CN1636561A - At-1受体拮抗剂在治疗与at-1受体增加有关的疾病中的应用 - Google Patents
At-1受体拮抗剂在治疗与at-1受体增加有关的疾病中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1636561A CN1636561A CNA200410087973XA CN200410087973A CN1636561A CN 1636561 A CN1636561 A CN 1636561A CN A200410087973X A CNA200410087973X A CN A200410087973XA CN 200410087973 A CN200410087973 A CN 200410087973A CN 1636561 A CN1636561 A CN 1636561A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- receptor
- valsartan
- dosage forms
- solid oral
- oral dosage
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明涉及AT1受体拮抗剂或AT2受体调节剂,或者它们的可药用盐,在制备用于治疗与上皮下区中AT1受体增加或上皮中AT2受体增加相关的疾病的药物制剂中的应用。
Description
血管紧张肽原是一种α2-巨糖蛋白(macroglycoprotein),经血管紧张肽原酶酶切后产生十肽血管紧张肽I,该物质本身仅具有很弱的生物活性。在该级联反应的下一步,通过主要存在于内皮中的血管紧张肽转化酶(ACE)的作用又切下两个氨基酸,形成血管紧张肽II。后者被认为是最强的天然血管收缩剂之一。
血管紧张肽II与靶细胞表面的特异受体相互作用。目前,已成功鉴定了例如称为AT1受体和AT2受体的受体亚型。对血管紧张肽原酶-血管紧张肽系统,尤其是涉及高血压的该系统的研究,在过去的十年中几乎以指数形式增加。结果,目前已经鉴定了许多血管紧张肽II受体,而且其中一些已经被克隆并分析。近来,有相当多的工作致力于鉴定能和AT1受体结合的物质,具有这种性质的活性化合物常被称为血管紧张肽II的拮抗剂。由于抑制AT1受体,这些拮抗剂可以例如用作抗高血压剂或用来治疗充血性心力衰竭。
对AT1和AT2受体的分布和生物特性也已有研究,显示尽管有30%的同源性,但这两者在分布和活性方面都大不相同。
AT1受体在血压调节中起重要作用,已知存在于肾上腺皮质、肾、子宫等中。在细胞水平,已发现它存在于成纤维母细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞(SMC)上。
相反,AT2受体主要存在于胎儿组织中,但在成人尤其是病理组织如缺血性心脏病中也有。在此,它主要位于成纤维细胞和内皮细胞上。
下述研究的目的在于主要利用免疫细胞化学和原位杂交的方法评估AT1和AT2受体在人肺中的分布。
以前已研制出针对AT1受体抗原决定簇的特异抗体,但针对AT2受体的这种特异工具还没有得到。因此,组织学研究依靠放射性标记的受体拮抗剂及放射自显影,这只能给出一个相对粗略的组织定位。然而过去的两年中,针对人类受体的已良好表征的特异抗体已经出现,并被应用于下文所依赖的研究中。
方法和材料
1.抗体和原位杂交(ISH)探针的特异性及滴定
为了证实免疫细胞化学(ICC)和ISH研究的特异性,我们从病理学系,University Hospital,Ghent,比利时的档案室获得了正常人体肾上腺(皮质和髓质)的石蜡包埋块,并将其作为实验材料。已知AT1受体主要存在于肾上腺皮质而AT2主要存在于髓质。
对于人肺研究,对照材料来自死于肺部疾病之外的原因(如:致命性事故)的患者的尸体解剖。这些材料一部分来自上面提到的Ghent,另外一些来自美国费城Pennsylvania Hospital的病理部档案室。我们选择含有小气道(airway)的组织作为研究对象,因为它们对损伤更为敏感。
将所有样品在死亡后尽可能快地于10%的缓冲福尔马林中固定,脱水并包埋入石蜡中。将其切成3-5微米厚的切片并贴放在硅烷化的玻片上。
为使操作过程中的任何偏差达到最小,每个玻片上贴放一对连续切片,一个暴露于AT1抗体,另一个暴露于AT2抗体。同时处理多达20块玻片,这样,除了一抗外所有试剂包括色素原都相同。因此,切片厚度是唯一不能被完全控制的变量。
2.抗体
两个针对AT1受体的抗体来自Santa Cruz公司,San Diego,CA,美国(克隆N10和306),对它们进行检测后发现它们给出相同的肾上腺皮质受体分布。
本研究的主要部分是利用抗AT2受体的抗体来完成的,该抗体也来自Santa Cruz公司(克隆C18)。经检测发现,与第一个一样,它在肾上腺髓质及肺部给出相同的染色模式。
所有抗体的特异性和交叉反应性都经过商家和个人提供者的严格检测。
3.ISH探针
按如下所述制备和使用PCR(聚合酶链式反应)产物:
利用Oligo5.0软件,针对人血管紧张肽II的I型受体(GenBank登记号(accession number)M93394)和血管紧张肽II的II型受体(GenBank登记号:U15592)两序列的同源区(表1),设计对这两者特异的寡核苷酸。用标准方法从人骨组织制备cDNA(Sambrook J,FritschEF,Maniatis T.分子克隆实验手册(Molecular Cloning:a LaboratoryManual),第二版,冷泉港实验室出版社,冷泉港,纽约,1989)。用以下寡核苷酸引物对进行PCR:血管紧张肽II的I型受体:5’-CTggCTgACTTATgCTTTTTACTgACT-3’和5’-gATgCAggTgACTTTggCTACA-3’(PCR产物长236个碱基对);血管紧张肽II的II型受体:5’-ATTTACTCCTTTTggCTACTCTTCCTC-3’及5’ggTCACgggTTATCCTgTTCTTC-3’(PCR产物长489个碱基对)。以10ng cDNA为模板在MJ Research PCRCycle仪器上使用如下PCR循环进行PCR扩增:1)94℃/2分钟,2)94℃/10秒;60℃/30秒;72℃/15秒,35个循环。该PCR扩增使用高保真Taq聚合酶(Boehringer Mannheim)以及厂商试剂盒中提供的成分进行。PCR扩增产物通过0.8%的琼脂糖/TBE凝胶电泳来鉴定(Sambrook J,Fritsch EF,Maniatis T.分子克隆实验手册,第二版,冷泉港实验室出版,冷泉港,纽约,1989)。为了证实PCR扩增产物的身份,从胶中洗脱DNA,并克隆到A/T克隆载体pMOSBlue中(Amersham)。对含有正确大小的DNA插入片段的菌落(表1)进行双链完全测序以验证其身份。
每个探针,包括AT1的正义、反义探针及上述仅为反义的探针都用荧光素(FITC)标记,并按以下程序检测细胞中mRNA的存在:首先用探针杂交,而后用鼠抗FITC探针和碱性磷酸酶抗碱性磷酸酶(APAAP)检测系统检测。这种标记技术增强了对极低拷贝数的检测。
4.免疫细胞化学
对于所有抗体,操作程序如下。首先用抗原重获技术(antigenretrieval technique)以及微波处理(microwaving)在柠檬酸缓冲液(PH6.0)中处理5μm切片。
作用20分钟之后使切片在该缓冲液中冷却。当抗体为羊多克隆抗体时,使用过氧化物酶抗过氧化物酶(PAP)法,以二氨基联苯胺(DAB)作为色素原。对于兔多克隆抗体,则改用APAAP系统以及新品红。首先用1%牛血清白蛋白(BSA)封闭切片30分钟以封闭非特异受体,之后在室温将其与一抗共同孵育30分钟。每种抗体都经过滴度测定,其最佳稀释如下:
所用抗体 | 肺组织 | 肾上腺 |
AT1克隆N10克隆N306 | 1∶2001∶200 | 1∶5001∶500 |
AT2克隆C18 | 1∶150 | 1∶50 |
作为阴性对照,对于兔多克隆抗体,使用DaKo(Prosan,Ghent,比利时)的阴性血清,对于羊多克隆抗体则省略掉一抗。
ISH
采用已成熟技术对5μm切片作脱石蜡处理,之后用于原位杂交。切片首先用预杂交液55℃处理20分钟。洗涤后,将其暴露于探针中55℃过夜。再次洗涤后,用鼠抗FITC抗体及APAAP检测系统处理切片以定位特异信息。对于AT1受体,有义探针是阴性对照,对于AT2受体,则省略掉探针。
图像分析
为了定量测量染色强度,在Leica MR500中观察玻片,并按Leica的说明书将单位面积组织上的着色量以象素的形式记录。这样即可确定不同区域中AT1受体与AT2受体的比例,这些区域是:a)气道上皮,b)上皮下间质(sub-epithelial interstium),c)血管周围的平滑肌和d)粘液腺。
结果
肾上腺分布研究
AT1的分布:两个抗体在肾上腺皮质中都给出以下的分布模式,即正如预期的一样,在围绕血管的平滑肌细胞四周以及在成纤维细胞周围和之上的间质网(interstitial network)上有独特染色。内皮细胞上没有染色。
AT2的分布:用抗体检测肾上腺髓质时观察到肾上腺噬铬细胞瘤细胞呈强烈染色。
ISH:两个反义探针均给出类似图象。
对照肺
AT1分布:观察到气道上皮下(上皮下)的间质细胞以及围绕血管的平滑肌细胞(SMC)边缘有很清晰的染色。此外巨噬细胞也呈阳性。
AT2分布:这种受体看来与气道上皮细胞密切相关,在刷状缘呈现浓密的着色。在一些粘液腺中,一些血管内皮细胞上以及成纤维细胞、软骨细胞、巨噬细胞上也观察到阳性细胞。平滑肌细胞没有染色。
ISH:探针仍然给出类似的图象。特别地AT2探针仅在内皮细胞和一些粘液腺上产生强信号。
图像分析
通过染色强度表示的蛋白质即受体分布,也就是每平方微米组织上的象素值列于下表:
抗体 | 气道表皮 | 上皮下 | 腺体 | 平滑肌细胞 |
AT1 | 0.00 | 8 | 0.00 | 10 |
AT2 | 5 | 0-1 | 5 | 0.00 |
先前通过生物化学和组织学的方法已经阐明了在肾上腺皮质和髓质中存在血管紧张肽II受体。用商家和私人提供的抗体均得到这些数据,这不仅证实了这些发现,而且确立了本申请的免疫细胞化学和ISH方法学的可靠性。
鉴于这些研究的结果,为了确定AT1和AT2的特异分布以及两者的比例,有必要比较正常和患病肺组织中AT1和AT2受体的分布。
