KR20210126589A - 과증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 atr 키나제 억제제 bay1895344 - Google Patents

과증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 atr 키나제 억제제 bay1895344 Download PDF

Info

Publication number
KR20210126589A
KR20210126589A KR1020217025277A KR20217025277A KR20210126589A KR 20210126589 A KR20210126589 A KR 20210126589A KR 1020217025277 A KR1020217025277 A KR 1020217025277A KR 20217025277 A KR20217025277 A KR 20217025277A KR 20210126589 A KR20210126589 A KR 20210126589A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amount
compound
formula
administered
bid
Prior art date
Application number
KR1020217025277A
Other languages
English (en)
Inventor
데니스 크리카우
엘레니 라그카디노우
안체 마그렛 벵너
미하엘 크라우제
페터 제르노
미하엘라 바이르라인
개리 빌킨존
시오반 워터스
파디스 아씨
Original Assignee
바이엘 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이엘 악티엔게젤샤프트 filed Critical 바이엘 악티엔게젤샤프트
Publication of KR20210126589A publication Critical patent/KR20210126589A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 하루에 10 mg 내지 160 mg의 양으로, 특히 하루에 60 mg 내지 160 mg의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 과증식성 질환의 치료에 사용하기 위한, ATR 키나제 억제제, 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘에 관한 것이다. 본 발명은 또한 5 mg 내지 80 mg의 양의 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

과증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 ATR 키나제 억제제 BAY1895344
본 발명은 하루에 10 mg 내지 160 mg의 양으로, 특히 하루에 60 mg 내지 160 mg의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 과증식성 질환의 치료에 사용하기 위한, ATR 키나제 억제제, 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘에 관한 것이다. 본 발명은 또한 5 내지 80 mg의 양의 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘은 화학식 (I)의 화합물이다.
Figure pct00001
이는 BAY1895344로도 공지되어 있고 ATR 키나제 억제제이며, 과증식성 질환의 치료에 사용될 수 있다. 이 화합물의 합성은 국제 특허 공개 WO2016/020320, 특히 그의 실시예 111에 기재되어 있다.
임상 연구 프로토콜에 따르면 및 BAY1895344를 마우스, 래트, 및 개에 투여한 후 생체내 실험으로부터 및 혈장 결합 단백질 및 혈액/혈장 분할에 대한 시험관내 데이터로부터 수득된 데이터를 기반으로 하여, BAY1895344로 임상 시험을 시작할 때, 하루에 600 mg 초과의 용량을 의미하는, 300 mg 초과의 BID, 3일 투약/4일 휴약의 인간에서의 효과적인 용량이 추정되었다.
본 발명의 한 목적은 하나 이상의 과증식성 질환(들)의 치료에 적합한 화학식 (I)의 화합물의 하나 이상의 1일 용량뿐만 아니라 투여 일정을 확인하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 이러한 치료에 사용될 수 있는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 확인하는 것이다.
키나제 억제제와 관련하여 관련 기술분야에 기재된 진보에도 불구하고, 과증식성 질환의 치료를 위한 개선된 제약 조성물, 특히 환자의 순응도를 증가시키기 위한 경구 투여에 적합한 제약 조성물에 대한 요구가 여전히 존재한다.
제약 조성물의 방출 프로파일은 효과적인 치료에 충분한 활성 성분의 혈장 수준으로 해석되어야 한다. 활성 성분의 물리화학적 특성은 서로 크게 상이하기 때문에, 특정 활성 성분에 대해 요구되는 혈장 수준을 달성하기에 실제로 적합한 제약 조성물을 제제화하기 위한 부형제의 유형 및 양은 일반적으로 예측할 수 없다.
그의 용해 특성 외에도, 제약 조성물의 화학적 및 기계적 안정성이 중요하다.
마지막으로, 제조 공정이 높은 제품 품질을 가진 제약 조성물의 대규모 생산을 가능하게 하는 것이 중요하다.
화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 GMP 제조를 위한 재현 가능한 대규모 (≥2 kg) 공정의 개발은 어려운 것으로 밝혀졌다. GMP 제조를 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 2 kg 규모로 확대하는 동안, 특히 정제화 동안, 유동 및 압축 문제와 같은 다양한 문제에 직면하였다 (세부 사항은 하기 실험 섹션 참조).
따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법이며, 특히 ≥2 kg의 규모에서 상기 제약 조성물의 제조를 가능하게 하는 방법을 제공하는 것이다.
발명의 설명
사용을 위한 화합물
제1 측면에 따라서, 본 발명은 하루에 10 mg 내지 160 mg의 양으로, 특히 하루에 60 mg 내지 160 mg의 양으로, 바람직하게는 하루에 80 mg 내지 160 mg의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 과증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘, 또는 그의 호변이성질체, 용매화물, 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다. 바람직하게는 이는, 예를 들어 10 mg 내지 160 mg의 1일 용량을 달성하기 위해, 특히 하루에 60 mg 내지 160 mg의 양으로, 바람직하게는 하루에 80 mg 내지 160 mg의 양으로 1일 2회 (BID) 투여된다.
매우 놀랍게도, 40 mg 내지 80 mg BID의 인간에서의 효과적인 용량은 화학식 (I)의 화합물로 임상 시험을 시작할 때 가정된, 300 mg 초과의 BID, 3일 투약/4일 휴약의 추정된 효과적인 용량보다 더 낮은, 3회 초과 (80 mg BID) 및 7회 초과 (40 mg BID)까지인 것으로 밝혀졌다. 추정과 실제 용량 사이의 이러한 매우 상당한 차이는 예측할 수 없었으며 전임상 약물동태학적 데이터의 관점에서 매우 놀라운 것이다.
"2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘"은 화학식 (I)의 화합물이다.
Figure pct00002
화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)의 호변이성질체로서 존재할 수 있다.
Figure pct00003
화학식 (I)의 화합물은 국제 특허 공개 WO2018/153970에 기재된 상이한 고체 형태로 존재할 수 있다. "형태 A" 및 "형태 B"로 칭해지는 다형성 형태가 바람직하다. 가장 바람직한 것은 "형태 B"이다. 예를 들어 형태 A 및 형태 B와 같은 화학식 (I)의 화합물의 상이한 고체 형태를 제조하는 방법은 국제 특허 공개 WO2018/153970에 기재되어 있다. 바람직한 "형태 B"의 제조 방법은 국제 특허 공개 WO2016/020320A1의 실시예 111 및 국제 특허 공개 WO2018/153970에 기재되어 있다.
본 발명의 제1 측면의 실시양태 ("사용을 위한 화합물")에 따라서, 화학식 (I)의 화합물의 형태 A가 투여된다. 화학식 (I)의 화합물의 형태 A의 X선 분말 회절도가 도 1에 제시된다.
본 발명의 제1 측면의 바람직한 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물의 형태 B가 투여된다. 화학식 (I)의 화합물의 형태 B의 X선 분말 회절도가 도 2에 제시된다.
화학식 (I)의 화합물은 용매화물로서, 특히 수화물로서 존재할 수 있다.
추가로, 화학식 (I)의 화합물은 염의 형태로 존재할 수 있다. 상기 염은 임의의 염, 유기 또는 무기 부가 염, 바람직하게는 제약에서 통상적으로 사용되는 임의의 제약상 허용되는 염일 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 화학식 (I)의 화합물의 비교적 무독성, 무기 또는 유기 산 부가 염을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다. 화학식 (I)의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 산-부가 염, 예컨대 예를 들어, 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 중황산, 인산, 또는 질산과의, 또는 예를 들어, 유기 산, 예컨대 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 캄포르산, 신남산, 시클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 파모산, 펙틴산, 과황산, 3-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 2-히드록시에탄술포네이트, 이타콘산, 술팜산, 트리플루오로메탄술폰산, 도데실술푸르산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 나프탈린디술폰산, 캄포르술폰산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 술포살리실산, 헤미술푸르산, 또는 티오시안산과의 산-부가 염일 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 염산과의 산-부가 염이 바람직하다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 용매화물 (예를 들어 수화물), 제약상 허용되는 염 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 고체 형태는 미분화된 형태로 사용될 수 있다. 미분화는 표준 밀링 방법에 의해 달성될 수 있다.
용어 "과증식성 질환"은, 예를 들어, 건선, 켈로이드, 및 피부에 영향을 미치는 기타 과형성, 양성 전립선 비대증 (BPH), 고형 종양, 예컨대 유방암, 호흡기암, 뇌암, 생식 기관 암, 소화관 암, 요로 암, 안암, 간암, 피부암, 두경부암, 갑상선암, 부갑상선암 및 그의 원격 전이를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "과증식성 질환"은 림프종, 육종, 및 백혈병을 또한 포함한다.
유방암의 예는 침습성 유관 암종, 침습성 소엽 암종, 상피내 유관 암종, 및 상피내 소엽 암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
호흡기 암의 예는 소세포 및 비소세포 폐암, 뿐만 아니라 기관지 선종 및 흉막폐 모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
뇌암의 예는 뇌간 및 시상하부 신경교종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 뇌실막종, 뿐만 아니라 신경외배엽 및 송과체 종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
남성 생식기관의 종양은 전립선암 및 고환암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
여성 생식기관의 종양은 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암, 및 외음부암, 뿐만 아니라 자궁의 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
소화관의 종양은 항문암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암, 및 침샘암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
요로의 종양은 방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암, 요도암 및 인간 유두 신암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
안암은 안내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
간암의 예는 간세포 암종 (섬유층판 변이를 갖거나 갖지 않는 간 세포 암종), 담관암종 (간내 담관 암종), 및 혼합 간세포 담관암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
피부암은 편평 세포 암종, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 악성 흑색종, 메르켈(Merkel) 세포 피부암, 및 비흑색종 피부암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
두경부암은 후두암, 하인두암, 비인두암, 구인두암, 입술 및 구강암 및 편평 세포를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
림프종은 AIDS-관련 림프종, 비호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷(Burkitt) 림프종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 및 중추신경계의 림프종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
육종은 연조직의 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종, 및 횡문근육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
백혈병은 급성 골수양 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수원성 백혈병, 및 털세포 백혈병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
이들 질환은 인간에서 잘 특징지어져 있으나, 다른 포유동물에서도 유사한 병인으로 존재하며, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
과증식성 질환은 DNA 손상 반응 (DDR) 기구의 하나 이상의 결함(들)을 특징으로 할 수 있다. 특히, 과증식성 질환은 본원에 참조로 포함된 국제 특허 공개 WO2018/153968에 기재된 하나 이상의 바이오마커(들)를 특징으로 할 수 있다. 특히, 과증식성 질환은 WO2018/153968에 구체적으로 기재된 하나 이상의 유전자(들) 및/또는 단백질(들)에서 하나 이상의 유해한 돌연변이(들)를 특징으로 할 수 있다. 바람직하게는, 과증식성 질환은 ATM 유전자 및/또는 BRCA1 유전자 및/또는 ATM 단백질 및/또는 BRCA1 단백질에서 하나 이상의 유해한 돌연변이(들)를 특징으로 한다.
추가로, 과증식성 질환은 ATM 유전자 및/또는 BRCA1 유전자 및/또는 BRCA2 유전자 및/또는 PALB2 유전자 및/또는 ARID1A 유전자에서 하나 이상의 유해한 돌연변이(들) 및/또는 ATM 단백질의 소실을 특징으로 할 수 있다.
바람직하게는, 과증식성 질환은 ATM 유전자 및/또는 BRCA1 유전자 및/또는 BRCA2 유전자에서 하나 이상의 유해한 돌연변이(들) 및/또는 ATM 단백질의 소실을 특징으로 한다.
바람직하게는, 과증식성 질환은 ATM 유전자에서 하나 이상의 유해한 돌연변이(들)를 특징으로 한다.
바람직하게는, 과증식성 질환은 ATM 단백질의 소실을 특징으로 한다.
바람직하게는, 과증식성 질환은 ATM 유전자에서 하나 이상의 유해한 돌연변이(들) 및 ATM 단백질의 소실을 특징으로 한다.
바람직하게는, 과증식성 질환은 BRCA1 유전자에서 하나 이상의 유해한 돌연변이(들)를 특징으로 한다.
