PL199100B1 - Zastosowanie walsartanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania preparatu farmaceutycznego - Google Patents

Zastosowanie walsartanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania preparatu farmaceutycznego

Info

Publication number
PL199100B1
PL199100B1 PL349424A PL34942499A PL199100B1 PL 199100 B1 PL199100 B1 PL 199100B1 PL 349424 A PL349424 A PL 349424A PL 34942499 A PL34942499 A PL 34942499A PL 199100 B1 PL199100 B1 PL 199100B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
receptor
valsartan
receptors
lung
invasive
Prior art date
Application number
PL349424A
Other languages
English (en)
Other versions
PL349424A1 (en
Inventor
Gillian Rosemary Bullock
Gasparo Marc De
Sabina Maria Ganter
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26152118&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL199100(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from EP98811258A external-priority patent/EP1013273A1/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL349424A1 publication Critical patent/PL349424A1/xx
Publication of PL199100B1 publication Critical patent/PL199100B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy zastosowania walsartanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia inwazyjnego raka p luc i inwazyjnego raka piersi. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy zastosowania walsartanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia inwazyjnego raka płuc i inwazyjnego raka piersi.
Angiotensynogen, a2-makroglikoproteina, jest cięty przez enzym reninę na dekapeptyd angiotensyną 1, która ma tylko niewielką aktywność biologiczną. W następnym etapie kaskady odcinane są dwa dalsze aminokwasy przez działanie enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który jest głównie związany w śródbłonku, z wytworzeniem angiotensyny II. Jest ona uważana za jeden z najsilniejszych naturalnych czynników powodujących skurcz naczyń.
Angiotensyną II oddziałuje ze specyficznymi receptorami na powierzchni komórki docelowej. Udało się dotychczas zidentyfikować podtypy receptora, które są na przykład określane jako receptory AT1 i receptory AT2. Badania nad układem renina-angiotensyna, szczególnie w stosunku do nadciśnienia, wzrosły nieomal eksponencjalnie w ciągu ostatniej dekady. W ich wyniku obecnie zidentyfikowano szereg receptorów angiotensyny II i niektóre z nich sklonowano i zanalizowano. Niedawno poczyniono znaczne wysiłki aby zidentyfikować substancje, które wiążą się z receptorem AT1, przy czym aktywne związki tego typu są często określane jako antagoniści angiotensyny II. W wyniku inhibicji receptora AT1, ci antagoniści mogą być na przykład stosowani jako leki przeciwko nadciśnieniu lub do leczenia zastoinowej niewydolności serca.
Receptory A1, i AT2 były także badane pod kątem ich rozprzestrzenienia i właściwości biologicznych i wykazano, że mimo homologii 30%, mają bardzo różne rozmieszczenie i aktywność.
Receptor AT1, który odgrywa główną rolę w regulacji ciśnienia krwi, znaleziono w korze nadnerczy, nerkach, macicy itd. Na poziomie komórkowym został znaleziony na fibroblastach, makrofagach i komórkach mięśni gładkich (SMC).
Przeciwnie, receptor AT2 znaleziono głównie w tkankach płodowych ale także u dorosłych szczególnie w tkankach patologicznych takich jak w niedokrwiennej chorobie serca. Tu został on zlokalizowany na fibroblastach i komórkach śródbłonka.
Celem badań opisanych tu dalej jest ocena rozmieszczenia receptorów AT1 i AT2 w płucu ludzkim stosując zasadniczo metodologię immunocytochemiczną i hybrydyzacji in situ.
Uprzednio przygotowano specyficzne przeciwciała przeciwko epitopom receptora AT1, ale nie istniały takie specyficzne narzędzia dla receptora AT2. Badania histologiczne polegały więc na znakowanych radioaktywnie antagonistach receptora wraz z autoradiografią, co dawało tylko stosunkowo zgrubną lokalizację w tkankach. Jednak w ciągu ostatnich dwóch lat stały się dostępne specyficzne dobrze scharakteryzowane przeciwciała na ludzki receptor i były one stosowane w badaniach, do których jest odniesienie poniżej.
Metody i materiały
1. Specyficzność i mianowanie przeciwciał i sond do hybrydyzacji in situ (ISH)
Aby potwierdzić specyficzność badań immunocytochemicznych (ICC) i ISH, uzyskano zatopione w parafinie bloczki normalnych nadnerczy ludzkich (kora i rdzeń) z archiwum Wydziału Patologii, Szpital Uniwersytecki w Gandawie, Belgia i stosowano je jako materiał do testów. Wiadomo, że receptory AT1 są zlokalizowane przede wszystkim w korze nadnercza i AT2 w rdzeniu.
Dla badań nad płucem ludzkim, uzyskano materiał kontrolny z autopsji gdzie pacjenci zmarli z przyczyn innych niż choroba płuc, np. wypadki śmiertelne. Część z tego materiału pochodziła z Gandawy jak powyżej, część z archiwum Wydziału Patologii Pennsylvania Hospital, Philadelphia, USA. Tkankę zawierającą małe przewody oddechowe wybierano jako że wydaje się być bardziej wrażliwa na uszkodzenia.
Wszystkie próbki utrwalono w 10% buforowanej formalinie tak szybko jak to było możliwe po śmierci, odwadniano i zatapiano w wosku parafinowym. Cięto skrawki 3-5 μm i montowano na powleczonych silanem szkiełkach mikroskopowych.
Aby zminimalizować jakiekolwiek wahania przy obróbce, pary kolejnych przekrojów montowano na każdym szkiełku, jedno dla ekspozycji na przeciwciało AT1, i drugie dla AT2.
Równocześnie obrabiano do 20 szkiełek tak, że z wyjątkiem pierwotnego przeciwciała wszystkie odczynniki, w tym chromogen, są identyczne. Grubość skrawków jest więc jedyną zmienną, której nie można było w pełni kontrolować.
2. Przeciwciała
Testowano dwa przeciwciała na receptor AT i uzyskane od Santa Cruz Inc., San Diego, CA, USA, (klony N 10 i 306) i okazało się, że dają identyczną dystrybucję receptora w korze nadnerczy.
PL 199 100 B1
Główna część tych badań była przeprowadzona z przeciwciałem na receptor AT2 dostępnym od Santa Cruz (klon C18), które przetestowano i stwierdzono, że daje ono identyczny wzór barwienia w rdzeniu nadnerczy i płucu jak pierwsze.
Wszystkie przeciwciała były badane intensywnie przez handlowych i indywidualnych dostawców pod kątem specyficzności i reakcji krzyżowych.
3. Sondy lSH
Produkty PCR (Polymerase Chain Reaction - reakcja łańcuchowa polimerazy) przygotowano i stosowano jak następuje:
Oligonukleotydy specyficzne w stosunku do receptora angiotensyny II typu 1 (GenBank numer dostępu M93394) i receptora angiotensyny II typu II (GenBank numer dostępu U15592) zaprojektowano stosując program Oligo 5.0 dla homologicznych obszarów z obu sekwencji, cDNA z ludzkiej tkanki kostnej był przygotowany według standardowych metod (Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T. Molecular Cloning: a Laboratory Manual, wyd. 2., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989). Dla PCR stosowano następujące pary primerów oligonukleotydów: receptor angiotensyny II typu 1, 5'-CTggCTgACTTATgCTTTTTACTgACT-3' oraz 5'-gATgCAggTgACTTTggCTACA-3'; (wielkość produktu PCR 236 par zasad) i dla receptora angiotensyny II typu II, 5'-ATTTACTCCTTTTggCTACTCTTCCTC-3' oraz 5'-ggTCACgggTTATCCTgTTCTTC-3' (wielkość produktu PCR 489 par zasad). Amplifikacje PCR przeprowadzono z 10 ng matrycowego cDNA stosując urządzenie MJ Research PCR Cycle i następujące cykle PCR: 1) 94°C/2 min, 2) 94°C/10 sek., 60°C/30 sek., 72°C/15 sek. przez 35 cykli, stosując polimerazę High Fidelity Taq (Boehringer Mannheim) ze składnikami dostarczonymi w zastawie producenta. Produkty amplifikacji PCR identyfikowano za pomocą elektroforezy w żelu 0,8% agaroza/TBE (Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T. Molecular Cloning: a Laboratory Manual, wyd. 2., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989). Aby potwierdzić tożsamość produktów amplifikacji PCR, DMA eluowano z żelu i klonowano w wektorze do klonowania A/T pMOSBlue (Amersham). Kolonie zawierające wstawką DNA o odpowiedniej wielkości sekwencjonowano w całości na obu niciach aby potwierdzić ich tożsamość.
Każdą sondę, zarówno sensowną i antysensowną dla AT1 i tylko antysensowną jak opisano powyżej znakowano fluoresceiną (FITC) i wykrywano obecność mRNA w komórkach po hybrydyzacji z sondą i zastosowaniu sondy mysiej anty-FITC plus ukł adu do detekcji fosfatazy alkalicznej anty-fosfataza alkaliczna (APAAP). Ta technika znakowania zwiększała detekcję bardzo niskiej liczby kopii.
4. Immunocytochemia
Dla wszystkich przeciwciał stosuje się następującą procedurę. Skrawki 5 mm najpierw poddaje się technikom odzysku antygenów wraz z poddaniem działaniu mikrofali w buforze cytrynianowym (pH 6,0). Ekspozycję przeprowadza się przez 20 minut i pozostawia szkiełka do wystygnięcia w buforze. Gdy przeciwciała są poliklonalne kozie, stosuje się metodę peroksydaza- antyperoksydaza (PAP) z diaminobenzy- dyną (DAB) jako chromogenem, przy poliklonalnych króliczych system APAAP z nową fuksyną. Skrawki najpierw blokuje się 1% surowicą z krwi bydlęcej przez 30 minut aby blokować niespecyficzne receptory, a następnie inkubację z pierwszorzędowym przeciwciałem przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Każde przeciwciało jest miareczkowane i optymalne rozcieńczenia są następujące:
Stosowane przeciwciała Tkanka płucna Nadnercza
ATI Klon N 10 1:200 1:500
Klon N 306 1:200 1:500
AT2 Klon C 18 1:150 1:500
Jako kontrolę negatywną stosuje się negatywną króliczą surowicą poliklonalną z firmy Dako (Prosan, Gandawa, Belgia), dla poliklonalnej koziej pomija się pierwszorzędowe przeciwciało.
ISH μ m skrawki poddaje się odparafinowaniu a nastę pnie eksponuje na hybrydyzację in situ według dobrze ustalonych metod. Skrawki najpierw poddaje się działaniu roztworu do hybrydyzacji wstępnej przez 20 minut w 55°C. Następnie płucze się je przed ekspozycja na sondy przez noc w 55°C. Po dalszym płukaniu poddaje się je działaniu przeciwciała mysiego anty-FITC i systemu detekcji APAAP dla lokalizacji specyficznego informacyjnego RNA. Dla receptora AT1 sonda sensowna jest kontrolą ujemną, dla receptora AT2 sondę pomija się.
PL 199 100 B1
Analiza obrazu
Aby zmierzyć intensywność barwienia ilościowo szkiełka oglądano w Leica MR500 i ilość barwnika na jednostkę powierzchni tkanki zapisywano w pikselach według instrukcji Leica. Przeprowadza się to aby ustalić stosunki receptora AT1 do AT2 w różnych regionach. Są to: a) nabłonek dróg oddechowych b) podnabłonkowa tkanka śródmiąższowa, c) SMC wokół naczyń krwionośnych i d) gruczoły śluzowe.
Wyniki
Badania rozmieszczenia w nadnerczach
Rozmieszczenie AT1: Oba przeciwciała dają następujący wzór rozmieszczenia w korze nadnerczy, to jest wyraźne barwienie wokół komórek mięśni gładkich otaczających naczynia krwionośne i także na sieci śródmiąższowej na i wokół fibroblastów jak przewidziano. Nie ma barwienia komórek śródbłonka.
Rozmieszczenie AT2: Przeciwciało testowano na rdzeniu nadnerczy gdzie widać silne barwienie komórek chromochłonnych nadnerczy.
ISH: Obie sondy antysensowne dają podobny obraz.
Kontrolne płuco
Rozmieszczenie AT1: Widoczne jest bardzo wyraźne barwienie komórek śródmiąższowych leżących pod nabłonkiem dróg oddechowych (podnabłonkowych) i także granic komórek mięśni gładkich (SMC) otaczających naczynia krwionośne. W dodatku makrofagi także są dodatnie.
Rozmieszczenie AT2: Ten receptor wydaje się być silnie związany z komórkami nabłonka dróg oddechowych, z gęstym barwieniem rąbka szczoteczkowego. Dodatnie komórki są także widoczne w niektórych gruczołach śluzowych, na niektórych komórkach śródbłonka naczyń i na fibroblastach, chondrocytach i makrofagach. Nie ma barwienia SMC.
ISH: Ponownie sondy dają podobny obraz. W szczególności sonda AT2 daje silny sygnał na komórkach śródbłonka i tylko na pewnych komórkach śluzowych.
Analiza obrazu
Rozmieszczenie białka a więc receptora jak jest reprezentowane przez intensywność barwienia tzn. piksele na mm2 tkanki podano w następującej tabeli:
Przeciwciało Nabłonki dróg oddechowych Podnabłonkowe Gruczoły SMC
ATI 0,00 8 0,00 10
AT2 5 0-1 5 0,00
Obecność receptorów angiotensyny II w korze i rdzeniu nadnerczy była uprzednio wykazana za pomocą zarówno sposobów biochemicznych i histologicznych. Dane uzyskane zarówno z dostępnymi handlowo jak i dostarczonymi prywatnie przeciwciałami potwierdzają te stwierdzenia ale także ustalają wiarygodność obecnej metodologii immunocytochemicznej i ISH.
Ze względu na wyniki tych badań, rozmieszczenie receptorów AT1 i AT2 w normalnych i chorych tkankach płuc musi być porównana aby określić specyficzne rozmieszczenie i stosunek AT1 i AT2.
Obecność receptorów AT1 w płucach została uprzednio wykazana biochemicznie i obecnie wykazano ich dokładną lokalizację komórkową. Ta informacja jest niezbędna dla ustalenia proporcji receptorów A1 i AT2 w różnych obszarach płuc w warunkach normalnych i patologicznych.
Dane o rozmieszczeniu szczególnie receptora AT2 są całkowicie nowe jako że nie ma uprzednich danych odnośnie ich obecności lub rozmieszczeniu. Z niniejszych badań wynika kilka ważnych zagadnień.
Po pierwsze obecność receptora AT2 na komórkach nabłonka tchawicy małych dróg oddechowych. Jak już wiadomo uważa się, że ten receptor jest anty-fibrotyczny, antyproliferacyjny i proapoptotyczny. Tak więc podwyższenie lub obniżenie ilości w komórkach nabłonka ma poważny wpływ na zastępowanie komórek nabłonka, rozwój hiperplazji i nawet rolę w rozwoju raka płuc.
Po drugie obecność znacznych ilości białek na rąbku szczoteczkowym komórek nabłonka może być związana z ilością wydzieliny śluzowej, jako że wykazano, że niektóre komórki nabłonka gruczołów śluzowych także niosą receptor. Z danych ISH wynika, niektóre gruczoły zawierają wysoki poziom mRNA.
W koń cu obecność receptora AT2 na komórkach ś ródbł onka naczyń został a obecnie potwierdzona zarówno przez immunocytochemię i hybrydyzację in situ. Stwierdzono, że jest rozmieszczony zarazem rzadko i nie na wszystkich komórkach danego naczynia.
Badania te rozszerzają i potwierdzają istniejące dane o obecności i rozmieszczeniu angiotensyny II typu AT1 i AT2 w ludzkim płucu. Obecność receptora AT2 na komórkach nabłonka małych dróg oddechowych ma poważne znaczenie dla zrozumienia chorób wynikających ze zmian funkcji tych komórek.
PL 199 100 B1
Wiadomo bardzo mało o lokalizacji receptorów AT w płucu ludzkim i o ich dystrybucji, regulacji w górę lub w dół i stosunku w normalnej i chorej tkance płuca. Do tych badań próbki zebrano z normalnego płuca i od pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (COPD) ± nadciśnienie.
Próbki płuc zostały uzyskane z następujących grup pacjentów wszystkich zdefiniowanych klinicznie.
NN (n=3) - niepalący, tkanka normalna
C (n=5) - palacze, ale poza tym normalni
COPD (n=8) - COPD dodatni, normalne BP (ciśnienie krwi)
COPD/H (n=3) - COPD plus nadciśnienie
H (n=4) - palacze z podwyż szonym BP
Drogi oddechowe wycina się starannie z płuc bezpośrednio po usunięciu płuca z pacjenta ze względu na wycinanie nowotworu lub z innych przyczyn. Region wybiera się starannie by był wolny od tkanki nowotworowej. Małe bloki następnie utrwala się w 4% paraformaldehydzie przez 2 godz. w temperaturze pokojowej przed zatopieniem w wosku parafinowym. Ma to na celu optymaln ą integralność struktury i zachowanie aktywności antygenów.
Metody ustalania lokalizacji receptorów
a) Immunocytochemia (ICC). Testowane są przeciwciała 2 x AT1; Santa Cruz (klony N-10 i 306). Badano też jedno przeciwciało AT2, Santa Gruz (klon C 18).
Obrazy digitalne pokazują:
Rozmieszczenie receptora AT2 w komórkach nabłonka oskrzeli w tym w rąbku szczoteczkowym i na komórkach gruczołów ś luzowych.
Przyległe skrawki barwione na receptor AT1 ilustrują bardzo różną dystrybucję na komórkach mięśni gładkich, fibroblastach/zrębie i makrofagach.
Analiza ludzkich płuc od pacjentów
Cały dotychczas uzyskany materiał pocięto i wybarwiono za pomocą ICC na zarówno lokalizację receptorów AT1 i AT2 z odpowiednimi kontrolami negatywnymi. Rozpoczęto analizę obrazu z odczytem z jednego skrawka na pacjenta (to jest powolny proces jako że trzeba sztywno się trzymać linii podstawowych). Zrobiono pomiary komórek nabłonkowych, podnabłonkowych i naczyń krwionośnych. Analiza ta jest przeprowadzana w sposób ślepy tak by nie można było robić żadnych komentarzy poza faktem, że pewni pacjenci wyraźnie mają poziomy znacznie oddalone od średnich. Rozbieżności wynikające z różnych grubości skrawków i barwienia zostały zminimalizowane przez równoczesne przeprowadzanie ICC dla AT1 i AT2 z kolejnymi skrawkami. Mogła być więc też stosowana ta sama partia chromogenu.
Znalezienie lokalizacji receptora AT2 w nabłonku płuc ma szereg konsekwencji. Jako że wykazano iż receptor ten jest zarówno antyproliferacyjny, antyfibrotyczny i proapoptotyczny oczekuje się., że zwiększenie jego ilości może mieć konsekwencje dla szeregu chorób płuc, np. że samo palenie ma jakiś wpływ. Jest to rola w takich stanach zwłóknienia jak zespół ostrego wyczerpania oddechowego u dorosłych (ARDS) lub nawet w zmniejszaniu zdolności nabłonka do proliferacji w raku płuca.
Wyniki
Lokalizacja receptora
Wszystkie przeciwciała i rybosondy testowano na normalnej korze i rdzeniu nadnerczy gdzie wiadomo, że oba typy receptorów występują w stosunkowo znacznych ilościach.
Proces jest powtarzany na normalnej tkance płuc gdzie jesteśmy w stanie wykryć oba receptory AT1 i AT2 i ich mRNA. Lokalizacja jest następująca:
AT1 - na gładkich komórkach mięśni, fibroblastach/zrębie, makrofagach. To jest stosunkowo łatwe do przewidzenia poza tym, że intensywność i liczba receptorów w normalnym płucu jest całkiem wysoka.
AT2 - na komórkach nabłonka oskrzeli (szczególnie rąbku szczoteczkowym, na gruczołach śluzowych (niektórych). Dodatkowo, na komórkach śródbłonka naczyń, fibroblastach, makrofagach i komórkach chrząstki.
Jest to całkowicie nieoczekiwane i nowe odkrycie, które wymaga dalszych badań. Lokalizacja do komórki nabłonka i gruczołu śluzowego jest potwierdzona przez zarówno zawartość białka i mRNA, lokalizacja w rąbku szczoteczkowym dotyczy wydzielania śluzu.
Rozmieszczenie angiotensyny AT1 i AT2 w płucach pacjentów z przewlekłym zapaleniem oskrzeli w porównaniu z kontrolami.
PL 199 100 B1
Grupa Nabłonki Podnabłonkowe Stosunek
AT1 AT2 AT1 AT2 AT1 (nabłonek)/AT2 (podnabłonkowe)
Kontrola (1) palacze - N=4 0,02 7,15 4,07 0,01 0,56
Kontrola (2) niepalący N=5 0,02 9,49 6,45 1,3 0,67
Kontrola (3) Palacze nadciśnienie 0,1 7,97 11,02 0,04 1,38
COPD Palacze bez nadciśnienia; N=7 0,10 6,84 19,64 0,11 2,87
COPD Palacze nadciśnienie; N=3 0,30 6,01 6,12 0,05 1,01
Urządzenie Leica (analizator obrazu MR 500) tłumaczy intensywność barwienia na skalę szarą (0-250), każda jednostka jest jednym pikselem. Pozwala to na dokładne określenie ilościowe danych.
Dane te są oparte na analizie obrazu pacjenta. Dane są wyrażane jako piksele na jednostkę powierzchni dodatnio zabarwionej tkanki i są średnią pięciu pól na szkiełko.
Jak można zobaczyć z tych wyników, stosunek rozmieszczenia AT1 w tkance podnabłonkowej i AT2 w nabł onku w normalnej tkance pł uc jest znaczą co poniż ej 1 podczas gdy ten stosunek jest bliski lub większy od 1 w chorej tkance płuc. Nabłonek tworzy wewnętrzną wyściółkę tchawicy i głównych oskrzeli. Zwiększenie stosunku receptorów AT1/AT2 w regionie podnabłonkowym oskrzeli płuca z pacjentów o przewlekłym zapaleniu oskrzeli w porównaniu z kontrolą jest przede wszystkim wynikiem podwyższonych poziomów receptora AT1 spotykanych na fibroblastach i makrofagach otaczających nabłonek dróg oddechowych i jest odbiciem podwyższonych poziomów zapalenia i zwłóknienia spotkanych w COPD.
Powyższe wyniki jasno wykazują, że receptory AT1, które modulują angiotensynę II są zlokalizowane w podnabłonkowej tkance płuca i szczególnie zwiększone jest rozmieszczenie w odpowiedniej tkance płuc. Tak więc inhibicja angiotensyny II za pomocą antagonistów receptora AT1 prowadzi do zmniejszenia czopowania dróg oddechowych.
Co więcej, eksperymenty pokazują, że rozmieszczenie AT2 w tkance nabłonka płuc szczególnie w odpowiedniej tkance chorej np. gł ównie na komórkach nabł onka oskrzeli i takż e w strukturalnych komórkach pęcherzyka np. na gruczołach śluzowych pęcherzyka jest zwiększona. Jako że receptory AT2 są antyproliferacyjne, antyfibrotyczne i proapoptotyczne, ich modulacja jest pożyteczna do leczenia specyficznych postaci stanów i chorób płuc, szczególnie dla leczenia zespołu ostrego wyczerpania oddechowego u dorosłych (ARDS) i dla zmniejszenia zdolności proliferacyjnej nabłonka w raku płuc i raku piersi, co wię cej dla leczenia zespoł u posocznicy, postaci uszkodzenia pł uc, takich jak zapalenie płuc, aspiracja treści pokarmowej, uraz klatki piersiowej, szok, oparzenia, zator tłuszczowy, krążenie pozaustrojowe, toksyczność O2, krwotoczne zapalenie trzustki, śródmiąższowe i oskrzelowopęcherzykowe zapalenie, proliferacja komórek nabłonka i śród miąższowych, nagromadzanie kolagenu, zwłóknienie.
Rozmieszczenie receptora w normalnej tkance piersi i u pacjentów z rakiem piersi.
Próbki piersi użyte w tych badaniach są pobierane losowo z archiwum Zakładu Patologii, Szpital Uniwersytecki, Gandawa. Wszystkie były utrwalone w formalinie, obrobione, do wosku parafinowego i została przeprowadzona diagnoza ich stanu patologicznego przez patologów zakładu. Włączono szesnaście przypadków: 14 inwazyjnych raków przewodowych, jeden inwazyjny gruczolak śluzowaty i jeden inwazyjny rak zrazikowy.
Immunocytochemię przeprowadzono na skrawkach tkanek zatopionych w wosku parafinowym stosując poliklonalne przeciwciała dla AT1 i AT2 stosowane w badaniach płuc razem z metodą kompleksu streptawidyna-biotyna-peroksydaza jak uprzednio.
Aby dostarczyć możliwy model do testowania antagonistów receptora także badano linie komórkowe pochodzące z ludzkich tkanek piersi pod kątem ich zawartości receptora. Może to dostarczyć pożyteczny roboczy model in vitro dla dalszych badań biochemicznych i cytologicznych.
Wyniki
Uzyskane dane jasno wykazują obecność receptorów angiotensyny II typu 1 i 2 w normalnej ludzkiej tkance piersi z AT2 spotykanym na nabłonku sześciennym wyścielającym przewody i AT1 przede wszystkim obecne na komórkach mioepitelialnych przewodów. Całe barwienie zanikało przy nie dodaniu pierwotnych przeciwciał do inkubacji.
PL 199 100 B1
We wszystkich przypadkach tkanka łączna była dodatnia dla receptora AT1 wraz z brakiem (11/16) lub słabym barwieniem (5/16) komórek nowotworowych. Dla receptora AT2 uzyskano przeciwny wynik i wszystkie raki były dodatnie przy nieomal braku reakcji zrębu (1/16).
Wyniki z badanych linii komórkowych były bardzo interesujące z innym wzorem barwienia w każdej z nich. Kultury krótkoterminowe normalnych komórek nabłonka sutka były silnie dodatnie dla receptora AT1 ale barwiły się tylko słabo dla receptora AT2.
Typy raka piersi
Pacjent AT1 AT2
Rak piersi Rak Zrąb Rak Zrąb
1 inwazyjny, pośr. zróżnicowany rak przewodowy, 2 stopień klasyfikacji Bloom-Richardson - ++ ++ -
2 inwazyjny, pośr. zróżnicowany przewodowy gruczolakorak - +++ ++ ogniskowy -
3 inwazyjny, słabo zróżnicowany rak przewodowy - rak przewodowy in situ - ++ + -
4 inwazyjny, pośr. zróżnicowany rak przewodowy rozległy rak przewodowy in situ - + ++ -
5 inwazyjny gruczolak śluzowaty - ++ ++ -
6 inwazyjny, pośr. zróżnicowany rak przewodowy - rak przewodowy in situ + + +++ -
7 inwazyjny, dobrze zróżnicowany rak przewodowy duży rak przewodowy in situ - ++ ++ -
8 inwazyjny, słabo zróżnicowany rak przewodowy - rak przewodowy in situ + ++ +++ -
9 inwazyjny, dobrze zróżnicowany rak przewodowy - + ++ ogniskowy -
10 inwazyjny, słabo zróżnicowany rak przewodowy - rak przewodowy in situ - + + -
11 inwazyjny, słabo zróżnicowany rak przewodowy wielo-ogniskowy rak in situ - ++ ++ -
12 inwazyjny, słabo zróżnicowany rak przewodowy - +++ ++ +
13 inwazyjny, słabo zróżnicowany inwazyjny rak + ++ ++ -
14 inwazyjny, słabo zróżnicowany rak przewodowy kilka raków przewodowych in situ - ++ ogniskowy ++ -
15 inwazyjny, słabo zróżnicowany rak przewodowy kilka raków przewodowych in situ + +++ + -
16 inwazyjny, zrazikowy rak -sitowaty wewnątrzprzewodowy rak + + + -
Wnioski
Jak widać z tych wyników obecność receptora AT1 na normalnych komórkach nabłonka wydaje się być bardzo odmienna niż w płucach. Jednak typ komórki nabłonka jest mioepitelialny podczas gdy receptor AT2 w obu tkankach spotykany jest na sześciennych komórkach nabłonka. Równocześnie dodatnie barwienie zrębu na receptor AT1 jest takie samo dla obu tkanek. To jest ewidentnie związane z obecnością fibroblastów w macierzy zewnątrzkomórkowej.
Obecność receptora AT2 na komórkach rakowych i w taki rozprzestrzeniony i powtarzalny sposób jest zadziwiająca. Typy komórek tu podane niosące specyficzne receptory stanowią idealny model in vitro dla takich badań.
PL 199 100 B1
Te eksperymenty jasno wykazują zadziwiające efekty, że w obecnym modelu stosującym komórki raka piersi receptory AT1 są głównie rozmieszczone w zrębie podczas gdy receptory AT2 były głównie stwierdzane w komórkach rakowych.
