NO328775B1 - Komprimerte tabletter omfattende valsartan. - Google Patents
Komprimerte tabletter omfattende valsartan. Download PDFInfo
- Publication number
- NO328775B1 NO328775B1 NO20013143A NO20013143A NO328775B1 NO 328775 B1 NO328775 B1 NO 328775B1 NO 20013143 A NO20013143 A NO 20013143A NO 20013143 A NO20013143 A NO 20013143A NO 328775 B1 NO328775 B1 NO 328775B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- receptor
- valsartan
- lung
- ati
- receptors
- Prior art date
Links
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 title claims description 29
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 title claims description 28
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 title claims description 21
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 title claims 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 26
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 14
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 11
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 11
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 8
- 239000008358 core component Substances 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 8
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 5
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000000400 angiotensin II type 1 receptor blocker Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 41
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 41
- 101150116411 AGTR2 gene Proteins 0.000 description 34
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 24
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 20
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 18
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 102100040372 Type-2 angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 14
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 12
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 11
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 11
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 11
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 9
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 9
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 9
- 238000003365 immunocytochemistry Methods 0.000 description 9
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 9
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 9
- -1 1H-tetrazol-5-yl Chemical group 0.000 description 8
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 7
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 7
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 5
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 5
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 5
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 5
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001943 adrenal medulla Anatomy 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 210000000424 bronchial epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000306 component Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 3
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 210000002570 interstitial cell Anatomy 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 3
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710124361 Arylamine N-acetyltransferase 2 Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 208000003241 Fat Embolism Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 206010053879 Sepsis syndrome Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150059573 AGTR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000017612 Acute Hemorrhagic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101500024730 Homo sapiens Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033650 Pancreatitis haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000011191 Pulmonary vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000003352 adrenal gland pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001552 airway epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 239000000584 angiotensin II type 2 receptor blocker Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002787 antisense oligonuctleotide Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003321 cartilage cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000016356 hereditary diffuse gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 208000030776 invasive breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073095 invasive ductal breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000009607 mammography Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 208000030163 medullary breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000010879 mucinous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical class CCCN(C)C ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011682 nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- IPSIPYMEZZPCPY-UHFFFAOYSA-N new fuchsin Chemical compound [Cl-].C1=CC(=[NH2+])C(C)=CC1=C(C=1C=C(C)C(N)=CC=1)C1=CC=C(N)C(C)=C1 IPSIPYMEZZPCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000006659 positive regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000275 quality assurance Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 210000001533 respiratory mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000003537 structural cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører komprimerte tabletter omfattende valsartan.
Angiotensinogen, et a2-makroglykoprotein, spaltes av enzymet renin til dekapeptidet angiotensin I, som i seg selv i bare liten grad er aktivt biologisk. I det neste trinnet i kaskaden blir to ytterligere aminosyrer spaltet av ved hjelp av enzymet angiotensin som omdanner enzymet (ACE), som først og fremst er bundet til endotelium, med dannelsen. av angiotensin II. Den sistnevnte anses for å være en av de mest effektfulle naturlige vasokonstriktorene.
Angiotensin II interagerer innbyrdes med spesifikke reseptorer på overflaten til målcellen. Suksess er nå blitt oppnådd når det gjelder å identifisere reseptorundertyper som for eksempel betegnes AT]-reseptorer og AT2-reseptorer. Studier av renin-angiotensinsystemet, særlig i relasjon til hypertensjon, har økt nesten eksponensielt i løpet av det siste tiåret. Som et resultat av dette, har antallet reseptorer for angiotensin II nå blitt identifisert og noen av dem er blitt klonet og analysert. Nylig har betydelige bestrebelser blitt gjort for å identifisere undertypene som bindes til ATi reseptoren, hvor aktive forbindelser av denne typen ofte blir navngitt som angiotensin II antagonister. Som en konsekvens av inhiberingen av ATi reseptoren, kan disse antagonistene for eksempel anvendes som antihypertensiver eller for behandling av kongestiv hjertesvikt.
ATi og AT2 reseptorene har også blitt studert med hensyn til deres fordeling og biologiske egenskaper og har vist seg, til tross for en 30% homologi, å ha svært forskjellig fordeling og aktivitet.
ATi reseptoren, som spiller en hovedrolle i blodtrykkreguleringen, har blitt funnet i adrenal cortex, nyre, livmor, etc. Ved et cellulært nivå har den blitt funnet på fibroblaster, makrofager og glatte muskelceller (SMC).
Til forskjell fra dette har AT2 reseptorantagonisten først og fremst blitt funnet i fostervev, men også hos voksne, særlig i patologisk vev slik som ved iskemisk hjertesykdom. Her har det blitt lokalisert på fibroblaster og endoteliale celler.
Formålet med studiene beskrevet heretter er å evaluere fordelingen av ATi og AT2 reseptorer i menneskelig lunge ved anvendelse av i det vesentlige immunocytokjemiske og in situ hybridiseringsmetodologier.
Tidligere har spesifikke antistoffer blitt fremstilt mot epitoper av ATi reseptoren, men ingen slike spesifikke verktøy eksisterer for AT2 reseptoren. Histologiske studier avhenger derfor av radiomerkede reseptorantagonister sammen med autoradiografi som kun gir en relativt unøyaktig vevslokalisering. I de siste to årene har imidlertid spesifikke godt karakteriserte antistoffer for den humane reseptoren blitt tilgjengelig og har derfor blitt anvendt i studiene som det heretter bygges på.
L Antistoff og in situ h<y>bridisering ( ISH") probe spesifisitet og titrering
For å bekrefte spesifisiteten til immunocytokjemi- (ICC) og ISH-studiene, ble parafin-nedsenkede blokker av normal human binyre (cortex og medulla) oppnådd fra arkivene til "Pathology Dept., University Hospital", Gent, Belgia, og anvendt som testmateriale. ATi reseptorer er kjent for særlig å være lokalisert i den adrenale cortex og AT2 i medulla.
For humane lungestudier blir kontrollmaterialet oppnådd fra obduksjoner hvor
pasientene har dødd av andre årsaker enn lungesykdommer, f. eks. dødsulykker. Noe av dette materialet kommer fra Gent som ovenfor, noe fra arkivene til "Pathology Dept. of The Pennsylvania Hospital", Philadelphia, USA. Vev som inneholder små luftveier blir valgt ut, idet de synes å være mer sensitive for skade.
Alle prøvene er blitt fiksert i 10% bufret formalin så raskt som mulig post-mortem, dehydrert og nedsenket i parafinvoks. 3-5 um snitt kuttes og monteres på silanbelagte glass-slides.
For å minimalisere eventuelle variasjoner ved behandlingen, blir par av sekvensielle snitt montert på hver slide, et for ATi og det andre for AT2 antistoffeksponering. Opp til 20 slides behandles samtidig slik at, med unntak av det primære antistoffet, alle reagensene som inkluderer kromogenet er identiske. Snitt-tykkelsen blir derfor den eneste variablen som ikke kan kontrolleres totalt.
Z Antistoffer
To ATi reseptor antistoffer, fra Santa Cruz Inc., San Diego, CA, USA (kloner N 10 og 306), testes og viser seg å gi identisk adrenal cortex reseptorfordeling.
Hoveddelen av studien gjøres med et AT2 reseptor antistoff tilgjengelig fra Santa Cruz (klone Cl 8) som testes og det blir funnet at det gir identiske fargemønstere i adrenal medulla og lunge som den første.
Alle antistoffene er blitt omfattende testet av kommersielle og individuelle leverandører for spesifisitet og kryss-reaktivitet.
3^ ISH- prober
PCR (polymerasekjedereaksjon) produkter ble fremstilt og anvendt som følger: Oligonukleotider spesifikke for humant angiotensin II reseptor type I (genbank-assesjonsnummer M93394) og angiotensin II reseptor type II (genbankassesjons-numrner Ul5592) ble designet ved anvendelse av Oligo 5.0 software-programmet for homologe regioner fra begge sekvensene (Tabell 1). cDNA fra humant benvev ble fremstilt ved å følge standard fremgangsmåter (Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T. Molecular Cloning: a Laboratory Manual, 2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989). For PCR ble følgende oligonukleotid primer-par anvendt: angiotensin II reseptor type I, 5'-CTggCTgACTTATgCTTTTTACT-3' og 5'-gATgCAggTgACTTTggCTACA-3'; (PCR produktstørrelse 236 basepar) og for angiotensin II reseptor type II, 5'-ATTTACTCCTTTTggCTACTCTTCCTC-3' og 5'-ggTCACgggTTATCCTgTTCTTC-3' (PCR produktstørrelse 489 basepar). PCR amplifikasjoner ble utført med 10 ng templat cDNA ved anvendelse av en MJ Research PCR cykelmaskin og følgende PCR-cykler: 1) 94°C/2 min, 2) 94°C/10 sek, 60°C/30 sek, 72°C/15 sek i 35 cykler, ved anvendelse av "High Fidelity Taq polymerase"
(Boehringer Mannheim) med komponenter tilveiebrakt i produsentens kit. Produktene til PCR amplifikasjonene ble identifisert med elektroforese gjennom en 0,8% agarose/TBE gel (Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T, Molecular Cloning: a Laboratory Manual, 2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989). For å bekrefte identitieten til PCR amplifikasjonsproduktene, ble DNA'et eluert fra gelen og klonet over i A/T klonevektor pMOSBlue (Amersham). Koloniene som inneholdt et DNA-innskudd av korrekt størrelse (Tabell 1) ble fulgt sekvensielt på begge strengene for å bekrefte deres identitet.
Hver probe, både i retning og motsatt retning for ATi og kun motsatt retning som beskrevet ovenfor, merkes med fluorescin (FITC) og tilstedeværelsen av mRNA i cellene ble detektert etterfølgende hybridisering med proben og anvendelse av en muse-anti-FITC probe pluss det alkaliske fosfatase anti-alkaliske fosfatase (APAAP) deteksjonssystemet. Denne merkingsteknikken økte deteksjonen av svært lave kopitall.
4. Immunocvtokjemi
For alle antistoffene er fremgangsmåten som følger: 5 um snitt blir først behandlet med antigen gjenvinningsteknikker, sammen med mikrobølgebehandling, i citratbuffer (pH 6,0).
Eksponeringen er i 20 minutter og slidene avkjøles i bufferen. Hvor antistoffene er geite-polyklonal, blir peroksidase anti-peroksidase (PAP) fremgangsmåten med diaminobenzidin (DAB) som kromogen anvendt, ellers for kanin-polyklonaler blir APAAP systemet med ny Fuchsin anvendt. Snittene blir først blokkert med 1% bovinserum albumen (BSA) i 30 minutter for å blokkere ikke-spesifikke reseptorer, fulgt av inkubering med det primære antistoffet i 30 minutter ved romtemperatur. Hvert antistoff blir titrert ut og optimal fortynning er som følger:
Som en negativ kontroll ble det for kanin-polyklonal anvendt et negativt serum fra Dako (Prosan, Gent, Belgia), for geite-polyklonal ble primært antistoff utelatt.
ISH
5 um snitt blir avparafinisert og deretter eksponert for "in situ" hybridisering ved å følge vel etablerte teknikker. Snittene blir først behandlet med pre-hybridiseringsløsning i 20 minutter ved 55°C. De blir deretter vasket før eksponering for probene over natten ved 55°C. Etter ytterligere vasking blir de behandlet med et muse-anti-FITC antistoff og APAAP deteksjonssystem for lokalisering av den spesifikke beskjeden. For ATi reseptoren er sense-proben den negative kontrollen, for AT2 reseptoren blir proben utelatt.
Bildeanalyse
For å måle fargeintensiteten kvalitativt, blir slidene sett på i Leica MR500 og mengden farge per arealenhet vev avleses i pixel ved å følge Leicas instruksjoner. Dette gjøres for å etablere forholdet mellom ATi og AT2 reseptor i forskjellige regioner. Disse er a) luftveis-epitel, b) under-epitel interstium, c) SMC rundt blodkar og d) slimkjertler.
RESULTATER
Adrenal fordelingsstudier
ATi fordeling: Begge antistoffer ga følgende fordelingsmønstere i den adrenale cortex, det vil si distinktiv farving rundt de glatte muskelcellene som omgir blodkarene og også på det interstitiale nettverket på og rundt fibroblaster som forutsagt. Det var ingen farving av endoteliale celler.
AT2 fordeling: Antistoffet blir testet mot adrenal medulla, hvor sterk farving av adrenal pheochromocytoma-celler observeres.
ISH: Begge antisenseprober ga tilsvarende bilde.
Kontroll- lunge
ATi fordeling: Svært klar farving av interstitial-cellene som ligger under luftveis-epithelium (under-epitel) blir observert og også kanter av den glatte muskelcellen (SMC) som omgir blodkarene. I tillegg er også makrofagene positive.
AT2 fordeling: Denne reseptoren synes å være sterkt assosiert med luftveis-epitelceller, med tett farving av børstegrensen. Positive celler blir også observert i noen av slimkjeitlene, på noen vaskulære endoteliale celler og på fibroblaster, kondrocytter og makrofager. Det er ingen farving av SMC.
ISH: Igjen ga probene tilsvarende bilde. Spesielt AT2 proben ga et sterkt signal på endoteliale celler og bare på noen slimkjertler.
Bildeanalyse
Fordelingen av proteinet og derfor reseptoren som representert ved fargeintensitet, dvs. pixel per um2 av vev, er gitt i følgende tabell.
Tilstedeværelsen av angiotensin II reseptorer i adrenal cortex og medulla har tidligere blitt demonstrert ved hjelp av både biokjemiske og histologiske metoder. Data er oppnådd fra både kommersielt tilgjengelige og privat leverte antistoffer som begge bekrefter disse oppdagelsene, men som også etablerte påliteligheten til den foreliggende immunocytokjemiske og ISH metodologien.
I lys av resultatene av disse studiene har fordelingen av ATi og AT2 reseptorene i normalt og sykt lungevev blitt sammenlignet, for å bestemme de spesifikke ATi og AT2 fordelingene og forholdene.
Tilstedeværelsen av ATi reseptorer i lungen har tidligere blitt vist biokjemisk og nå har deres eksakte cellulære lokalitet blitt demonstrert. Denne informasjonen er vital for etablering av andelene ATi og AT2 reseptorer i forskjellige regioner av lungen under normale og patologiske tilstander.
Data på fordelingen særlig av AT2 reseptoren er totalt ny, idet ingen tidligere data eksisterer med hensyn til deres tilstedeværelse eller fordeling. Flere viktige poenger følger av denne studien.
Først tilstedeværelsen av AT2 reseptoren på bronkiale epitelceller i de små luftveiene. Som det allerede er kjent, er denne reseptoren ansett for å være anti-fibrotisk, anti-proliferativ og pro-apoptotisk. Derfor har opp- eller nedregulering på epitelceller inngående effekt på epitelcelleerstatning, utvikling av hyperplasi og spiller til og med en rolle ved utvikling av lungekreft.
For det andre kan tilstedeværelsen av betydelige mengder protein på børstegrensen til epitelceller godt assosieres med mengden av slimsekresjon, idet noen av epitelcellene på slimkjertlene også har vist seg å bære reseptoren. Fra ISH-data inneholder noen kjertler et høyt nivå av mRNA.
Til slutt har tilstedeværelsen av AT2 reseptoren på vaskulære endoteliale celler nå blitt bekreftet både ved immunocytokjemi og in situ hybridisering. Dens fordeling som både ikke-frekvent og ikke på alle cellene til et bestemt kar er blitt funnet.
Disse studiene bekrefter og utvider eksisterende data når det gjelder tilstedeværelsen og fordelingen av angiotensin II type ATi og AT2 i den humane lunge. Tilstedeværelsen av AT2 reseptoren på epitelceller i de små luftveiene har betydelige konsekvenser for forståelsen av sykdom som kommer av forandring i funksjonen av disse cellene.
Svært lite er kjent når det gjelder lokaliseringen av AT-reseptorene i den menneskelige lunge og deres fordeling, opp- eller nedregulering og forhold i normalt og sykt lungevev. For denne studien er prøver blitt samlet opp fra normal lunge og fra pasienter med kronisk obstruktiv pulmonal sykdom (COPD) ± hypertensjon.
Lungeprøver
Disse er blitt oppnådd fra følgende grupper av pasienter som alle er klinisk definert.
Luftveiene ble forsiktig dissekert ut av lungene umiddelbart etter fjerning av lungen fra pasienten for tumor-reseksjon av andre grunner. Området ble omhyggelig utvalgt til å være uten noe cancer-vev. De små blokkene ble deretter fiksert i 4% paraformaldehyd i 2 timer ved romtemperatur før nedsenking i parafinvoks. Dette for å sikre optimal strukturintegritet og retensjon av antigenaktivitet.
Fremgangsmåter for å etablere reseptorlokalisering.
a) Immunocytokjemi (ICC). 2 x ATi antistoffer ble testet, Santa Cruz (kloner N-10 og 306). Et AT2 antistoff ble også testet, Santa Cruz (klone C 18).
Digitalbildene viste:
Fordeling av AT2 reseptoren i bronkiolare epitelceller som inkluderer børstegrenser og på slimkjertelceller.
Tilstøtende snitt farget for ATi reseptor hvilket illustrerer den svært forskjellige fordelingen på glatte muskelceller, fibroblaster/stroma og makrofager.
Analyse av human lunge fra pasienter
Alt materiale oppnådd til nå har blitt seksjonert og farget med ICC for både ATi og AT2 reseptorlokalisering med egnede negative kontroller. Bildeanalyse har blitt startet opp med avlesninger fra et snitt per pasient opp til nå (dette er en langsom prosess, idet man strengt må holde seg til basislinjen). Målinger er blitt gjort av epitelet v. subepitelet og blodkar. Denne analysen er blitt gjort på en "blindet" måte slik at ingen kommentarer kan gjøres annet enn det faktum at noen "pasienter" helt klart har nivåer godt unna gjennomsnittet. Avvik på grunn av varierende snitt-tykkelse og farving er blitt minimalisert ved å gjøre AT] og AT2 ICC simultant med sekvensielle snitt. Således kan også den samme kromogen-batchen anvendes.
Funnet av en lungeepitel lokalisering for AT2 reseptoren har flere konsekvenser. Idet denne reseptoren har vist seg både å være anti-proliferativ, anti-fibrotisk og pro-apoptotisk, forventes dens oppregulering å ha konsekvenser for et antall lungesykdommer; for eksempel at røking alene har noen innflytelse. Det er en rolle ved slike fibrotiske tilstander som voksen respirasjonsdistress-syndrom (ARDS), eller til og med ved reduksjon av den proliferative kapasiteten til epithelium ved lungekreft.
Resultater
Reseptorlokalisering
Alle antistoffene og riboprobene blir testet på normal adrenal cortex og medulla hvor begge reseptortypene er kjent for å være rikelig til stede.
Fremgangsmåten gjentas på normalt lungevev hvor vi var i stand til både å detektere ATi og AT2 reseptorer og deres mRNA. Lokaliseringen er som følger: ATi - på glatte muskelceller, fibroblaster/stroma, makrofager. Dette er relativt forutsigbart bortsett fra at intensiteten og antallet reseptorer i normal lunge er relativt høyt.
AT2 - på bronkiale epitelceller (særlig børstegrensen), på slimkjertler (noen). I tillegg, på vaskulære endoteliale celler, fibroblaster, makrofager og bruskceller.
Dette er totalt uventet og et nytt funn som trenger ytterligere undersøkelse. Epitelcelle-og slimkjertellokaliseringen bekreftes både ved protein- og mRNA-innhold,
børstegrenselokaliseringen vedrører slimsekresjon.
Fordeling av angiotensin AT\ og AT? i lungene til pasienter med kronisk bronkitt sammenlignet med kontroller
Leica-utstyret (bildeanalysator MR500) oversetter fargeintensiteten til en grå skala (0-250), hvor hver enhet er en pixel. Dette muliggjør å kvantifisere dataene nøyaktig. Disse dataene er basert på bildeanalyse av pasienten. Dataene er uttrykt som pixel per arealenhet av positivt farget vev og er gjennomsnittet av fem felt per slide.
Som det fremgår av disse resultatene, er forholdet mellom AT\-fordeling i underepitel og AT2 i epitel i normalt lungevev signifikant under 1, mens dette forholdet er nær eller over 1 i sykt lungevev. Epitelet danner den indre kledningen til luftrøret og hovedbronkiene. Økningen i ATi/AT2-reseptorforholdet i det bronkiale underepitelområdet av lungen fra kroniske bronkittpasienter sammenlignet med kontroll skyldes først og fremst de hevede nivåene av AT]-reseptoren som finnes i fibroblaster og makrofager som omgir luftveis-epithelium og reflekterer økede nivåer av inflammasjon og fibrose som observeres i COPD.
Resultatene ovenfor demonstrerer klart at AT 1-reseptorene som modulerer angiotensin II er lokalisert i under-epitel lungevev og særlig blir fordelingen i korresponderende lungevev økt. Følgelig fører inhiberingen av angiotensin II ved hjelp av AT] reseptorantagonister til reduksjon i luftveisobstruksjon.
Videre viser eksperimentene at fordelingen av AT2 i epitellungevev, særlig i korresponderende sykdomsvev, f. eks. først og fremst på bronkiale epitelceller, og også i strukturceller til alveola, f. eks. på slimkjertler til alveola, blir økt. Idet AT2-reseptorene er anti-proliferative, anti-fibrotiske og pro-apoptotiske, er deres modulering anvendelig for behandling av spesifikke former av lungetilstander og sykdommer, særlig for behandling av voksen respirasjonsdistress-syndrom (ARDS) og for å redusere den proliferative kapasiteten til epithelium ved lunge- og brystkreft, og videre, for behandling av sepsis syndrom, lungeskadeformer, slik som pneumonia, aspirasjon av maveinnhold, brysttraume, sjokk, brannskader, fettemboli, kardio-pulmonal bypass, O2-toksisitet, blodstillende pankreatitt, interstitial og bronkoalveolær inflammasjon, proliferasjon av epitel- og interstitial-celler, kollagenakkumulering, fibrose.
Reseptorfordeling i normalt brvstvev og hos pasienter med brystkreft
Brystprøver inkludert i denne studien ble tilfeldig rekruttert fra filer i "Pathology Dept., University Hospital", Gent. Alle var blitt fiksert i formalin, behandlet i parafinvoks og en diagnose for deres patologiske status ble gjort av avdelingspatologene. Seksten tilfeller er blitt inkludert: 14 invasive duktale karcinomer, en invasiv kolloid karcinom og en invasiv lobulær karcinom.
Irnmunocytokjemi ble utført på vevssnitt nedsenket i parafinvoks ved anvendelse av polyklonale antistoffer for ATi og AT2 anvendt i lungestudien sammen med streptavidin-biotin-peroksidasekompleksfremgangsmåten som tidligere.
For å tilveiebringe en mulig modell for testing av reseptorantagonister, ble cellelinjer med opprinnelse fra humant brystvev også studert for deres reseptorinnhold. Dette kan gi en anvendelig in vitro arbeidsmodell for ytterligere biokjemiske og cytologiske studier.
Resultater
Dataene som ble oppnådd viser klart tilstedeværelsen av angiotensin II type 1 og 2 reseptorer i normalt humant brystvev idet AT2 ble funnet på kuboidalt epithelium på innsiden av kanalene og ATI først og fremst til stede på kanal-myoepiteliale celler. All farving ble opphevet ved å utelate det primære antistoffet fra inkuberingen.
I alle tilfeller var bindevevet positivt for ATI reseptoren sammen med ingen (11/16) til svak (5/16) farving av cancer-cellene. For AT2 reseptoren ble det motsatte observert idet alle karcinomene var positive og tilnærmet uten stromal reaktivitet (1/16).
Resultatene fra cellelinjetestene var svært interessante med et forskjellig fargemønster i hvert tilfelle. Korttidskulturene av normale pattedyrepitelceller var sterkt positive for ATI reseptoren, men farvingen var bare svak for AT2 reseptoren.
Brvstkarcinomer
Konklusjoner
Slik det fremgår fra disse resultatene, synes tilstedeværelsen av ATI reseptoren på normale epitelceller å være svært forskjellig fra lungen. Imidlertid er den epiteliale celletypen myoepitelial, mens AT2 reseptoren i begge vevene finnes på kuboidale epitelceller. Samtidig er den positive stromale farvingen for ATI reseptoren den samme for begge vevene. Den sistnevnte er klart bundet til tilstedeværelsen av fibroblaster i den ekstracellulære matriksen.
Tilstedeværelsen av AT2 reseptoren på karcinomceller og på en slik utbredt og reproduserende måte er overraskende. Celletypene beskrevet her bærer de spesifikke reseptorene som gir en ideell in vitro modell for slike studier.
Disse eksperimentene viser klart den overraskende effekten at i den foreliggende modellen ved anvendelse av brystkarcinomceller er AT] reseptorene først og fremst fordelt i stroma, mens AT2 reseptorene først og fremst finnes i karcinomceller.
Alle disse overraskende resultatene viser klart at en hvilken som helst ATi reseptorantagonist eller AT2 reseptormodulator kan anvendes for behandling av tilstander eller sykdommer assosiert med økning av ATj reseptorer i underepitelområdet eller økning av AT2 reseptorer i epitel, særlig for behandling av obstruktive luftveissykdommer. Obstruktive luftveissykdommer, en klassifisering av respirasjonssykdommer som er kjennetegnet ved redusert luftveisstørrelse og økt luftveissekresjon, resulterer i redusert alveolær ventilasjon. Obstruktive luftveissykdommer innbefatter reversible og irreversible tilstander og er for eksempel utvalgt fra kronisk obstruktiv pulmonal sykdom, slik som bronkitt, f. eks. kronisk bronkitt og emfysem, og også fra astma, cystisk fibrose, interstitial lungesykdom, invasiv lungekreft, pulmonal vaskulær sykdom og økt motstand mot luftstrøm under tvungen ekspirasjon. En hvilken som helst slik behandling kan også, men ikke nødvendigvis, være assosiert med behandling av hypertensjon så vel som både ikke-røkere og røkere.
Disse overraskende resultatene demonstrerer klart at en hvilken som helst AT2 reseptormodulator kan anvendes for behandling av tilstander eller sykdommer assosiert med økning av AT2 reseptorer i epitel-lungevev, særlig for behandling av spesifikke former av lungetilstander og -sykdommer, særlig for behandling av voksen respirasjonsstress-syndrom (ARDS) og for å redusere den proliferative kapasiteten til epithelium ved invasiv lungekreft, og videre for behandling av sepsis syndrom, lungeskadeformer, slik som pneumonia, aspirasjon av maveinnhold, brysttraume, sjokk, brannskader, fett-emboli, kardiopulmonal bypass, 02-toksisitet, hemoragisk pankreatitt, interstitial og bronkoalveolær inflammasjon, proliferasjon av epitel- og interstitialceller, kollagenakkumulering, fibrose.
ATi reseptorantagonister eller AT2 reseptormodulator er midler som modifiserer vertens biologiske respons overfor tumorceller med resulterende terapeutiske fordeler. Den økte ATi reseptorekspresjonen i pattedyr duktal-myoepithelium og av AT2 reseptoren i pattedyr kuboidalt epithelium demonstrerer at en hvilken som helst ATi reseptorantagonist eller AT2 reseptormodulator kan anvendes for behandling av invasiv brystkarcinom. Disse inkluderer skirrus, infiltrativ, papillær, duktal, medullær og lobulær brystkreft så vel som metastaser i lungene, pleura, skjelett og lever. Behandling bør anses som adjuvansbehandling i kombinasjon med kirurgi, radioterapi eller som palliativ behandling med hormonterapi eller andre biologisk responsmodifikatorer slik som interferoner, interleukiner, tumornekrosefaktorer, monoklonale antistoffer, etc.
Mens klinisk undersøkelse og mammografi antyder brystkreft, er det kun undersøkelse av vevsbiopsi som kan gi en diagnose. Fordelingsmønsterne mellom ATi og AT2 reseptorer kan anvendes som markører for hyperplasi (lokalisering av AT] reseptorer) og for invasiv kreft (lokalisering av AT2 reseptorer) og derfor for diagnosen av ondartetheten til tumoren.
EP 502314 beskriver en rekke forskjellige benzimidazolforbindelser som virker som angiotensin-2 antagonister. Antagonistene kan brukes til å behandle en rekke forskjellige sykdommer, for eksempel lungeødem og kronisk bronkitt.
WO 9205784 beskriver pyridinderivater som angiotensin-2 antagonister idet de bindes til AT-2 reseptorer. Oppfinnelsen som her beskrives bygger på oppdagelsen av at AT-2 reseptorer er funnet i det sentrale nervesystemet til pattedyr, i kvinnelige organer knyttet til reproduksjon, samt i neurale tumorceller og transformerte, humane neuronale celler.
WO 9731634 beskriver AT-1 reseptorantagonister for stimulering av apoptose, og forbindelsens kan benyttes for behandling av cancer og andre sykdommer.
Ingen av disse publikasjonene beskriver imidlertid en komprimert tablett med et innhold som beskrevet i foreliggende oppfinnelse.
ATi reseptorantagonister inkluderer forbindelser som har forskjellige strukturelle trekk. For eksempel kan det nevnes forbindelser som er opplistet i den europeiske patentsøknaden som har publikasjonsnr. 443983 (EP 443983), spesielt i forbindelsene i kravene og sluttproduktene i arbeidseksemplene.
I forbindelse med foreliggende oppfinnelse anvendes (S)-N-(l-karboksy-2-metylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]amin [Valsartan] med formelen
og dens farmasøytisk anvendbare salter.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en komprimert tablett, kjennetegnet ved at den omfatter valsartan i fri form og mer enn 30 vekt-% mikrokrystallinsk cellulose basert på den samlede vekten av kjernekomponentene av nevnte tablett, hvor følgende
tabletter er unntatt:
Film-belaete tabletter:
Film-belaete tabletter:
Film-belagte tabletter:
AT] reseptorantagonistene eller AT2 reseptorligandene, respektivt, som for eksempel fremviser minst et basisk senter kan danne syreaddisjonssalter. Disse dannes for eksempel ved anvendelse av sterke uorganiske syrer, slik som mineralsyrer, f. eks. svovelsyre, en fosforsyre eller en hydrohalogensyre, ved anvendelse av sterke organiske karboksylsyrer, slik som C1-C4 alkankarboksylsyrer som er usubstituert eller substituert for eksempel med halogen, f. eks. eddiksyre, slik som mettede eller umettede dikarboksylsyrer, f. eks. oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, ftalsyre eller tereftalsyre, slik som hydroksykarboksylsyrer, f. eks. askorbinsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre eller sitronsyre, slik som aminosyrer, f. eks. aspartam- eller glutamsyre, eller slik som benzosyre, eller ved anvendelse av organiske sulfonsyrer, slik som C1-C4 alkansulfonsyrer eller arylsulfonsyrer som er usubstituert eller substituert for eksempel med halogen, f. eks. metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre. Eksempler på egnede salter med baser er metallsalter, slik som alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter, f, eks. natrium-, kalium- eller magnesiumsalter, eller salter med ammoniakk eller et organisk amin, slik som morfolin, tiomorfolin, piperidin, pyrrolidin, et mono-, di- eller tri-laverealkylamin, f. eks. etyl-, tert-butyl-, dietyl-, diisopropyl-, trietyl-, tributyl- eller dimetylpropylaminer, eller et mono-, di- eller tri-hydroksy laverealkylamin, f. eks. mono-, di- eller tri-etanolamin. Videre kan de korresponderende indre saltene dannes.
WO 97/49394 beskriver sammenpressede faste orale doseringsformer, f. eks. oppnådd ved sammenpressing av valsartan (eventuelt i saltform) eventuelt kombinert med hydroklorotiazid (HCTZ). I WO 97/49394 er det foretrukne celluloseområde gitt som 10 til 30%, f. eks. 21%, for valsartan/HCTZ sammensetninger og 5% valsartan alene. Det foretrukne område for tverrbundet polyvinylpyrrolidon (crospovidon) er gitt som 10 til 20%, f. eks. 13%.
Etter inngående testing er det overraskende blitt funnet at det er mulig å forbedre biotilgjengelighetskarakteristikkene til kjente faste formuleringer av valsartan ved å øke andelen mikrokrystallinsk cellulose. Det er også overraskende blitt funnet at det er mulig å forbedre kvaliteten, f. eks. forbedre vektenhetlighet og forbedre sammenpressing for tablettene, av nevnte faste formuleringer av valsartan ved å redusere andelen tverrbundet PVP crospovidon.
I en utførelsesform innbefatter den komprimerte tabletten ifølge oppfinnelsen mindre enn 13% crospovidon, f. eks. 2 til 10%, i forhold til vekt basert på totalvekten av kjernekomponentene av den faste orale doseringsformen.
Fordelaktig er vektforholdet mellom valsartan og crospovidon fra 7:1 til 3:1, f. eks. 6:1 til 4:1, f. eks. 5,3:1.
Fordelaktig er vektforholdet mellom mikrokrystallinsk cellulose og crospovidon fra 7:1 til 1:1, f. eks. 4:1 til 2:1, f. eks. 3,6:1.
Den komprimerte tabletten ifølge oppfinnelsen kan innbefatte fra 20 til 360 mg valsartan, f. eks. 40, 80,160, 320 mg. Med dette området med doseringsbehandlings-fleksibilitet og effektivitet kan f. eks. blodtrykkreduksjonen økes. 1 et videre aspekt angår den foreliggende oppfinnelsen en fast oral doseringsform som innbefatter
20 til 65% valsartan
31 til 65% mikrokrystallinsk cellulose
2 til 13%) crospovidon.
En typisk sammensetning kan innbefatte:
20 til 65% valsartan
31 til 50% mikrokrystallinsk cellulose
2 til 10%) crospovidon
1 til 10%) magnesiumstearat
0,5 til 5% kolloidal vannfri silika.
Hvis ønskelig, kan 1 til 10 vekt-% av kjernesammensetningen, f. eks. 5 til 10%, av Cutina, eller 1 til 10% vekt-% av kjernesammensetningen, f. eks. 5 til 10% stearinsyre tilsettes.
Andre eksipienter som smøremidler og glidemidler som vanligvis anvendes i orale faste formuleringer kan anvendes, og referanse gjøres til den omfattende litteraturen angående egnede substanser, se spesielt Fiedlers "Lexicon der Hilfstoffe", 4. utgave, ECV Aulendorf 1996 og "Handbook of Pharmaceutical Excipients" Wade and Weller Ed. (1994).
De komprimerte tablettene ifølge oppfinnelsen kan være i form av dragéer i hvilket tilfelle den komprimerte tabletten blir utstyrt med et belegg, typisk et sukker-, skjellakk-eller annet filmbelegg som er helt vanlig i litteraturen. Det vises til et antall kjente fremgangsmåter for belegging som anvendes i litteraturen, f. eks. spray-belegging i et fluidisert bed, f. eks. ved kjente fremgangsmåter ved anvendelse av apparat tilgjengelig fra Aeromatic, Glatt, Wurster eller Hiittlin, i en perforert panne ved Accela Cota metoden, eller beleggingsmetoden som omfatter nedsenket sverd. Additivene som vanligvis anvendes ved konfeksjonering anvendes i slike frremgangsmåter. For eksempel er belegg som kan anvendes beskrevet i WO 97/49394, Opadry og lignende.
Den komprimerte tabletten ifølge oppfinnelsen er anvendelig ved de kjente indikasjonene for valsartan.
Den eksakte dosen av valsartan og den bestemte tabletten som skal administreres avhenger av et antall faktorer, f. eks. tilstanden som skal behandles, ønsket varighet av behandlingen og frigivelseshastigheten til det aktive midlet. For eksempel kan mengden aktivt middel som kreves og frigivelseshastigheten derav bestemmes på basis av kjente in vitro eller in vivo teknikker, som bestemmer hvor lenge en bestemt konsentrasjon av aktivt middel i blodplasmaet holder seg ved et akseptabelt nivå for terapeutisk effekt. For eksempel har tabletten ifølge oppfinnelsen i kliniske forsøk en sammenlignbar biotilgjengelighet med den kommersielle formen av Diovan®.
Foretrukket er oppløsningshastigheten av tabletten ifølge foreliggende oppfinnelse over 90% i løpet av 30 minutter.
For eksempel kan doseringer i området fra 10 mg til 360 mg valsartan per dag for et 75 kg pattedyr, f. eks. menneske, og i standard dyremodeller anvendes. En svært god tolererbarhet av valsartan tilveiebrakt av sammensetningene kan observeres i standard dyretester og i kliniske forsøk.
En slik fast oral doseringsform kan fremstilles ved å opparbeide komponentene som i WO 97/49394, f. eks. som definert tidligere, i passende mengder, for å danne enhets-doseringsformer.
For eksempel kan en fremgangsmåte som kan anvendes for fremstilling av de komprimerte tablettene som beskrevet tidligere innbefatte trinnene med å:
i) male det aktive midlet og farmasøytisk akseptable additiver,
ii) gjøre en blanding av det malte aktive midlet og additivene til gjenstand for
sammenpresning for å danne et sammenpresset materiale (kompakt masse), iii) omdanne den faste massen for å danne et granulat og iv) sammenpresse granulatet for å danne den komprimerte tabletten.
Fremgangsmåten blir utført under fravær av vann, dvs. det er en tørr sammenpresnings-fremgangsmåte. Fremgangsmåten kan utføres ved omgivelsesbetingelser når det gjelder temperatur og fuktighet; det er ikke nødvendig å sikre at prosessen utføres i en tørr atmosfære.
Det begynnende maletrinnet i) kan utføres ifølge vanlige målemetoder eller mikroniseringsmetoder.
Valsartanet og additivene kan males enten individuelt eller sammen til partikkelstørrelser fra ca. 0,1 mikrometer (um) til ca. 1500 um, f. eks. 1,0 um til 900 um, f. eks. 60 um til 600 nm. Minst 90% av krystallene av både valsartanet og additivene er til stede innenfor disse områdene. Partikler med denne størrelsen oppnås ved vanlige finfordelingsfremgangsmåter, f. eks. maling i en luftjet-mølle, hammer- og siktemølle, mølle med fine slag, kulemølle eller vibratormølle.
Mikroniseringen blir foretrukket utført ved kjente fremgangsmåter ved anvendelse av en ultralydsdesintegrator, f. eks. av BRANSON Sonifier typen, eller ved røring av en suspensjon med en høyhastighetsrører, for eksempel med en rører av HOMOREX typen.
De malte partiklene kan eventuelt på dette trinnet siktes og blandes ifølge kjente fremgangsmåter.
Sammenpressing for å danne en komprimert tablett krever sammenpressing av de tørre malte komponentene. Sammenpressingen kan utføres ved anvendelse av en slagteknikk eller foretrukket ved hjelp av en valse. Valsesammenpressingsapparatur blir vanligvis og essensielt anvendt med to valser som ruller mot hverandre. En hydraulisk bukk tvinger en av valsene mot den andre og gir dermed en sammenpressingskraft mot de malte partiklene matet inn i valsesammenpresseren via et skruetransportørsystem.
Sammenpressingskraft på mellom 25 og 65 kN, f. eks. 25 og 45 kN, kan anvendes. Innenfor dette sammenpressingskraftområdet har det overraskende blitt funnet at for hver bestemte formulering bør en minimums sammenpressingskraft anvendes for å oppnå en fast oral doseringsform hvori granulatet desintegrerer til adskilte primære partikler i en ønsket hastighet, f. eks. desintegreringen finner sted ca. seks ganger raskere for en fast oral doseringsform sammenpresset over en minimums sammenpressingskraft. En slik rask desintegrasjonshastighet er uvanlig for tabletter og er tilsvarende desintegrasjonshastigheten til en kapselformulering. Den bestemte minimums sammenpressingskraften avhenger av innholdet av aktivt middel i en gitt formulering og avhenger også derfor av mengden og beskaffenheten til additivene til stede.
Gitt denne informasjonen, vil fagmannen helt klart være i stand til å bestemme minimums sammenpressingskraften for andre formuleringer ved anvendelse av rutine-eksperimentering og uten for stor belastning.
Valsehastigheten kan settes til mellom 1 og 20 rpm og foretrukket 9 til 15 rpm. Etter passering gjennom valsene ligner den sammenpressede massen (komprimatet) et tynt bånd i segmenter.
Den sammenpressede massen kan siktes og/eller males for å gi granulatet. Siktingen i sin enkleste form omfatter å passere det komprimerte materialet som kommer ut fra valsene gjennom en sikt under mekanisk trykk. Mer foretrukket blir det komprimerte materialet siktet ved anvendelse av en oscillerende mølle, f. eks. en MGI624 Frewitt (Key International Inc.).
Sammenpressingen av granulatene til tablettkjerner kan utføres på en vanlig tablettmaskin, f. eks. på en EK-0 Korsch eksentrisk tablettmaskin eller en roterende sammenpressingsmaskin, f. eks. ved en sammenpressing større enn 2 kN. Tablettkjernen kan variere i form og kan for eksempel være rund, oval, avlang, sylindrisk eller i en hvilken som helst egnet form, og kan variere i størrelse avhengig av konsentrasjonen av de terapeutiske midlene. En karakteristikk av tablettene ifølge oppfinnelsen er deres lille størrelse tatt i betraktning mengden aktivt middel som de inneholder.
I en foretrukket utførelsesform er tablettene som oppnås i sammenpresningsfremgangs-måten beskrevet ovenfor svakt ovale. Kantene til tablettene kan være koniske eller avrundet.
I en særlig foretrukket utførelsesform blir en fast oral doseringsform sammenpresset i form av en tablett som har en avlang form hvori forholdet mellom dimensjonene lengde:bredde:høyde er f. eks. 2,5-5,0 : 0,9-2,0 : 1,0, og foretrukket hvori grunn- og toppflaten til tabletten uavhengig av den andre er plan eller konvekst kurvet om den langsgående aksen; sideflatene er plane, endeflatene kan være av en hvilken som helst form og kantene er eventuelt koniske eller avrundede.
I en særlig fordelaktig utførelsesform blir en fast oral doseringsform sammenpresset fra granulatet i form av en tablett av avlang form hvori lengden er ca. 10,0 til 15,0 mm, bredden ca. 5,0 til 6,0 mm og høyden ca. 3,0 til 4,0 mm.
I en annen fordelaktig utførelsesform blir en fast oral doseringsform sammenpresset fra granulater i form av en tablett av avlang form hvori lengden er ca. 15,0 til 18,0 mm, bredden ca. 6,0 til 9,0 mm og høyden ca. 3,5 til 5,0 mm.
I enda en annen fordelaktig utførelsesform blir det tilveiebrakt en tablett som i det vesentlige er plateformet med den øvre og nedre flaten har en svakt konveks overflate. Foretrukket har tabletten en diameter på ca. 8 til 8,5 mm og en dybde på ca. 3 til 3,5 mm, eller en diameter på ca. 16 mm og en dybde på ca. 6 mm. Tablettene kan ha et volum på fra ca. 0,1 cm<3> til ca. 1 cm<3>, f. eks. 0,1 cm3 til ca. 0,45 cm<3>, f. eks. 0,2 til 0,3 cm<3>, f. eks. ca. 0,125 cm<3> eller 0,25 cm<3>.
De kan videre være transparente, fargeløse eller fargede og også markert for å gi produktet et individuelt utseende og gjøre dem lett gjenkjennbare. Anvendelsen av fargestoffer kan tjene til å øke synligheten så vel som å identifisere sammensetningene. Fargestoffer egnet for anvendelse innen farmasi inkluderer typisk karotinoider, jernoksider eller klorofyll.
Følgende eksempler illustrerer den ovenfor beskrevne oppfinnelsen.
Formuleringseksempel 1:
Filmbelagte tabletter:
Den filmbelagte tabletten fremstilles f. eks. som følger: En blanding av valsartan, mikrokrystallinsk cellulose, crospovidon, en del av den kolloidale vannfrie silika/kolloidal silisiumdioksid/Aerosil 200, silisiumdioksid og magnesiumstearat blir forhåndsblandet i en diffusjonsblander og deretter siktet gjennom en screening-mølle. Den resulterende blandingen blir igjen forhåndsblandet i en diffusjonsblander, sammenpresset på en valsesammenpresser og deretter siktet gjennom en screening-mølle. Til den resulterende blandingen blir resten av den kolloidale vannfrie silika/kollodial silisiumdioksid/Aerosil 200 tilsatt og den endelige blandingen blir fremstilt i en diffusjonsblander. Hele blandingen blir sammenpresset på en rotasjonstablettmaskin og tablettene blir belagt med en film ved anvendelse av Diolack matt rød i en perforert panne.
Formuleringseksempel 2:
Filmbelagte tabletter:
Den filmbelagte tabletten fremstilles f. eks. som beskrevet i formuleringseksempel 1.
Formuleringseksempel 3:
Filmbelagte tabletter:
Opadry® sammensetning:
Den filmbelagte tabletten fremstilles f. eks. som beskrevet i formuleringseksempel 1.
Formuleringseksempel 4 ( referanse) :
Kapsler:
Tabletten fremstilles f. eks. som følger:
Granulering/tørking
Valsartan og mikrokrystallinsk cellulose spray-granuleres i en granulator med fluidisert sjikt med en granuleringsløsning bestående av povidon og natriumlaurylsulfat løst i renset vann. Granulatet som oppnås tørkes i en tørker med fluidisert sjikt.
Maling/blanding
Det tørkede granulatet males sammen med crospovidon og magnesiumstearat. Massen blir deretter blandet i en konisk blander av skruetypen i ca. 10 minutter.
Innkapsling
De tomme harde gelatinkapslene fylles med de blandede bulkgranulene under kontrollerte temperatur- og fuktighetsbetingelser. De fylte kapslene avstøves, inspiseres visuelt, vektsjekkes og settes i karantene inntil videre i kvalitetssikringsavdelingen.
Formuleringseksempel 5 ( referanse") :
Kapsler:
Formuleringen fremstilles f. eks. som beskrevet i formuleringseksempel 4.
Formuleringseksempel 6 ( referanse) :
Hard gelatinkapsel:
Eksempler 7 til 11:
Eksempel 12: Oppløsning av filmbelagte tabletter ( FCT)
Oppløsningsakseptansekriteriet er Q=75% i 30 min (røreåre 50 rpm, fosfatbuffer pH 6,8)
Claims (9)
1.
Komprimert tablett, karakterisert ved at den omfatter valsartan i fri form og mer enn 30 vekt-% mikrokrystallinsk cellulose basert på den samlede vekten av kjernekomponentene av nevnte tablett, hvor følgende tabletter er unntatt:
Film-belagte tabletter:
Film-belagte tabletter:
og Film-belagte tabletter:
2.
Komprimert tablett ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter opp til 65 % mikrokrystallinsk cellulose.
3.
Komprimert tablett ifølge krav 1 eller 2, karakterisert v e d at den omfatter mindre enn 13 % krospovidon.
4.
Komprimert tablett ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 3, karakterisert ved at vektforholdet mellom valsartan og mikrokrystallinsk cellulose er fra 2,5:1 til 0,3:1.
5.
Komprimert tablett ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 4, karakterisert ved at den omfatter 20 til 65 % valsartan.
6.
Komprimert tablett ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 5, karakterisert ved at den omfatter 20 til 360 mg valsartan.
7.
Komprimert tablett ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter
20 til 65 % valsartan
31 til 65 % mikrokrystallinsk cellulose
2 til 13 % krospovidon.
8.
Komprimert tablett ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 7, karakterisert ved at den omfatter mer enn 250 mg og opp til 360 mg valsartan som et aktivt middel.
9.
Komprimert tablett ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 7, karakterisert ved at den omfatter 40, 80,160 eller 320 mg valsartan.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP98811258A EP1013273A1 (en) | 1998-12-23 | 1998-12-23 | Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors |
EP98811257 | 1998-12-23 | ||
PCT/EP1999/010330 WO2000038676A1 (en) | 1998-12-23 | 1999-12-22 | Use of at-1 receptor antagonist or at-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of at-1 or at-2 receptors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20013143D0 NO20013143D0 (no) | 2001-06-22 |
NO20013143L NO20013143L (no) | 2001-08-16 |
NO328775B1 true NO328775B1 (no) | 2010-05-10 |
Family
ID=26152118
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20013143A NO328775B1 (no) | 1998-12-23 | 2001-06-22 | Komprimerte tabletter omfattende valsartan. |
NO20100041A NO20100041L (no) | 1998-12-23 | 2010-01-12 | Anvendelse av AT-1 reseptorantagonist eller AT-2 reseptormodulator for behandling av sykdommer assosiert med en okning av AT-1 eller AT-2 reseptorer |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20100041A NO20100041L (no) | 1998-12-23 | 2010-01-12 | Anvendelse av AT-1 reseptorantagonist eller AT-2 reseptormodulator for behandling av sykdommer assosiert med en okning av AT-1 eller AT-2 reseptorer |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
EP (3) | EP1588706B1 (no) |
JP (2) | JP2002533390A (no) |
KR (1) | KR100646716B1 (no) |
CN (2) | CN1304000C (no) |
AT (2) | ATE354364T1 (no) |
AU (4) | AU3043000A (no) |
BR (1) | BR9916576A (no) |
CA (2) | CA2351357A1 (no) |
CY (2) | CY1106581T1 (no) |
CZ (2) | CZ293257B6 (no) |
DE (1) | DE69935249T2 (no) |
DK (2) | DK1140071T3 (no) |
ES (2) | ES2373556T3 (no) |
HK (1) | HK1038888B (no) |
HU (1) | HUP0104780A3 (no) |
ID (1) | ID29856A (no) |
IL (5) | IL143233A0 (no) |
NO (2) | NO328775B1 (no) |
NZ (3) | NZ553010A (no) |
PL (1) | PL199100B1 (no) |
PT (2) | PT1588706E (no) |
RU (3) | RU2271809C2 (no) |
SI (2) | SI1588706T1 (no) |
SK (1) | SK9132001A3 (no) |
TR (7) | TR200805275T2 (no) |
WO (1) | WO2000038676A1 (no) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1296677A2 (en) * | 2000-06-22 | 2003-04-02 | Novartis AG | Solid valsartan pharmaceutical compositions |
JP4972847B2 (ja) * | 2000-10-11 | 2012-07-11 | 住友化学株式会社 | コラーゲン蓄積抑制剤 |
WO2002083127A1 (fr) * | 2001-04-09 | 2002-10-24 | Tokai University Educational System | Compositions inhibant la modification proteique |
DK1395566T3 (da) | 2001-05-31 | 2008-01-07 | Vicore Pharma Ab | Tricycliske forbindelser, der er nyttige som angiotensin Il-agonister |
WO2003041739A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Anticaner agents |
EG24716A (en) | 2002-05-17 | 2010-06-07 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
SK50472005A3 (sk) * | 2003-11-03 | 2005-09-08 | Zentiva, A. S. | Tableta s obsahom valsartanu vyrobená priamym tabletovaním |
AU2005318365B2 (en) | 2004-12-24 | 2011-02-03 | Krka, D.D., Novo Mesto | Solid pharmaceutical composition comprising valsartan |
NZ555334A (en) * | 2004-12-24 | 2010-05-28 | Spinifex Pharm Pty Ltd | Method of treatment or prophylaxis of a neuropathic condition using AT2 receptor antagonist |
WO2006136916A2 (en) * | 2005-06-20 | 2006-12-28 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Substantially pure micronized particles of telmisartan and pharmaceutical compositions containing same |
GT200600371A (es) | 2005-08-17 | 2007-03-21 | Formas de dosis sólidas de valsartan y amlodipina y método para hacer las mismas | |
ES2246742B1 (es) * | 2005-09-06 | 2007-02-01 | Prous Institute For Biomedical Research S.A. | Uso de un derivado de imidazol. |
US8080534B2 (en) | 2005-10-14 | 2011-12-20 | Phigenix, Inc | Targeting PAX2 for the treatment of breast cancer |
US20110027358A1 (en) * | 2007-03-29 | 2011-02-03 | Rajesh Kshirsagar | Valsartan tablet formulations |
TR200703568A1 (tr) | 2007-05-24 | 2008-07-21 | Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� | Valsartan formülasyonları |
MX2010003923A (es) | 2007-10-09 | 2010-05-05 | Novartis Ag | Formulacion farmaceutica de valsartan. |
MY153730A (en) * | 2007-11-06 | 2015-03-13 | Novartis Ag | Dual-acting pharmaceutical compositions based on superstructures of angiotensin receptor antagonist/blocker (arb) and neutral endopeptidase (nep) inhibitor |
US20110104166A1 (en) | 2008-01-18 | 2011-05-05 | Stankovic Konstantina M | Methods and Compositions for Treating Polyps |
GB0802931D0 (en) * | 2008-02-18 | 2008-03-26 | Queen Mary & Westfield College | Synthetic scFv analogue to the 6313/G2 (anti angiotensin II type 1 receptor) monoclonal anitbody variable regions |
EP2405899A2 (en) | 2009-03-11 | 2012-01-18 | Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Valsartan formulations |
EP2536396B1 (en) | 2010-02-16 | 2016-08-10 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of oral solid dosage forms comprising valsartan |
EP2455388A1 (en) | 2010-11-23 | 2012-05-23 | LanthioPep B.V. | Novel angiotensin type 2 (AT2) receptor agonists and uses thereof. |
CN102266307B (zh) * | 2011-08-01 | 2012-10-24 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种缬沙坦胶囊及其制备方法 |
WO2013098576A1 (en) | 2011-12-31 | 2013-07-04 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Immediate release pharmaceutical composition of valsartan |
WO2013098578A1 (en) | 2011-12-31 | 2013-07-04 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Immediate release pharmaceutical composition of valsartan hydrochlorothiazide |
EA018867B1 (ru) * | 2012-11-01 | 2013-11-29 | Лаборатория Тютор С.А.С.И.Ф.И.А. | Способ получения фармацевтической композиции и продукт способа |
WO2021023698A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Lanthiopep B.V | Angiotensin type 2 (at2) receptor agonists for use in the treatment of cancer |
EP4295839A1 (en) | 2022-06-20 | 2023-12-27 | KRKA, d.d., Novo mesto | Combination of valsartan and indapamide |
WO2024026528A1 (en) * | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Dimerix Bioscience Pty Ltd | Dosage regimen for the treatment of copd |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3146168A (en) | 1962-04-10 | 1964-08-25 | Fmc Corp | Manufacture of pharmaceutical preparations containing cellulose crystallite aggregates |
CA1334092C (en) | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
DE68916983T2 (de) * | 1988-02-25 | 1995-01-19 | Yamanouchi Europ Bv | Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Granulats. |
DK0403159T3 (da) | 1989-06-14 | 2000-08-14 | Smithkline Beecham Corp | Imidazolylalkensyrer |
IE70593B1 (en) | 1989-09-29 | 1996-12-11 | Eisai Co Ltd | Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same |
DE122007000050I1 (de) * | 1990-02-19 | 2007-11-08 | Novartis Ag | Acylverbindungen |
IE910913A1 (en) | 1990-03-20 | 1991-09-25 | Sanofi Sa | N-substituted heterocyclic derivates, their preparation¹and pharmaceutical compositions containing them |
US5196444A (en) | 1990-04-27 | 1993-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof |
IE912956A1 (en) | 1990-09-10 | 1992-03-11 | Abbott Lab | Angiotensin ii receptor antagonists |
EP0551432A1 (en) | 1990-10-02 | 1993-07-21 | Warner-Lambert Company | 4,5,6,7-tetrahydro-1h-imidazo 4,5-c]pyridine derivatives and analogues as angiotensin ii receptor antagonists |
DE4038335A1 (de) * | 1990-12-01 | 1992-06-04 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
US5614519A (en) * | 1991-02-06 | 1997-03-25 | Karl Thomae Gmbh | (1-(2,3 or 4-N-morpholinoalkyl)-imidazol-4-yl)-benizimidazol-1-yl-methyl]-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists |
SI9210098B (sl) * | 1991-02-06 | 2000-06-30 | Dr. Karl Thomae | Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo |
US5196537A (en) | 1991-03-21 | 1993-03-23 | G. D. Searle & Co. | 5-apylheteroarylalkyl-1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders |
GB9110636D0 (en) | 1991-05-16 | 1991-07-03 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
DE4132632A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Substituierte imidazolyl-propensaeurederivate |
DE4309968A1 (de) * | 1993-03-26 | 1994-09-29 | Bayer Ag | Phenylglycinamide von heterocyclisch substituierten Phenylessigsäurederivaten |
NZ251741A (en) | 1992-04-13 | 1997-06-24 | Zeneca Ltd | Use of angiotensin ii antagonists for treating disease conditions associated with impaired neuronal conduction velocity |
EP0673369A1 (de) * | 1992-12-11 | 1995-09-27 | Novartis AG | Substituierte benzazepinone |
KR950704280A (ko) | 1992-12-11 | 1995-11-17 | 베르너 발데크 | 벤즈아제피논 유도체(Benzazepinone Derivatives) |
DE4309963A1 (de) * | 1993-03-26 | 1994-09-29 | Hubert Kamperschroer | Faß zum Austragen von Gülle |
FR2716882B1 (fr) * | 1994-03-04 | 1996-04-05 | Roussel Uclaf | Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques. |
DE4408497A1 (de) | 1994-03-14 | 1995-09-21 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
JPH09510225A (ja) * | 1994-03-17 | 1997-10-14 | チバ−ガイギー アクチェンゲゼルシャフト | バルサルタンを用いる糖尿病性ネフロパシーの治療 |
DE4432860A1 (de) * | 1994-09-15 | 1996-03-21 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
PT853477E (pt) | 1995-10-06 | 2003-01-31 | Novartis Ag | Antagonistas de receptores at1 para prevencao e tratamento de insuficiencia renal pos-isquemica e para proteccao de rim isquemico |
WO1997031624A1 (en) | 1996-02-27 | 1997-09-04 | Purdue Research Foundation | Liposomal delivery system |
PT883401E (pt) * | 1996-02-29 | 2003-03-31 | Novartis Ag | Antagonista do receptor at1 para estimulacao da apoptose |
GB9613470D0 (en) | 1996-06-27 | 1996-08-28 | Ciba Geigy Ag | Small solid oral dosage form |
DE19628617A1 (de) * | 1996-07-16 | 1998-01-22 | Basf Ag | Direkttablettierhilfsmittel |
ES2552639T3 (es) * | 1998-07-10 | 2015-12-01 | Novartis Pharma Ag | Uso combinado de valsartán y bloqueantes de los canales de calcio para fines terapéuticos |
EP1146872B1 (en) | 1999-01-26 | 2006-06-21 | Novartis AG | Use of angiotensin ii receptor antagonists for treating acute myocardial infarction |
EP1296677A2 (en) * | 2000-06-22 | 2003-04-02 | Novartis AG | Solid valsartan pharmaceutical compositions |
US20070123498A1 (en) | 2003-10-17 | 2007-05-31 | Shetty Suraj S | Combination of organic compounds |
JP2009018990A (ja) | 2005-10-25 | 2009-01-29 | Univ Kurume | C型肝炎ウイルス由来ペプチド |
-
1999
- 1999-12-22 CZ CZ20012306A patent/CZ293257B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 EP EP05013209A patent/EP1588706B1/en not_active Revoked
- 1999-12-22 SK SK913-2001A patent/SK9132001A3/sk unknown
- 1999-12-22 IL IL14323399A patent/IL143233A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 AT AT99964665T patent/ATE354364T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 NZ NZ553010A patent/NZ553010A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 WO PCT/EP1999/010330 patent/WO2000038676A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-22 KR KR1020017007996A patent/KR100646716B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 EP EP10010334A patent/EP2298298A3/en not_active Withdrawn
- 1999-12-22 CA CA002351357A patent/CA2351357A1/en not_active Abandoned
- 1999-12-22 TR TR2008/05275T patent/TR200805275T2/xx unknown
- 1999-12-22 PT PT05013209T patent/PT1588706E/pt unknown
- 1999-12-22 SI SI9931064T patent/SI1588706T1/sl unknown
- 1999-12-22 CA CA2622805A patent/CA2622805C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-22 AT AT05013209T patent/ATE524176T1/de active
- 1999-12-22 TR TR2008/05741T patent/TR200805741T2/xx unknown
- 1999-12-22 BR BR9916576-7A patent/BR9916576A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 NZ NZ587909A patent/NZ587909A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 JP JP2000590630A patent/JP2002533390A/ja not_active Withdrawn
- 1999-12-22 NZ NZ511938A patent/NZ511938A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 EP EP99964665A patent/EP1140071B1/en not_active Revoked
- 1999-12-22 ES ES05013209T patent/ES2373556T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-22 ID IDW00200101299Q patent/ID29856A/id unknown
- 1999-12-22 DE DE69935249T patent/DE69935249T2/de not_active Revoked
- 1999-12-22 CN CNB998150452A patent/CN1304000C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-22 TR TR2001/01784T patent/TR200101784T2/xx unknown
- 1999-12-22 RU RU2001119990/15A patent/RU2271809C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 CZ CZ20032559A patent/CZ297795B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 TR TR2006/05471T patent/TR200605471T2/xx unknown
- 1999-12-22 SI SI9930963T patent/SI1140071T1/sl unknown
- 1999-12-22 TR TR2002/00764T patent/TR200200764T2/xx unknown
- 1999-12-22 DK DK99964665T patent/DK1140071T3/da active
- 1999-12-22 AU AU30430/00A patent/AU3043000A/en not_active Abandoned
- 1999-12-22 ES ES99964665T patent/ES2281978T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-22 CN CNA200410087973XA patent/CN1636561A/zh active Pending
- 1999-12-22 HU HU0104780A patent/HUP0104780A3/hu unknown
- 1999-12-22 PL PL349424A patent/PL199100B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 DK DK05013209.1T patent/DK1588706T3/da active
- 1999-12-22 TR TR2008/05740T patent/TR200805740T1/xx unknown
- 1999-12-22 TR TR2006/05472T patent/TR200605472T1/xx unknown
- 1999-12-22 PT PT99964665T patent/PT1140071E/pt unknown
-
2001
- 2001-05-17 IL IL143233A patent/IL143233A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-22 NO NO20013143A patent/NO328775B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-28 HK HK02100661.6A patent/HK1038888B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-12-02 AU AU2003266433A patent/AU2003266433B2/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-08-01 RU RU2005124363/15A patent/RU2361575C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-18 AU AU2006203077A patent/AU2006203077B2/en not_active Expired
- 2006-11-02 IL IL179015A patent/IL179015A0/en unknown
- 2006-11-02 IL IL179017A patent/IL179017A0/en unknown
- 2006-11-02 IL IL179016A patent/IL179016A0/en unknown
-
2007
- 2007-05-10 CY CY20071100642T patent/CY1106581T1/el unknown
-
2008
- 2008-11-05 RU RU2008143545/15A patent/RU2008143545A/ru unknown
-
2009
- 2009-09-24 AU AU2009220022A patent/AU2009220022B2/en not_active Expired
-
2010
- 2010-01-12 NO NO20100041A patent/NO20100041L/no not_active Application Discontinuation
- 2010-01-18 JP JP2010008140A patent/JP5254258B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-12-06 CY CY20111101213T patent/CY1112395T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO328775B1 (no) | Komprimerte tabletter omfattende valsartan. | |
US20100120877A1 (en) | Additional therapeutic use | |
JP2024001219A (ja) | 治療活性化合物の医薬組成物 | |
CN104546776B (zh) | 瑞戈非尼片剂药物组合物和制法 | |
AU2004273057B2 (en) | Non-peptide agonists and antagonists of adrenomedullin and gastrin releasing peptide | |
EP1013273A1 (en) | Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors | |
TW202206073A (zh) | 用於治療癌症之劑量方案 | |
KR20220038436A (ko) | 약학적 제제 | |
TW201840318A (zh) | 治療克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎之方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |