D1 (de) 2007-04-05
EP1140071B1 (en) 2007-02-21
KR20010089681A (ko) 2001-10-08
EP2298298A3 (en) 2011-05-11
NO20100041L (no) 2001-08-16
AU2009220022A1 (en) 2009-10-15
ATE524176T1 (de) 2011-09-15
EP1588706A2 (en) 2005-10-26
PT1588706E (pt) 2011-12-21
TR200805740T1 (tr) 2010-06-21
TR200805741T2 (tr) 2008-10-21
EP1588706B1 (en) 2011-09-14
TR200605471T2 (tr) 2006-11-21
SI1588706T1 (sl) 2012-01-31
RU2008143545A (ru) 2010-05-10
DK1588706T3 (da) 2012-01-16
CZ20012306A3 (cs) 2001-12-12
CY1112395T1 (el) 2015-12-09
RU2271809C2 (ru) 2006-03-20
AU2006203077B2 (en) 2009-10-08
CY1106581T1 (el) 2012-01-25
EP1140071A1 (en) 2001-10-10
TR200101784T2 (tr) 2001-10-22
IL179015A0 (en) 2007-03-08
NO20013143D0 (no) 2001-06-22
NZ553010A (en) 2008-09-26
CZ293257B6 (cs) 2004-03-17
HK1038888A1 (en) 2002-04-04
NO20013143L (no) 2001-08-16
PL199100B1 (pl) 2008-08-29
RU2361575C2 (ru) 2009-07-20
AU2009220022B2 (en) 2011-11-03
CA2351357A1 (en) 2000-07-06
NO328775B1 (no) 2010-05-10
IL179016A0 (en) 2007-03-08
HUP0104780A2 (hu) 2002-04-29
DK1140071T3 (da) 2007-06-04
HK1038888B (zh) 2007-09-21
CN1304000C (zh) 2007-03-14
TR200605472T1 (tr) 2007-02-21
CN1331590A (zh) 2002-01-16
SK9132001A3 (en) 2002-01-07
EP2298298A2 (en) 2011-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2361575C2 (ru) Твердые пероральные дозируемые формы валсартана
US20100120877A1 (en) Additional therapeutic use
JP6860949B2 (ja) 癌の処置方法
KR20220006553A (ko) 전이성 또는 진행성 유방암 환자에서 사용하기 위한 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[(3s)-1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일]옥시페닐]-8,9-디하이드로-7h-벤조[7]아눌렌-2-카르복실산
TW202120086A (zh) 治療癌症之方法
EP1013273A1 (en) Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors
US20240173293A1 (en) Treatment of Breast Cancer with Amcenestrant and Palbociclib
WO2022036267A1 (en) Compositions and methods of treatment
TW202302084A (zh) 以安森司坦和帕博西尼治療乳癌
EA046114B1 (ru) Ингибитор киназы atr bay 1895344 для применения для лечения гиперпролиферативного заболевания

Legal Events

Date Code Title Description
MC4A Patent revocation (annulment)

Effective date: 20130313