以前通过生化的方法已经显示肺部有AT1受体存在,现在已阐明它们的精确细胞定位。该信息对于确立肺的不同区域在正常和病理条件下AT1受体与AT2受体的比例是至关重要的。
关于分布,尤其是AT2受体的分布的资料是崭新的,因为在此之前没有有关它们存在或分布的资料。从本研究产生了几个要点。
首先,在小气道的支气管上皮细胞上AT2受体的存在。已知该受体被认为是抗纤维化、抗增生和促进凋亡的。因而上皮细胞上该受体的上调或下调对上皮细胞的更替、增生的产生有深远的影响,甚至在肺癌的发生中起作用。
第二,上皮细胞刷状缘上有相当数量的该蛋白存在,这很可能与粘液分泌的量相关,因为已经显示一些粘液腺上皮细胞也携带该受体。从ISH数据看,一些腺体含有高水平的mRNA。
最后,免疫细胞化学和原位杂交现在均已证实血管内皮细胞上存在AT2受体。已发现其发布既不常见也不是在某一特定血管的所有细胞上都存在。
这些研究确证和扩展了关于血管紧张肽II AT1和AT2型在人肺中存在和分布的现有资料。小气道上皮细胞上AT2受体的存在对于理解因这些细胞功能改变而导致的疾病有相当的重要性。
对AT受体在人肺中的定位,它们在正常和患病肺组织中的分布、上调或下调以及两者的比例,所知甚少。对于本研究,样品收集自正常肺和患有慢性阻塞性肺疾病(COPD)±高血压的患者。
肺样品
这些样品来自以下全部由临床上定义的患者组。
NN (n=3)-不吸烟者,正常组织
C (n=5)-吸烟者,但其它正常
COPD (n=8)-COPD阳性,正常BP
COPD/H(n=3)-COPD加高血压
H (n=4)-具有提高的BP的吸烟者
因肿瘤或其它原因从患者取出肺后,立即从该肺细心分离出气道。仔细选择该区域以避免混入任何癌组织。将该小组织块在4%的多聚甲醛中室温固定2小时,而后在石蜡中包埋。这样做是为了确保最佳的结构完整性和抗原活性保持。
确立受体定位的方法
a)免疫细胞化学法(ICC)。检测2个AT1抗体,Santa Cruz(克隆N-10和306)。还检测1个AT2抗体,Santa Cruz(克隆C18)。
数字图像显示:
AT2抗体在支气管上皮细胞包括刷状缘中以及粘液腺细胞上的分布。
对AT1受体进行染色的邻近切片,其显示在平滑肌细胞、成纤维细胞/基质和巨噬细胞上的十分不同的分布。
对人患者肺的分析
至今为止得到所有材料均被切片并通过ICC染色,加上适当的阴性对照用,以确定AT1和AT2受体的定位。图像分析始于从至今为止的每一位患者的一张切片上得到的读数(这是一个缓慢的过程,因为必须严格地维持基线)。测量包括上皮对上皮下和血管。该分析采用“双盲”方式进行,使得除了某些“患者”明显地极为偏离平均水平这个事实外,不可能有其它评价。通过对连续切片同时进行AT1和AT2的ICC分析,使因切片厚度和染色的变化造成的差异降至最低。因此,也可以使用同一批色素原。
AT2受体的肺上皮定位这一发现有了许多后果。由于研究已经显示AT2受体抗增生、抗纤维化和促进凋亡,所以该受体的上调预计会影响许多肺疾病;例如,对单单吸烟的任何影响。这在纤维化疾病如成人呼吸窘迫综合症(ARDS)中起作用,而且甚至在肺癌中起到降低上皮增生能力的作用。
结果
受体定位
所有的受体和核酸探针(riboprobes)都在正常肾上腺皮质和髓质上进行过测试,已知这些部位中这两种受体的含量相对丰富。
在正常的肺组织中重复该过程,在其中我们能检测到AT1和AT2受体以及它们的mRNA。定位如下:
AT1-定位于平滑肌细胞、成纤维细胞/基质、巨噬细胞上。这是完全可预见到的,除了在正常肺中受体的强度和数量非常高。
AT2-定位在支气管上皮细胞(尤其是刷状缘)、(一些)粘液腺上。此外,还定位在血管内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞和软骨细胞上。
这是一个完全出乎意料的新发现,需要进一步的研究。蛋白和mRNA含量均证实了在上皮细胞和粘液腺上的定位,而在刷状缘上的定位与粘液分泌有关。
血管紧张肽AT1和AT2在慢性支气管炎患者及对照的肺部中的分布
组别 | 上皮 | 上皮下 | 比值 | ||
AT1 | AT2 | AT1 | AT2 | AT1(上皮)/AT2(上皮下) | |
对照(1)吸烟者-N=4 | 0.02 | 7.15 | 4.07 | 0.01 | 0.56 |
对照(2)不吸烟者N=5 | 0.02 | 9.49 | 6.45 | 1.3 | 0.67 |
对照(3)吸烟者高血压 | 0.1 | 7.97 | 11.02 | 0.04 | 1.38 |
COPD吸烟者无高血压N=7 | 0.10 | 6.84 | 19.64 | 0.11 | 2.87 |
COPD吸烟者高血压N=3 | 0.30 | 6.01 | 6.12 | 0.05 | 1.01 |
Leica仪器(图象分析仪MR500)将染色强度转变为灰度等级(0-250),一个单位即一个象素。这使人们可以对数据进行精确定量。
这些数据以患者的图象分析为基础。数据用单位面积阳性染色组织上的象素值以及每张玻片上的5个区域的平均值来表示。
从这些结果可以发现,正常肺组织中上皮下的AT1分布与上皮中的AT2分布的比值显著低于1,而在患病肺组织中该比值接近或高于1。上皮组织构成了气管和大支气管的内衬。与对照相比,慢性支气管炎患者肺支气管上皮下区中AT1/AT2受体比例增加,其主要原因是气道上皮周围的成纤维细胞和巨噬细胞上AT1受体水平的增加,这也反映了在COPD中所观察到的炎症和纤维化水平的增加。
以上结果清楚地阐明,调节血管紧张肽II的AT1受体定位于上皮下肺组织中,而且特别在相应肺组织中其分布增加。因此,用AT1受体拮抗剂抑制血管紧张肽II导致气道阻塞减少。
而且,这些实验显示,在肺上皮组织中,尤其是相应的患病组织中例如主要是支气管上皮细胞上,以及在肺泡的结构细胞中例如肺泡的粘液腺上,AT2的分布增加。因AT2受体具有抗增生、抗纤维化和促进凋亡的功能,对它们的调节可用于治疗具体形式的肺部疾病,尤其是治疗成人呼吸窘迫综合症(ARDS)以及降低肺癌、乳腺癌中上皮的增生能力,此外,还可用于治疗脓毒病综合症,肺损伤,例如肺炎,吸入胃内容物,胸外伤,休克,灼伤,脂肪栓塞(fat embolia),心肺动脉分流,氧中毒,出血性胰腺炎症,间质及支气管肺泡炎,上皮及间质细胞增生,胶原积累,纤维化。
正常乳腺组织及乳腺癌患者中的受体分布
本研究包括的乳腺标本是从Ghent的University Hospital病理部的档案中随机挑取的。所有样品均在福尔马林中固定后包埋在石蜡中,并由该部门的病理学家对其病理状态作出诊断。16例样本包括:14例侵袭性导管癌、1例侵袭性胶样癌、1例侵袭性小叶癌。
按前述,使用在肺研究中采用的AT1和AT2的多克隆抗体,以及链亲和素-生物素-过氧化物酶复合物法,对石蜡包埋组织切片进行免疫细胞化学分析。
为了提供一个可能的模型来试验受体拮抗剂,我们还对来源于人乳腺组织的细胞系就其受体含量进行了研究。这可以为进一步的生物化学和细胞学研究提供一个有用的体外工作模型。
结果
所获得的数据清楚地表明,在正常人乳腺组织中存在血管紧张肽II的1型、2型受体,其中AT2发现存在于衬在导管内侧的立方上皮上,而AT1受体主要存在于导管的肌上皮细胞上。孵育过程中略去一抗则所有染色消失。
所有样本中结缔组织均为AT1受体阳性,而癌细胞不被染色(11/16)或仅被轻微染色(5/16)。对于AT2受体,则观察到相反的结果,所有的癌细胞均是阳性,而基质几乎没有反应性(1/16)。
从测试的细胞系获得的结果非常有趣,每种细胞系中观察到的染色模式都不相同。正常哺乳动物上皮细胞的短期培养物呈现AT1受体强阳性,而对于AT2受体仅有弱染色。
乳腺癌
患者 | AT1 | AT2 | |||
乳腺癌 | 癌 | 基质 | 癌 | 基质 | |
1 | 侵袭性、中度分化导管癌-BloomRichardson分类2级 | - | ++ | ++ | - |
2 | 侵袭性、中度分化导管腺癌 | - | +++ | ++病灶 | - |
3 | 侵袭性、低分化导管癌-原位导管癌 | - | ++ | + | - |
4 | 侵袭性、中度分化导管癌-大量原位导管癌 | - | + | ++ | - |
5 | 侵袭性胶样癌 | - | ++ | ++ | - |
6 | 侵袭性、中度分化导管癌-原位导管癌 | + | + | +++ | - |
7 | 侵袭性、充分分化导管癌-原位大导管癌 | - | ++ | ++ | - |
8 | 侵袭性、低分化导管癌-原位导管癌 | + | ++ | +++ | - |
9 | 侵袭性、充分分化的导管癌 | - | + | ++病灶 | - |
10 | 侵袭性、低分化导管癌-原位导管癌 | - | + | + | - |
11 | 侵袭性、低分化的导管癌-多病灶原位癌 | - | ++ | ++ | - |
12 | 侵袭性、低分化导管癌 | - | +++ | ++ | + |
13 | 侵袭性、低分化侵袭性癌 | + | ++ | ++ | - |
14 | 侵袭性、低分化导管癌-几种原位导管癌 | - | ++病灶 | ++ | - |
15 | 侵袭性、低分化导管癌-几种原位导管癌 | + | +++ | + | - |
16 | 侵袭性、小叶癌-筛状导管内癌 | + | + | + | - |
结论
从这些结果可以看出,AT1受体在正常上皮细胞上的存在似乎与肺的情况极为不同。但上皮细胞类型是肌上皮,而两种组织中的AT2受体都存在于立方上皮细胞上。同时,对于两种组织,AT1受体的阳性基质染色是相同的。后者明显与细胞外基质中存在成纤维细胞有关。
AT2受体以如此广泛而且可再现的方式存在于肿瘤细胞上,这是令人惊奇的。这里描述的带有特异受体的细胞类型为同类研究提供了一个理想的体外模型。
这些实验清楚地显示了一个让人吃惊的结果,即在使用乳腺癌细胞的本模型中,AT1受体主要分布于基质,而AT2受体可确定主要在癌细胞中。
所有这些出人意料的结果都清楚地表明:任何AT1受体拮抗剂或AT2受体调节剂都可以用于治疗与上皮下区中AT1受体的增加有关的或与上皮中AT2受体的增加有关的病变或疾病,尤其是用于治疗阻塞性气道疾病。阻塞性气道疾病是一类呼吸疾病,其特征是气道大小减小,气道分泌物增多,导致肺泡通气减少。阻塞性气道疾病包括可逆转疾病和不可逆转疾病,选自例如慢性阻塞性肺疾病,如支气管炎,例如慢性支气管炎和气肿,和哮喘、囊性纤维化、间质性肺疾病、侵袭性肺癌、肺血管疾病,以及用力呼气(forced expiration)过程中气流阻力增加。任何这种治疗也可以,但并不必需,与高血压的治疗以及不吸烟者和吸烟者相关。