바람직하게는, 과증식성 질환은 BRCA2 유전자에서 하나 이상의 유해한 돌연변이(들)를 특징으로 한다.
추가로, 과증식성 질환은 PALB2 유전자에서 하나 이상의 유해한 돌연변이(들)를 특징으로 할 수 있다.
추가로, 과증식성 질환은 ARID1A 유전자에서 하나 이상의 유해한 돌연변이(들)를 특징으로 할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "유해한 돌연변이"는 상기 유전자의 기능 또는 그의 상응하는 RNA 또는 그의 상응하는 단백질의 기능에 유해한 영향을 미치는 유전자의 돌연변이를 의미한다.
예를 들어, 유전자의 유해한 돌연변이는 상기 유전자의 감소된 유전자 발현 수준, 또는 단백질의 감소된 양, 특히 단백질의 소실, 또는 상기 유전자에 상응하는 단백질의 감소된 활성을 발생시킬 수 있거나, 또는 이는 각각의 야생형 유전자/단백질과 비교하여 비기능적 유전자/단백질 ("기능 소실")을 발생시킬 수 있다.
유해한 돌연변이의 예는 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
유해한 돌연변이는 넌센스 돌연변이일 수 있으며, 이는 각각의 유전자에서의 점 돌연변이로, 각각의 유전자에 상응하는 조기 종결 코돈, 또는 전사된 mRNA에서의 넌센스 코돈, 및 말단절단된, 불완전한, 및 비기능적인 단백질을 발생시킨다.
유해한 돌연변이는 미스센스 돌연변이일 수 있으며, 이는 각각의 유전자에서의 점 돌연변이로, 각각의 야생형 단백질과 비교하여 비기능적 단백질 (기능의 완전한 소실) 또는 기능의 부분적 소실을 가진 단백질의 생성을 발생시킨다.
유해한 돌연변이는 또한 프레임시프트 돌연변이를 발생시킬 수 있으며, 이는 이러한 유전자에서 하나 이상의 뉴클레오티드의 삽입 또는 결실에 기인한 각각의 유전자에서의 유전자 돌연변이이며, 여기서 뉴클레오티드의 수는 3으로 나누어지지 않으며, 각각의 유전자에 상응하는 (때때로 말단절단된) 비기능적 단백질을 발생시킨다.
유해한 돌연변이는 또한 대규모 재배열 돌연변이, 예를 들어 상응하는 단백질의 판독 프레임 또는 중요한 기능적 도메인을 파괴하는 하나 이상의 엑손의 결실일 수 있다. 대규모 재배열 돌연변이의 또 다른 예는 상응하는 단백질의 판독 프레임 또는 중요한 기능적 도메인을 파괴하는 하나 이상의 비말단 엑손의 중복이다.
유해한 돌연변이는 또한 스플라이스 부위 돌연변이일 수 있으며, 이는 전구체 메신저 RNA의 성숙한 메신저 RNA로의 프로세싱 동안 스플라이싱이 일어나는 특정 부위에서 다수의 뉴클레오티드를 삽입, 결실 또는 변경시키는 유전자 돌연변이이다. 엑손 인식을 구동하는 스플라이스 부위 컨센서스 서열은 인트론의 매우 말단에 위치한다. 스플라이싱 부위의 결실은 성숙한 mRNA에 남아있는 하나 이상의 인트론을 발생시켜 각각의 유전자에 상응하는 비기능적 단백질의 생성을 발생시킨다.
유해한 돌연변이는 또한 카피 수 변이체 (CNV), 특히 각각의 유전자의 정상 유전자 카피 수와 비교하여 유전자 카피 수의 감소 (예를 들어, 동형접합 또는 이형접합 결실)일 수 있다.
예를 들어, ATM 유전자 및/또는 ATM 단백질에서의 유해한 돌연변이(들)는 ATM 단백질의 소실 및/또는 ATM 기능의 소실을 발생시킬 수 있다. 예를 들어, BRCA1 유전자 및/또는 BRCA1 단백질에서의 유해한 돌연변이(들)는 BRCA1 단백질의 소실 및/또는 BRCA1 기능의 소실을 발생시킬 수 있다.
예를 들어 ATM 또는 BRCA1 또는 BRCA2 또는 PALB2 또는 ARID1A 유전자 및/또는 ATM 또는 BRCA1 또는 BRCA2 또는 PALB2 또는 ARID1A 단백질에서 하나 이상의 유해한 돌연변이(들)의 결정 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 예를 들어, WO2018/153968에 기재되어 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 10 mg 내지 160 mg의 양으로, 또는 20 mg 내지 120 mg의 양으로, 또는 60 mg 내지 160 mg의 양으로, 또는 20 mg 내지 80 mg의 양으로, 바람직하게는 하루에 80 mg 내지 160 mg의 양으로 투여된다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 160 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다. 바람직하게는 이는 1일 2회 (BID) 투여되며, 이는 80 mg이 환자에게 하루에 2회, 예를 들어, 아침에 제1 용량의 80 mg 및 저녁에 제2 용량의 80 mg이 투여됨을 의미한다. 가장 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 12±1시간마다 1일 2회 (BID) 투여된다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 80 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 1일 투약/6일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 80 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 2일 투약/5일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 80 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3일 투약/4일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 80 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3일 투약/11일 휴약이다. 다시 말해서, 이 실시양태에서 투여 일정은 1주 동안 3일 투약/4일 휴약, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 바람직한 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 80 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3일 투약/11일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 80 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 2주 동안 3일 투약/4일 휴약, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 80 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3주 동안 3일 투약/4일 휴약, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 140 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다. 바람직하게는 이는 1일 2회 (BID) 투여되며, 이는 70 mg이 환자에게 하루에 2회, 예를 들어, 아침에 제1 용량의 70 mg 및 저녁에 제2 용량의 70 mg이 투여됨을 의미한다. 가장 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 12±1시간마다 1일 2회 (BID) 투여된다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 70 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 1일 투약/6일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 70 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 2일 투약/5일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 70 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3일 투약/4일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 70 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3일 투약/11일 휴약이다. 다시 말해서, 이 실시양태에서 투여 일정은 1주 동안 3일 투약/4일 휴약, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 70 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 2주 동안 3일 투약/4일 휴약, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 70 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3주 동안 3일 투약/4일 휴약, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 120 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다. 바람직하게는 이는 1일 2회 (BID) 투여되며, 이는 60 mg이 환자에게 하루에 2회, 예를 들어, 아침에 제1 용량의 60 mg 및 저녁에 제2 용량의 60 mg이 투여됨을 의미한다. 가장 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 12±1시간마다 1일 2회 (BID) 투여된다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 60 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 1일 투약/6일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 60 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 2일 투약/5일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 60 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3일 투약/4일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 60 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3일 투약/11일 휴약이다. 다시 말해서, 이 실시양태에서 투여 일정은 1주 동안 3일 투약/4일 휴약, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 바람직한 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 60 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3일 투약/11일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 60 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 2주 동안 3일 투약/4일 휴약, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 60 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3주 동안 3일 투약/4일 휴약, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 110 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다. 바람직하게는 이는 1일 2회 (BID) 투여되며, 이는 55 mg이 환자에게 하루에 2회, 예를 들어, 아침에 제1 용량의 55 mg 및 저녁에 제2 용량의 55 mg이 투여됨을 의미한다. 가장 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 12±1시간마다 1일 2회 (BID) 투여된다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 55 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 2일 투약/5일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 55 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3일 투약/4일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 55 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3일 투약/11일 휴약이다. 다시 말해서, 이 실시양태에서 투여 일정은 1주 동안 3일 투약/4일 휴약, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 55 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 2주 동안 3일 투약/4일 휴약, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 55 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3주 동안 3일 투약/4일 휴약, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 100 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다. 바람직하게는 이는 1일 2회 (BID) 투여되며, 이는 50 mg이 환자에게 하루에 2회, 예를 들어, 아침에 제1 용량의 50 mg 및 저녁에 제2 용량의 50 mg이 투여됨을 의미한다. 가장 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 12±1시간마다 1일 2회 (BID) 투여된다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 50 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 2일 투약/5일 휴약이다
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 50 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3일 투약/4일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 50 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3일 투약/11일 휴약이다. 다시 말해서, 이 실시양태에서 투여 일정은 1주 동안 3일 투약/4일 휴약, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 50 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 2주 동안 3일 투약/4일 휴약, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 50 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3주 동안 3일 투약/4일 휴약, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 50 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 4일 투약/3일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 90 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다. 바람직하게는 이는 1일 2회 (BID) 투여되며, 이는 45 mg이 환자에게 하루에 2회, 예를 들어, 아침에 제1 용량의 45 mg 및 저녁에 제2 용량의 45 mg이 투여됨을 의미한다. 가장 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 12±1시간마다 1일 2회 (BID) 투여된다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 45 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 2일 투약/5일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 45 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3일 투약/4일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 45 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3일 투약/11일 휴약이다. 다시 말해서, 이 실시양태에서 투여 일정은 1주 동안 3일 투약/4일 휴약, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 45 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 2주 동안 3일 투약/4일 휴약, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 45 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3주 동안 3일 투약/4일 휴약, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 45 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 4일 투약/3일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 45 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 5일 투약/2일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 80 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다. 바람직하게는 이는 1일 2회 (BID) 투여되며, 이는 40 mg이 환자에게 하루에 2회, 예를 들어, 아침에 제1 용량의 40 mg 및 저녁에 제2 용량의 40 mg이 투여됨을 의미한다. 가장 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 12±1시간마다 1일 2회 (BID) 투여된다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 40 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 2일 투약/5일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 40 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3일 투약/4일 휴약이다.
제1 측면의 바람직한 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 40 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3일 투약/4일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 40 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3일 투약/11일 휴약이다. 다시 말해서, 이 실시양태에서 투여 일정은 1주 동안 3일 투약/4일 휴약, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 40 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 2주 동안 3일 투약/4일 휴약, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 40 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3주 동안 3일 투약/4일 휴약, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 40 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 4일 투약/3일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 40 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 5일 투약/2일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 70 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다. 바람직하게는 이는 1일 2회 (BID) 투여되며, 이는 35 mg이 환자에게 하루에 2회, 예를 들어, 아침에 제1 용량의 35 mg 및 저녁에 제2 용량의 35 mg이 투여됨을 의미한다. 가장 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 12±1시간마다 1일 2회 (BID) 투여된다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 35 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3일 투약/4일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 35 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3일 투약/11일 휴약이다. 다시 말해서, 이 실시양태에서 투여 일정은 1주 동안 3일 투약/4일 휴약, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 35 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 2주 동안 3일 투약/4일 휴약, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 35 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3주 동안 3일 투약/4일 휴약, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 35 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 4일 투약/3일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 35 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 5일 투약/2일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 60 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다. 바람직하게는 이는 1일 2회 (BID) 투여되며, 이는 30 mg이 환자에게 하루에 2회, 예를 들어, 아침에 제1 용량의 30 mg 및 저녁에 제2 용량의 30 mg이 투여됨을 의미한다. 가장 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 12±1시간마다 1일 2회 (BID) 투여된다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 30 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3일 투약/4일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 30 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3일 투약/11일 휴약이다. 다시 말해서, 이 실시양태에서 투여 일정은 1주 동안 3일 투약/4일 휴약, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 30 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 2주 동안 3일 투약/4일 휴약, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 30 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3주 동안 3일 투약/4일 휴약, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 30 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 4일 투약/3일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 30 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 5일 투약/2일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 30 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 6일 투약/1일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 50 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다. 바람직하게는 이는 1일 2회 (BID) 투여되며, 이는 25 mg이 환자에게 하루에 2회, 예를 들어, 아침에 제1 용량의 25 mg 및 저녁에 제2 용량의 25 mg이 투여됨을 의미한다. 가장 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 12±1시간마다 1일 2회 (BID) 투여된다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 25 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3일 투약/4일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 25 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3일 투약/11일 휴약이다. 다시 말해서, 이 실시양태에서 투여 일정은 1주 동안 3일 투약/4일 휴약, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 25 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 2주 동안 3일 투약/4일 휴약, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 25 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3주 동안 3일 투약/4일 휴약, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 25 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 4일 투약/3일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 25 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 5일 투약/2일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 25 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 6일 투약/1일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 40 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다. 바람직하게는 이는 1일 2회 (BID) 투여되며, 이는 20 mg이 환자에게 하루에 2회, 예를 들어, 아침에 제1 용량의 20 mg 및 저녁에 제2 용량의 20 mg이 투여됨을 의미한다. 가장 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 12±1시간마다 1일 2회 (BID) 투여된다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 20 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3일 투약/4일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 20 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3일 투약/11일 휴약이다. 다시 말해서, 이 실시양태에서 투여 일정은 1주 동안 3일 투약/4일 휴약, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 20 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 2주 동안 3일 투약/4일 휴약, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 20 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3주 동안 3일 투약/4일 휴약, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 20 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 4일 투약/3일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 20 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 5일 투약/2일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 20 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 6일 투약/1일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 20 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 연속적이다. 다시 말해서, 이 투여 일정에서 20 mg (BID)은 매일 투여된다 (=7일 투약/0일 휴약).