Te wszystkie nieoczekiwane wyniki jasno wykazały, że dowolny antagonista receptora AT1 lub modulator receptora AT2 może być stosowany do leczenia stanów lub chorób związanych ze wzrostem receptorów AT1 w obszarze podnabłonkowym lub zwiększenie receptorów AT2 w nabłonkach, szczególnie do leczenia obturacyjnych chorób dróg oddechowych. Obturacyjne choroby dróg oddechowych stanowią klasę chorób układu oddechowego charakteryzującą się zmniejszeniem światła przewodów w drogach oddechowych i zwiększone wytwarzanie wydzielin w drogach oddechowych, co prowadzi do zmniejszenia wentylacji pęcherzykowej. Obturacyjne choroby dróg oddechowych obejmują stany odwracalne i nieodwracalne i są wybrane, na przykład, z przewlekłych chorób obturacyjnych płuc takich jak zapalenie oskrzeli np. przewlekłe zapalenie oskrzeli i rozedma, podobnie z astmy, mukowiscydozy, śródmiąższowej choroby płuc, inwazyjnego raka płuc, choroby naczyń płucnych i zwiększonej oporności na przepływ powietrza w czasie wymuszonego wydechu. Dowolna taka terapia może także, ale niekoniecznie, być związana z leczeniem nadciśnienia zarówno u niepalących jak i palaczy.
Te nieoczekiwane wyniki jasno wykazują, że dowolny modulator receptora AT2 może być wykorzystany do leczenia stanów lub chorób związanych ze wzrostem liczby receptorów AT2 w tkance nabłonka płuc, szczególnie do leczenia specyficznych postaci stanów płuc i chorób, szczególnie dla leczenia zespołu ostrego wyczerpania oddechowego u dorosłych (ARDS) i do zmniejszania zdolności proliferacyjnej nabłonka w inwazyjnym raku płuc, co więcej do leczenia zespołu posocznicy, postaci uszkodzenia płuc, takich jak zapalenie płuc, aspiracja treści pokarmowej, uraz klatki piersiowej, szok, oparzenia, zator tłuszczowy, krążenie pozaustrojowe, toksyczność O2, krwotoczne zapalenie trzustki, zapalenie śródmiąższowe i oskrzelowo-pęcherzykowe, proliferacja komórek nabłonka i śródmiąższowych, nagromadzanie kolagenu, zwłóknienie.
Zwiększona ekspresja receptora AT1 w mionabłonku przewodów sutka i receptora AT2 w nabłonku sześciennym piersi wykazują, że dowolny antagonista receptora AT1 lub modulator receptora AT2 może być pożyteczny do leczenia raka piersi. Obejmują one raki piersi włókniste, infiltrujące, brodawkowate, przewodowe, rdzeniowe i zrazikowe jak i przerzuty do płuc, opłucnej, szkieletu i wątroby. Leczenie powinno być traktowane jako dodatkowa terapia w kombinacji z chirurgią, radioterapią lub jako terapia paliatywna z terapią hormonalną lub innymi modyfikatorami odpowiedzi biologicznej takimi jak interferony, interleukiny, czynniki nekrozy guza, monoklonalne przeciwciała itd.
Podczas gdy badania kliniczne i mammografia sugerują raka piersi dopiero badanie biopsji tkanki pozwala na postawienie diagnozy. Wzór rozmieszczenia receptorów AT1 i AT2 może być stosowany jako marker dla hiperplazji (lokalizacja receptorów AT1) i dla inwazyjnego raka (lokalizacja receptorów AT2) i tak więc dla diagnostyki złośliwości nowotworu.
Antagoniści receptora AT1 lub modulatory receptora AT2 są czynnikami, które modyfikują reakcje biologiczne gospodarza na komórki guza z wynikającymi korzyściami terapeutycznymi. Zastosowanie antagonistów angiotensyny II oddziałujących z receptorami AT2 jest opisane w zgłoszeniu WO9205784A. Dokument ten ujawnia możliwe stosowanie wspomnianych związków do leczenia raka, szczególnie raka mózgu, czy - ogólnie - chorób płuc. Natomiast zastosowanie antagonistów receptora AT1 opisano w dokumencie patentowym WO9731634A, który ujawnia możliwość stosowania antagonistów receptora AT1 do stymulacji procesów związanych z apoptozą i do leczenia stanów patologicznych związanych z zatrzymaniem czy zahamowaniem apoptozy, np. w chorobie nowotworowej. Jednak żaden ze znanych dokumentów nie wymienia, co więcej nie sugeruje zastosowania w/w związków do leczenia specyficznej formy nowotworu, włączając inwazyjnego raka płuc czy inwazyjnego raka piersi.
Zatem, istotą niniejszego wynalazku jest nowe terapeutyczne zastosowanie valsartanu lub jego możliwych do stosowania farmaceutycznego soli do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia inwazyjnych form raka płuc i raka piersi. Choroby te związane są z ze zwiększeniem ilości receptorów AT1 w obszarze podnabłonkowym lub zwiększenie ilości receptorów AT2 w nabłonkach.
Walsartan, czyli (S)-N-(1-karboksy-2-metyloprop-1-ylo)-N-pentanoilo-N-[2'(1H-tetrazolo-5-ilo)bifenylo-4-ylometylo]amina, ma następujący wzór:
PL 199 100 B1
i moż e wystę pować w postaci moż liwych do stosowania farmaceutycznego soli.
Przykłady odpowiednich soli walsartanu z zasadami to sole metali, takie jak metale alkaliczne lub sole metali ziemi alkalicznych, np. sole sodu, potasu lub magnezu lub sole z amoniakiem lub organiczną aminą, taką jak morfolina, tiomorfolina, piperydyna, pirolidyna, niższa mono-, di- lub trialikiloamina, np. etylo-, tert-butylo-, dietylo-, diizopropylo-, trietylo-, tributylo- lub dimetylopropyloamina lub niższa mono-, di- lub trihydroksyalkiloamina, np. mono-, di- lub tri-etanoloamina. Co więcej mogą być tworzone odpowiednie sole wewnętrzne.
Zastosowanie walsartanu obejmuje wytwarzanie preparatów farmaceutycznych do podawania gatunkom stałocieplnym w formie dojelitowej, doodbytniczej i pozajelitowej. Zastosowanie odnosi się do preparatów zawierających farmakologicznie czynny związek albo sam albo ze zwyczajowymi dodatkowymi substancjami farmaceutycznymi. Na przykład, preparaty farmaceutyczne składają się z od około 0,1% do 100%, korzystnie od około 1% do około 80%, związku aktywnego. Farmaceutyczne preparaty do podawania jelitowego lub pozajelitowego i do podawania doocznego, są na przykład, w postaci dawek jednostkowych takich jak tabletki powlekane, tabletki, kapsułki lub czopki i także ampułki. Dawka czynnego związku może zależeć od wielu czynników, takich jak sposób podawania, gatunek stałocieplny, wiek i/lub stan indywidualny. Normalnie w przypadku podania doustnego, oszacowuje się przybliżoną dawkę dzienną od około 10 mg do około 60 mg, na przykład w przypadku walsartan podaje się w dawce około 40 mg, 80 mg, 160 mg lub 320 mg pacjenta o masie około 75 kg.
Zastosowanie walsartanu obejmuje również wytwarzanie postaci stałych dawkowania doustnego, które mogą być stosowane do leczenia chorób i stanów np. jak ujawniono uprzednio. WO 97/49394 ujawnia sprasowane stałe postacie dawek doustnych np. przez pracowanie walsartanu (dowolnie w postaci soli) dowolnie połączonego z hydrochlorotiazydem (HCTZ). W WO 97/49394 korzystny zakres celulozy jest podany jako 10 do 30%, np. 21%, dla kompozycji walsartan/HCTZ i samego 5% walsartanu. Korzystny zakres usieciowanego poliwinylopyrolidonu (Crospovidone/krospowidon) jest podawany jako 10 do 20%, np. 13%.
Po wyczerpujących testach stwierdzono, co jest zadziwiające, że jest możliwe polepszenie cech biodostępności znanych stałych formuł walsartanu przez zwiększenie proporcji celulozy mikrokrystalicznej. Stwierdzono także zadziwiająco że jest możliwe polepszenie jakości np. lepsza równomierność masy i lepsza prasowalność dla tabletek tych znanych stałych formuł walsartanu przez zmniejszenie proporcji usieciowanego PVP (krospowidonu).
Zastosowanie walsartanu wg wynalazku dotyczy stałej postaci dawki doustnej zawierającej walsartan jako składnik czynny i ponad 30% mikrokrystalicznej celulozy wagowo w oparciu o całkowitą masę składników rdzeniowych tej stałej postaci doustnej np. 31 to 65%, np. 50%.
Zastosowanie walsartanu wg wynalazku dotyczy stałej postaci dawki doustnej obejmującej walsartan jako składnik czynny i mikrokrystaliczną celulozę charakteryzuje się tym, że stosunek wagowy walsartanu do mikrokrystalicznej celulozy wynosi od 2,5 : 1 do 0,3 : 1, np. 2 : 1 do 1 : 1, np. 1,4: 1.
Zastosowanie walsartanu wg wynalazku dotyczy stałej doustnej postaci dawki zawierającej mniej niż 13% krospowidonu, np. 2 do 10%, wagowo w oparciu o całkowitą wagę rdzeniowych składników stałej postaci dawki doustnej.
Korzystnie stosunek wagowy walsartanu do krospowidonu wynosi od 7 : 1 to 3 : 1, np. 6 : 1 do 4: 1, np. 5,3 : 1.
Korzystnie stosunek wagowy mikrokrystalicznej celulozy do krospowidonu wynosi od 7 : 1 do 1 : 1, np. 4 : 1 do 2 : 1, np. 3,6 : 1.
Stała postać dawki doustna zawiera od 20 do 360 mg walsartanu, np. 40, 80, 160, 320 mg. W tym zakresie dawek elastyczność leczenia i jego skuteczność np. w obniż aniu ciś nienia krwi moż e być zwiększona.
Zastosowanie walsartanu wg wynalazku dotyczy stałej postaci dawki doustnej zawierającej do 65% walsartanu
PL 199 100 B1 do 65% mikrokrystalicznej celulozy do 13% krospowidonu.
Typowa kompozycja może zawierać:
do 65% valsartanu do 50% mikrokrystalicznej celulozy do 10% krospowidonu do 10% stearynianu magnezu
0,5 do 5% koloidalnej bezwodnej krzemionki.
Jeśli jest to pożądane można dodać 1 do 10% wagowo składników rdzenia, np. 5 do 10% Cutina, lub 1 do 10% wagowo składników rdzenia, np. 5 do 10% kwasu stearynowego.
Korzystnie stała postać doustna jest w postaci sprasowanej tabletki.
Zastosowanie walsartanu wg wynalazku dotyczy postaci stałej dawki doustnej np. sprasowanej tabletki, zawierającej ponad 250 mg i do 360 mg, np. 320 mg, walsartanu jako składnik czynny.
Mogą być stosowane inne zarobki jako środki nawilżające, smarujące i poślizgowe powszechnie stosowane w stałych formułach doustnych i robione jest odniesienie do rozległej literatury o odpowiednich związkach, zobacz w szczególności Fiedler Lexicon der Hilfstoffe, wydanie 4, ECV Aulendorf 1996 i Handbook of Pharmaceutical Excipients Wade i Weller red.(1994).
Zgodnie z zastosowaniem walsartanu wg wynalazku, postacie stałej dawki doustnej mogą być w postaci draż etek, w którym to przypadku postać stał ej dawki doustnej jest dostarczona z powleczeniem, typowo cukrem, szelakiem lub innym materiałem do powlekania typowo stosowanym w dziedzinie wynalazku. Zwraca się uwagę na liczne znane metody powlekania stosowane w dziedzinie np. powlekanie przez napylanie aerozolem w złożu fluidalnym, np. przez znane metody stosując urządzenia dostępne od Aeromatic, Glatt, Wurster lub Htittlin, w dziurkowanym pojemniku za pomocą metody Accela Cota lub metodą powleczenia zanurzonego miecza. Dodatki powszechnie stosowane w przygotowywaniu są też często stosowane w takich metodach. Na przykład, powłoki które można stosować obejmują powłoki ujawnione w WO 97/49394, Opadry.
Zastosowanie walsartanu obejmuje farmaceutyczne kompozycje pożyteczne w znanych wskazaniach danego włączonego tam składnika czynnego.
Dokładna dawka składnika czynnego i szczególna formuła, która ma być podawana zależy od szeregu czynników, np. stanu, który ma być leczony, pożądanego czasu leczenia i tempa uwalniania składnika czynnego. Na przykład, ilość wymaganego składnika czynnego i tempo jego uwalniania może być określone na podstawie znanych technik in vitro lub in vivo, określenia jak długo stężenie danego składnika czynnego w osoczu krwi pozostaje na akceptowalnym poziomie dla efektu terapeutycznego.
Zastosowanie walsartanu do wytwarzania preparatu farmaceutycznego w badaniach klinicznych wykazuje porównywalną biodostępność do handlowej postaci Diovan®.
Korzystnie tempo rozpuszczania postaci stałej jest powyżej 90% przez 30 minut.
W zastosowaniu wg wynalazku mogą być stosowane dawki w zakresie 10 mg do 360 mg walsartanu na dzień dla ssaka o masie 75 kilogramów np. ludzi i w standardowych modelach zwierzęcych. Można zaobserwować znakomitą tolerancję walsartanu dostarczonego przez kompozycje w standardowych testach zwierzęcych i w badaniach klinicznych.
Zastosowanie wg wynalazku obejmuje przygotowanie postaci stałej dawki doustnej jak opisano tu powyżej. Taka postać stałej dawki doustnej może być wyprodukowana przez przygotowanie składników jak w WO 97/49394 (włączony tu w postaci odniesienia), np. jak zdefiniowano tu powyżej aby wytworzyć jednostkowe postacie dawki.
Na przykład proces wytwarzania stałych postaci dawek doustnych jak opisano tu powyżej obejmuje etapy:
i) zmielenie składnika czynnego i dopuszczalnych farmaceutycznie dodatków, ii) poddanie mieszaniny zmielonego składnika czynnego i dodatku sprasowaniu do wytworzenia koprymatu (zgniecionej masy) iii) przekształcenie koprymatu aby wytworzyć granulat i iv) sprasowywanie granulatu do wytworzenia stałej postaci dawki doustnej
Ten proces jest przeprowadzany w nieobecności wody tzn. jest to metoda prasowania suchego.
Proces może być przeprowadzony w warunkach temperatury otoczenia i wilgotności, nie jest potrzebne zapewnianie by proces był przeprowadzany w suchej atmosferze.
Wstępny etap mielenia może być przeprowadzony według konwencjonalnych sposobów mielenia lub mikronizacji.
PL 199 100 B1
Składnik czynny i dodatki mogą być albo mielone indywidualnie lub razem do wielkości cząsteczek od około 0,1 mikrometrów ^m) do około 1500 μm, np. 1,0 μm, do 900 μm, np. 60 μm do 600 μm. Przynajmniej 90% kryształów zarazem składnika czynnego i dodatków mieści się w tych zakresach. Cząsteczki tej wielkości uzyskuje się za pomocą konwencjonalnych sposobów rozdrabniania np. mielenie w młynie typu „air jet (do mielenia w strumieniu sprężonego powietrza), młynie młotkowym lub sitowym, drobnomielącym młynie udarowym, młynie kulowym lub wibracyjnym.
Mikronizację przeprowadza się korzystnie za pomocą znanych metod stosując dezintegrator ultradźwiękowy np. typu BRANSON Soriffier lub przez mieszanie zawiesiny za pomocą mieszadła o wysokiej prędkości na przykład mieszadłem typu HOMOREX.
Mielone cząsteczki mogą dowolnie w tym stadium być przesiane zmieszane według znanych metod.
Sprasowywanie do wytworzenia koprymatu wymaga prasowania suchych zmielonych składników. Prasowanie może być przeprowadzona stosując technikę uderzania lub korzystnie prasowanie rolkowe. Aparatura do prasowania rolkowego jest konwencjonalna i stosuje dwie rolki, które kręcą się do siebie. Siła nacisku hydraulicznego pcha jedną z rolek względem drugiej aby wywrzeć siłę prasującą przeciw mielonym cząsteczkom wprowadzonym do rolki poprzez system taśm na śrubach.
Może być stosowana siła prasowania między około 25 i 65 kN, np. 25 i 45 kN. W tym zakresie sił prasowania stwierdzono, co jest zadziwiające, że dla każdej poszczególnej formuły powinna być stosowana minimalna siła prasowania aby uzyskać postać stałej dawki doustnej znamiennej tym, że granulat dezintegrują w odrębne pierwotne cząsteczki w pożądanym tempie np. dezintegracja zachodzi około sześć razy szybciej dla postaci stałej dawki doustnej sprasowanej powyżej minimalnej siły prasowania. Takie szybkie tempo dezintegracji jest niezwykłe dla tabletek i jest podobne do tempa dezintegracji wytwarzania kapsułek. Dana minimalna siła sprasowywania jest zależna od zawartości składnika czynnego w każdej dowolnej formule i zależy więc też od ilości i natury obecnych dodatków.
Posiadając tę informację osoba biegła w dziedzinie na pewno będzie w stanie określić minimalną siłę sprasowywania dla innych preparatów stosując rutynowe eksperymenty i bez nadmiernego obciążenia.
Szybkość rolek może być ustalona między 1 i 20 obr/min i korzystnie 9 do 15 obr/min. Po przejściu przez rolki sprasowana masa (koprymat) jest podobna do wąskiej wstążki w odcinkach.
Koprymat może być przesiany i lub mielony do produkcji granulatu. Przesiewanie w najprostszej postaci obejmuje przepuszczanie koprymatu wychodzącego z rolek przez sito pod ciśnieniem mechanicznym. Bardziej korzystnie koprymat przesiewa się stosując młyn oscylujący np. MGI 624 Frewitt (Key International Inc.).
Sprasowywanie granulatów do rdzeni tabletek może być przeprowadzona w, konwencjonalnym urządzeniu do tabletkowania, np. w mimośrodowej maszynie do tabletkowania EK-0 Korsch lub w rotacyjnej maszynie kompresyjnej, np. przy sprasowywaniu większym niż 2 kN. Rdzenie tabletek mogą różnić się kształtem i mogą być, na przykład, okrągłe, owalne, podłużne, cylindryczne lub o dowolnym innym odpowiednim kształcie, i mogą też zmieniać się w zależności od stężenia czynników terapeutycznych. Cechą charakterystyczną tabletek według wynalazku jest ich mała wielkość względem zawartej ilości składnika czynnego. W korzystnym wykonaniu wynalazku tabletki uzyskane za pomocą metody sprasowywania opisanej powyżej są nieco owalne. Brzegi tabletek mogą być skośne lub zaokrąglone.
Zastosowanie walsartanu dotyczy stałej dawki doustnej w postaci tabletki mającej podłużny kształt, w którym stosunek wymiarów długość: szerokość: wysokość jest, np., 2,5-5,0: 0,9 - 2,0: 1,0, i korzystnie w którym podstawa i górna powierzchnia tabletki niezależnie od siebie są płaskie lub wypukłe wygięte wokół osi podłużnej; boczne płaszczyzny są płaskie i końcowe płaszczyzny mogą mieć dowolny kształt i brzegi są dowolnie skośne lub zaokrąglone.
Zastosowanie walsartanu dotyczy stałej dawki doustnej zgniecionej z granulatu w postaci tabletki o podłużnym kształcie, której długość wynosi około 10,0 do 15,0 mm, szerokość około 5,0 do 6,0 mm i wysokość około 3,0 do 4,0 mm.
Zastosowanie walsartanu dotyczy stałej dawki doustnej zgniecionej z granulatu w postaci tabletki o podłużnym kształcie, której długość wynosi około 15,0 do 18,0 mm, szerokość około 8,0 do 9,0 mm i wysokość około 3,5 do 5,0 mm.
Zastosowanie valsartanu dotyczy tabletki, która ma zasadniczo kształt dysku a górne i dolne powierzchnie mają nieco wypukłą powierzchnią. Korzystnie tabletka ma średnicę około 8 do 8.5 mm i głębokość około 3 do 3,5 mm, lub średnicę około 16 mm i głębokość około 6 mm. Tabletki mogą
PL 199 100 B1
3 3 3 3 zajmować objętość od około 0,1 cm3 do około 1 cm3 np. 0,1 cm3 do około 0,45 cm3, np. 0,2 do 0,3 cm3, np. około 0,125 cm3 lub 0,25 cm3.
Mogą one dalej być przezroczyste, bezbarwne, lub barwne i także znaczone aby nadać temu produktowi indywidualny wygląd i aby uczynić je natychmiast rozpoznawalnymi. Stosowanie barwników może służyć do poprawienia wyglądu jak i do identyfikacji kompozycji. Barwniki odpowiednie do stosowania w aptece typowo obejmują karotenoidy, tlenki żelaza lub chlorofil.
Następujące przykłady ilustrują powyżej opisany wynalazek; jednak nie mają one na celu ograniczenia zakresu tego wynalazku w jakikolwiek sposób.
P r z y k ł a d p r e p a r a t u 1: Tabletki powlekane
Składniki Skład na jednostkę (mg) Standardy
Granulacja
walsartan [= składnik czynny] 80,00
Celuloza mikrokrystaliczna /Avicel PH 102 54,00 NF, Ph. Eur
krospowidon 20,00 NF, Ph. Eur
Koloidalna bezwodna krzemionka / Koloidalny dwutlenek krzemu / Aerosil 200 0,75 Ph. Eur/NF
Stearynian magnezu 2,5 NF, Ph. Eur
Zmieszanie
Koloidalna bezwodna krzemionka / Koloidalny dwutlenek krzemu / Aerosil 200 0,75 Ph. Eur/NF
Stearynian magnezu 2,00 NF, Ph. Eur
Powloką
Woda oczyszczona *) -
DIOLACK bladoczerwony OOF34899 7,00
Całkowita masa tabletek 167,00
*) Usunięte w czasie obróbki
Tabletka powlekana jest produkowana np. jak następuje: Mieszaninę walsartanu, celulozy mikrokrystalicznej, krospowidonu, części koloidalnej bezwodnej krzemionki/koloidalnego dwutlenku krzemu/Aerosil 200, dwutlenku krzemu i stearynianu magnezu zmieszano wstępnie w mieszadle dyfuzyjnym i następnie przesiano przez sito mielące. Powstała mieszaninę ponownie mieszano wstępnie w mieszadle dyfuzyjnym, prasowano w prasie rolkowej i następnie przesiano przez sita mielące. Do powstałej mieszaniny dodano resztę koloidalnej bezwodnej krzemionki/koloidalnego dwutlenku krzemu/Aerosil 200 i przygotowano ostateczną mieszaninę w mikserze dyfuzyjnym. Całą mieszaninę sprasowywano się w rotacyjnej maszynie do produkcji tabletek i tabletki powleka się stosując Diolack bladoczerwony w dziurkowanym naczyniu.
P r z y k ł a d p r e p a r a t u 2: Tabletki powlekane
1 2 3
Składniki Skład na jednostkę (mg) Standardy
Granulacja
walsartan [= składnik czynny] 160,00
Celuloza mikrokrystaliczna/Avicel PH 102 108,00 NF, Ph. Eur
krospowidon 40,00 NF, Ph. Eur
Koloidalna bezwodna krzemionka/ Koloidalny dwutlenek krzemu/Aerosil 200 1,50 Ph. Eur/NF
Stearynian magnezu 5,00 NF, Ph. Eur
PL 199 100 B1 cd. tabeli
1 2 3
Zmieszanie
Koloidalna bezwodna krzemionka/ Koloidalny dwutlenek krzemu/Aerosil 200 1,50 Ph. Eur/NF
Stearynian magnezu 4,00 NF, Ph. Eur
Powleczenie
Opadry Jasny Brąz OOF33172 10,00
Całkowita masa tabletek 330,00
Tabletka powlekana jest produkowana np. jak opisano w przykładzie preparatu 1. P r z y k ł a d p r e p a r a t 3: Tabletki powlekane
Składniki Skład na jednostkę (mg) Standardy
Rdzeniowa faza wewnętrzna
walsartan [= składnik czynny] 40,00
Krzemionka koloidalna bezwodna (Koloidalny dwutlenek krzemu) [= środek poślizgowy] 1,00 Ph. Eur. USP/NF
Stearynian magnezu [= środek smarujący] 2,00 USP/NF
krospowidon [środek rozsadzający] 20,00 Ph. Eur.
Celuloza mikrokrystaliczna [= czynnik wiążący] 124,00 USP/NF
Faza zewnętrzna
Krzemionka koloidalna bezwodna, (Koloidalny dwutlenek krzemu) [= środek poślizgowy] 1,00 Ph. Eur. USP/NF
Stearynian magnezu [= środek smarujący] 2,00 USP/NF
Powlekanie
Opadry® brąz OOF 16711*) 9,40
Oczyszczona woda**) -
Całkowita masa tabletek 199,44
*) Skład czynnika Opadry® brąz OOF 16711 jest podany poniżej **) Usunięte w czasie obróbki
Skład Opadry®:
Składnik Przybliżony % Składu
Tlenek żelaza, czarny (C. 1. No. 77499, E 172) 0,50
Tlenek żelaza, brązowy (C. 1. No. 77499, E 172) 0,50
Tlenek żelaza, czerwony (C. 1. No. 77491, E 172) 0,50
Tlenek żelaza, żółty (C. 1. No. 77492, E 172) 0,50
Macrogolum (Ph, Eur) 4,00
Dwutlenek tytanu (C. 1. No. 77891, E 171) 14,00
Hypromellose (Ph. Eur.) 80,00
Tabletka powlekana jest wyprodukowana jak opisano w przykładzie preparatu 1
PL 199 100 B1
P r z y k ł a d p r e p a r a t u 4: Kapsułki
Składniki Skład na jednostkę (mg)
walsartan [= składnik czynny] 80,00
Celuloza mikrokrystaliczna 25,10
krospowidon 13,00
powidon 12,50
Stearynian magnezu 1,30
laurylosiarczan sodu 0,60
Otoczka
Tlenek żelaza, czerwony (C. 1. No. 77491, EC No. E 172) 0,123
Tlenek żelaza, żółty (C. 1. No. 77492, EC No. E 172) 0,123
Tlenek żelaza, czarny (C. 1. No. 77499, EC No. E 172) 0,245
Dwutlenek tytanu 1,540
Żelatyna 74,969
Całkowita masa tabletek 209,50
Tabletka jest wyprodukowana np. jak następuje:
Granulacja/Suszenie
Walsartan i celulozą mikrokrystaliczną granuluje się z techniką granulacji rozpryskowej w fluidalnym granulatorze łożyskowym z roztworem granulującym złożonym z powidonu i laurylo siarczanu sodu rozpuszczonego w oczyszczonej wodzie. Uzyskany granulat suszy się w fluidalnej suszarce łożyskowej.
Mielenie/Zmieszanie
Suszony granulat mieli się razem z krospowidonem i stearynianem magnezu, masa jest następnie mieszana w mikserze o stożkowej śrubie przez około 10 minut.
Kapsułkowanie
Twarde puste kapsułki z żelatyny wypełnia się zmieszanymi granulkami w masie w warunkach kontrolowanej temperatury i wilgotności. Wypełnione kapsułki odkurza się, ogląda, sprawdza ich wagę i pozostawia w kwarantannie aż do przejścia przez dział kontroli jakości.
P r z y k ł a d p r e p a r a t u 5: Kapsułki:
1 2
Składniki Skład na jednostkę (mg)
walsartan [= składnik czynny] 160,00
Celuloza mikrokrystaliczna 50,20
krospowidon 26,00
powidon 25,00
Stearynian magnezu 2,60
laurylosiarczan sodu 1,20
Powłoka
Tlenek żelaza, czerwony (C. 1. No. 77491, EC No. E 172) 0,123
Tlenek żelaza, żółty (C. 1. No. 77492, EC No. E 172) 0,123
PL 199 100 B1
Cd. tabeli
1 2
Tlenek żelaza, czarny (C. 1. No. 77499, EC No. E 172) 0,245
Dwutlenek tytanu 1,540
Żelatyna 74,969
Całkowita masa tabletek 342,00
Preparat jest wytwarzany np. jak opisano w przykładzie preparatu 4. P r z y k ł a d p r e p a r a t u 6: Kapsułka z twardą żelatyną
Składniki Skład na jednostkę (mg)
Walsartan [= składnik czynny] 80,00
Siarczan laurylu sodu 0,60
Stearynian magnezu 1,30
Povidone 12,50
Crospovidone 13,00
Celuloza mikrokrystaliczna 21,10
Całkowita masa tabletek 130,00
P r z y k ł a d y 7 do 11:
Przykłady 7 8 9 10 11
Składniki skład na jednostkę (mg) skład na jednostkę (mg) skład na jednostkę (mg) skład na jednostkę (mg) skład na jednostkę (mg)
Granulacja
Substancja leku walsartan 80,000 160,000 40,000 320,000 320,000
Celuloza mikrokrystaliczna (NF, Ph.Eur.) /AvicelPH 102 54,000 108,000 27,000 216,000 216,000
krospowidon (NF, Ph.Eur.) 15,000 30,000 7,500 80,000 60,000
Koloidalna bezwodna krzemionka (Ph. Eur.) /Koloidalny dwutlenek krzemu (NF)/Aerosil 200 1,500 3,000 0,750 3,000 6,000
Stearynian magnezu (NF, Ph.Eur.) 3,000 6,000 1,500 10,000 12,000
Zmieszanie
Koloidalna bezwodna krzemionka (Ph. Eur.)/Koloidalny dwutlenek krzemu (NF)/Aerosil 200 --- --- --- 3,000 -
Stearynian magnezu, NF, Ph.Eur. 1,500 3,000 0,750 8,000 6,000
Masa rdzenia 155,000 310,000 77,500 640,000 620,000
Powleczenie - - 3,800 15,000 16,000
P r z y k ł a d 12: Rozpuszczenie tabletek powlekanych (FCT).
Kryteria akceptacji rozpuszczenia są Q=75% w 30 min (mieszadło 50 obr./min., bufor fosforanowy pH 6,8).
PL 199 100 B1
Rozpuszczanie w FCT 40 mg Moc 320 mg Moc
- poziom + poziom - poziom + poziom
średnia [%] 98 97 93 89
wzgl. std. [%] 1,06 2,48 2,12 2,34
min. [%] 96 94 90 86
Maks. [%] 99 99 95 92
Zastrzeżenie patentowe

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    1. Zastosowanie walsartanu o wzorze lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia inwazyjnego raka płuc i inwazyjnego raka piersi.
PL349424A 1998-12-23 1999-12-22 Zastosowanie walsartanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania preparatu farmaceutycznego PL199100B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98811257 1998-12-23
EP98811258A EP1013273A1 (en) 1998-12-23 1998-12-23 Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors
PCT/EP1999/010330 WO2000038676A1 (en) 1998-12-23 1999-12-22 Use of at-1 receptor antagonist or at-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of at-1 or at-2 receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL349424A1 PL349424A1 (en) 2002-07-29
PL199100B1 true PL199100B1 (pl) 2008-08-29

Family

ID=26152118

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL349424A PL199100B1 (pl) 1998-12-23 1999-12-22 Zastosowanie walsartanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania preparatu farmaceutycznego

Country Status (26)

Country Link
EP (3) EP1588706B1 (pl)
JP (2) JP2002533390A (pl)
KR (1) KR100646716B1 (pl)
CN (2) CN1636561A (pl)
AT (2) ATE354364T1 (pl)
AU (4) AU3043000A (pl)
BR (1) BR9916576A (pl)
CA (2) CA2351357A1 (pl)
CY (2) CY1106581T1 (pl)
CZ (2) CZ297795B6 (pl)
DE (1) DE69935249T2 (pl)
DK (2) DK1588706T3 (pl)
ES (2) ES2281978T3 (pl)
HK (1) HK1038888B (pl)
HU (1) HUP0104780A3 (pl)
ID (1) ID29856A (pl)
IL (5) IL143233A0 (pl)
NO (2) NO328775B1 (pl)
NZ (3) NZ587909A (pl)
PL (1) PL199100B1 (pl)
PT (2) PT1140071E (pl)
RU (3) RU2271809C2 (pl)
SI (2) SI1140071T1 (pl)
SK (1) SK9132001A3 (pl)
TR (7) TR200805741T2 (pl)
WO (1) WO2000038676A1 (pl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0301390A3 (en) * 2000-06-22 2005-04-28 Novartis Ag Oral pharmaceutical composition containing valsartan
JP4972847B2 (ja) * 2000-10-11 2012-07-11 住友化学株式会社 コラーゲン蓄積抑制剤
WO2002083127A1 (fr) * 2001-04-09 2002-10-24 Tokai University Educational System Compositions inhibant la modification proteique
AU2002257970B2 (en) 2001-05-31 2007-08-02 Vicore Pharma Ab Tricyclic compounds useful as angiotensin II agonists
CA2466659A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Anticancer agents
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
EA008063B1 (ru) * 2003-11-03 2007-02-27 Зентива А.С. Рецептура, содержащая валсартан (valsartan)
US7795275B2 (en) * 2004-12-24 2010-09-14 Uniquest Pty Limited Method of treatment or prophylaxis
WO2006066961A1 (en) 2004-12-24 2006-06-29 Krka, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising valsartan
WO2006136916A2 (en) * 2005-06-20 2006-12-28 Glenmark Pharmaceuticals Limited Substantially pure micronized particles of telmisartan and pharmaceutical compositions containing same
GT200600371A (es) 2005-08-17 2007-03-21 Formas de dosis sólidas de valsartan y amlodipina y método para hacer las mismas
ES2246742B1 (es) * 2005-09-06 2007-02-01 Prous Institute For Biomedical Research S.A. Uso de un derivado de imidazol.
US8080534B2 (en) 2005-10-14 2011-12-20 Phigenix, Inc Targeting PAX2 for the treatment of breast cancer
EP2139473A1 (en) * 2007-03-29 2010-01-06 Alembic Limited Valsartan tablet formulations
TR200703568A1 (tr) 2007-05-24 2008-07-21 Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� Valsartan formülasyonları
CN101888829A (zh) 2007-10-09 2010-11-17 诺瓦提斯公司 缬沙坦的药物制剂
HRP20230178T3 (hr) * 2007-11-06 2023-03-31 Novartis Ag Farmaceutski pripravci temeljeni na nadgradnjama antagonista/blokatora angiotenzinskog receptora (arb) i inhibitoru neutralne endopeptidaze (nep)
US20110104166A1 (en) 2008-01-18 2011-05-05 Stankovic Konstantina M Methods and Compositions for Treating Polyps
GB0802931D0 (en) * 2008-02-18 2008-03-26 Queen Mary & Westfield College Synthetic scFv analogue to the 6313/G2 (anti angiotensin II type 1 receptor) monoclonal anitbody variable regions
EP2405899A2 (en) 2009-03-11 2012-01-18 Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Valsartan formulations
EP2536396B1 (en) 2010-02-16 2016-08-10 KRKA, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of oral solid dosage forms comprising valsartan
EP2455388A1 (en) 2010-11-23 2012-05-23 LanthioPep B.V. Novel angiotensin type 2 (AT2) receptor agonists and uses thereof.
CN102266307B (zh) * 2011-08-01 2012-10-24 海南锦瑞制药股份有限公司 一种缬沙坦胶囊及其制备方法
WO2013098576A1 (en) 2011-12-31 2013-07-04 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Immediate release pharmaceutical composition of valsartan
WO2013098578A1 (en) 2011-12-31 2013-07-04 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Immediate release pharmaceutical composition of valsartan hydrochlorothiazide
EA018867B1 (ru) * 2012-11-01 2013-11-29 Лаборатория Тютор С.А.С.И.Ф.И.А. Способ получения фармацевтической композиции и продукт способа
JP2022542437A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 ランティオペプ ベスローテン ヴェンノーツハップ 癌の処置に用いるアンジオテンシン２型（ａｔ２）受容体アゴニスト
EP4295839A1 (en) 2022-06-20 2023-12-27 KRKA, d.d., Novo mesto Combination of valsartan and indapamide
WO2024026528A1 (en) * 2022-08-02 2024-02-08 Dimerix Bioscience Pty Ltd Dosage regimen for the treatment of copd

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3146168A (en) 1962-04-10 1964-08-25 Fmc Corp Manufacture of pharmaceutical preparations containing cellulose crystallite aggregates
CA1334092C (en) 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
DE68916983T2 (de) * 1988-02-25 1995-01-19 Yamanouchi Europ Bv Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Granulats.
EP0955294B1 (en) 1989-06-14 2003-09-24 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acid
IE70593B1 (en) 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
DE19675036I2 (de) 1990-02-19 2004-10-21 Novartis Ag Acylverbindungen.
NZ237476A (en) 1990-03-20 1994-01-26 Sanofi Sa N-substituted heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions.
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
IE912956A1 (en) 1990-09-10 1992-03-11 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists
JP3208139B2 (ja) * 1990-10-02 2001-09-10 ワーナー−ランバート・コンパニー アンギオテンシン▲ｉｉ▼アンタゴニスト
DE4038335A1 (de) * 1990-12-01 1992-06-04 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
SI9210098B (sl) * 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
US5614519A (en) * 1991-02-06 1997-03-25 Karl Thomae Gmbh (1-(2,3 or 4-N-morpholinoalkyl)-imidazol-4-yl)-benizimidazol-1-yl-methyl]-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5196537A (en) 1991-03-21 1993-03-23 G. D. Searle & Co. 5-apylheteroarylalkyl-1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
GB9110636D0 (en) 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE4132632A1 (de) * 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Substituierte imidazolyl-propensaeurederivate
DE4309968A1 (de) * 1993-03-26 1994-09-29 Bayer Ag Phenylglycinamide von heterocyclisch substituierten Phenylessigsäurederivaten
EP0872235A1 (en) 1992-04-13 1998-10-21 Zeneca Limited Therapeutic agents
US5610153A (en) 1992-12-11 1997-03-11 Ciba-Geigy Corporation Benzazepinone derivatives
US5683997A (en) * 1992-12-11 1997-11-04 Ciba-Geigy Corporation Substituted benzazepinones
DE4309963A1 (de) * 1993-03-26 1994-09-29 Hubert Kamperschroer Faß zum Austragen von Gülle
FR2716882B1 (fr) * 1994-03-04 1996-04-05 Roussel Uclaf Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques.
DE4408497A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-21 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
SK117996A3 (en) 1994-03-17 1997-03-05 Ciba Geigy Ag Pharmaceutical composition for treatment of diabetic nephropathy
DE4432860A1 (de) * 1994-09-15 1996-03-21 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DK0853477T3 (da) 1995-10-06 2003-02-10 Novartis Ag AT1-receptor-antagonister til forebyggelse og behandling af postiskæmisk nyresvigt og til beskyttelse af iskæmiske nyrer
WO1997031624A1 (en) 1996-02-27 1997-09-04 Purdue Research Foundation Liposomal delivery system
AU1791497A (en) * 1996-02-29 1997-09-16 Novartis Ag At1 receptor antagonist for the stimulation of apoptosis
GB9613470D0 (en) 1996-06-27 1996-08-28 Ciba Geigy Ag Small solid oral dosage form
DE19628617A1 (de) * 1996-07-16 1998-01-22 Basf Ag Direkttablettierhilfsmittel
EP1870098A3 (en) 1998-07-10 2010-07-07 Novartis Ag Combined use of valsartan and calcium channel blockers for therapeutic purposes
AU766453C (en) 1999-01-26 2004-11-25 Novartis Ag Use of angiotensin II receptor antagonists for treating acute myocardial infarction
HUP0301390A3 (en) * 2000-06-22 2005-04-28 Novartis Ag Oral pharmaceutical composition containing valsartan
WO2005039637A2 (en) 2003-10-17 2005-05-06 Novartis Ag Combinations of an aldosterone receptor antagonist, a diuretic and an angiotensin blocker
JP2009018990A (ja) 2005-10-25 2009-01-29 Univ Kurume Ｃ型肝炎ウイルス由来ペプチド

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0104780A2 (hu) 2002-04-29
NZ553010A (en) 2008-09-26
DK1588706T3 (da) 2012-01-16
PT1588706E (pt) 2011-12-21
SK9132001A3 (en) 2002-01-07
HK1038888A1 (en) 2002-04-04
RU2005124363A (ru) 2007-02-10
TR200805741T2 (tr) 2008-10-21
AU2006203077B2 (en) 2009-10-08
SI1140071T1 (sl) 2007-08-31
IL179017A0 (en) 2007-03-08
CZ297795B6 (cs) 2007-03-28
ES2281978T3 (es) 2007-10-01
BR9916576A (pt) 2001-10-02
TR200805275T2 (tr) 2008-09-22
TR200200764T2 (tr) 2002-07-22
JP2010090169A (ja) 2010-04-22
PT1140071E (pt) 2007-05-31
EP2298298A2 (en) 2011-03-23
CN1331590A (zh) 2002-01-16
ATE354364T1 (de) 2007-03-15
CZ293257B6 (cs) 2004-03-17
AU2003266433A1 (en) 2004-01-08
PL349424A1 (en) 2002-07-29
CA2351357A1 (en) 2000-07-06
AU2003266433B2 (en) 2006-08-10
NO20100041L (no) 2001-08-16
CN1304000C (zh) 2007-03-14
CA2622805C (en) 2011-05-10
SI1588706T1 (sl) 2012-01-31
NO20013143L (no) 2001-08-16
IL179016A0 (en) 2007-03-08
IL143233A0 (en) 2002-04-21
RU2008143545A (ru) 2010-05-10
KR100646716B1 (ko) 2006-11-17
NZ511938A (en) 2004-02-27
TR200101784T2 (tr) 2001-10-22
EP1588706A3 (en) 2005-12-07
CN1636561A (zh) 2005-07-13
RU2361575C2 (ru) 2009-07-20
JP5254258B2 (ja) 2013-08-07
CA2622805A1 (en) 2000-07-06
CZ20012306A3 (cs) 2001-12-12
EP1140071B1 (en) 2007-02-21
EP2298298A3 (en) 2011-05-11
CY1106581T1 (el) 2012-01-25
NO328775B1 (no) 2010-05-10
DE69935249D1 (de) 2007-04-05
WO2000038676A1 (en) 2000-07-06
AU2006203077A1 (en) 2006-08-10
IL143233A (en) 2007-07-24
ES2373556T3 (es) 2012-02-06
DE69935249T2 (de) 2007-10-31
JP2002533390A (ja) 2002-10-08
AU2009220022A1 (en) 2009-10-15
ID29856A (id) 2001-10-18
EP1588706B1 (en) 2011-09-14
NO20013143D0 (no) 2001-06-22
DK1140071T3 (da) 2007-06-04
CY1112395T1 (el) 2015-12-09
EP1588706A2 (en) 2005-10-26
TR200605472T1 (tr) 2007-02-21
HUP0104780A3 (en) 2002-11-28
TR200605471T2 (tr) 2006-11-21
KR20010089681A (ko) 2001-10-08
AU2009220022B2 (en) 2011-11-03
IL179015A0 (en) 2007-03-08
NZ587909A (en) 2012-05-25
TR200805740T1 (tr) 2010-06-21
EP1140071A1 (en) 2001-10-10
AU3043000A (en) 2000-07-31
RU2271809C2 (ru) 2006-03-20
ATE524176T1 (de) 2011-09-15
HK1038888B (zh) 2007-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL199100B1 (pl) Zastosowanie walsartanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania preparatu farmaceutycznego
US20100120877A1 (en) Additional therapeutic use
CN114302717A (zh) 内昔芬的持续释放组合物
KR20210126589A (ko) 과증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 atr 키나제 억제제 bay1895344
EP1013273A1 (en) Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors
EA046114B1 (ru) Ингибитор киназы atr bay 1895344 для применения для лечения гиперпролиферативного заболевания
WO2022036267A1 (en) Compositions and methods of treatment

Legal Events

Date Code Title Description
VDSO Invalidation of derivated patent or utility model

Ref document number: 383333

Country of ref document: PL

Kind code of ref document: A1

VDSO Invalidation of derivated patent or utility model

Ref document number: 383332

Country of ref document: PL

Kind code of ref document: A1

VDSO Invalidation of derivated patent or utility model

Ref document number: 388100

Country of ref document: PL

Kind code of ref document: A1