这些令人惊奇的结果清楚地表明,任何AT2受体调节剂都可以用于治疗与上皮肺组织中AT2受体的增多有关的疾病或病变,尤其可用于治疗具体形式的肺疾病和病变,特别是治疗成人呼吸窘迫综合症(ARDS)以及降低侵袭性肺癌中上皮的增生能力,此外还可用于治疗脓毒病综合症,肺损伤如肺炎,吸入胃内容物,胸外伤,休克,灼伤,脂肪栓塞,心肺动脉分流,氧中毒,出血性胰腺炎,间质及支气管肺泡炎症,上皮及间质细胞增生,胶原积累,纤维化。
AT1受体拮抗剂或AT2受体调节剂是可改变宿主对肿瘤细胞的生物学应答并有益于治疗的药剂。乳房导管肌上皮中AT1受体的表达增加以及乳房立方上皮中AT2受体的表达增加说明,任何AT1受体拮抗剂或AT2受体调节剂都可以用于治疗侵袭性乳腺癌。这些乳腺癌包括乳腺硬癌、乳腺浸润癌、乳腺乳头状癌、乳腺导管癌、乳腺髓样癌和乳腺小叶癌以及它们在肺、胸膜、骨骼和肝中的转移癌。这种治疗可考虑作为辅助治疗联合手术和放疗应用,或作为缓和治疗(palliative therapy)与激素治疗或其它生物应答调节剂如干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子、单克隆抗体等一起使用。
虽然临床检查和乳房造影法可以提示乳腺癌的存在,但只有组织活检测试可以进行确诊。AT1和AT2受体的分布形式可以用作增生(AT1受体的定位)和侵袭性癌变(AT2受体的定位)的标志,并从而作为诊断恶性肿瘤的指标。
AT1受体拮抗剂包括具有不同结构特征的化合物。例如,可以提及在公开号为443983(EP443983)的欧洲专利申请中,尤其是在其化合物权利要求中列出的化合物,以及其实施例的终产物,该权利要求的主题在此以参考该公开文本的形式并入本申请。
优选具有如下结构式的(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰-N-[2’(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]胺[缬沙坦]和它的可药用盐:
而且,在公开号为253310(EP 253310)的欧洲专利申请中,尤其是在其化合物权利要求中列出的化合物,以及其实施例的终产物,在此以参考该公开文本的形式并入本申请。
优选具有如下结构式的化合物[氯沙坦]及其可药用盐:
而且,在公开号为403159(EP 403159)的欧洲专利申请中,尤其是在其化合物权利要求中列出的化合物,以及其实施例的终产物,在此以参考该公开文本的形式并入本申请。
优选具有如下结构式的化合物[Eprosartan]及其可药用盐:
而且,在公开号为WO 91/14679的PCT专利申请中,尤其是在其化合物权利要求中列出的化合物,以及其实施例的终产物,在此以参考该公开文本的形式并入本申请。
优选具有如下结构式的化合物[Irbesartan]及其可药用盐:
而且,在公开号为EP 420237(EP 420237)的欧洲专利申请中,尤其是在其化合物权利要求中列出的化合物,以及其实施例的终产物,在此以参考该公开文本的形式并入本申请。
优选具有如下结构式的化合物[E-1477]及其可药用盐:
而且,在公开号为502314(EP 502314)的欧洲专利申请中,尤其是在其化合物权利要求中列出的化合物,以及其实施例的终产物,在此以参考该公开文本的形式并入本申请。
优选具有如下结构式的化合物[替米沙坦]及其可药用盐:
而且,在公开号为459136(EP 459136)的欧洲专利申请中,尤其是在其化合物权利要求中列出的化合物,以及其实施例的终产物,在此以参考该公开文本的形式并入本申请。
优选具有如下结构式的化合物[Candesartan]及其可药用盐:
而且,在公开号为504888(EP 504888)的欧洲专利申请中,尤其是在其化合物权利要求中列出的化合物,以及其实施例的终产物,在此以参考该公开文本的形式并入本申请。
优选具有如下结构式的化合物[SC-52458]及其可药用盐:
而且,在公开号为514198(EP 514198)的欧洲专利申请中,尤其是在其化合物权利要求中列出的化合物,以及其实施例的终产物,在此以参考该公开文本的形式并入本申请。
优选具有如下结构式的化合物[Saprisartan]及其可药用盐:
而且,在公开号为475206(EP 475206)的欧洲专利申请中,尤其是在其化合物权利要求中列出的化合物,以及其实施例的终产物,在此以参考该公开文本的形式并入本申请。
优选具有如下结构式的化合物及其可药用盐:
而且,在公开号为WO 93/20816的PCT专利申请中,尤其是在其化合物权利要求中列出的化合物,以及其实施例的终产物,在此以参考该公开文本的形式并入本申请。
优选具有如下结构式的化合物[ZD-8731]及其可药用盐:
AT2受体配体(调节剂)包括具有不同结构特点的化合物。例如,可以提及的是WO 94/13651中,尤其是在其化合物权利要求中列出的化合物,以及其实施例的终产物,其中该权利要求的主题在此以参考该公开文本的方式并入本申请。
而且,WO 94/13642中,尤其是在其化合物权利要求中列出的化合物,以及其实施例的终产物,在此以参考该公开文本的方式并入本申请。
例如含有至少一个碱性中心的AT1受体拮抗剂或者AT2受体配体分可以形成酸加成盐。这些盐可以使用以下酸来形成:强无机酸,例如无机酸,如硫酸,磷酸或氢卤酸;强有机羧酸,例如经或未经例如卤素替代的C1-C4链烷羧酸(例如乙酸),饱和或不饱和二羧酸(例如草酸,丙二酸,琥珀酸,顺丁烯二酸,反丁烯二酸,邻苯二甲酸或者对苯二酸),羟基羧酸(例如抗坏血酸,羟基乙酸,乳酸,苹果酸,酒石酸或者柠檬酸),氨基酸(例如天冬氨酸或者谷氨酸),或安息香酸;以及有机磺酸,如C1-C4链烷磺酸或经或未经例如卤素替代的芳基磺酸(例如甲磺酸或者p-甲苯磺酸)。适合的带有碱的盐类(salts with bases)的例子是金属盐例如碱金属或碱土金属盐(如钠盐,钾盐或者镁盐);带有氨或者有机胺的盐(salts with ammonia or an organic amine)例如吗啉,硫代吗啉,哌啶,吡咯烷,单、双、三低烷基胺(例如乙基胺,叔丁基胺,二乙基胺,二异丙基胺,三乙基胺,三丁基胺或者二甲基丙基胺),或单、双或三羟基低烷基胺(例如单、双、三乙醇胺)。而且,可形成相应的内盐。
本发明提供用于治疗与上皮下区中AT1受体增加或上皮中AT2受体增加有关的疾病或病变的药物制剂,其分别含有AT1受体拮抗剂或AT2受体调节剂,或者它们的可药用盐。
本发明还提供AT1受体拮抗剂或AT2受体调整剂,或者它们的可药用盐类,分别在制备用于治疗与上皮下区中AT1受体增加或与上皮中AT2受体增加相关的疾病的药物制剂中的应用。
此外,本发明还提供用于治疗与上皮下区中AT1受体增加或与上皮中AT2受体增加相关的疾病的方法,其包括分别施用治疗上有效量的AT1受体拮抗剂或AT2受体调节剂,或它们的可药用盐类。
本发明还提供AT1受体拮抗剂或AT2受体调节剂,或者它们的可药用盐类,分别在治疗与上皮下区中AT1受体增加或与上皮中AT2受体增加相关的疾病中的应用。
这些药物制剂可以经肠道如口腔和直肠,或肠胃外施用给恒温动物,这些药剂可以仅含有药物学活性化合物也可添加通常的药物辅助物质。例如,这些药物制剂含有约0.1%-100%,优选约1%-约80%的活性化合物。用于肠道或肠胃外施用以及眼用的药物制剂可以例如采用单位剂量形式,如包衣的片剂,片剂,胶囊或栓剂以及安瓿。这些制剂可以按本质上已知的方式来制备,例如采用传统的混合,制粒,包衣,增溶(solubulizing)以及冻干方法。因此,口服用药物制剂可以通过如下步骤获得:将活性成分与固体赋形剂合并起来,如果需要可将已获得的混合物制粒,而且如果要求或有必要,可在添加适合辅助物质之后将该混合物或颗粒加工成片剂或包衣的片剂核心。
活性化合物的剂量可能取决于多种因素,例如给药方式,恒温动物的种类、年龄和/或个体状态。通常,在口服给药情况中,估计对于一个体重大约75kg的患者,日剂量大约为约10-约360毫克,例如对于缬沙坦而言,大约为约40毫克、约80毫克、约160毫克或约320毫克。
本发明的又一方面是可用于治疗例如前文所公开的疾病和病变的缬沙坦的固体口服剂量形式。
WO 97/49394(其内容,尤其是(但不限于)权利要求的主题物,以参考文献方式并入本文)公开了选择性地联合氢氯噻嗪(HCTZ)的缬沙坦(可选择地以盐的形式)例如通过压缩形成的压缩固体口服剂量形式。在WO 97/49394中,对于缬沙坦/HCTZ组合物以及5%的单独缬沙坦,纤维素的优选范围是10%-30%例如21%。交联聚乙烯吡咯烷酮(聚乙烯聚吡咯烷酮)的优选范围是10%-20%,例如13%。
在深入测试之后,令人惊奇地发现,通过增加微晶纤维素的比例可以改善缬沙坦的已知固体制剂的生物利用度性质。而且令人惊奇的是,还发现通过减少交联PVP聚乙烯聚吡咯烷酮的比例可以改善缬沙坦的所述已知固体制剂的质量,例如对于片剂而言更好的重量均一性和更好的压缩。
因此,在再一方面,本发明涉及一种固体口服剂量形式,其含有作为活性剂的缬沙坦和按重量计占所述固体口服剂量形式的核心成分总重量30%以上例如31%-65%,如50%的微晶纤维素。
在又一方面,本发明涉及含有作为活性剂的缬沙坦和微晶纤维素的固体口服剂量形式,其中缬沙坦与微晶纤维素的重量比为2.5∶1到0.3∶1,例如2∶1到1∶1,如1.4∶1。
在又一个实施方案中,本发明的固体口服剂量形式含有按重量计占所述固体口服剂量形式的核心成分总重量13%以下的聚乙烯聚吡咯烷酮,例如2-10%。
优选地,缬沙坦与聚乙烯聚吡咯烷酮的重量比在7∶1到3∶1之间,例如6∶1到4∶1,如5.3∶1。
优选地,微晶纤维素与聚乙烯聚吡咯烷酮的重量比在7∶1到1∶1之间,例如4∶1到2∶1,如3.6∶1。
根据本发明的固体口服剂量形式可以包含20-360毫克的缬沙坦,例如40毫克,80毫克,160毫克,320毫克。使用此剂量范围,可以增加治疗的灵活性和效能,例如在降低血压方面。
在又一方面,本发明涉及含有如下物质的固体口服剂量形式:
20%-65%的缬沙坦
31%-65%的微晶纤维素
2%-13%的聚乙烯聚吡咯烷酮。
一个典型的组成物可以包含:
20%-65%的缬沙坦
31%-50%的微晶纤维素
2%-10%的聚乙烯聚吡咯烷酮
1%-10%的硬脂酸镁
0.5%-5%的胶态无水二氧化硅。
如需要,可以添加占核心组合物重量1%-10%,例如5%-10%的Cutina,或者是占核心组合物重量1%-10%,例如5%-10%的硬脂酸。
优选地,本发明的固体口服剂量形式是压缩片剂形式。
在又一方面,本发明涉及一种固体口服剂量形式例如压缩片剂,其含有250毫克以上至360毫克以下(例如320毫克)缬沙坦作为活性剂。
可以使用在固体口服制剂中常用的作为润滑剂和滑动剂的其它赋形剂,并且可参考有关适合物质的大量文献,见尤其是Fiedler著的“Lexiconder Hilfstoffe”,第四版,ECV Aulendorf 1996,和“药用赋形剂手册”Wade和Weller编(1994),其内容以参考文献方式并入本文。
根据本发明的固体口服剂量形式可以是糖衣丸形式,在此情况下,该固体口服剂量形式以包衣,典型的是本领域完全常规的蔗糖包衣、紫胶包衣或其它薄膜包衣形式提供。请注意本领域使用的许多已知包衣方法,例如在流化床中进行喷雾包衣,如采用从Aeromatic,Glatt,Wurste或Hüttlin获得的装置通过已知方法进行,或在多孔盘(perforated pan)中通过Accela Cota法进行喷雾包衣;或者浸没剑型包衣(submergedsword coating)方法。可以在这些方法中采用在成型过程中常用的添加剂。例如,可以使用的包衣是WO 97/49394中所公开的包衣、Opadry等等。
本发明的药物组合物是有用的,因为其中包括的特定活性成分是已知明了的。
待施用的活性剂的确切剂量和具体剂型取决于多个因素例如待治疗的疾病、治疗的期望持续时间和活性剂的释放速率。例如要求的活性剂的量和其释放速率可以根据已知的体外或体内技术来确定,即通过测定血浆中特定活性剂的浓度在多长时间内保持在对于治疗效果可接受的水平上来确定。
例如,本发明的组合物在临床试验中具有与商品化形式的Diovan相似的生物利用度。
优选地,根据本发明的固体形式的溶解速率为30分钟内超过90%。
例如,对于一个体重为755公斤的哺乳动物,如人,以及在标准动物模型中,可以使用每天10毫克-360毫克剂量的缬沙坦。在标准动物试验以及临床试验中可以观察到对通过该组合物提供的缬沙坦的良好耐受性。
在另一个方面,按上文所述,本发明提供制备固体口服剂量形式的方法。可以按适合量加工WO 97/49394(以参考文献方式并入本文)中的成分,例如上文所定义的,以形成这种单位剂量形式。
例如,提供一种制备上述固体口服剂量形式的方法,其包括步骤:
i)将活性剂和可药用添加剂粉碎,
ii)将研碎的活性成分和添加剂的混合物压缩成coprimate(压缩块)
iii)将coprimate转换形成颗粒
iv)将颗粒压缩形成该固体口服剂量形式。
该过程在无水的环境中进行,即是一种干性压缩方法。此过程可以在环境温度和湿度的条件下进行;不必保证该过程在干燥的空气中进行。
最初的粉碎步骤1)可以根据常规的粉碎方法或微粉化方法进行。
活性剂与添加剂可以分别也可以一起粉碎成大小约0.1微米(μ)μ-1500μ,例如1.0μ-900μ,如60μ-600μ的颗粒。至少90%的活性剂和添加剂的晶体处于这些范围内。这样大小的颗粒可以通过常规粉碎方法获得,这些方法例如在空气喷射研磨机(air jet mill)、锤磨机和筛磨、微细冲击研磨机(fine impact mill)、球磨机或振荡磨(vibrator mill)中进行粉碎。
优选地,微粉化采用超声粉碎仪,如BRANSON Sonifier型超声粉碎器通过已知方法来实现,或使用高速搅拌器例如HOMORE型搅拌器通过搅拌悬浮物来实现。
可以选择性地在此阶段根据已知方法对研碎颗粒进行筛分和混合。
压缩形成coprimate需要将干燥的粉碎成分压紧,这可以采用重击(slugging)技术优选碾压来实现。碾压装置是常规的,基本上是使用两个相向滚动的辊柱。液压头迫使其中一个辊柱挤压另一个,从而对通过螺旋传送系统注入碾压装置的粉碎后颗粒产生一个压紧的力量。
可以使用25-65kN,如25-45kN的压紧力。在这一压紧力范围内,令人惊奇地发现,对于每一种特定剂型,为了获得其中颗粒以理想速率崩解为分散的初级颗粒的固体口服剂量形式,应该使用最小的压紧力,例如,对于以超过最小压紧力压缩的固体口服剂量形式崩解以快大约6倍的速率发生。如此快的崩解速率对于片剂是不寻常的,与胶囊剂型的崩解速率相似。具体的最小压紧力取决于任何指定剂型中的活性剂含量,从而也取决于存在的添加剂的量和性质。
鉴于以上的信息,运用常规实验并且无须过多的烦琐步骤,本领域技术人员将能清楚地确定用于其它剂型的最小压紧力。
辊柱速度可以设定在1-20rpm之间,优选9-15rpm。经过辊柱后,压紧块(coprimate)类似于成段的细带。
可以对Coprimate进行筛选和/或磨细以形成颗粒。最简单形式的筛选是使从辊柱出现的coprimate在机械压力下通过一个筛子。更优选地,使用振动研磨机如MGI624 Frewitt(Key International公司)来筛选coprimate。
将颗粒压缩成片剂核心可以在传统的压片机例如EK-O Korsch偏心压片机或者旋转压片机中,在例如大于2kN的压紧力下进行。片剂核心可以有不同形状,例如圆形、卵圆形、长方形、圆柱状或者任何其它适合的形状;而且根据治疗剂的浓度,片剂核心可以有不同大小。根据本发明的片剂的一个特点是就其中所含的活性剂的量而言这些片剂的小的体积。
在本发明的一个优选实施方案中,通过上述压缩方法获得的片剂呈轻微卵圆形。片剂的边缘可以是倾斜的也可以是圆形的。
在本发明的一个特别优选的实施方案中,固体口服剂量形式被压缩成具有长方形形状的片剂形式,其大小比例长∶宽∶高为例如2.5-5.0∶0.9-2.0∶1.0;而且优选地,片剂的底面与顶面各自独立地是平面或是围绕纵轴的中凸曲面;侧面是平面;端面可以是任何形状而且边缘可以选择性地是斜的或是圆形的。
在本发明的一个特别优选的实施方案中,固体口服剂量形式从颗粒压缩成长方形,其长大约为10.0-15.0毫米,宽大约为5.0-6.0毫米,高大约为3.0-4.0毫米。
在本发明的另一个特别优选的实施方案中,固体口服剂量形式从颗粒压缩成长方形,其长大约为15.0-18.0毫米,宽度大约为6.0-9.0毫米,高度大约为3.5-5.0毫米。
在本发明的又一优选实施方案中,提供基本上为圆盘状的片剂,其上下面均具有轻微凸面。优选地,该片剂的直径大约为8-8.5毫米,高大约为3-3.5毫米,或者直径大约为16毫米,高大约为6毫米。该片剂所占体积可以大约从0.1立方厘米至1立方厘米,例如0.1立方厘米-0.45立方厘米,如0.2立方厘米-0.3立方厘米,如约0.125立方厘米或0.25立方厘米。
而且这些片剂可以是透明的、无色的或着色的,而且可带有标记,以便赋予该产品一个独特的外观并使得可以对其进行快速识别。着色剂的使用可以用来加强外观以及鉴别该组合物。适合用于药物中的着色剂典型包括类胡萝卜素、氧化铁或叶绿素。
以下实施例阐明上述发明;然而,其并不旨在以任何方式限制本发明的范围。
剂型实施例1:
薄膜包衣片剂:
成分 | 每单位的组成(毫克) | 标准 |
制粒 | ||
缬沙坦(=活性成分) | 80.00 | |
微晶纤维素/Avicel PH 102 | 54.00 | NF,Ph.Eur |
聚乙烯聚吡咯烷酮 | 20.00 | NF,Ph.Eur |
胶态无水二氧化硅/胶态二氧化硅/Aerosil 200 | 0.75 | Ph.Eur/NF |
硬脂酸镁 | 2.5 | NF,Ph.Eur |
混合 | ||
胶态无水二氧化硅/胶态二氧化硅/Aerosil 200 | 0.75 | Ph.Eur/NF |
硬脂酸镁 | 2.00 | NF,Ph.Eur |
包衣 | ||
纯水*) | - | |
DIOLACK浅红00F34899 | 7.00 | |
总片剂质量 | 167.00 |
*)在加工过程中去除。
薄膜包衣片剂的制备按例如以下方式进行:
将缬沙坦、微晶纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮、部分胶态无水二氧化硅/胶态二氧化硅/Aerosil 200、二氧化硅以及硬脂酸镁的混合物在扩散混合器(diffusion mixer)中预先混合,然后经过筛磨进行筛分。将所获混合物再次在扩散混合器中预先混合,在碾压装置中压紧,然后通过筛磨进行筛分。向所获混合物加入剩余的胶态无水二氧化硅/胶态二氧化硅/Aerosil 200,并在扩散混合器中做最后的混合。整个混合物在旋转压片机中压缩,然后通过使用Diolack浅红在多孔盘中给片剂包被一层薄膜。
剂型实施例2:
薄膜包衣片剂:
成分 | 每单位的组成(毫克) | 标准 |
制粒 | ||
缬沙坦(活性成分) | 160.00 | |
微晶纤维素/Avicel PH 102 | 108.00 | NF,Ph.Eur |
聚乙烯聚吡咯烷酮 | 40.00 | NF,Ph.Eur |
胶态无水二氧化硅/胶态二氧化硅/Aerosil 200 | 1.50 | Ph.Eur/NF |
硬脂酸镁 | 5.00 | NF,Ph.Eur |
混合 | ||
胶态无水二氧化硅/胶态二氧化硅/Aerosil 200 | 1.50 | Ph.Eur/NF |
硬脂酸镁 | 4.00 | NF,Ph.Eur |
包衣 | ||
Opadry淡褐00F33172 | 10.00 | |
总片剂质量 | 330.00 |
该薄膜包衣片剂按例如剂型实施例1中所述的方法制取。
剂型实施例3:
薄膜包衣片剂:
成分 | 每单位的组成(毫克) | 标准 |
核心:内相 | ||
缬沙坦[=活性成分] | 40.00 | |
胶态无水二氧化硅(胶态二氧化硅)[=滑动剂] | 1.00 | Ph.Eur,USP/NF |
硬脂酸镁[=润滑剂] | 2.00 | USP/NF |
聚乙烯聚吡咯烷酮[=崩解剂] | 20.00 | Ph.Eur |
微晶纤维素[=结合剂] | 124.00 | USP/NF |
外相 | ||
胶态无水二氧化硅(胶态二氧化硅)[=滑动剂] | 1.00 | Ph.Eur,USP/NF |
硬脂酸镁[润滑剂] | 2.00 | USP/NF |
薄膜包衣 | ||
Opadry褐色00F16711*) | 9.40 | |
纯水**) | - | |
总片剂量 | 199.44 |
*)Opadry褐色00F16711染料的组成列于下表。
**)在加工过程中去除。
Opadry的组成:
成分 | 组成的大约百分数(%) |
氧化铁,黑色(C.I.No.77499,E172) | 0.50 |
氧化铁,褐色(C.I.No.77499,E172) | 0.50 |
氧化铁,红色(C.I.No.77491,E172) | 0.50 |
氧化铁,黄色(C.I.No.77492,E172) | 0.50 |
Macrogolum(Ph.Eur) | 4.00 |
二氧化钛(C.I.No.77891,E171) | 14.00 |
Hypromellose(Ph.Eur) | 80.00 |
该薄膜包衣片剂按例如剂型实施例1中所述的方法来制取。
剂型实施例4:
胶囊:
成分 | 每单位的组成(毫克) |
缬沙坦[=活性成分] | 80.00 |
微晶纤维素 | 25.10 |
聚乙烯聚吡咯烷酮 | 13.00 |
聚乙烯吡咯烷酮 | 12.50 |
硬脂酸镁 | 1.30 |
十二烷基硫酸钠 | 0.60 |
包壳 | |
氧化铁,红色(C.I.No.77491,EC No.E172) | 0.123 |
氧化铁,黄色(C.I.No.77492,EC No.E172) | 0.123 |
氧化铁,黑色(C.I.No.77499,E172) | 0.245 |
二氧化钛 | 1.540 |
明胶 | 74.969 |
总片剂质量 | 209.50 |
该片剂按例如以下方法制备:
成粒/干燥
缬沙坦和微晶纤维素在流化床成粒机中用成粒溶液进行喷雾成粒,其中该成粒溶液由溶解于纯水中的聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸钠构成。获得的颗粒物在流化床干燥器中干燥。
碾磨/搅拌
将上述干燥颗粒物与聚乙烯聚吡咯烷酮和硬脂酸镁一起进行碾磨。然后在锥形螺杆型混合器中搅拌此物质块大约10分钟。
装入胶囊
在控制的温度与湿度条件下,将上述混合的批量颗粒填入空硬明胶胶囊中。将已填充胶囊除尘,视觉检查,验重以及直到经质量检测部门对其检疫。
剂型实施例5:
胶囊:
成分 | 每单位的组成(毫克) |
缬沙坦[=活性成分] | 160.00 |
微晶纤维素 | 50.20 |
聚乙烯聚吡咯烷酮 | 26.00 |
聚乙烯吡咯烷酮 | 25.00 |
硬脂酸镁 | 2.60 |
十二烷基硫酸钠 | 1.20 |
包壳 | |
氧化铁,红色(C.I.No.77491,EC No.E172) | 0.123 |
氧化铁,黄色(C.I.No.77492,EC No.E172) | 0.123 |
氧化铁,黑色(C.I.No.77499,E172) | 0.245 |
二氧化钛 | 1.540 |
明胶 | 74.969 |
总片剂量 | 342.00 |
该剂型按照例如剂型实施例4中的所述方法进行配制。
剂型实施例6:
硬明胶胶囊:
成分 | 每单位的组成物(毫克) |
缬沙坦[=活性成分] | 80.00 |
十二烷基硫酸钠 | 0.60 |
硬脂酸镁 | 1.30 |
聚乙烯吡咯烷酮 | 12.50 |
聚乙烯聚吡咯烷酮 | 13.00 |
微晶纤维素 | 21.10 |
总片剂质量 | 130.00 |
实施例7-11:
实施例 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 |
成分 | 每单位的组成(毫克) | 每单位的组成(毫克) | 每单位的组成(毫克) | 每单位的组成(毫克) | 每单位的组成(毫克) |
制粒 | |||||
缬沙坦药物物质 | 80.000 | 160.000 | 40.000 | 320.000 | 320.000 |
微晶纤维素(NF,Ph.Eur)/AvicelPH 102 | 54.000 | 108.000 | 27.000 | 216.000 | 216.000 |
聚乙烯聚吡咯烷酮(NF,Ph.Eur) | 15.000 | 30.000 | 7.5000 | 80.000 | 60.000 |
胶态无水二氧化硅(Ph.Eur)/胶态二氧化硅(NF)/Aerosil 200 | 1.500 | 3.000 | 0.750 | 3.000 | 6.000 |
硬脂酸镁(NF,Ph.Eur) | 3.000 | 6.000 | 1.500 | 10.000 | 12.000 |
混合 | |||||
胶态无水二氧化硅(Ph.Eur)/胶态二氧化硅(NF)/Aerosil 200 | - | - | - | 3.000 | - |
硬脂酸镁(NF,Ph.Eur) | 1.500 | 3.000 | 0.750 | 8.000 | 6.000 |
核心重量/毫克 | 155.000 | 310.000 | 77.500 | 640.000 | 620.000 |
包衣 | - | - | 3.800 | 15.000 | 16.000 |
实施例12:薄膜包衣片剂的溶解(FCT)
溶解合格标准为30分钟内Q=75%(Paddle 50rpm,磷酸缓冲液,pH6.8)
40毫克 | 强度 | 320毫克 | 强度 | |
溶解FCT | ||||
-水平 | +水平 | -水平 | +水平 | |
平均值[%] | 98 | 97 | 93 | 89 |
rel.std.[%] | 1.06 | 2.48 | 2.12 | 2.34 |
最小值[%] | 96 | 94 | 90 | 86 |
最大值[%] | 99 | 99 | 95 | 92 |
Claims (8)
1.含有游离形式的缬沙坦和按重量计占剂量形式核心成分总重量30%以上的微晶纤维素的固体口服剂量形式。
2.根据权利要求1的固体口服剂量形式,其含有高达65%的微晶纤维素。
3.根据权利要求1或2的固体口服剂量形式,其含有少于13%的聚乙烯聚吡咯烷酮。
4.含有游离形式的缬沙坦和微晶纤维素的固体口服剂量形式,其中缬沙坦与微晶纤维素的重量比为2.5∶1到0.3∶1。
5.根据权利要求1-4之任意一项的固体口服剂量形式,其含有20%-65%的缬沙坦。
6.权利要求1-4之任意一项的固体口服剂量形式,其含有20-360毫克的缬沙坦。
7.含有如下成分的固体口服剂量形式:
20%-65%的缬沙坦
31%-65%的微晶纤维素
2%-13%的聚乙烯聚吡咯烷酮。
8.含有250毫克以上至360毫克以下缬沙坦作为活性剂的单位固体口服剂量形式。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP98811258A EP1013273A1 (en) | 1998-12-23 | 1998-12-23 | Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors |
EP98811257.9 | 1998-12-23 | ||
EP98811257 | 1998-12-23 | ||
EP98811258.7 | 1998-12-23 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB998150452A Division CN1304000C (zh) | 1998-12-23 | 1999-12-22 | 缬沙坦在制备用于治疗肺癌的药物中的用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1636561A true CN1636561A (zh) | 2005-07-13 |
Family
ID=26152118
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA200410087973XA Pending CN1636561A (zh) | 1998-12-23 | 1999-12-22 | At-1受体拮抗剂在治疗与at-1受体增加有关的疾病中的应用 |
CNB998150452A Expired - Fee Related CN1304000C (zh) | 1998-12-23 | 1999-12-22 | 缬沙坦在制备用于治疗肺癌的药物中的用途 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB998150452A Expired - Fee Related CN1304000C (zh) | 1998-12-23 | 1999-12-22 | 缬沙坦在制备用于治疗肺癌的药物中的用途 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
EP (3) | EP2298298A3 (zh) |
JP (2) | JP2002533390A (zh) |
KR (1) | KR100646716B1 (zh) |
CN (2) | CN1636561A (zh) |
AT (2) | ATE354364T1 (zh) |
AU (4) | AU3043000A (zh) |
BR (1) | BR9916576A (zh) |
CA (2) | CA2351357A1 (zh) |
CY (2) | CY1106581T1 (zh) |
CZ (2) | CZ297795B6 (zh) |
DE (1) | DE69935249T2 (zh) |
DK (2) | DK1140071T3 (zh) |
ES (2) | ES2373556T3 (zh) |
HK (1) | HK1038888B (zh) |
HU (1) | HUP0104780A3 (zh) |
ID (1) | ID29856A (zh) |
IL (5) | IL143233A0 (zh) |
NO (2) | NO328775B1 (zh) |
NZ (3) | NZ587909A (zh) |
PL (1) | PL199100B1 (zh) |
PT (2) | PT1588706E (zh) |
RU (3) | RU2271809C2 (zh) |
SI (2) | SI1140071T1 (zh) |
SK (1) | SK9132001A3 (zh) |
TR (7) | TR200805275T2 (zh) |
WO (1) | WO2000038676A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102266307A (zh) * | 2011-08-01 | 2011-12-07 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种缬沙坦胶囊及其制备方法 |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUP0301390A3 (en) * | 2000-06-22 | 2005-04-28 | Novartis Ag | Oral pharmaceutical composition containing valsartan |
JP4972847B2 (ja) * | 2000-10-11 | 2012-07-11 | 住友化学株式会社 | コラーゲン蓄積抑制剤 |
WO2002083127A1 (fr) * | 2001-04-09 | 2002-10-24 | Tokai University Educational System | Compositions inhibant la modification proteique |
AU2002257970B2 (en) | 2001-05-31 | 2007-08-02 | Vicore Pharma Ab | Tricyclic compounds useful as angiotensin II agonists |
US7812044B2 (en) | 2001-11-13 | 2010-10-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Anticancer agents |
EG24716A (en) | 2002-05-17 | 2010-06-07 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
EA008063B1 (ru) * | 2003-11-03 | 2007-02-27 | Зентива А.С. | Рецептура, содержащая валсартан (valsartan) |
DK1830869T3 (da) * | 2004-12-24 | 2013-08-26 | Spinifex Pharm Pty Ltd | Fremgangsmåde til behandling eller profylakse |
ES2397552T3 (es) | 2004-12-24 | 2013-03-07 | Krka | Composición farmacéutica sólida que comprende valsartán |
WO2006136916A2 (en) * | 2005-06-20 | 2006-12-28 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Substantially pure micronized particles of telmisartan and pharmaceutical compositions containing same |
GT200600371A (es) | 2005-08-17 | 2007-03-21 | Formas de dosis sólidas de valsartan y amlodipina y método para hacer las mismas | |
ES2246742B1 (es) * | 2005-09-06 | 2007-02-01 | Prous Institute For Biomedical Research S.A. | Uso de un derivado de imidazol. |
US8080534B2 (en) | 2005-10-14 | 2011-12-20 | Phigenix, Inc | Targeting PAX2 for the treatment of breast cancer |
US20110027358A1 (en) * | 2007-03-29 | 2011-02-03 | Rajesh Kshirsagar | Valsartan tablet formulations |
TR200703568A1 (tr) | 2007-05-24 | 2008-07-21 | Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� | Valsartan formülasyonları |
US20100222334A1 (en) | 2007-10-09 | 2010-09-02 | Wayne Talamonti | Pharmaceutical Formulation of Valsartan |
AR069184A1 (es) * | 2007-11-06 | 2010-01-06 | Novartis Ag | Una composicion farmaceutica que comprende una superestructura (lcz696), de un antagoniste/bloqueante (arb) del recptor angiotensina, e inhibidor de la endopeptidasa neutra (nep). |
US20110104166A1 (en) | 2008-01-18 | 2011-05-05 | Stankovic Konstantina M | Methods and Compositions for Treating Polyps |
GB0802931D0 (en) * | 2008-02-18 | 2008-03-26 | Queen Mary & Westfield College | Synthetic scFv analogue to the 6313/G2 (anti angiotensin II type 1 receptor) monoclonal anitbody variable regions |
WO2010104485A2 (en) | 2009-03-11 | 2010-09-16 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Valsartan formulations |
SI2536396T1 (sl) | 2010-02-16 | 2017-01-31 | KRKA, tovarna zdravil, d.d.,Novo mesto | Postopek za pripravo oralnih trdnih odmernih oblik, ki obsegajo valsartan |
EP2455388A1 (en) | 2010-11-23 | 2012-05-23 | LanthioPep B.V. | Novel angiotensin type 2 (AT2) receptor agonists and uses thereof. |
WO2013098578A1 (en) | 2011-12-31 | 2013-07-04 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Immediate release pharmaceutical composition of valsartan hydrochlorothiazide |
WO2013098576A1 (en) | 2011-12-31 | 2013-07-04 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Immediate release pharmaceutical composition of valsartan |
EA018867B1 (ru) * | 2012-11-01 | 2013-11-29 | Лаборатория Тютор С.А.С.И.Ф.И.А. | Способ получения фармацевтической композиции и продукт способа |
WO2021023698A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Lanthiopep B.V | Angiotensin type 2 (at2) receptor agonists for use in the treatment of cancer |
EP4295839A1 (en) | 2022-06-20 | 2023-12-27 | KRKA, d.d., Novo mesto | Combination of valsartan and indapamide |
WO2024026528A1 (en) * | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Dimerix Bioscience Pty Ltd | Dosage regimen for the treatment of copd |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3146168A (en) * | 1962-04-10 | 1964-08-25 | Fmc Corp | Manufacture of pharmaceutical preparations containing cellulose crystallite aggregates |
CA1334092C (en) | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
ATE108996T1 (de) * | 1988-02-25 | 1994-08-15 | Brocades Pharma Bv | Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen granulats. |
DE69034103T2 (de) | 1989-06-14 | 2004-07-15 | Smithkline Beecham Corp. | Imidazoalkensäure |
IE70593B1 (en) | 1989-09-29 | 1996-12-11 | Eisai Co Ltd | Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same |
DE122010000024I1 (de) * | 1990-02-19 | 2010-07-08 | Novartis Ag | Acylverbindungen |
NZ237476A (en) | 1990-03-20 | 1994-01-26 | Sanofi Sa | N-substituted heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions. |
US5196444A (en) | 1990-04-27 | 1993-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof |
IL99246A0 (en) | 1990-09-10 | 1992-07-15 | Abbott Lab | Angiotensin ii receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
WO1992005784A1 (en) * | 1990-10-02 | 1992-04-16 | Warner-Lambert Company | 4,5,6,7-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives and analogues as angiotensin ii receptor antagonists |
DE4038335A1 (de) * | 1990-12-01 | 1992-06-04 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
US5591762A (en) * | 1991-02-06 | 1997-01-07 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists |
SI9210098B (sl) * | 1991-02-06 | 2000-06-30 | Dr. Karl Thomae | Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo |
US5196537A (en) | 1991-03-21 | 1993-03-23 | G. D. Searle & Co. | 5-apylheteroarylalkyl-1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders |
GB9110636D0 (en) | 1991-05-16 | 1991-07-03 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
DE4132632A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Substituierte imidazolyl-propensaeurederivate |
DE4309968A1 (de) * | 1993-03-26 | 1994-09-29 | Bayer Ag | Phenylglycinamide von heterocyclisch substituierten Phenylessigsäurederivaten |
JPH07505646A (ja) | 1992-04-13 | 1995-06-22 | ゼネカ・リミテッド | 神経伝達速度の減損を伴う障害,特に糖尿病性ニューロパシーに対するアンギオテンシンiiアンタゴニスト |
US5683997A (en) * | 1992-12-11 | 1997-11-04 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted benzazepinones |
NZ258889A (en) | 1992-12-11 | 1997-02-24 | Ciba Geigy Ag | 3-alkylamino-1,5-benzoxazepin- (and benzothiazepin-) 4-one derivatives and pharmaceutical compositions |
DE4309963A1 (de) * | 1993-03-26 | 1994-09-29 | Hubert Kamperschroer | Faß zum Austragen von Gülle |
FR2716882B1 (fr) * | 1994-03-04 | 1996-04-05 | Roussel Uclaf | Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques. |
DE4408497A1 (de) * | 1994-03-14 | 1995-09-21 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
HUT76542A (en) * | 1994-03-17 | 1997-09-29 | Ciba Geigy Ag | Use of valsartan for the preparation of pharmaceutical composition serving for the treatment of diabetic nephropathy |
DE4432860A1 (de) * | 1994-09-15 | 1996-03-21 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
PT853477E (pt) | 1995-10-06 | 2003-01-31 | Novartis Ag | Antagonistas de receptores at1 para prevencao e tratamento de insuficiencia renal pos-isquemica e para proteccao de rim isquemico |
AU2316997A (en) | 1996-02-27 | 1997-09-16 | David H Thompson | Liposomal delivery system |
DK0883401T3 (da) * | 1996-02-29 | 2003-05-05 | Novartis Ag | AT1-receptorantagonist til stimulering af apoptose |
GB9613470D0 (en) * | 1996-06-27 | 1996-08-28 | Ciba Geigy Ag | Small solid oral dosage form |
DE19628617A1 (de) * | 1996-07-16 | 1998-01-22 | Basf Ag | Direkttablettierhilfsmittel |
NZ527598A (en) | 1998-07-10 | 2005-04-29 | Novartis Ag | Antihypersensitive combination of valsartan and calcium channel blocker |
SK10522001A3 (sk) | 1999-01-26 | 2001-12-03 | Novartis Ag | Použitie antagonistov receptora angiotenzínu ii na liečenie akútneho infarktu myokardu |
HUP0301390A3 (en) * | 2000-06-22 | 2005-04-28 | Novartis Ag | Oral pharmaceutical composition containing valsartan |
US20070123498A1 (en) | 2003-10-17 | 2007-05-31 | Shetty Suraj S | Combination of organic compounds |
JP2009018990A (ja) | 2005-10-25 | 2009-01-29 | Univ Kurume | C型肝炎ウイルス由来ペプチド |
-
1999
- 1999-12-22 WO PCT/EP1999/010330 patent/WO2000038676A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-22 IL IL14323399A patent/IL143233A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 TR TR2008/05275T patent/TR200805275T2/xx unknown
- 1999-12-22 TR TR2006/05471T patent/TR200605471T2/xx unknown
- 1999-12-22 TR TR2001/01784T patent/TR200101784T2/xx unknown
- 1999-12-22 SI SI9930963T patent/SI1140071T1/sl unknown
- 1999-12-22 ES ES05013209T patent/ES2373556T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-22 DK DK99964665T patent/DK1140071T3/da active
- 1999-12-22 EP EP10010334A patent/EP2298298A3/en not_active Withdrawn
- 1999-12-22 CN CNA200410087973XA patent/CN1636561A/zh active Pending
- 1999-12-22 EP EP99964665A patent/EP1140071B1/en not_active Revoked
- 1999-12-22 TR TR2008/05740T patent/TR200805740T1/xx unknown
- 1999-12-22 CN CNB998150452A patent/CN1304000C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-22 DK DK05013209.1T patent/DK1588706T3/da active
- 1999-12-22 CZ CZ20032559A patent/CZ297795B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 ES ES99964665T patent/ES2281978T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-22 EP EP05013209A patent/EP1588706B1/en not_active Revoked
- 1999-12-22 KR KR1020017007996A patent/KR100646716B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 CA CA002351357A patent/CA2351357A1/en not_active Abandoned
- 1999-12-22 SK SK913-2001A patent/SK9132001A3/sk unknown
- 1999-12-22 AU AU30430/00A patent/AU3043000A/en not_active Abandoned
- 1999-12-22 NZ NZ587909A patent/NZ587909A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 TR TR2002/00764T patent/TR200200764T2/xx unknown
- 1999-12-22 PT PT05013209T patent/PT1588706E/pt unknown
- 1999-12-22 NZ NZ553010A patent/NZ553010A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 AT AT99964665T patent/ATE354364T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 RU RU2001119990/15A patent/RU2271809C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 HU HU0104780A patent/HUP0104780A3/hu unknown
- 1999-12-22 AT AT05013209T patent/ATE524176T1/de active
- 1999-12-22 SI SI9931064T patent/SI1588706T1/sl unknown
- 1999-12-22 DE DE69935249T patent/DE69935249T2/de not_active Revoked
- 1999-12-22 JP JP2000590630A patent/JP2002533390A/ja not_active Withdrawn
- 1999-12-22 PL PL349424A patent/PL199100B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 CZ CZ20012306A patent/CZ293257B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 TR TR2008/05741T patent/TR200805741T2/xx unknown
- 1999-12-22 PT PT99964665T patent/PT1140071E/pt unknown
- 1999-12-22 BR BR9916576-7A patent/BR9916576A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 CA CA2622805A patent/CA2622805C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-22 NZ NZ511938A patent/NZ511938A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 TR TR2006/05472T patent/TR200605472T1/xx unknown
- 1999-12-22 ID IDW00200101299Q patent/ID29856A/id unknown
-
2001
- 2001-05-17 IL IL143233A patent/IL143233A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-22 NO NO20013143A patent/NO328775B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-28 HK HK02100661.6A patent/HK1038888B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-12-02 AU AU2003266433A patent/AU2003266433B2/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-08-01 RU RU2005124363/15A patent/RU2361575C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-18 AU AU2006203077A patent/AU2006203077B2/en not_active Expired
- 2006-11-02 IL IL179017A patent/IL179017A0/en unknown
- 2006-11-02 IL IL179015A patent/IL179015A0/en unknown
- 2006-11-02 IL IL179016A patent/IL179016A0/en unknown
-
2007
- 2007-05-10 CY CY20071100642T patent/CY1106581T1/el unknown
-
2008
- 2008-11-05 RU RU2008143545/15A patent/RU2008143545A/ru unknown
-
2009
- 2009-09-24 AU AU2009220022A patent/AU2009220022B2/en not_active Expired
-
2010
- 2010-01-12 NO NO20100041A patent/NO20100041L/no not_active Application Discontinuation
- 2010-01-18 JP JP2010008140A patent/JP5254258B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-12-06 CY CY20111101213T patent/CY1112395T1/el unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102266307A (zh) * | 2011-08-01 | 2011-12-07 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种缬沙坦胶囊及其制备方法 |
CN102266307B (zh) * | 2011-08-01 | 2012-10-24 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种缬沙坦胶囊及其制备方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1304000C (zh) | 缬沙坦在制备用于治疗肺癌的药物中的用途 | |
US20120010258A1 (en) | Additional therapeutic use | |
CN1960733A (zh) | 包含src激酶抑制剂azd0530和抗雌激素或egfr-tk抑制剂的组合产品 | |
CN1625405A (zh) | 包含环加氧酶-2抑制剂和阿司匹林的组合 | |
CN1554444A (zh) | 内皮细胞增殖抑制剂及其应用方法 | |
CN1599622A (zh) | 用钙调蛋白激酶ⅱ抑制剂治疗结构性心脏病中的心肌功能障碍 | |
CN1212623A (zh) | 用哌嗪环氧乙烷衍生物诱导肿瘤细胞死亡的方法 | |
CN1954867A (zh) | 治疗妇科疾病的乳癖安消药物制剂及制法和质量控制方法 | |
CN101031303A (zh) | 包含zd6474的药物组合物 | |
CN1909896A (zh) | 调节血管生成和癌细胞增殖的方法 | |
TW202245786A (zh) | 喹唑啉化合物及藥物組合物的應用 | |
CN1840186A (zh) | 用钙调蛋白激酶ii抑制剂治疗结构性心脏病中的心肌功能障碍 | |
CN1738616A (zh) | 良性前列腺增生的治疗 | |
CN1899295A (zh) | 葛根素在制备治疗子宫内膜异位症药物中的应用 | |
CN1823784A (zh) | 厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片 | |
CN1661072A (zh) | 精氨酸升压素受体1a基因与原发性高血压的相关性 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Open date: 20050713 |