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 20 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 1주 동안 연속, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 20 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 2주 동안 연속, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 20 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3주 동안 연속, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 30 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다. 바람직하게는 이는 1일 2회 (BID) 투여되며, 이는 15 mg이 환자에게 하루에 2회, 예를 들어, 아침에 제1 용량의 15 mg 및 저녁에 제2 용량의 15 mg이 투여됨을 의미한다. 가장 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 12±1시간마다 1일 2회 (BID) 투여된다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 15 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3일 투약/4일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 15 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 4일 투약/3일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 15 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 5일 투약/2일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 15 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 6일 투약/1일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 15 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 연속적이다. 다시 말해서, 이 투여 일정에서 15 mg (BID)은 매일 투여된다 (=7일 투약/0일 휴약).
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 15 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 1주 동안 연속, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 15 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 2주 동안 연속, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 15 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3주 동안 연속, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 20 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다. 바람직하게는 이는 1일 2회 (BID) 투여되며, 이는 10 mg이 환자에게 하루에 2회, 예를 들어, 아침에 제1 용량의 10 mg 및 저녁에 제2 용량의 10 mg이 투여됨을 의미한다. 가장 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 12±1시간마다 1일 2회 (BID) 투여된다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 10 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 5일 투약/2일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 10 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 6일 투약/1일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 10 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 연속적이다. 다시 말해서, 이 투여 일정에서 10 mg (BID)은 매일 투여된다 (=7일 투약/0일 휴약).
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 10 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 1주 동안 연속, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 10 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 2주 동안 연속, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 10 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3주 동안 연속, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 10 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다. 바람직하게는 이는 1일 2회 (BID) 투여되며, 이는 5 mg이 환자에게 하루에 2회, 예를 들어, 아침에 제1 용량의 5 mg 및 저녁에 제2 용량의 5 mg이 투여됨을 의미한다. 가장 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 12±1시간마다 1일 2회 (BID) 투여된다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 5 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 6일 투약/1일 휴약이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 5 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 연속적이다. 다시 말해서, 이 투여 일정에서 5 mg (BID)은 매일 투여된다 (=7일 투약/0일 휴약).
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 5 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 1주 동안 연속, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 5 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 2주 동안 연속, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 5 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3주 동안 연속, 이어서 치료 없이 1주 휴식이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 사용을 위한 화합물은 화학식 (I)의 화합물이 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제와 함께 제약 조성물에 포함되는 것을 특징으로 한다.
용어 "제약상 허용되는 부형제"는 활성 성분인 화학식 (I)의 화합물의 유효 활성과 일치하는 농도에서 환자에게 비교적 무독성이고 무해하여, 부형제에 기인할 수 있는 임의의 부작용이 활성 성분의 유익한 효과를 손상시키지 않도록 하는 임의의 부형제이다.
본 발명과 관련하여 제약상 허용되는 부형제는 예를 들어 충전제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 코팅제이다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 사용을 위한 화합물은 제약 조성물이 제약 조성물 기준으로 25 중량% 이하의 분량, 또는 제약 조성물 기준으로 20 중량% 이하의 분량, 특히 3 내지 25 중량%의 분량, 바람직하게는 4 내지 22 중량%의 분량, 가장 바람직하게는 5 내지 20 중량%의 분량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 사용을 위한 화합물은 제약 조성물이 제약 조성물 기준으로 25 중량% 이하의 분량, 또는 제약 조성물 기준으로 20 중량% 이하의 분량, 특히 3 내지 25 중량%의 분량, 바람직하게는 4 내지 22 중량%의 분량, 가장 바람직하게는 5 내지 20 중량%의 분량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하고, 제약 조성물이 활택제를 포함하는 것을 특징으로 한다. 바람직하게는 제약 조성물은 콜로이드성 이산화규소 (활택제로서)를 포함한다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 사용을 위한 화합물은 제약 조성물이 제약 조성물 기준으로 20 중량%의 분량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하고 제약 조성물이 활택제를 포함하는 것을 특징으로 한다. 바람직하게는 제약 조성물은 콜로이드성 이산화규소 (활택제로서)를 포함한다.
용어 "활택제"는 입자간 마찰을 감소시킴으로써 과립의 흐름을 향상시키기 위해 제약 조성물에 첨가되는 제약상 허용되는 부형제를 지칭한다. 이는 제약상 허용되는 부형제 예컨대 콜로이드성 이산화규소를 포함한다. 바람직한 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다. 콜로이드성 이산화규소는 50 내지 600 m2·g-1, 바람직하게는 100 내지 300 m2·g-1, 가장 바람직하게는 175 내지 225 m2·g-1의 비표면을 특징으로 할 수 있다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 사용을 위한 화합물은 제약 조성물이 락토스, 바람직하게는 락토스 1수화물, 가장 바람직하게는 분무-건조된 락토스 1수화물을 포함하는 것을 특징으로 한다. 분무-건조된 락토스 1수화물은 바람직하게는, 입자의 10%가 30 내지 70 μm의 크기를 갖고, 입자의 50%가 100 내지 140 μm의 크기를 갖고, 입자의 90%가 200 내지 240 μm의 크기를 갖는 입자 크기 분포를 갖는 것을 특징으로 한다. 분무-건조된 락토스 1수화물의 입자 크기 분포는 레이저 회절에 의해 결정할 수 있다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 사용을 위한 화합물은 제약 조성물이 5 mg 내지 80 mg의 양, 바람직하게는 5 mg 내지 40 mg의 양, 보다 바람직하게는 40 mg 내지 80 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 한다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 사용을 위한 화합물은 제약 조성물이 80 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제1 측면의 바람직한 실시양태에 따라서, 본 발명의 사용을 위한 화합물은 제약 조성물이 80 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 사용을 위한 화합물은 제약 조성물이 70 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 사용을 위한 화합물은 제약 조성물이 60 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제1 측면의 바람직한 실시양태에 따라서, 본 발명의 사용을 위한 화합물은 제약 조성물이 60 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 사용을 위한 화합물은 제약 조성물이 50 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 사용을 위한 화합물은 제약 조성물이 40 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제1 측면의 바람직한 실시양태에 따라서, 본 발명의 사용을 위한 화합물은 제약 조성물이 40 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 사용을 위한 화합물은 제약 조성물이 30 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 사용을 위한 화합물은 제약 조성물이 20 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 사용을 위한 화합물은 제약 조성물이 10 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제1 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 사용을 위한 화합물은 제약 조성물이 5 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제약 조성물
제2 측면에 따라서, 본 발명은 5 mg 내지 80 mg의 양, 바람직하게는 5 mg 내지 40 mg의 양, 보다 바람직하게는 40 mg 내지 80 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 제약 조성물은 80 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
제2 측면의 바람직한 실시양태에 따라서, 제약 조성물은 80 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 제약 조성물은 70 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 제약 조성물은 60 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
제2 측면의 바람직한 실시양태에 따라서, 제약 조성물은 60 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 제약 조성물은 50 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
제2 측면의 바람직한 실시양태에 따라서, 제약 조성물은 40 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 제약 조성물은 30 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
제2 측면의 바람직한 실시양태에 따라서, 제약 조성물은 20 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
제2 측면의 바람직한 실시양태에 따라서, 제약 조성물은 10 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 제약 조성물은 5 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 제약 조성물 기준으로 25 중량% 이하의 분량, 또는 제약 조성물 기준으로 20 중량% 이하의 분량, 특히 15 내지 25 중량%의 분량, 바람직하게는 18 내지 22 중량%의 분량, 가장 바람직하게는 20 중량%의 분량의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 3 내지 10 중량%의 분량, 바람직하게는 4 내지 8%의 분량의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 제약 조성물 기준으로 25 중량% 이하의 분량, 또는 제약 조성물 기준으로 20 중량% 이하의 분량, 특히 15 내지 25 중량%의 분량, 바람직하게는 18 내지 22 중량%의 분량, 가장 바람직하게는 20 중량%의 분량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하고, 제약 조성물은 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소를 포함한다. 바람직한 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 3 내지 10 중량%의 분량, 바람직하게는 4 내지 8%의 분량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하고, 제약 조성물은 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소를 포함한다. 바람직한 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 락토스, 특히 락토스 1수화물 또는 락토스 무수화물, 바람직하게는 분무-건조된 락토스 1수화물을 포함한다. 분무-건조된 락토스 1수화물의 특히 바람직한 입자 크기 분포는 상기에 기재되어 있다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 제약 조성물 기준으로 5 내지 25 중량%의 분량의 화학식 (I)의 화합물, 70 내지 90 중량%의 분량의 1종 이상의 충전제(들), 0.5 내지 3 중량%의 분량의 1종 이상의 윤활제(들), 2 내지 10 중량%의 분량의 1종 이상의 붕해제(들) 및 0.2 내지 1 중량%의 분량의 1종 이상의 활택제(들)를 포함한다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 제약 조성물 기준으로 15 내지 23 중량%의 분량의 화학식 (I)의 화합물, 70 내지 85 중량%의 분량의 1종 이상의 충전제(들), 0.5 내지 2 중량%의 분량의 1종 이상의 윤활제(들), 2.5 내지 7 중량%의 분량의 1종 이상의 붕해제(들) 및 0.3 내지 0.8 중량%의 분량의 1종 이상의 활택제(들)를 포함한다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 제약 조성물 기준으로 17 내지 22 중량%의 분량의 화학식 (I)의 화합물, 73 내지 82 중량%의 분량의 1종 이상의 충전제(들), 0.7 내지 1.5 중량%의 분량의 1종 이상의 윤활제(들), 3 내지 6 중량%의 분량의 1종 이상의 붕해제(들) 및 0.4 내지 0.6 중량%의 분량의 1종 이상의 활택제(들)를 포함한다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 제약 조성물 기준으로 3 내지 10 중량%의 분량의 화학식 (I)의 화합물, 85 내지 92 중량%의 분량의 1종 이상의 충전제(들), 0.5 내지 3 중량%의 분량의 1종 이상의 윤활제(들), 2 내지 10 중량%의 분량의 1종 이상의 붕해제(들) 및 0.2 내지 1 중량%의 분량의 1종 이상의 활택제(들)를 포함한다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 제약 조성물 기준으로 4 내지 8 중량%의 분량의 화학식 (I)의 화합물, 87 내지 91 중량%의 분량의 1종 이상의 충전제(들), 0.5 내지 3 중량%의 분량의 1종 이상의 윤활제(들), 2 내지 10 중량%의 분량의 1종 이상의 붕해제(들) 및 0.2 내지 1 중량%의 분량의 1종 이상의 활택제(들)를 포함한다.
용어 "충전제"는 그의 벌크 및/또는 중량을 증가시키기 위해 제약 조성물에 첨가되는 제약상 허용되는 부형제를 지칭한다. 이는 제약상 허용되는 부형제 예컨대 미세결정질 셀룰로스 및/또는 락토스를 포함한다.
바람직하게는, 충전제는 미세결정질 셀룰로스 및/또는 락토스, 특히 락토스 1수화물, 바람직하게는 분무-건조된 락토스 1수화물이거나, 충전제는 2종 이상의 충전제의 혼합물, 예컨대 미세결정질 셀룰로스와 락토스의 혼합물, 특히 미세결정질 셀룰로스와 락토스 1수화물의 혼합물, 바람직하게는 미세결정질 셀룰로스와 분무-건조된 락토스 1수화물의 혼합물이다. 분무-건조된 락토스 1수화물의 특히 바람직한 입자 크기 분포는 상기에 기재되어 있다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 제약 조성물 기준으로 65 내지 90 중량%의 분량, 바람직하게는 70 내지 85 중량%의 분량, 가장 바람직하게는 73 내지 77 중량%의 분량의 1종 이상의 충전제(들)를 포함한다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 제약 조성물 기준으로 65 내지 92 중량%의 분량, 바람직하게는 70 내지 92 중량%의 분량, 가장 바람직하게는 73 내지 91 중량%의 분량의 1종 이상의 충전제(들)를 포함한다.
용어 "윤활제"는 고체 표면 사이에 도입될 때 마찰, 열, 및 마모를 감소시키기 위해 제약 조성물에 첨가되는 제약상 허용되는 부형제를 지칭한다. 이는 제약상 허용되는 부형제 예컨대 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 바람직하게는, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 제약 조성물 기준으로 0.5 내지 3 중량%의 분량, 바람직하게는 0.6 내지 2 중량%의 분량, 가장 바람직하게는 0.8 내지 1.2 중량%의 분량의 1종 이상의 윤활제(들)를 포함한다.
용어 "붕해제"는 제약 조성물에 첨가되어 분해 (붕해)를 일으켜 제약 조성물로부터 활성 성분의 방출을 지지하는 제약상 허용되는 부형제를 의미한다. 이는 크로스카르멜로스 소듐과 같은 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 크로스카르멜로스 소듐이 바람직하다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 제약 조성물 기준으로 2 내지 10 중량%의 분량, 바람직하게는 2.5 내지 6 중량%의 분량, 가장 바람직하게는 3 내지 5 중량%의 분량의 1종 이상의 붕해제(들)를 포함한다.
용어 "활택제"는 상기에 정의되어 있다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 제약 조성물 기준으로 0.2 내지 1 중량%의 분량, 바람직하게는 0.3 내지 0.8 중량%의 분량, 가장 바람직하게는 0.4 내지 0.6 중량%의 분량의 1종 이상의 활택제(들)를 포함한다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 제약 조성물 기준으로 5 내지 25 중량%의 분량의 화학식 (I)의 화합물, 40 내지 51 중량%의 분량의 미세결정질 셀룰로스 (제1 충전제로서), 30 내지 38 중량%의 분량의 락토스 1수화물 (제2 충전제로서), 0.5 내지 2 중량%의 분량의 마그네슘 스테아레이트 (윤활제로서), 2 내지 8 중량%의 분량의 크로스카르멜로스 소듐 (붕해제로서) 및 0.2 내지 0.8 중량%의 분량의 콜로이드성 이산화규소 (활택제로서)를 포함한다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 제약 조성물 기준으로 10 내지 24 중량%의 분량의 화학식 (I)의 화합물, 41 내지 49 중량%의 분량의 미세결정질 셀룰로스 (제1 충전제로서), 30 내지 36 중량%의 분량의 락토스 1수화물 (제2 충전제로서), 0.5 내지 2 중량%의 분량의 마그네슘 스테아레이트 (윤활제로서), 2 내지 8 중량%의 분량의 크로스카르멜로스 소듐 (붕해제로서) 및 0.2 내지 0.8 중량%의 분량의 콜로이드성 이산화규소 (활택제로서)를 포함한다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 제약 조성물 기준으로 13 내지 23 중량%의 분량의 화학식 (I)의 화합물, 41 내지 47 중량%의 분량의 미세결정질 셀룰로스 (제1 충전제로서), 30 내지 35 중량%의 분량의 락토스 1수화물 (제2 충전제로서), 0.5 내지 2 중량%의 분량의 마그네슘 스테아레이트 (윤활제로서), 2 내지 8 중량%의 분량의 크로스카르멜로스 소듐 (붕해제로서) 및 0.2 내지 0.8 중량%의 분량의 콜로이드성 이산화규소 (활택제로서)를 포함한다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 제약 조성물 기준으로 16 내지 22 중량%의 분량의 화학식 (I)의 화합물, 42 내지 45 중량%의 분량의 미세결정질 셀룰로스 (제1 충전제로서), 31 내지 33 중량%의 분량의 락토스 1수화물 (제2 충전제로서), 0.5 내지 2 중량%의 분량의 마그네슘 스테아레이트 (윤활제로서), 2 내지 8 중량%의 분량의 크로스카르멜로스 소듐 (붕해제로서) 및 0.2 내지 0.8 중량%의 분량의 콜로이드성 이산화규소 (활택제로서)를 포함한다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 제약 조성물 기준으로 19 내지 21 중량%의 분량의 화학식 (I)의 화합물, 42 내지 43 중량%의 분량의 미세결정질 셀룰로스 (제1 충전제로서), 31 내지 32 중량%의 분량의 락토스 1수화물 (제2 충전제로서), 0.5 내지 2 중량%의 분량의 마그네슘 스테아레이트 (윤활제로서), 2 내지 8 중량%의 분량의 크로스카르멜로스 소듐 (붕해제로서) 및 0.2 내지 0.8 중량%의 분량의 콜로이드성 이산화규소 (활택제로서)를 포함한다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 제약 조성물 기준으로 20 중량%의 분량의 화학식 (I)의 화합물, 42.8 중량%의 분량의 미세결정질 셀룰로스 (제1 충전제로서), 31,7 중량%의 분량의 락토스 1수화물 (제2 충전제로서), 1 중량%의 분량의 마그네슘 스테아레이트 (윤활제로서), 4 중량%의 분량의 크로스카르멜로스 소듐 (붕해제로서) 및 0.5 중량%의 분량의 콜로이드성 이산화규소 (활택제로서)를 포함한다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 제약 조성물 기준으로 19 내지 21 중량%의 분량의 화학식 (I)의 화합물, 42 내지 43 중량%의 분량의 미세결정질 셀룰로스 (제1 충전제로서), 31 내지 32 중량%의 분량의 락토스 1수화물 (제2 충전제로서), 1.1 내지 1.5 중량%의 분량의 마그네슘 스테아레이트 (윤활제로서), 2 내지 8 중량%의 분량의 크로스카르멜로스 소듐 (붕해제로서) 및 0.2 내지 0.8 중량%의 분량의 콜로이드성 이산화규소 (활택제로서)를 포함한다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 제약 조성물 기준으로 20 중량%의 분량의 화학식 (I)의 화합물, 42.7 중량%의 분량의 미세결정질 셀룰로스 (제1 충전제로서), 31,7 중량%의 분량의 락토스 1수화물 (제2 충전제로서), 1.1 중량%의 분량의 마그네슘 스테아레이트 (윤활제로서), 4 중량%의 분량의 크로스카르멜로스 소듐 (붕해제로서) 및 0.5 중량%의 분량의 콜로이드성 이산화규소 (활택제로서)를 포함한다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 제약 조성물 기준으로 20 중량%의 분량의 화학식 (I)의 화합물, 42.5 중량%의 분량의 미세결정질 셀룰로스 (제1 충전제로서), 31,7 중량%의 분량의 락토스 1수화물 (제2 충전제로서), 1.3 중량%의 분량의 마그네슘 스테아레이트 (윤활제로서), 4 중량%의 분량의 크로스카르멜로스 소듐 (붕해제로서) 및 0.5 중량%의 분량의 콜로이드성 이산화규소 (활택제로서)를 포함한다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 제약 조성물 기준으로 20 중량%의 분량의 화학식 (I)의 화합물, 42.3 중량%의 분량의 미세결정질 셀룰로스 (제1 충전제로서), 31.7 중량%의 분량의 락토스 1수화물 (제2 충전제로서), 1.5 중량%의 분량의 마그네슘 스테아레이트 (윤활제로서), 4 중량%의 분량의 크로스카르멜로스 소듐 (붕해제로서) 및 0.5 중량%의 분량의 콜로이드성 이산화규소 (활택제로서)를 포함한다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 경구 투여에 사용된다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 고체 경구 투여 형태이다.
용어 "고체 경구 투여 형태"는 과립, 펠렛, 정제, 당의정, 환제, 용융물, 웨이퍼 또는 고형 분산액을 포함한다. 바람직하게는 고체 경구 투여 형태는 정제 (코팅된 또는 코팅되지 않은), 펠렛 및 과립으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 고체 경구 투여 형태는 정제이다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 코팅되지 않거나 코팅 정제일 수 있다.
전형적인 제약상 허용되는 정제 코팅제는 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 수크로스, 액체 글루코스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜 및 셸락이다. 코팅제는 추가로 적용 가능한 코팅제와 혼합될 수 있거나, 예를 들어 오파드리(Opadry)TM 14F150002와 같은 시판되는 즉시 사용 가능한 코팅 혼합물이 사용될 수 있다.
바람직하게는 정제는 예를 들어 오파드리 14F150002로서 시판되는 히프로멜로스, 폴리에틸렌글리콜, 이산화티탄, 산화철, 바람직하게는 적색 산화철, 가장 바람직하게는 적색 Fe2O3의 혼합물로 코팅된다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 즉시 방출 정제이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 양호한 방출 특성을 나타낸다. 더욱이, 화학식 (I)의 화합물이 "즉시 방출" 투여 형태로도 공지되어 있는 신속한 방식으로 방출되는 투여 형태가 바람직하다. 용어 "즉시 방출" 투여 형태는 75%의 Q-값 (45분)을 갖는 방출 투여 형태를 지칭하며, 여기서 Q-값은 USP 장치 2 (패들 장치)를 사용하여 USP-방출법 <711>장 (USP 41-NF 36)에 따라 결정된다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 실시예 1, 섹션 1.1에 기재된 10 mg 정제이다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 실시예 1, 섹션 1.1에 기재된 20 mg 정제이다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 실시예 1, 섹션 1.1에 기재된 40 mg 정제이다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 실시예 4에 기재된 40 mg 정제 (정제 D)이다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 실시예 4에 기재된 40 mg 정제 (정제 E)이다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 실시예 4에 기재된 40 mg 정제 (정제 F)이다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 실시예 3에 기재된 60 mg 정제이다.
제2 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 실시예 3에 기재된 80 mg 정제이다.
치료 방법
제3 측면에 따라서, 본 발명은 환자에게 하루에 10 mg 내지 160 mg의 양으로, 특히 하루에 60 mg 내지 160 mg의 양으로, 바람직하게는 하루에 80 mg 내지 160 mg의 양으로 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 과증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적을 위해, 환자는 특정한 과증식성 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간이다. 환자 및/또는 과증식성 질환은 DNA 손상 반응 (DDR) 기구의 하나 이상의 결함(들)을 특징으로 할 수 있다. 특히, 환자 및/또는 과증식성 질환은 본원에 참조로 포함된 국제 특허 공개 WO2018/153968에 기재된 하나 이상의 바이오마커(들)를 특징으로 할 수 있다. 특히, 환자 및/또는 과증식성 질환은 WO2018/153968에 추가로 기재된 하나 이상의 유전자(들) 및/또는 단백질(들)에서의 하나 이상의 유해한 돌연변이(들)를 특징으로 할 수 있다. 바람직하게는, 환자 및/또는 과증식성 질환은 ATM 유전자 및/또는 BRCA1 유전자 및/또는 ATM 단백질 및/또는 BRCA1 단백질에서 하나 이상의 유해한 돌연변이(들)를 특징으로 한다. 예를 들어, ATM 유전자 및/또는 ATM 단백질에서의 유해한 돌연변이(들)는 ATM 단백질의 소실 및/또는 ATM 기능의 소실을 발생시킬 수 있다. 예를 들어, BRCA1 유전자 및/또는 BRCA1 단백질에서의 유해한 돌연변이(들)는 BRCA1 단백질의 소실 및/또는 BRCA1 기능의 소실을 발생시킬 수 있다.
추가로, 과증식성 질환은 ATM 유전자 및/또는 BRCA1 유전자 및/또는 BRCA2 유전자 및/또는 PALB2 유전자 및/또는 ARID1A 유전자에서 하나 이상의 유해한 돌연변이(들) 및/또는 ATM 단백질의 소실을 특징으로 할 수 있다.
바람직하게는, 과증식성 질환은 ATM 유전자 및/또는 BRCA1 유전자 및/또는 BRCA2 유전자에서 하나 이상의 유해한 돌연변이(들) 및/또는 ATM 단백질의 소실을 특징으로 한다.
바람직하게는, 과증식성 질환은 ATM 유전자에서 하나 이상의 유해한 돌연변이(들)를 특징으로 한다.
바람직하게는, 과증식성 질환은 ATM 단백질의 소실을 특징으로 한다.
바람직하게는, 과증식성 질환은 ATM 유전자에서 하나 이상의 유해한 돌연변이(들) 및 ATM 단백질의 소실을 특징으로 한다.
바람직하게는, 과증식성 질환은 BRCA1 유전자에서 하나 이상의 유해한 돌연변이(들)를 특징으로 한다.
바람직하게는, 과증식성 질환은 BRCA2 유전자에서 하나 이상의 유해한 돌연변이(들)를 특징으로 한다.
추가로, 과증식성 질환은 PALB2 유전자에서 하나 이상의 유해한 돌연변이(들)를 특징으로 할 수 있다.
추가로, 과증식성 질환은 ARID1A 유전자에서 하나 이상의 유해한 돌연변이(들)를 특징으로 할 수 있다.
ATM 또는 BRCA1 또는 BRCA2 또는 PALB2 또는 ARID1A 유전자 및/또는 ATM 또는 BRCA1 또는 BRCA2 또는 PALB2 또는 ARID1A 단백질에서 하나 이상의 유해한 돌연변이(들)를 결정하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 예를 들어, 이는 본원에 참조로 포함되는 WO2018/153968에 기재되어 있다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 20 mg 내지 120 mg의 양으로, 또는 하루에 60 mg 내지 160 mg의 양으로, 또는 하루에 20 mg 내지 80 mg의 양으로, 바람직하게는 하루에 80 mg 내지 160 mg의 양으로 투여된다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 160 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 상기에 기재된 바와 같이 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 제1 측면 ("사용하기 위한 화합물")과 관련하여 상기에 기재된 80 mg (BID) 치료에 대한 투여 일정 중 하나 이상을 적용함으로써 80 mg (BID)의 양으로 투여된다.
제3 측면의 바람직한 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 80 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3일 투약/11일 휴약이다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 140 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 상기에 기재된 바와 같이 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 제1 측면 ("사용하기 위한 화합물")과 관련하여 상기에 기재된 70 mg (BID) 치료에 대한 투여 일정 중 하나 이상을 적용함으로써 70 mg (BID)의 양으로 투여된다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 120 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 상기에 기재된 바와 같이 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 제1 측면 ("사용하기 위한 화합물")과 관련하여 상기에 기재된 60 mg (BID) 치료에 대한 투여 일정 중 하나 이상을 적용함으로써 60 mg (BID)의 양으로 투여된다.
제3 측면의 바람직한 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 60 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3일 투약/11일 휴약이다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 110 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 상기에 기재된 바와 같이 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 제1 측면 ("사용하기 위한 화합물")과 관련하여 상기에 기재된 55 mg (BID) 치료에 대한 투여 일정 중 하나 이상을 적용함으로써 55 mg (BID)의 양으로 투여된다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 100 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 상기에 기재된 바와 같이 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 제1 측면 ("사용하기 위한 화합물")과 관련하여 상기에 기재된 50 mg (BID) 치료에 대한 투여 일정 중 하나 이상을 적용함으로써 50 mg (BID)의 양으로 투여된다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 90 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 상기에 기재된 바와 같이 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 제1 측면 ("사용하기 위한 화합물")과 관련하여 상기에 기재된 45 mg (BID) 치료에 대한 투여 일정 중 하나 이상을 적용함으로써 45 mg (BID)의 양으로 투여된다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 80 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 상기에 기재된 바와 같이 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 제1 측면 ("사용하기 위한 화합물")과 관련하여 상기에 기재된 40 mg (BID) 치료에 대한 투여 일정 중 하나 이상을 적용함으로써 40 mg (BID)의 양으로 투여된다.
제3 측면의 바람직한 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 40 mg (BID)의 양으로 투여되고, 투여 일정은 3일 투약/4일 휴약이다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 70 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 상기에 기재된 바와 같이 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 제1 측면 ("사용하기 위한 화합물")과 관련하여 상기에 기재된 35 mg (BID) 치료에 대한 투여 일정 중 하나 이상을 적용함으로써 35 mg (BID)의 양으로 투여된다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 60 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 상기에 기재된 바와 같이 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 제1 측면 ("사용하기 위한 화합물")과 관련하여 상기에 기재된 30 mg (BID) 치료에 대한 투여 일정 중 하나 이상을 적용함으로써 30 mg (BID)의 양으로 투여된다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 50 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 상기에 기재된 바와 같이 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 제1 측면 ("사용하기 위한 화합물")과 관련하여 상기에 기재된 25 mg (BID) 치료에 대한 투여 일정 중 하나 이상을 적용함으로써 25 mg (BID)의 양으로 투여된다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 40 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 상기에 기재된 바와 같이 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 제1 측면 ("사용하기 위한 화합물")과 관련하여 상기에 기재된 20 mg (BID) 치료에 대한 투여 일정 중 하나 이상을 적용함으로써 20 mg (BID)의 양으로 투여된다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 30 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 상기에 기재된 바와 같이 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 제1 측면 ("사용하기 위한 화합물")과 관련하여 상기에 기재된 15 mg (BID) 치료에 대한 투여 일정 중 하나 이상을 적용함으로써 15 mg (BID)의 양으로 투여된다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 20 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 상기에 기재된 바와 같이 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 제1 측면 ("사용하기 위한 화합물")과 관련하여 상기에 기재된 10 mg (BID) 치료에 대한 투여 일정 중 하나 이상을 적용함으로써 10 mg (BID)의 양으로 투여된다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 10 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 상기에 기재된 바와 같이 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 제1 측면 ("사용하기 위한 화합물")과 관련하여 상기에 기재된 5 mg (BID) 치료에 대한 투여 일정 중 하나 이상을 적용함으로써 5 mg (BID)의 양으로 투여된다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제와 함께 제약 조성물에 포함된다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제와 함께 제약 조성물에 포함되며, 여기서 제약 조성물은 제약 조성물 기준으로 25 중량% 이하의 분량, 또는 제약 조성물 기준으로 20 중량% 이하의 분량, 특히 15 내지 25 중량%의 분량, 바람직하게는 18 내지 22 중량%의 분량, 가장 바람직하게는 20 중량%의 분량의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제와 함께 제약 조성물에 포함되며, 여기서 제약 조성물은 제약 조성물 기준으로 25 중량% 이하의 분량, 또는 제약 조성물 기준으로 20 중량% 이하의 분량, 특히 15 내지 25 중량%의 분량, 바람직하게는 18 내지 22 중량%의 분량, 가장 바람직하게는 20 중량%의 분량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하고, 제약 조성물은 활택제를 포함한다. 바람직하게는 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 과증식성 질환을 치료하는 방법은 제약 조성물이 락토스, 바람직하게는 락토스 1수화물, 가장 바람직하게는 분무-건조된 락토스 1수화물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 과증식성 질환을 치료하는 방법은 제약 조성물이 5 mg 내지 80 mg의 양, 바람직하게는 5 mg 내지 40 mg의 양, 보다 바람직하게는 40 mg 내지 80 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 한다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 과증식성 질환을 치료하는 방법은 제약 조성물이 80 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제3 측면의 바람직한 실시양태에 따라서, 과증식성 질환을 치료하는 방법은 제약 조성물이 80 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다,
제3 측면의 실시양태에 따라서, 과증식성 질환을 치료하는 방법은 제약 조성물이 70 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 과증식성 질환을 치료하는 방법은 제약 조성물이 60 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제3 측면의 바람직한 실시양태에 따라서, 과증식성 질환을 치료하는 방법은 제약 조성물이 60 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 과증식성 질환을 치료하는 방법은 제약 조성물이 50 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 과증식성 질환을 치료하는 방법은 제약 조성물이 40 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제3 측면의 바람직한 실시양태에 따라서, 과증식성 질환을 치료하는 방법은 제약 조성물이 40 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 과증식성 질환을 치료하는 방법은 제약 조성물이 30 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 과증식성 질환을 치료하는 방법은 제약 조성물이 20 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 과증식성 질환을 치료하는 방법은 제약 조성물이 10 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제3 측면의 실시양태에 따라서, 과증식성 질환을 치료하는 방법은 제약 조성물이 5 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제3 측면의 바람직한 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 상기에 추가로 기재된, 본 발명의 제2 측면에 따른 제약 조성물에 포함된다.
제약 조성물의 제조 방법
제4 측면에 따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물이 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제와 혼합되는, 본 발명의 제2 측면에 따른 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제4 측면의 실시양태인 본 발명에 따른 제약 조성물의 제조 방법에 따라서, 화학식 (I)의 화합물을 과립화 방법을 사용함으로써 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제와 혼합한다.
용어 "과립화 방법"은 습식-과립화 및 건식-과립화를 포함한다. 습식-과립화 방법은 유동층 과립화 및 고전단 습식 과립화와 같은 방법을 포함한다. 건식-과립화 방법은 직접 압축, 슬러깅 및 롤러 압착과 같은 방법을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 제약 조성물의 제조 방법에서 사용되는 과립화 방법은 건식-과립화 방법이고, 가장 바람직하게는 롤러 압착법이다.
본 발명의 제4 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법은
a) 화학식 (I)의 화합물을 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제와 과립화하는 단계,
b) 단계 a)에 의해 수득된 과립을 윤활제 및, 임의로, 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 부형제(들)와 혼합하는 단계, 및, 임의로,
c) 단계 b)에 의해 수득된 생성물을 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 코팅제(들)로 코팅하는 단계
를 특징으로 한다.
본 발명의 제4 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법의 단계 a)는 화학식 (I)의 화합물을 충전제, 바람직하게는 미세결정질 셀룰로스 및 락토스 1수화물, 윤활제, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트, 및 붕해제, 바람직하게는 크로스카르멜로스 소듐과 함께, 바람직하게는 건식 과립화 방법에 의해, 가장 바람직하게는 롤러 압착에 의해 과립화하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 제4 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법의 단계 b)는 단계 a)에 의해 수득된 과립을 윤활제, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트, 활택제, 바람직하게는 콜로이드성 이산화규소, 충전제, 바람직하게는 미세결정질 셀룰로스, 및 붕해제, 바람직하게는 크로스카르멜로스 소듐과 함께 혼합하는 것을 특징으로 한다. 혼합은 적합한 기간 동안 예를 들어 텀블러 블렌더와 같은 적합한 장치를 사용함으로써 수행한다.
본 발명의 제4 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법의 단계 c)에서 단계 b)의 생성물을 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 코팅제(들)로 코팅한다. 가소제, 필름-형성제 및 착색제의 군으로부터 선택된 제약상 허용되는 코팅제(들)가 바람직하다. 임의로 접착 방지제(anti-tacking agent) 또는 불투명화제를 사용할 수 있다. 가소제, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜, 필름-형성제, 바람직하게는 히프로멜로스, 및 착색제, 바람직하게는 산화제2철 및 이산화티타늄을 필름-코팅 액체, 바람직하게는 (정제된) 물과 합하여, 균질한 코팅 현탁액을 생성하며, 이를 예를 들어 천공된 드럼 코터와 같은 적합한 코팅 장치에서 단계 b)의 생성물 상에, 바람직하게는 정제 상에 가져오고, 바람직하게는 분무시킨다. 다른 안료 또는 수용성 염료 또는 그의 조합을 사용하여 코팅의 색상을 바꿀 수 있다.
본 발명의 제4 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법의 단계 b) 이후에, 임의로, 단계 b1)로 칭해지는 단계가 있으며, 여기서 단계 b)에 의해 수득된 혼합물을 단일 단위로 세분화하고, 원하는 투여 형태로 추가로 처리하여, 예를 들어 샤쉐 또는 캡슐에 충전시킨다. 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 부형제를 첨가한다. 바람직하게는 혼합물을 단일 단위로 세분화한 다음에 정제로 압축한다. 정제로의 압축은 예를 들어 표준 회전식 정제 프레스와 같은 정제 프레스를 사용함으로써 수행할 수 있다.
본 발명의 제4 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법은
a) 화학식 (I)의 화합물을 1종 이상의 충전제(들) 및 1종 이상의 붕해제(들)와 혼합하는 단계,
b) 단계 a)에 의해 수득된 혼합물을 1종 이상의 윤활제(들)와 혼합하는 단계,
c) 단계 b)에서 의해 수득된 혼합물을 롤러로 압착하여 리본을 수득하는 단계,
d) 단계 c)에 의해 수득한 리본을 체질하여 과립을 수득하는 단계,
e) 단계 d)에 의해 수득한 과립을 1종 이상의 충전제(들), 1종 이상의 붕해제(들) 및 1종 이상의 활택제(들)와 혼합하는 단계,
f) 단계 e)에 의해 수득된 혼합물을 1종 이상의 윤활제(들)와 혼합하는 단계,
g) 단계 f)에 의해 수득된 혼합물을 압축하여 정제를 수득하는 단계, 및, 임의로,
h) 단계 g)에 의해 수득된 정제를 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 코팅제(들)로 코팅하는 단계
를 특징으로 한다.
임의로 적용될 수 있는 제약상 허용되는 코팅제(들)는 본 발명의 제2 측면과 관련하여 상기에 기재되어 있다.
본 발명의 제4 측면의 실시양태에 따라서, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법은, 특히 본 발명의 제2 측면과 관련하여 상기에 기재된 바와 같은, 본 발명의 제약 조성물의 충전제(들), 붕해제(들), 윤활제(들), 활택제(들)를 사용하는 것을 특징으로 한다. 바람직하게는, 상기에 정의된 바람직한 충전제, 바람직한 붕해제, 바람직한 윤활제 및 바람직한 활택제를 사용한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물을 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하고 생성된 혼합물을 직접 압축하여 정제를 수득하는, 본 발명에 따른 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 임의로, 정제는 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 부형제로 코팅될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물을 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하고 생성된 혼합물을 캡슐 또는 샤쉐로 직접 압축 및 충전하는, 본 발명에 따른 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
과증식성 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도
제5 측면에 따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 하루에 10 mg 내지 160 mg의 양으로 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 과증식성 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 20 mg 내지 120 mg의 양으로, 또는 하루에 60 mg 내지 160 mg의 양으로, 또는 하루에 20 mg 내지 80 mg의 양으로, 바람직하게는 하루에 80 mg 내지 160 mg의 양으로 투여된다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 160 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 상기에 기재된 바와 같이 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 제1 측면 ("사용하기 위한 화합물")과 관련하여 상기에 기재된 80 mg (BID) 치료에 대한 투여 일정 중 하나 이상을 적용함으로써 80 mg (BID)의 양으로 투여된다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 140 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 상기에 기재된 바와 같이 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 제1 측면 ("사용하기 위한 화합물")과 관련하여 상기에 기재된 70 mg (BID) 치료에 대한 투여 일정 중 하나 이상을 적용함으로써 70 mg (BID)의 양으로 투여된다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 120 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 상기에 기재된 바와 같이 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 제1 측면 ("사용하기 위한 화합물")과 관련하여 상기에 기재된 60 mg (BID) 치료에 대한 투여 일정 중 하나 이상을 적용함으로써 60 mg (BID)의 양으로 투여된다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 110 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 상기에 기재된 바와 같이 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 제1 측면 ("사용하기 위한 화합물")과 관련하여 상기에 기재된 55 mg (BID) 치료에 대한 투여 일정 중 하나 이상을 적용함으로써 55 mg (BID)의 양으로 투여된다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 100 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 상기에 기재된 바와 같이 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 제1 측면 ("사용하기 위한 화합물")과 관련하여 상기에 기재된 50 mg (BID) 치료에 대한 투여 일정 중 하나 이상을 적용함으로써 50 mg (BID)의 양으로 투여된다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 90 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 상기에 기재된 바와 같이 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 제1 측면 ("사용하기 위한 화합물")과 관련하여 상기에 기재된 45 mg (BID) 치료에 대한 투여 일정 중 하나 이상을 적용함으로써 45 mg (BID)의 양으로 투여된다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 80 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 상기에 기재된 바와 같이 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 제1 측면 ("사용하기 위한 화합물")과 관련하여 상기에 기재된 40 mg (BID) 치료에 대한 투여 일정 중 하나 이상을 적용함으로써 40 mg (BID)의 양으로 투여된다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 70 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 상기에 기재된 바와 같이 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 제1 측면 ("사용하기 위한 화합물")과 관련하여 상기에 기재된 35 mg (BID) 치료에 대한 투여 일정 중 하나 이상을 적용함으로써 35 mg (BID)의 양으로 투여된다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 60 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 상기에 기재된 바와 같이 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 제1 측면 ("사용하기 위한 화합물")과 관련하여 상기에 기재된 30 mg (BID) 치료에 대한 투여 일정 중 하나 이상을 적용함으로써 30 mg (BID)의 양으로 투여된다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 50 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 상기에 기재된 바와 같이 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 제1 측면 ("사용하기 위한 화합물")과 관련하여 상기에 기재된 25 mg (BID) 치료에 대한 투여 일정 중 하나 이상을 적용함으로써 25 mg (BID)의 양으로 투여된다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 40 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 상기에 기재된 바와 같이 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 제1 측면 ("사용하기 위한 화합물")과 관련하여 상기에 기재된 20 mg (BID) 치료에 대한 투여 일정 중 하나 이상을 적용함으로써 20 mg (BID)의 양으로 투여된다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 30 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 상기에 기재된 바와 같이 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 제1 측면 ("사용하기 위한 화합물")과 관련하여 상기에 기재된 15 mg (BID) 치료에 대한 투여 일정 중 하나 이상을 적용함으로써 15 mg (BID)의 양으로 투여된다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 20 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 상기에 기재된 바와 같이 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 제1 측면 ("사용하기 위한 화합물")과 관련하여 상기에 기재된 10 mg (BID) 치료에 대한 투여 일정 중 하나 이상을 적용함으로써 10 mg (BID)의 양으로 투여된다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하루에 10 mg의 양으로 투여된다. 1일 양은 상기에 기재된 바와 같이 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 제1 측면 ("사용하기 위한 화합물")과 관련하여 상기에 기재된 5 mg (BID) 치료에 대한 투여 일정 중 하나 이상을 적용함으로써 5 mg (BID)의 양으로 투여된다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제와 함께 제약 조성물에 포함된다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제와 함께 제약 조성물에 포함되며, 여기서 제약 조성물은 제약 조성물 기준으로 25 중량% 이하의 분량, 또는 제약 조성물 기준으로 20 중량% 이하의 분량, 특히 15 내지 25 중량%의 분량, 바람직하게는 18 내지 22 중량%의 분량, 가장 바람직하게는 20 중량%의 분량의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제와 함께 제약 조성물에 포함되며, 여기서 제약 조성물은 제약 조성물 기준으로 25 중량% 이하의 분량, 또는 제약 조성물 기준으로 20 중량% 이하의 분량, 특히 15 내지 25 중량%의 분량, 바람직하게는 18 내지 22 중량%의 분량, 가장 바람직하게는 20 중량%의 분량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하고, 제약 조성물은 활택제를 포함한다. 바람직하게는 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 과증식성 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도는 제약 조성물이 락토스, 바람직하게는 락토스 1수화물, 가장 바람직하게는 분무-건조된 락토스 1수화물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 과증식성 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도는 제약 조성물이 5 mg 내지 80 mg의 양, 바람직하게는 5 mg 내지 40 mg의 양, 보다 바람직하게는 40 mg 내지 80 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 한다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 과증식성 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도는 제약 조성물이 80 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 과증식성 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도는 제약 조성물이 70 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 과증식성 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도는 제약 조성물이 60 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 과증식성 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도는 제약 조성물이 50 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 과증식성 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도는 제약 조성물이 40 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 과증식성 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도는 제약 조성물이 30 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 과증식성 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도는 제약 조성물이 20 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 과증식성 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도는 제약 조성물이 10 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제5 측면의 실시양태에 따라서, 과증식성 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도는 제약 조성물이 5 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
제5 측면의 바람직한 실시양태에 따라서, 과증식성 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도는 화학식 (I)의 화합물이 상기에 추가로 기재된, 본 발명의 제2 측면에 따른 제약 조성물에 포함하는 것을 특징으로 한다.
실시예
실시예 1
BAY1895344를 포함하는 즉시 방출 정제 (20% 약물 부하)
1.1 BAY1895344 10 mg, 20 mg 및 40 mg 코팅 정제의 조성 (20% 약물 부하)
Figure pct00004
a) 미분화
BAY1895344를 200 mm 직경의 생산 규모로 임펠러 체 밀 (메시 크기 1.6 mm)에서 탈응집화후 제트 밀에서 미분화하였다. 밀링 파라미터는 3-6 kg/h 공급 속도 및 3-6 bar 밀링 압력이다.
b) 건식 과립화 및 블렌딩
2 kg의 미분화된 BAY1895344, 4.061 kg의 셀룰로스 미세결정질, 3.169 kg의 분무-건조된 락토스 1수화물 및 0.2 kg의 크로스카르멜로스 소듐을 적합한 장비에서 블렌딩하였다. 이어서, 0.07 kg의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 적합한 장비에서 추가로 블렌딩하였다. 블렌드를 게르타이스(Gerteis) 미니-팩터(Mini-Pactor) (가압력: 9.0 KN/cm; 갭 폭 2.0 mm; 프레스 롤러 속도: 2.5 rpm; 과립화기 속도: 70 rpm)를 사용하여 롤러 압착하였다. 롤러 압착으로부터 생성된 리본을 20 메쉬 (840 마이크로미터) 스크린으로 과립화하였다. 그 후, 0.22 kg의 셀룰로스 미세결정질, 0.2 kg의 크로스카르멜로스 소듐 및 0.05 kg의 무수 콜로이드성 이산화규소를 상기 과립과 블렌딩하였다. 최종적으로 0.03 kg의 마그네슘 스테아레이트를 최종 블렌드에 첨가하였다. 적합한 블렌더에서 블렌딩 단계를 수행하였다.
c) 정제화
단계 b)의 블렌드를 회전식 정제 프레스 상에서 10 mg, 20 mg 및 40 mg의 BAY1895344를 함유하는 정제로 압축하였다.
d) 필름 코팅
시판되는 오파드리™ 14F150002 다크 레드를 정제수와 합하여 균질한 코팅 현탁액을 생성하여, 이를 천공된 드럼 코터에서 정제 상에 분무하였다.
실시예 1의 제제는 또한 상이한, 즉 더 큰 규모로 제조되었다. 성분의 비와 장비의 작동 원리는 동일하였다.
1.2 정제의 특성
<표 1>
조성물의 총 중량 기준의 %로의 화학식 (I)의 화합물의 방출 연구.
Figure pct00005
각각의 값은 6개의 단일 결과의 평균을 나타낸다. USP 장치 2 (패들 장치), 900 ml 시트레이트 완충제 pH 3.5, 50 rpm (정제 A 및 B), 55 rpm (정제 C).
BAY1895344를 포함하는 즉시 방출 정제 (33% 약물 부하)
2.1 BAY1895344 40mg 코팅 정제의 조성 (33% 약물 부하)
Figure pct00006
a) 미분화
BAY1895344를 200 mm 직경의 생산 규모로 임펠러 체 밀 (메시 크기 1.6 mm)에서 탈응집화후 제트 밀에서 미분화하였다. 밀링 파라미터는 3-6 kg/h 공급 속도 및 3-6 bar 밀링 압력이다.
b) 건식 과립화 및 블렌딩
666 g의 미분화된 BAY1895344, 264 g의 셀룰로스 미세결정질, 519 g의 밀링된 락토스 1수화물 및 40 g의 크로스카르멜로스 소듐을 적합한 장비에서 블렌딩하였다. 이어서, 14 g의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 적합한 장비에서 추가로 블렌딩하였다. 블렌드를 롤러 압착하였다. 롤러 압착으로부터 생성된 리본을 메쉬 스크린으로 과립화하였다. 그 후, 450 g의 셀룰로스 미세결정질 및 40 g의 크로스카르멜로스 소듐을 과립과 블렌딩하였다. 최종적으로 6 g의 마그네슘 스테아레이트를 최종 블렌드에 첨가하였다. 적합한 블렌더에서 블렌딩 단계를 수행하였다.
c) 정제화
단계 b)의 블렌드를 단일-펀치 정제 프레스 상에서 40 mg의 BAY1895344를 함유하는 정제로 압축하였다. 압축 동안 블렌드의 심각한 흐름 문제가 관찰되었다. 블렌드는 호퍼(hopper)에서 압축되어 회전식 정제 프레스의 다이로 흐르지 않았다. 결과적으로 이 제제의 압축은 불가능하였다.
d) 필름 코팅
정제 제조가 성공적이지 않았기 때문에 이 제조 단계는 수행되지 않았다.
실시예 2
진행성 고형 종양을 가진 환자에서 경구 ATR 억제제 BAY1895344의 인간 최초 시험.
방법:
DDR 결함 유무에 관계없이, 표준 치료에 내성이 있거나 불응성인 진행성 전이성 고형 종양을 가진 환자 (pts)는 BAY1895344 BID로 3주 주기 연속하여 3일 투약/4일 휴약으로 치료하였다 (ClinicalTrials.gov 식별자: NCT03188965).
결과:
결장직장 (4명), 유방암 (3명), 전립선암 (2명) 및 난소암 (2명)을 가진 환자를 포함하여, 18명의 환자가 6개의 코호트 (5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg 및 80 mg)에 등록되었다. 이전 치료 라인의 중앙값은 5였다. 5-40 mg 코호트에서는 어떠한 용량-제한 독성 (DLT)도 보고되지 않았다. 80 mg 코호트에는 2/3명 DLT (4 등급 [G4] 호중구감소증; G4 호중구감소증 및 G4 혈소판감소증)가 있었고, 60 mg 코호트에는 2/7명 DLT (G4 호중구감소증, G2 피로)가 있었다. 40 mg BID 3투약/4휴약은 최대 허용 용량 (MTD)으로서 정의되었다. 가장 흔한 치료 응급 유해 사례는 빈혈, 호중구감소증, 메스꺼움 및 피로를 포함하였다. 약물동태학은 전임상 항종양 활성과 연관된 노출시 대응 종양 생검에서 pH2AX 및/또는 pKAP1의 조정을 나타내는 약역학적 분석과 함께 용량-비례적으로 나타났다. DDR 결함 유무에 관계없이 용량 수준 ≥ 40 mg BID로 치료된 13명의 환자에서 객관적 반응률 (ORR)은 30.7%였으며, 여기에는 40 mg 코호트에서의 2/2명 환자 (충수 및 요로상피암), 60 mg에서의 1/8명 환자 (유방암), 및 80 mg에서 1/3명 환자 (자궁내막암)가 포함된다. 특히, 이들 4명의 반응자는 347일의 중앙 치료 기간 (범위 293d - 364d)으로 ATM 단백질 발현 소실 및/또는 ATM 돌연변이를 가졌다. BRCA1-돌연변이체, 올라파립-내성 난소암 환자 (60 mg)는 CA125 반응 및 SD >10개월을 가졌다. 추가로 41명의 환자가 DDR 결함 (전립선, 유방, 부인과, 결장직장) 또는 ATM 단백질 소실 (모든 참가자)을 가진 암의 진행 중인 확장 코호트에 등록하였으며 반응을 관찰하였다.
결론: ATR 억제제 BAY1895344는 생물학적 활성 용량에서 ATM 단백질 소실을 포함하여 특정 DDR 결함을 가진 암에 대한 항종양 활성을 가지며 내약성이 있을 수 있다.
실시예 3
BAY1895344를 포함하는 즉시 방출 정제 (20% 약물 부하)
BAY1895344 60 mg 및 80 mg 코팅 정제의 조성 (20% 약물 부하)
Figure pct00007
a) 미분화
BAY1895344를 200 mm 직경의 생산 규모로 임펠러 체 밀 (메시 크기 1.6 mm)에서 탈응집화후 제트 밀에서 미분화하였다. 밀링 파라미터는 3-6 kg/h 공급 속도 및 3-6 bar 밀링 압력이다.
b) 건식 과립화 및 블렌딩
2 kg의 미분화된 BAY1895344, 4.061 kg의 셀룰로스 미세결정질, 3.169 kg의 분무-건조된 락토스 1수화물 및 0.2 kg의 크로스카르멜로스 소듐을 적합한 장비에서 블렌딩하였다. 이어서, 0.07 kg의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 적합한 장비에서 추가로 블렌딩하였다. 블렌드를 게르타이스 미니-팩터 (가압력: 9.0 KN/cm; 갭 폭 2.0 mm; 프레스 롤러 속도: 2.5 rpm; 과립화기 속도: 70 rpm)를 사용하여 롤러 압착하였다. 롤러 압착으로부터 생성된 리본을 20 메쉬 (840 마이크로미터) 스크린으로 과립화하였다. 그 후, 0.22 kg의 셀룰로스 미세결정질, 0.2 kg의 크로스카르멜로스 소듐 및 0.05 kg의 무수 콜로이드성 이산화규소를 상기 과립과 블렌딩하였다. 최종적으로 0.03 kg의 마그네슘 스테아레이트를 최종 블렌드에 첨가하였다. 적합한 블렌더에서 블렌딩 단계를 수행하였다.
c) 정제화
단계 b)의 블렌드를 회전식 정제 프레스 상에서 60 mg 및 80　mg의 BAY1895344를 함유하는 정제로 압축하였다.
d) 필름 코팅
시판되는 오파드리TM 14F150002 다크 레드를 정제수와 합하여 균질한 코팅 현탁액을 생성하여, 이를 천공된 드럼 코터에서 정제 상에 분무하였다.
실시예 4
BAY1895344를 포함하는 즉시 방출 정제 (20% 약물 부하)
상이한 양의 마그네슘 스테아레이트를 가진 BAY1895344 40 mg 코팅 정제의 조성 (20% 약물 부하).
Figure pct00008
a) 미분화
BAY1895344를 200 mm 직경의 생산 규모로 임펠러 체 밀 (메시 크기 1.6 mm)에서 탈응집화후 제트 밀에서 미분화하였다. 밀링 파라미터는 3-6 kg/h 공급 속도 및 3-6 bar 밀링 압력이다.
b) 건식 과립화 및 블렌딩
2 kg의 미분화된 BAY1895344, 4.061 kg의 셀룰로스 미세결정질, 3.169 kg의 분무-건조된 락토스 1수화물 및 0.2 kg의 크로스카르멜로스 소듐을 적합한 장비에서 블렌딩하였다. 이어서, 0.07 kg의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 적합한 장비에서 추가로 블렌딩하였다. 블렌드를 게르타이스 미니-팩터 (가압력: 9.0 KN/cm; 갭 폭 2.0 mm; 프레스 롤러 속도: 2.5 rpm; 과립화기 속도: 70 rpm)를 사용하여 롤러 압착하였다. 롤러 압착으로부터 생성된 리본을 20 메쉬 (840 마이크로미터) 스크린으로 과립화하였다. 그 후, 0.22 kg의 셀룰로스 미세결정질, 0.2 kg의 크로스카르멜로스 소듐 및 0.05 kg의 무수 콜로이드성 이산화규소를 상기 과립과 블렌딩하였다. 최종적으로 0.04　kg (정제 D) / 0.06　kg (정제 E) / 0.08　kg (정제 F)의 마그네슘 스테아레이트를 최종 블렌드에 첨가하였다. 적합한 블렌더에서 블렌딩 단계를 수행하였다.
c) 정제화
단계 b)의 블렌드를 회전식 정제 프레스 상에서 10 mg, 20 mg 및 40 mg의 BAY1895344를 함유하는 정제로 압축하였다.
d) 필름 코팅
시판되는 오파드리™ 14F150002 다크 레드를 정제수와 합하여 균질한 코팅 현탁액을 생성하여, 이를 천공된 드럼 코터에서 정제 상에 분무하였다.
실시예 1의 정제와 비교하여, 실시예 4의 정제는 엠보싱된 툴링에 대해 개선되었다.
실시예 5
BAY1895344 (1 mg/ml 및 4 mg/ml)를 포함하는 액체 제공 제제
BAY1895344 1 mg/ml 및 4 mg/ml 액체 제공 제제의 조성:
Figure pct00009
a) 미분화
BAY1895344를 200 mm 직경의 생산 규모로 임펠러 체 밀 (메시 크기 1.6 mm)에서 탈응집화후 제트 밀에서 미분화하였다. 밀링 파라미터는 3-6 kg/h 공급 속도 및 3-6 bar 밀링 압력이다.
b) 용액의 제조
BAY1895344를 교반하면서 부분량의 주사용수에 현탁시켰다 (약물 물질 농축). 잔여량의 주사용수에 실온에서 무수 시트르산과 수크랄로스를 용해시켰다 (베이스 용액).
베이스 용액에 BAY1895344 약물 물질 농축물을 첨가하고 교반하면서 용해시켰다. 1N 수산화나트륨/무수 시트르산을 사용한 pH 조정은 pH 값이 1.9-2.7의 정해진 pH 범위 내에 있지 않을 때만 필요하였다. 용액을 병에 채우기 전에 여과하였다.
실시예 6
진행성 고형 종양을 가진 환자에서 경구 ATR 억제제 BAY1895344의 인간 최초 시험 - NCT03188965 연구 업데이트
효능:
치료된 대부분의 환자는 MTD 용량 및 일정 (40 mg BID 3일 투약 / 4일 휴약, n=134)에 있었고, n=20명의 환자는 상이한 용량이나 동일한 일정 (3일 투약 / 4일 휴약)으로 치료되었고, 지금까지 n=8명의 환자가 대안적 용량 및 일정 60 mg BID 및 80 mg BID 3일 투약/ 11일 휴약 (주기당 4주)으로 치료되었다.
용량 증량 단계 (파트 A)의 시작에서 환자는 실시예 5에 기재된 바와 같이 액체 제공 제제 (LSF)로 치료되었다. 용량 증량 단계의 후기 단계에서, 환자는 LSF로부터 정제로 전환되었다 (실시예 1, 섹션 1.1. 참조, 20% 약물 부하를 가진 정제). 확장 단계 동안 일부 환자는 LSF로부터 정제로 전환되었으나, 대부분은 정제로만 치료되었다.
MTD 용량 (40 mg BID) 및 일정 (3일 투약 / 4일 휴약) n=134:
일부 환자는 DDR 결함에 대해 미리 선택되었고 (파트 B), 일부 환자는 그렇지 않았다 (파트 A). 그들은 ATM 단백질 소실 어그노스틱 코호트(agnostic cohort)를 포함하여 여러 종양 적응증에 걸쳐 있었다 (거세-저항성 전립선암, 유방암, 위 담관암종, 췌장암, 식도암, 결장직장암, 혀의 편평 세포 암종 및 종양 유형 예컨대 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암, 유방암, 충수암, 요로상피암, 거세-저항성 전립선암, 방광암, 담관암 및 결장직장암을 가진 다른 코호트 포함).
DDR 결함은 하기 유전자 중 하나 이상의 유해한 돌연변이 (하기에서 "mut"로 축약되며, 예를 들어 "ATMmut", "BRCA1mut", "BRCA2mut" 등)를 확인하기 위해, 미국 파운데이션 메디신 인크.(Foundation Medicine Inc.)의 파운데이션원(FoundationONE)® CDx를 사용함으로써 분석하였다: ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, FANCA, MSH2, MRE11A, PALB2, RAD51, ATRX, CDK12, CHEK1, PARP1, POLD1, XRCC2, 및/또는 ARID1A.
다음에서, IHC 방법에 의해 확인되는, ATM 단백질 소실을 가진 환자/적응증은 "ATM 소실"로도 지칭된다.
반응은 완전 반응 (CR), 부분 반응 (PR) 또는 지속성 안정 질환 (SD)으로서 정의하였으며, 이는 4개월 이상의 안정 질환 (= SD ≥4m)을 의미한다.
MTD 용량 수준 및 일정 (40 mg BID 3일 투약 / 4일 휴약)에서 PR을 가진 5명의 환자가 있었으며, 요로상피 집합관 암종, 충수암, 난소암, 식도암, 및 유방암을 포함한 적응증에서, 모두 문서화된 DDR 결함 (구체적으로 2 ATM소실, 1 ATMmut, 1 BRCA1mut, 및 1 BRCA2mut를 가짐)을 가졌다.
다음과 같이 분포된 지속성 SD (SD≥4m)를 가진 22명의 환자가 있었다: 결장직장암 (6명의 환자), 난소암 (5명), 유방암 (4명), 자궁내막암 (3명), 거세-저항성 전립선암 (2명), 위암 (1명), 및 췌장암 (1명).
이중 18명 (81.8%)은 DDR 결함을 가졌고, 여기에는 ATM소실 환자 5명, ATMmut 환자 4명, 및 ATM소실 및 ATMmut 환자 1명, BRCA1mut 환자 5명 (앞서 언급한 모두 추가 DDR 결함의 유무 관계 없이), 유해한 PALB2 돌연변이 ("PALB2mut")를 가지나 ATM소실/mut, BRCA1mut 및 BRCA2mut가 전혀 없는 환자 1명이 포함되었으며,마지막으로, 이들 18명의 환자 중 2명이 유해한 ARID1A 돌연변이 ("ARID1Amut")를 나타냈으나 어떠한 동시발생 ATM소실/mut, BRCA1mut 및 BRCA2mut도 없음을 나타냈다.
22명의 환자 중 3명은 후향적 검사에서 DDR 결함을 갖지 않았고, 22명의 환자 중 1명은 DDR 결함에 대한 어떠한 데이터도 이용 가능하지 않았다.
40 mg BID 이외의 용량 수준 그러나 동일한 일정 (3일 투약/4일 휴약)에서 n=20:
환자는 DDR 결함에 대해 미리 선택되지 않았으며 (주로 파트 A) 결장직장암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 거세-저항성 전립선암, 췌장암, 폐암, 및 간세포 암종을 포함한 다양한 종양 적응증에 걸쳐 산재되어 있었다.
5명의 반응자가 있었다 (상기와 동일한 정의). 그들 중 2명 (40%)은 PR을 가졌고, 둘 다 ATM소실 및 ATMmut를 가진 유방암과 자궁내막암이었다. 나머지 3명의 환자는 지속성 SD≥4m이었고, 난소암 (BRCA1mut), 간세포 암종 (DDR 결함에 대한 어떠한 데이터도 이용 가능하지 않음 = N/A) 및 결장직장암 (N/A)이었다.
3일 투약/ 4일 휴약 일정으로 시험한 모든 용량 수준 (5 mg BID - 80 mg BID)에서, 6가지 적응증에 걸쳐 7명의 PR이 있었다: 요로상피 집합관 암종, 충수암, 난소암, ATM 단백질 소실 식도암 ("식도 ATM소실"로 약칭)"), 자궁내막암 (각각 1명의 환자), 및 유방암 (2명의 환자). 다른 사람들은 지속성 안정 질환 (SD≥4m)을 경험하며 하기 적응증을 가졌다: 결장직장암 (7명), 난소암 (6명), 유방암 (4명), 자궁내막암 (3명), 거세-저항성 전립선암 (2명), 위암 (1명), 간세포 암종 (1명) 및 췌장암 (1명). 5 mg BID 및 10 mg BID 용량을 받은 환자는 어떠한 유형의 반응도 경험하지 않았다 (PR 없음, SD≥4m 없음).
바이오마커
상기에 언급한 7명의 PR은 모두 DDR 결함을 가졌으며 (2명 ATM소실 및 ATMmut + 2명 ATM소실 + 1명 ATMmut + 1명 BRCA1mut + 1명 BRCA2mut), 한편 25명의 SD≥4m 중 19명이 DDR 결함을 가졌고 (ATM소실 환자 5명, ATMmut 환자 4명, ATM소실 및 ATMmut 환자 1명, BRCA1mut 환자 6명, PALB2mut 환자 1명, ARID1Amut 환자 2명), 25명 중 3명은 N/A였으며, 25명의 환자 중 3명은 어떠한 DDR 결함도 나타내지 않았다.
32명의 반응자 (상기에 기재한 바와 같은 PR 및 SD≥4 포함) 중 15명의 환자는 ATMmut 및/또는 ATM소실을 가졌다. 32명의 반응자 중 11명의 환자는 ATM 단백질 소실도 ATM 유전자의 유해한 돌연변이도 없었다. 32명의 반응자 중 3명의 환자는 어떠한 DDR 결함도 없었고, 32명의 반응자 중 3명은 알려지지 않은 돌연변이 상태를 가졌다 (N/A).
대안적인 일정에서, 파트 A.1: 3일 투약/ 11일 휴약에 각각 60 mg BID 및 80 mg BID:
현재 이러한 진행 중인 증량에는 2가지 용량 수준이 있다.
제1 용량 수준은 60 mg BID 3일 투약/11일 휴약이며, 여기서 담관암종 (1명의 환자), 거세-저항성 전립선암 (2명), 및 결장직장암 (3명)을 가진 6명의 환자가 치료되었다. 6명의 환자 중 4명이 알려진 DDR 결함 (ATM소실 환자 3명, ATMmut 및 ATM소실 환자 1명)을 가졌으나, 모든 환자는 ATM 단백질 소실 및/또는 ATMmut를 갖는 포함 기준에 따라 적격하였다. 지금까지, SD≥4m을 가진 1명의 담관암종 반응자가 확인되었다.
제2 용량 수준은 80 mg BID 3일 투약/ 11일 휴약이며, 여기서 지금까지 5명의 환자가 치료되었다. 1명의 환자는 56일 동안 (제1 효능 평가 시점) 치료를 받는 동안 종양 크기가 -11% 감소하면서 안정 질환을 경험하였으며, 진행 중이다.
지금까지 용량 수준 둘 다 (60 mg BID 및 80 mg BID)에서 관찰된 어떠한 DLT (DLT= 용량 제한 독성)도 없었다.
결론:
전반적으로, 누적된 비임상 및 임상 정보는 BAY1895344의 유망한 항암 활성 및 관리 가능한 위험 프로파일을 나타내며, 이는 충족되지 않은 의학적 필요를 가진 적응증에서 상기 화합물의 유리한 이점 위험 평가를 뒷받침한다.

Claims (15)

  1. 하루에 60 mg 내지 160 mg의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 과증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-8-(1H-피라졸-5-일)-1,7 나프티리딘.
    Figure pct00010
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하루에 80 mg 내지 160 mg의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하루에 80 mg의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 40 mg (BID)의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 투여 일정이 3일 투약/4일 휴약인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 제7항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물에 포함되는 것을 특징으로 하는 것인 화합물.
  7. 5 mg 내지 80 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 40 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 20 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 10 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물 기준으로 3 내지 25 중량%의 분량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 활택제를 포함하는 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 활택제가 콜로이드성 이산화규소인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  14. 제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 분무-건조된 락토스를 포함하는 제약 조성물.
  15. 제7항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물 기준으로 16 내지 22 중량%의 분량의 화학식 (I)의 화합물, 42 내지 45 중량%의 분량의 미세결정질 셀룰로스, 31 내지 33 중량%의 분량의 락토스 1수화물, 0.5 내지 2 중량%의 분량의 마그네슘 스테아레이트, 2 내지 8 중량%의 분량의 크로스카르멜로스 소듐 및 0.2 내지 0.8 중량%의 분량의 콜로이드성 이산화규소를 포함하는 제약 조성물.
KR1020217025277A 2019-02-11 2020-02-06 과증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 atr 키나제 억제제 bay1895344 KR20210126589A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19156399.8 2019-02-11
EP19156399 2019-02-11
PCT/EP2020/052971 WO2020165015A1 (en) 2019-02-11 2020-02-06 The atr kinase inhibitor bay1895344 for use in the treatment of a hyper-proliferative disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210126589A true KR20210126589A (ko) 2021-10-20

Family

ID=65408941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217025277A KR20210126589A (ko) 2019-02-11 2020-02-06 과증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 atr 키나제 억제제 bay1895344

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20220117973A1 (ko)
EP (1) EP3923951A1 (ko)
JP (1) JP2022521683A (ko)
KR (1) KR20210126589A (ko)
CN (1) CN113412114A (ko)
AU (1) AU2020221473A1 (ko)
BR (1) BR112021013869A2 (ko)
CA (1) CA3129346A1 (ko)
CL (1) CL2021002098A1 (ko)
EA (1) EA202192180A1 (ko)
IL (1) IL285136A (ko)
JO (1) JOP20210215A1 (ko)
MA (1) MA54928A (ko)
MX (1) MX2021009550A (ko)
SG (1) SG11202107698XA (ko)
TW (1) TW202045185A (ko)
WO (1) WO2020165015A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI656121B (zh) 2014-08-04 2019-04-11 德商拜耳製藥公司 ２－（嗎啉－４－基）－１，７－萘啶
US11690911B2 (en) 2017-08-04 2023-07-04 Bayer Aktiengesellschaft Combination of ATR kinase inhibitors and PD-1/PD-L1 inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI656121B (zh) 2014-08-04 2019-04-11 德商拜耳製藥公司 ２－（嗎啉－４－基）－１，７－萘啶
JOP20190197A1 (ar) * 2017-02-24 2019-08-22 Bayer Pharma AG مثبط كيناز ايه تي آر للاستخدام في طريقة لعلاج مرض فرط التكاثر
WO2018153970A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Solid forms of 2-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-4-(1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-8-(1h-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridine
CA3054247A1 (en) * 2017-02-24 2018-08-30 Antje Margret Wengner Combination of atr kinase inhibitors with parp inhibitors
UY37616A (es) * 2017-02-24 2018-09-28 Bayer Ag Combinación de inhibidores de quinasa atr con sal de radio-223

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022521683A (ja) 2022-04-12
SG11202107698XA (en) 2021-08-30
US20220117973A1 (en) 2022-04-21
CN113412114A (zh) 2021-09-17
EA202192180A1 (ru) 2022-01-13
JOP20210215A1 (ar) 2023-01-30
IL285136A (en) 2021-09-30
MA54928A (fr) 2021-12-22
CA3129346A1 (en) 2020-08-20
BR112021013869A2 (pt) 2021-09-21
CL2021002098A1 (es) 2022-02-25
TW202045185A (zh) 2020-12-16
MX2021009550A (es) 2021-09-08
EP3923951A1 (en) 2021-12-22
WO2020165015A1 (en) 2020-08-20
AU2020221473A1 (en) 2021-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2023011888A (ja) 新たな医薬組成物
US8383150B2 (en) Granulate formulation of pirfenidone and pharmaceutically acceptable excipients
JP2024001219A (ja) 治療活性化合物の医薬組成物
US20220267340A1 (en) Dosage form compositions comprising an inhibitor of bruton&#39;s tyrosine kinase
JP2021088605A (ja) 治療活性化合物の医薬組成物
TWI271193B (en) Pharmaceutical composition comprising 4-(3&#39;-chloro-4&#39;-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazoline or a pharmaceutically-acceptable salt thereof
KR20210126589A (ko) 과증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 atr 키나제 억제제 bay1895344
EP2359816B1 (en) Aripiprazole formulations
US20120136004A1 (en) New combination therapy in treatment of cancer and fibrotic diseases
EA046114B1 (ru) Ингибитор киназы atr bay 1895344 для применения для лечения гиперпролиферативного заболевания
US11865215B2 (en) Tablet compositions comprising abiraterone acetate
AU2013201986B2 (en) Capsule Formulation Of Pirfenidone And Pharmaceutically Acceptable Excipients
JP7287955B2 (ja) シス－４－［２－｛［（３ｓ，４ｒ）－３－フルオロオキサン－４－イル］アミノ｝－８－（２，４，６－トリクロロアニリノ）－９ｈ－プリン－９－イル］－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミドの組成物及び使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination