JP2021191785A - 治療活性化合物の医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は2014年3月14日に出願されたU.S.S.N.61/953,487及び2014年11月18日に出願されたU.S.S.N.62/081,542の優先権を主張するものであり、それぞれは参照によりその全体が本明細書に援用される。
Evol. 15:1674−1684(1998); Geisbrecht et
al., J. Biol. Chem. 274:30527−30533(1999); Wiemann et al., Genome Res. 11:422−435(2001); The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121−2127(2004); Lubec et al., Submitted (DEC−2008) to UniProtKB; Kullmann et al., Submitted (JUN−1996) to the EMBL/GenBank/DDBJ databases;及びSjoeblom et al., Science 314:268−274(2006)にも記載されている。
イソクエン酸+NAD+(NADP+)→α−KG+CO2+NADH(NADPH)+H+。
国際公開第2013/107291号及び米国特許出願公開番号第2013/0190249号明細書(これらは参照によりその全体が本明細書に援用される)には、IDH1変異型(例えばIDH1R132HまたはIDH1R132C)を阻害する化合物が開示されている。これらの出願には更に、変異型IDH1の阻害剤の調整方法、これらの化合物を含有する医薬組成物、並びに変異型IDH1の過剰発現及び/または増幅に関連する疾患、不調、または状態(例えば癌)の治療方法が開示されている。
IDH1の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とする、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、B細胞急性リンパ芽球性白血病(B−ALL)、またはリンパ腫(例えばT細胞リンパ腫)などの進行した造血器悪性腫瘍の治療に有用であるだけでなく、大スケールでの製造及び製剤に適切な特性を有し得る医薬組成物が必要とされている。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
(a)固体分散物の一部としての化合物(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1
−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(5−フルオロピリジン−3−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド(化合物1)もしくはその薬学的に許容可能な塩、または前記化合物1の形態1、または前記化合物1の形態2と;任意選択的な(b)1種以上の薬学的に許容可能な担体と;を含有する医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、IDH1の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とする、進行した造血器悪性腫瘍の治療方法。
(項目2)
前記進行した造血器悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、B細胞急性リンパ芽球性白血病(B−ALL)、及びリンパ腫から選択される、項目1に記載の方法。
(項目3)
化合物1の少なくとも特定の重量%が結晶である、項目1に記載の方法。
(項目4)
化合物1の前記特定の重量%が10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、または99.9%である、項目3に記載の方法。
(項目5)
化合物1の前記特定の重量%が10%〜100%である、項目3に記載の方法。
(項目6)
化合物1の特定の重量%が結晶であり、化合物1の残部が化合物1のアモルファス形態である、項目1に記載の方法。
(項目7)
化合物1が化合物1の単結晶形態、または異なる単結晶形態の混合物を含む、項目1に記載の方法。
(項目8)
化合物1の少なくとも90重量%が結晶である、項目1に記載の方法。
(項目9)
化合物1の少なくとも95重量%が結晶である、項目1に記載の方法。
(項目10)
化合物1の少なくとも99重量%が結晶である、項目1に記載の方法。
(項目11)
化合物1の形態1が、図1に示されているX線粉末回折(XRPD)パターン及び表1に示されているデータによって特徴づけられる、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記単結晶形態が図1に示されている、及び表1に示されている、1つ以上のピークによって特徴づけられる、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記単結晶形態が表1に示されているピークのうちの1個、または2個、または3個、または4個、または5個、または6個、または7個、または8個、または9個によって特徴づけられる、項目11に記載の方法。
(項目14)
形態1が、8.6、15.6、18.5、20.6、21.6、及び26.4°の2θ角で同定されるピークによって特徴付けられる、項目11に記載の方法。
(項目15)
形態1が、8.6、15.6、18.5、及び21.6°の2θ角で同定されるピークによって特徴付けられる、項目11に記載の方法。
(項目16)
前記化合物1の形態2が、図4に示されているX線粉末回折(XRPD)パターン及び表2に示されているデータによって特徴づけられる、項目1に記載の方法。
(項目17)
形態2が、図4に示されている、及び表2に示されている、1つ以上のピークによって特徴づけられる、項目16に記載の方法。
(項目18)
形態2が表2に示されているピークのうちの1個、または2個、または3個、または4個、または5個、または6個、または7個、または8個、または9個によって特徴づけられる、項目16に記載の方法。
(項目19)
形態2が、9.8、11.6、19.6、22.5、23.0、及び31.4°の2θ角で同定されるピークによって特徴付けられる、項目16に記載の方法。
(項目20)
形態2が、9.8、11.6、19.6、及び23.0°の2θ角で同定されるピークによって特徴付けられる、項目11に記載の方法。
(項目21)
前記固体分散物が水溶性ポリマーを含有する、項目1に記載の方法。
(項目22)
前記固体分散物が少なくとも部分的に水溶性であるポリマーを含有する、項目1に記載の方法。
(項目23)
前記ポリマーがセルロースポリマーである、項目21に記載の方法。
(項目24)
前記進行した造血器悪性腫瘍の治療の有効性が、被験体中の2HGレベルを測定することによってモニタリングされる、項目21に記載の方法。
(項目25)
(a)固体分散物の一部としての化合物1またはその薬学的に許容可能な塩、または前記化合物1の形態1、または前記化合物1の形態2と;任意選択的な(b)1種以上の薬学的に許容可能な担体と;を含有する医薬組成物を用いた治療の前及び/または後に被験体が評価される項目1に記載の方法であって、前記方法が前記被験体中の2HGレベルを決定することを含む、前記方法。
(項目26)
前記2HGレベルが分光分析によって決定される、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記分光分析が磁気共鳴に基づく分析を含む、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記分光分析がMRI及び/またはMRS測定、体液の標本分析、または手術材料の分析を含む、項目26に記載の方法。
(項目29)
前記体液が血液、血漿、尿、または脊髄液を含む、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記手術材料が質量分析によって分析される、項目28に記載の方法。
(項目31)
前記質量分析がLC−MSまたはGC−MSを含む、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記進行した造血器悪性腫瘍がIDH1の変異対立遺伝子によって特徴付けられ、前記IDH1変異が、患者中でα−ケトグルタル酸からR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸(2HG)へのNADPH依存型還元を触媒するための酵素の新規な能力生じさせる、項目1に記載の方法。
(項目33)
前記変異型IDH1がR132Xの変異を有する、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記R132Xの変異がR132H、R132C、R132L、R132V、R132S、及びR132Gから選択される、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記R132Xの変異がR132HまたはR132Cである、項目33に記載の方法。(項目36)
前記進行した造血器悪性腫瘍が、NPM1、FLT3、TET2、CEBPA、DNMT3A、及びMLLから選択される共変異によって特徴づけられる、項目1に記載の方法。
(項目37)
前記方法が、固体分散物の一部としての化合物1またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする被験体に投与することを含む、項目1に記載の方法。
(項目38)
前記方法が、化合物1の形態1を、それを必要とする被験体に投与することを含む、項目1に記載の方法。
(項目39)
前記方法が、化合物1の形態2を、それを必要とする被験体に投与することを含む、項目1に記載の方法。
上で使用されている、及び本発明の説明を通しての以下の用語は、別段の指示がない限り次の意味を有すると解釈するものとする。
(a)固体分散物の一部としての化合物(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1
−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(5−フルオロピリジン−3−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド(化合物1)またはその薬学的に許容可能な塩と、任意選択的な(b)1種以上の薬学的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、IDH1の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とする急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、B細胞急性リンパ芽球性白血病(B−ALL)、またはリンパ腫(例えばT細胞リンパ腫)などの進行した固形腫瘍の治療方法が提供される。
ある実施形態では、化合物1の単結晶形態である形態1は、CuKa照射によって得られる、図1に示されているX線粉末回折(XRPD)と、表1に示されているデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形は、表1に示されているような、図1から抜き出された1つ以上のピークによって特徴付けることができる。例えば、多形は、表1に示されているピークのうちの1個、または2個、または3個、または4個、または5個、または6個、または7個、または8個、または9個によって特徴付けることができる。
ある実施形態では、化合物1の単結晶形態である形態2は、CuKa照射によって得られる、図4に示されているX線粉末回折(XRPD)と、表2に示されているデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形は、表2に示されているような、図4から抜き出された1つ以上のピークによって特徴付けることができる。例えば、多形は、表2に示されているピークのうちの1個、または2個、または3個、または4個、または5個、または6個、または7個、または8個、または9個、または10個によって特徴付けることができる。
固体分散物(例えばアモルファス状固体分散物)の一部としての、化合物1またはその薬学的に許容可能な塩と1種以上のポリマーとを含有する組成物が提供される。いくつかの実施形態では、固体分散物は、化合物1またはその薬学的に許容可能な塩と、1種以上のポリマーとを含有する。いくつかの実施形態では、固体分散物は、化合物1またはその薬学的に許容可能な塩と、1種以上のポリマーと、1種以上の界面活性剤とを含有する。いくつかの実施形態では、固体分散物は、化合物1またはその薬学的に許容可能な塩と、1種のポリマーとを含有する。いくつかの実施形態では、固体分散物は、化合物1またはその薬学的に許容可能な塩と、1種のポリマーと、界面活性剤とを含有する。
D,L−ラクチドco−グリコール酸(PLGA);並びにこれらのコポリマー及び誘導体(例えばポリビニルピロリドン−酢酸ビニル(PVP−VA)、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニル、及びアセテート−ポリエチレングリコールコポリマー、メタクリレート/メタクリル酸コポリマー等);Soluplus;Copovidone;並びにこれらの混合物が挙げられる。
リウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート(Tween 20及びTween 80等)、ポロキサマー(Poloxamer 335及びPoloxamer 407等)、モノオレイン酸グリセリル、Span 65、Span 25、Capryol 90、pluronicコポリマー(例えばPluronic F108、Pluronic P−123)、及びこれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、界面
活性剤はSLSである。いくつかの実施形態では、界面活性剤はビタミンEまたはその誘導体(例えばビタミンE TPGS)である。
いくつかの実施形態では、固体分散物は本明細書に記載の工程に従って調製することができる。通常、使用することができる方法としては、混合物からの溶媒もしくは溶媒混合物の迅速な除去、または溶融試料の冷却が含まれるものが挙げられる。そのような方法としては、これらに限定するものではないが、ロータリーエバポレーション、フリーズドライ(すなわち凍結乾燥)、真空乾燥、溶融凝固、及び溶融押出が挙げられる。本開示のある実施形態には、噴霧乾燥によって得られる固体分散物が含まれる。ある実施形態では、噴霧乾燥によって得られる製品は溶媒または溶媒混合物を取り除くために乾燥される。
a)化合物1またはその薬学的に許容可能な塩と、1種以上のポリマーと、1種以上の溶媒との混合物を形成すること;及び
b)溶液から溶媒を速やかに除去して、化合物1またはその薬学的に許容可能な塩と1種以上のポリマーとを含有する固体アモルファス状分散物を形成すること;
を含む。1種以上のポリマー及び1種以上の溶媒は本明細書に開示のいずれかのものとすることができる。
a)化合物1またはその薬学的に許容可能な塩と、ポリマーと、溶媒との混合物を形成すること;及び
b)混合物を噴霧乾燥して、化合物1またはその薬学的に許容可能な塩とポリマーとを含有する固体分散物を形成すること;
を含む。
固体分散物の医薬組成物は、本明細書に記載の工程によって製造することができる。例えば、(a)化合物1またはその薬学的に許容可能な塩と、(b)1種以上のポリマーと、任意選択的な1種以上の界面活性剤と、任意選択的な1種以上の追加的な添加剤との固体分散物である。
IDH1変異体(例えばIDH1R132HまたはIDH1R132C)に対する、本明細書で提供される化合物1またはその薬学的に許容可能な塩の阻害活性は、PCT公開No.WO2013/107291及びUS公開No.US2013/0190249の実施例Aに記載の方法(これらの全体は参照により本明細書に援用される)または類似の方法により試験することができる。
この節では標本の採取及び分析方法ならびに被験体の分析方法が提供される。
基本方法
以下の実施例では、試薬は市販品の供給元(Alfa、Acros、Sigma Aldrich、TCI、及びShanghai Chemical Reagent Company等)から購入可能であり、追加的に精製することなしに使用することができる。
X線粉末回折(XRPD)パラメーター:XRPD分析は、12個の自動サンプルステージを有するPANalytical Empyrean X線粉末回折計(XRPD)を用いて行われる。使用したXRPDパラメーターは表3に示されている。
熱重量分析(TGA)パラメーター:TGA分析は、TA InstrumentsのTA Q500/Q5000 TGAを用いて行われる。パージガスとしてN2を使用して、加熱速度10℃/分または20℃/分で室温から目標とする温度まで温度を上昇させる。
化合物1及び様々な量のヒプロメロースアセテートサクシネート−MG(ヒプロメロースアセテートサクシネート、MGグレード、信越化学工業株式会社)ポリマーを使用することで、この実施例1に示されているアモルファス状固体分散物中間体及び配合物を作ることができる。成功基準は、分析及び純度が仕様を満たすだけではなく、妥当な収率(>60%)、低残留溶媒(≦3000ppm)でバッチを製造することを含む場合がある。
形態1及びヒプロメロースアセテートサクシネート(HPMCAS)(50%/50%、w/w)を秤量し、メタノールに溶解し、噴霧乾燥(Buchi B−290)することで、アモルファス状の化合物1とヒプロメロースアセテートサクシネート(HPMCAS)の固体分散物が製造される。噴霧乾燥処理のパラメーターには、乾燥用ガスとしての窒素、約85℃〜95℃の入口温度、約37℃〜40℃の出口温度、約5%w/w/の噴霧溶液濃度、40℃で12〜18時間の二次乾燥が含まれる。アモルファス状固体分散物は真空オーブン中で更に乾燥され、その後篩分けされる。アモルファス状固体分散物は、ナイロンタイを巻き付けた二層ポリエチレン袋に入れられ、乾燥材が入った高密度ポリエチレン(HDPE)容器内に置かれて次の処理工程まで2〜8℃で貯蔵されてもよい。
化合物1とヒプロメロースアセテートサクシネートのアモルファス状固体分散物中間体と、表4に記載の全ての他の添加剤は、秤量され、混合のために篩分けされる。
化合物1とヒプロメロースアセテートサクシネートのアモルファス状固体分散物は、適切な混合機の中で、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムと混合される。
顆粒内混合物をローラーコンパクターにかけ、圧縮された材料を整粒することで顆粒が製造される。
顆粒外微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムは、秤量され、混合のために篩分けされる。
篩分けされた顆粒及び顆粒外添加剤は、適切な混合機の中に入れられて混合される。
ブレンド物は適切な形状/大きさ並びに必要とされる重量、厚さ、及び硬さの錠剤を製造するために設定されたロータリー打錠機を使用して圧縮された。
化合物1(3.5kg、7.28mol)の1,4−ジオキサン(35L)混合物を最大20分間のN2吹き込みにより脱気する。2−クロロ−4−シアノピリジン(1.21kg、8.73mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(167g、0.18mol)、及び4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス)(211g、0.36mol)を添加し、反応混合物を最大10分間のN2吹き込みにより脱気する。K2CO3(1.21kg、8.73mol)を添加し、反応混合物を最大30分間のN2吹き込みにより脱気する。反応混合物を90〜100℃で4〜24時間、反応が完結するまで加熱する。その後、反応混合物を15〜25℃まで冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液と洗浄液を合わせて濃縮する。
方法A:
約100mgの化合物1を、0.4mLのMeOHと混合し、室温で12時間撹拌する。引き続いて懸濁液を遠心分離し、白色固体を単離する。
3mLガラスバイアル中で、約10mgの化合物1を0.2〜0.4mLのMeOH:H2O(9:1)混合物に入れる。得られた視覚的に透明な溶液に蓋を被せ、析出を誘発するためにゆっくり蒸発させる。固体を単離する。
約15mgの化合物1をEtOH:H2O(8:7体積/体積)混合物またはメチルエチルケトン(MEK)に50℃で溶解させ、50℃で30分撹拌する。その後溶液を0.1℃/分で5℃までゆっくり冷却し、5℃で終夜撹拌する。固体を単離する。
以下の3つの均一な化合物1の懸濁液が得られる。
ベヒクル(1%d−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000サクシネート(TPGS):1%HPMCAS水溶液)中の形態2、ベヒクル中の25%w/wの形態2と75%w/wのHPMCAS−Mとのアモルファス状固体分散物(固体分散物A)、並びに、ベヒクル中の25%w/wの形態2と75%w/wのPVAPとのアモルファス状固体分散物(固体分散物B)(10mL/kg中200mg/kg)。
化合物1またはその薬学的に許容可能な塩の安全性、PK/PD、及び臨床活性の評価は、IDH1の変異を有するAML、MDS、MPN、またはCMML)などの進行した造血器悪性腫瘍を有する被験体中で評価される。主要研究目的には、1)28日サイクルの1日目〜28日目に、1日に2回(約12時間毎)経口投与される単一の薬剤として連続的に投与した場合の、化合物1またはその薬学的に許容可能な塩を用いた治療の安全性と忍容性の評価、並びに、2)被験体における化合物1またはその薬学的に許容可能な塩の最大耐用量(MTD)及び/または推奨されるフェーズ2用量の決定、が含まれる。
CTCAEバージョン4.03のグレード2以上の毒性が認められるまで、あるコホートから次のコホートへと用量を倍増(100%増加)していくものである。後続の用量の増加は、MTDが決定されるまで、観察される毒性並びに場合によってはPK及びPK/PDデータに従う。1日用量の絶対的な割合の増加は、その前の用量コホートで認められたあらゆる毒性の種類及び重症度に基づいて決定される(ただし100%を超えない)。新たなデータにより正当化される場合には、並行のコホートに異なる投薬スケジュールを用いて同じ総1日用量の投与を行うことを含む、別の投薬スケジュール(例えば1日に1回または1日に3回)を調査してもよい。MTDは、6人の被験体のうちの<2人にDLTを生じさせる最も多い用量である。
−3日目のPK/PD評価を受けなかった被験体はC1D1の投与の後に4時間、診療所で観察される。最初の投与計画は1日に2回(約12時間毎)である。治療期間中に行われる安全性評価には、健康診断、バイタルサイン、ECOG PS、12誘導ECG、LVEF、及び臨床検査評価(血液学、化学、血液凝固、及び尿検査)が含まれる。
安全性
DLTの決定、重篤な有害事象(SAE)、及び中止につながるAEを含むAE;安全性臨床検査項目;身体診察所見;バイタルサイン;12誘導ECG;LVEF;及びECOG PSは、臨床研究中にモニタリングされる。AEの重症度は、NCI CTCAE
バージョン4.03によって評価される。
経時的な血液標本が、化合物1またはその薬学的に許容可能な塩の濃度−時間プロファイルを決定するために評価される。尿標本は、化合物1またはその薬学的に許容可能な塩の尿中排泄量を決定するために評価される。血液、骨髄、及び尿標本は2HGレベルを決定するために評価される。2HG、及び化合物1またはその薬学的に許容可能な塩を評価するために、腫瘍生検が行われる。
化合物1またはその薬学的に許容可能な塩の循環血漿濃度を決定するために、化合物1またはその薬学的に許容可能な塩の投与前後に経時的な血液標本が採取される。血液標本は、2HG濃度決定、並びにコレステロール及び4β−OH−コレステロールレベルの評価にも使用される。
2HGの循環濃度を決定するために、化合物1またはその薬学的に許容可能な塩の投与前と後に経時的な血液標本が採取される。PK評価のために採取された標本も、2HGレベルを評価するために使用される。更に、被験体はスクリーニング評価時に2HGレベルを決定するために血液を採取される。
MDS、MDS、MPN、またはAMLなどの造血器悪性腫瘍については2006年の修正IWG基準(Cheson BD, et al. Blood. 2006;108(2):419−25)に従って、化合物1またはその薬学的に許容可能な塩に対する応答を決定するために、経時的な血液及び骨髄生検が臨床研究中に評価される。
この研究の目標は化合物1またはその薬学的に許容可能な塩のMTDを決定することであるため、統計的分析は本質的に主に記述的である。集計は、適切な蓄積、人口統計、ベースライン、安全性、PK、PD、及び臨床活性パラメーターのために行われ、また用量レベル及び全体によって与えられる。カテゴリー変数は度数分布(被験体の数及び割合)によってまとめられ、連続変数は記述統計(平均、標準偏差、メジアン、最少、及び最大)によってまとめられる。
有害事象は国際医学用語集(MedDRA)の器官別大分類及び基本語にまとめられている。治療で発現した全てのAE(TEAE)、治療関連のAE(治験責任医師に少なくとも薬に関係する可能性があるとみなされたもの)、SAE、AEによる中断、及び少なくともグレード3の重症度のAEは、別個に集計される。被験体ごとの一覧表には、死亡、SAE、DLT、治療の中断至ったAEが示される。
化合物1は、8〜20nMの細胞IC50値を有していた。IDH1変異R132H異種移植モデル(図7A)での化合物1の単回投与の後、2HGの減少が観察された。更に、化合物1は、生体外の初代ヒトIDH変異芽球細胞中の細胞内2HGを減少させた(図7B)。
特筆すべきグレード≧3のAEには、低血圧2例(12%)、精神状態変化2例(12%)、好中球減少2例(12%)が含まれる。AEはこの患者母集団に典型的に出現する。他のQT延長が観察された:100mgコホート中のグレード1のQT延長(この患者は研究参加時に右脚ブロック(R BBB)の病歴があった);300mgコホート中のグレード1の間欠的なQT延長;及び800mgコホート中のグレード3のQT延長(DLT)。
図8A及び図8Bは、経口投与後の化合物1のPKプロファイルを示している。化合物1は、高い血漿曝露、薬剤蓄積、及び182時間の半減期を示した。2HGの血漿レベルは全ての用量レベルで通常の範囲まで減少した(最大98%の抑制)。2HGのベースラインは−3日目の治療前時点とされ、2HG抑制は2HGの治療前レベルとAUC0−10h治療後に基づいて見積もられた。100mgBIDと300mgQDのコホートに関しては時点当たり3〜4人の患者が測定され、500mgQDのコホートに関しては時点当たり1〜3人の患者が測定された。
図9A〜図9Cは、7+3での導入に対して不応性の74歳の女性患者の穿刺液の画像である。ベースライン(図9A)では、彼女の骨髄は、圧倒的多数の芽球細胞由来の単調な細胞分布密度を示した。差し込み図は穿刺液の芽球細胞の様子を示す。治療の2週間後(図9B)、コア生検は継続的な細胞過多を示したものの、正常な骨髄の「花畑」の外観に近い、様々な大きさ及び形状の細胞によって決定付けられる成熟の明確な証拠が示された。差し込み図では穿刺液にもはや芽球細胞が示されず、代わりに主に骨髄球が示された。これは分化の証拠である。この時点で、<5%に芽球が低減され、好中球及び血小板は維持されており、この患者は完全CRの基準を満たしていた。これは28日目でも維持されていた。この時点でも細胞過多を示していたが、成熟しており、芽球細胞の増加は見られなかった(図9C)。
Claims (36)
- (S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(5−フルオロピリジン−3−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド(化合物1)の結晶形態1であって、8.6°、13.2°、15.6°、18.5°、19.6°、20.6°、21.6°、26.4°および27.3°から選択される2θ角(±0.2°)での2つまたはそれより多くのX線粉末回折(XRPD)ピークによって特徴付けられる、結晶形態1。
- 結晶形態1が、2θ角(±0.2°)8.6°、15.6°、18.5°、および21.6°にピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる、請求項1に記載の結晶形態1。
- 結晶形態1の前記X線粉末回折(XRPD)パターンが、2θ角(±0.2°)20.6°および26.4°にピークをさらに含む、請求項2に記載の結晶形態1。
- 化合物1の結晶形態1が、図1に示されるX線粉末回折(XRPD)パターンおよび表1に示されるデータによって特徴付けられる、請求項1に記載の結晶形態1。
- (S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(5−フルオロピリジン−3−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド(化合物1)の結晶形態2であって、9.8°、11.6°、14.9°、16.5°、19.6°、20.1°、22.5°、23.0°、25.0°および31.4°から選択される2θ角(±0.2°)での2つまたはそれより多くのX線粉末回折(XRPD)ピークによって特徴付けられる、結晶形態2。
- 結晶形態2が、2θ角(±0.2°)9.8°、11.6°、19.6°、22.5°、23.0°および31.4°にピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる、請求項5に記載の結晶形態2。
- 結晶形態2が、2θ角(±0.2°)9.8°、11.6°、19.6°、および23.0°にピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる、請求項6に記載の結晶形態2。
- 化合物1の結晶形態2が、図4に示されるX線粉末回折(XRPD)パターンおよび表2に示されるデータによって特徴付けられる、請求項5に記載の結晶形態2。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物1の結晶形態1を含む、医薬組成物。
- 請求項5〜8のいずれか一項に記載の化合物1の結晶形態2を含む、医薬組成物。
- 化合物1の少なくとも特定の重量%が結晶である、請求項9または10に記載の医薬組成物。
- 結晶化合物1の前記特定の重量%が10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、または99.9%である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 結晶化合物1の前記特定の重量%が10%〜100%である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 化合物1の特定の重量%が結晶であり、化合物1の残部が化合物1のアモルファス形態である、請求項9〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 化合物1が化合物1の単結晶形態、または異なる単結晶形態の混合物を含む、請求項9〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 化合物1が、少なくとも90重量%結晶である、請求項9〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 化合物1が、少なくとも95重量%結晶である、請求項9〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 化合物1が、少なくとも99重量%結晶である、請求項9〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- (S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(5−フルオロピリジン−3−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド(化合物1)の固体分散物を調製するための工程であって、化合物1、1つまたはそれより多くのポリマー、および1つまたはそれより多くの溶媒の混合物を形成すること、および化合物1を含む固体分散物を形成するように該1つまたはそれより多くの溶媒を速やかに除去することを含む、工程。
- 化合物1の前記混合物が、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の結晶形態を用いて作製される、請求項19に記載の工程。
- 前記1つまたはそれより多くの溶媒が、噴霧乾燥によって除去される、請求項19または20に記載の工程。
- 前記1つまたはそれより多くの溶媒が、流動化噴霧乾燥によって除去される、請求項19または20に記載の工程。
- 前記固体分散物が、20%〜80%w/wの化合物1を含む、請求項19〜22のいずれか一項に記載の工程。
- 前記固体分散物が、約50%w/wの化合物1を含む、請求項19〜22のいずれか一項に記載の工程。
- 前記ポリマーが、水溶性ポリマーまたは部分的に水溶性のポリマーである、請求項19〜24のいずれか一項に記載の工程。
- 前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)から選択される、請求項19〜25のいずれか一項に記載の工程。
- 前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)である、請求項19〜26のいずれか一項に記載の工程。
- 固体分散物を含む医薬組成物であって、該固体分散物が、請求項19〜27のいずれか一項に記載の工程に従って作製される、医薬組成物。
- ヒト被験体におけるIDH1の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、進行した造血器悪性腫瘍を処置するための医薬の製造における使用のための、請求項9〜18および28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記進行した造血器悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、B細胞急性リンパ芽球性白血病(B−ALL)およびリンパ腫から選択される、請求項29に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記進行した造血器悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病(AML)である、請求項30に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記AMLが再発性または不応性である、請求項31に記載の使用のための医薬組成物。
- 進行した固形腫瘍が、IDH1の変異対立遺伝子によって特徴付けられ、該IDH1変異が、患者中のα−ケトグルタル酸からR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸(2HG)へのNADPH−依存型還元を触媒するための酵素の新規な能力をもたらす、請求項29〜32のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 変異IDH1がR132X変異を有する、請求項33に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記R132X変異が、R132H、R132C、R132L、R132V、R132SおよびR132Gから選択される、請求項34に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記R132X変異が、R132HまたはR132Cである、請求項34に記載の使用のための医薬組成物。
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