UA121211C2 - Фармацевтична композиція, що містить тверду дисперсію, та спосіб лікування гострої мієлогенної/мієлоїдної лейкемії (гмл) - Google Patents
Фармацевтична композиція, що містить тверду дисперсію, та спосіб лікування гострої мієлогенної/мієлоїдної лейкемії (гмл) Download PDFInfo
- Publication number
- UA121211C2 UA121211C2 UAA201610409A UAA201610409A UA121211C2 UA 121211 C2 UA121211 C2 UA 121211C2 UA A201610409 A UAA201610409 A UA A201610409A UA A201610409 A UAA201610409 A UA A201610409A UA 121211 C2 UA121211 C2 UA 121211C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- approximately
- compound
- pharmaceutical composition
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 149
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 78
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 200
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 141
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims description 133
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 72
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 68
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 62
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 62
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 51
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 claims description 31
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 24
- -1 NNC ION Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 21
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 21
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 16
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 15
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 15
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 15
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 15
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 15
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 15
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 14
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 12
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 12
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 6
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 6
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 6
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 6
- 101000764357 Homo sapiens Protein Tob1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100026881 Protein Tob1 Human genes 0.000 claims description 4
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 238000010922 spray-dried dispersion Methods 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 235000003913 Coccoloba uvifera Nutrition 0.000 claims 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 claims 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims 1
- 101001125496 Homo sapiens Pre-mRNA-processing factor 19 Proteins 0.000 claims 1
- 241001214257 Mene Species 0.000 claims 1
- 241000468053 Obodhiang virus Species 0.000 claims 1
- 102100029522 Pre-mRNA-processing factor 19 Human genes 0.000 claims 1
- 240000008976 Pterocarpus marsupium Species 0.000 claims 1
- 244000300264 Spinacia oleracea Species 0.000 claims 1
- 235000009337 Spinacia oleracea Nutrition 0.000 claims 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 32
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 85
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 71
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 68
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 64
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 50
- 239000000047 product Substances 0.000 description 45
- 208000025324 B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 39
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 38
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 35
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 33
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 33
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 32
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 32
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 30
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 27
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 26
- 210000003969 blast cell Anatomy 0.000 description 25
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 22
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 19
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 19
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 18
- 208000033833 Myelomonocytic Chronic Leukemia Diseases 0.000 description 18
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 18
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 18
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 16
- 230000008859 change Effects 0.000 description 16
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 16
- HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyglutaric acid Chemical compound OC(=O)C(O)CCC(O)=O HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 description 14
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 13
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 13
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 13
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 13
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 12
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 12
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 12
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 11
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 11
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 11
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 9
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical group O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 8
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 210000001167 myeloblast Anatomy 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 102000012011 Isocitrate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 7
- 108010075869 Isocitrate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 7
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 7
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 7
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 7
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- JABGXPCRNXUENL-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1N=CNC2=NC=N[C]12 JABGXPCRNXUENL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 6
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 6
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 5
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 4
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 4
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 4
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 4
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 4
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 4
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 4
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N isocitric acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 4
- 210000003887 myelocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 4
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N purine-6-thione Natural products S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 4
- 229950009158 tipifarnib Drugs 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 3
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 3
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000653374 Homo sapiens Methylcytosine dioxygenase TET2 Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 102100030803 Methylcytosine dioxygenase TET2 Human genes 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 3
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 3
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 3
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 3
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 210000001237 metamyelocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 3
- 210000004765 promyelocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 3
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 3
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 2
- 206010006582 Bundle branch block right Diseases 0.000 description 2
- 206010006578 Bundle-Branch Block Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 208000012759 altered mental status Diseases 0.000 description 2
- 229920006125 amorphous polymer Polymers 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012527 feed solution Substances 0.000 description 2
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 2
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 201000007450 intrahepatic cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 238000005895 oxidative decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 2
- 229940106032 poloxamer 335 Drugs 0.000 description 2
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 2
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 201000007916 right bundle branch block Diseases 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229940083575 sodium dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RLCKHJSFHOZMDR-UHFFFAOYSA-N (3R, 7R, 11R)-1-Phytanoid acid Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)CC(O)=O RLCKHJSFHOZMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXBTPFMCTXCRD-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-4-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C#N)=CC=N1 QRXBTPFMCTXCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLCKHJSFHOZMDR-PWCSWUJKSA-N 3,7R,11R,15-tetramethyl-hexadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCC[C@@H](C)CCC[C@@H](C)CCCC(C)CC(O)=O RLCKHJSFHOZMDR-PWCSWUJKSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 206010006473 Bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010050337 Cerumen impaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229910000531 Co alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 208000009139 Gilbert Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022412 Gilbert syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010018985 Haemorrhage intracranial Diseases 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 101000693900 Homo sapiens Sodium-coupled monocarboxylate transporter 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000008574 Intracranial Hemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024404 Leukostasis Diseases 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- WXOMTJVVIMOXJL-BOBFKVMVSA-A O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)OS(=O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O[C@]2(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]2OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]1OS(=O)(=O)O[Al](O)O Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)OS(=O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O[C@]2(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]2OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]1OS(=O)(=O)O[Al](O)O WXOMTJVVIMOXJL-BOBFKVMVSA-A 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 208000004430 Pulmonary Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000032464 Retinoic acid syndrome Diseases 0.000 description 1
- PZIBOVBPVADPBS-UHFFFAOYSA-J S(=O)(=O)([O-])[O-].[Si+4].S(=O)(=O)([O-])[O-] Chemical compound S(=O)(=O)([O-])[O-].[Si+4].S(=O)(=O)([O-])[O-] PZIBOVBPVADPBS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 102100027215 Sodium-coupled monocarboxylate transporter 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010042938 Systemic candida Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 231100000605 Toxicity Class Toxicity 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000009583 bone marrow aspiration Methods 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- ZFXVRMSLJDYJCH-UHFFFAOYSA-N calcium magnesium Chemical compound [Mg].[Ca] ZFXVRMSLJDYJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009120 camo Nutrition 0.000 description 1
- 244000213578 camo Species 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- WZNRVWBKYDHTKI-UHFFFAOYSA-N cellulose, acetate 1,2,4-benzenetricarboxylate Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O.OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O.CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(C)=O)O1.CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(C)=O)O1.OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)OCC1C(OC2C(C(OC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)C(COC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)O2)OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)O1 WZNRVWBKYDHTKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002939 cerumen Anatomy 0.000 description 1
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 210000004913 chyme Anatomy 0.000 description 1
- 238000003181 co-melting Methods 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002036 drum drying Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001646 magnetic resonance method Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000282 nail Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 231100000822 oral exposure Toxicity 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000858 peroxisomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 210000004910 pleural fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001290 polyvinyl ester Polymers 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000004915 pus Anatomy 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000348 solid-phase epitaxy Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000012855 volatile organic compound Substances 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
- C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
- C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
Представлені фармацевтична композиція, для перорального введення, яка містить (а) тверду дисперсію, що містить 25-75 % мас./мас. (S)-N-((S)-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-N-(5-фторпіридин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксаміду (Сполука 1) або його фармацевтично прийнятної солі і один або більше полімерів, та спосіб лікування гострої мієлогенної/мієлоїдної лейкемії (ГМЛ), що характеризується наявністю мутантного алеля IDН1, у суб'єкта-людини.
Description
Ця заявка заявляє пріоритет за заявками США Мо 61/953487, поданої 14 березня 2014 р., та заявки США 62/081542, поданої 18 листопада 2014 р., кожна з яких включена в цю заявку як посилання у всій її повноті.
Рівень техніки
Ізоцитратдегідрогенази (ІОН5) каталізують окислювальне декарбоксилювання ізоцитрату до 2-оксоглутарату (тобто а-кетоглутарату). Ці ферменти належать до двох різних підкласів, один з яких використовує НАД) в якості акцептора електронів, а інший НАДФ (ж). Повідомлялося про п'ять ізоцитратдегідрогеназ: трьох НАД(х)-залежних ізоцитратдегідрогеназ, які локалізуються в мітохондріях, а також двох НАДФ(ж)- залежних ізоцитратдегідрогеназ, одна з яких є мітохондріальною, а інша переважно цитозольною. Кожен НАДФф/(ж)- залежний ізофермент є гомодимером.
ІОНІ (ізоцитратдегідрогеназа 1 (НАДФ».), цитозольна) також відома як ІОН; ІОР; ІЮСО; ІОРС або РІСО. Білок, який кодується цим геном, являє собою НАДФф(ж)-залежну ізоцитратдегідрогеназу, виявлену в цитоплазмі та пероксисомах. Він містіть пероксисомально спрямовану сигнальну послідовність РТ5-1. Присутність цього ферменту в пероксисомах передбачає ролі в регенерації НАДФН для внутрішньопероксисомальних відновлень, таких як перетворення 2,4-дієноїл-СоА5 на З-єноїл-СоА5, а також в пероксисомальних реакцій, які споживають 2-оксоглутарат, а саме альфа-гідроксилювання фітанової кислоти.
Цитоплазматичний фермент відіграє значну роль в цитоплазматичній генерації НАДФН.
Ген ІОНІ людини кодує білок з 414 амінокислот. Нуклеотидні і амінокислотні послідовності для людської ІОНІ можуть бути знайдені як бепВапк записи ММ 005896.2 і МР 005887.2, відповідно. Послідовності нуклеотидних і амінокислотних послідовностей для ІОНІ також описані в, наприклад, МекКгшїепко еї аї!., Мої. Віо!. Емої. 15: 1674-1684 (1998); Сеівбгесні вї аї., у.
ВіоІ. Спет. 274: 30527-30533 (1999); Міетапп єї аіІ., сепоте Вев. 11: 422-435 (2001); Тпе МОЗ
РгоЇїесі Теат, Сепоте Вев5. 14: 2121-2127 (2004); Ії ибрес еї аЇ., подано (грудень, 2008) в
ОпіРгоїКВ; КиПтапп еї аїЇ., подано (червень, 1996) в бази даних ЕМВІ ХзепВапк/рОВу; та
Зіоеріот еї а!., Зсіепсе 314: 268-274 (2006).
Немутантна, наприклад, дикого типу, ІОНІ, каталізує окислювальне декарбоксилювання ізоцитрату в а-кетоглутарат, тим самим відновлюючи 7" (НАДФ) в МАОСН (НАДФН), наприклад, в
Зо прямій реакції:
Ізоцитрат -- НАД" (НАДФ»У) -» а-КОа-СО» 4 НАДН (НАДФН) « НУ.
Було знайдено, що мутації ІОНІ, присутні в деяких ракових клітинах, призводять до нової здатності фермента каталізувати НАДФН-залежне відновлення а-кетоглутарата на Н(-)-2- гідроксиглутарат (2НС). Виробництво 2НО, як вважають, сприяє утворенню і прогресуванню раку (Обапо, Г. єї аїЇ, Маїшге 2009 462: 739-444).
Таким чином інгібування мутантної ІОНІ і її неоактівності є потенційним терапевтичним засобом для лікування раку. Відповідно, існує постійна необхідність в інгібіторах ІОНІ мутантів з альфа-гідроксильною несактівністю.
Публікація РСТ УМО 2013/107291 і публікація США 2013/0190249, які включені в цю заявку в якості посилання в усій їхній повноті, описують сполуки, які інгібують ІОНІ мутанти (наприклад,
ІОНІК1З32Н або ІОНІК132С). Ці заявки додатково розкривають способи одержання інгібіторів мутантних ІОНІ, фармацевтичні композиції, що містять ці сполуки, і спосіб лікування захворювань, розладів або станів (наприклад, раку), пов'язаних з підвищеною експресією та/або ампліфікацією мутантної ІОНТІ.
Існує потреба в фармацевтичних композиціях, які мали б властивості, придатні для великомасштабного виробництва і розробки, а також використання при лікуванні поширених гематологічних злоякісних пухлин, таких як гостра мієлогенна лейкемія (ГМЛ), мієлодиспластичний синдром /(МДО), мієлопроліферативні новоутворення /(МПН), мієлопроліферативні новоутворення (МПН), хронічна мієломоноцитна лейкемія (ХММЛ), В- гострі лімфобластні лейкемії (В-ГЛЛ), або лімфома (наприклад, Т-клітинна лімфома) лейкемії (В-ГЛЛ), або лімфома (наприклад, Т-клітинна лімфома), кожна з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІОН.
Стислий опис винаходу
В цій заявці розкриті способи лікування поширених гематологічних злоякісних пухлин, таких як гостра мієлогенна лейкемія (ГМЛ), мієлодиспластичний синдром (МДС), мієлопроліферативні новоутворення (МПН), мієлопроліферативні новоутворення (МПН), хронічна мієломоноцитна лейкемія (ХММЛ), В-гострі лімфобластні лейкемії (В-ГЛЛ), або лімфома (наприклад, Т-клітинна лімфома), кожна з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ, що включають введення суб'єкту, який потребує цього, твердої дисперсії або фармацевтичної композиції, що бо містить тверду дисперсію і щонайменш один фармацевтично придатний носій.В деяких втіленнях винаходу, поширені гематологічні злоякісні пухлини характеризуються мутатним алелем ІОНІ, де ІОНІ мутація призводить до нової здатності фермента каталізувати
НАДФН-залежне відновлення а-кетоглутарази у К(-)-2-гідроксиглутарат (2НО) у пацієнта. В одному втіленні винаходу, мутантний ІОНІ має К132Х мутацію. В деяких втіленнях винаходу,
К132Х мутацію обирають з К1І32Н, К132С, К132І, К132М, К1325 та К1320. В одному втіленні винаходу, К132Х мутація являє собою К132Н або К132С. В одному втіленні винаходу, К132Х мутація являє собою К132Н. В деяких втіленнях винаходу, поширені гематологічні злоякісні пухлини несуть ко-мутацію, наприклад, ко-мутацію, обрану з МРМІ, РІТ3, ТЕТ2, СЕВРА,
ОММТЗА, та МІ...
В одному аспекті, даний винахід представляє спосіб оцінки суб'єкта, де спосіб включає: одержання, наприклад, безпосереднє одержання, значення для рівня сполуки (5)-М-((5)-1-(2- хлорофеніл)-2-((3,3-дифтороциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5- фторопіридин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксаміда (Сполука 1), або його фармацевтично придатної солі; або рівня продукту з альфа гідрокси несактивністю, наприклад, 2НО, наприклад,
В-2нНО (2НО), у суб'єкта, який отримував лікування Сполукою 1, з отриманням, таким чином, оцінки суб'єкта.
В іншому аспекті, даний винахід представляє спосіб оцінки суб'єкта, де спосіб включає: введення суб'єкту, що потребує цього, сполуки /(5)-М-((5)-1-(2-хлорофеніл)-2-((3,3- дифтороциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5-фторопіридин-3-іл)-5- оксопіролідин-2-карбоксаміда (Сполука 1), або його фармацевтично придатної солі; та отримання значення для рівня Сполуки 1 або продукту с альфа гідрокси неоактивністю, наприклад, 2НО, наприклад, К-2НО (2НО), у суб'єкта, з отриманням, таким чином, оцінки суб'єкта.
В деяких втіленнях винаходу, отримання включає взяття зразка із суб'єкта. В деяких втіленнях винаходу, отримання включає передачу зразка іншій стороні, наприклад, стороні, яка вводила Сполуку 1.
В деяких втіленнях винаходу, значення для рівня Сполуки 1 отримують шляхом аналізу концентрації Сполуки 1 в тілесній рідині, наприклад, крові, плазмі або сечі. В деяких втіленнях винаходу, значення для рівня Сполуки 1 отримують шляхом аналізу рівня Сполуки 1 у
Зо кістковому мозку, наприклад, аналізуючи зразок з біопсії кісткового мозку та/або аспірат на рівень Сполуки 1.
В деяких втіленнях винаходу, значення для рівня 2НО отримують шляхом аналізу концентрації 2НО в тілесній рідині, наприклад, крові, плазмі або сечі. В деяких втіленнях винаходу, значення для рівня 2НО отримують шляхом аналізу рівня 2НО у кістковому мозку, наприклад, аналізуючи зразок з біопсії кісткового мозку та/або аспірат на рівень 2НО.
В деяких втіленнях винаходу, аналіз виконують шляхом аналізу зразків тілесної рідини, наприклад крові, плазмі або сечі, за допомогою, наприклад, хроматографічного метода, наприклад, мас-спектроскопії наприклад РХ-МСОС. В деяких втіленнях винаходу, аналіз виконують за допомогою спектроскопічного аналізу, наприклад, аналізу на основі магнітного резонансу, наприклад, МРТ та/або МРС вимірювань.
В деяких втіленнях винаходу, суб'єкту вводили Сполуку 1 менш ніж за приблизно 30 днів перед оцінюванням, наприклад, менш ніж за приблизно 29 днів, наприклад, менш ніж за приблизно 28 днів, наприклад, менш ніж за приблизно 27 днів, наприклад, менш ніж за приблизно 26 днів, наприклад, менш ніж за приблизно 25 днів, менш ніж за приблизно 24 днів, наприклад, менш ніж за приблизно 23 днів, наприклад, менш ніж за приблизно 22 днів, наприклад, менш ніж за приблизно 21 днів, наприклад, менш ніж за приблизно 20 днів, наприклад, менш ніж за приблизно 19 днів, наприклад, менш ніж за приблизно 18 днів, наприклад, менш ніж за приблизно 17 днів, наприклад, менш ніж за приблизно 16 днів, наприклад, менш ніж за приблизно 15 днів, наприклад, менш ніж за приблизно 14 днів, наприклад, приблизно 7 днів, менш ніж за приблизно 6 днів, менш ніж за приблизно 5 днів, менш ніж за приблизно 4 днів, менш ніж за приблизно З днів або менш ніж за 72 години, перед оцінюванням, наприклад, менш ніж за 48 годин, або менш ніж за 24 годин, менш ніж за 12 годин, менш ніж за 10 годин, менш ніж за 8 годин, менш ніж за 6 годин, менш ніж за 4 годин, менш ніж за 3 годин, менш ніж за 2 годин, менш ніж за 1,5 годин, менш ніж за 1 час, менш ніж за 45 хвилин, менш ніж за 30 хвилин, або менш ніж за 15 хвилин, перед оцінюванням.
В деяких втіленнях винаходу, суб'єкту вводили, наприклад, перорально, Сполуку 1 у дозі від приблизно 10 мг до приблизно 3000 мг, наприклад, один раз або двічі на день, (наприклад, приблизно кожні 8-16 годин, наприклад, приблизно кожні 12 годин), або (наприклад, приблизно кожні 12-36 годин, наприклад, приблизно кожні 24 годин), наприклад, при приблизно від 10 мг до 60 приблизно 60 мг, при приблизно від 60 мг до приблизно 200 мг, при приблизно від 200 мг до приблизно 500 мг, при приблизно від 500 мг до приблизно 1200 мг, при приблизно від 1200 мг до приблизно 2000 мг, або при від приблизно 2000 мг до приблизно 3000 мг, наприклад, при приблизно 50 мг, при приблизно 100 мг, при приблизно 300 мг, при приблизно 500 мг, при приблизно 800 мг один раз або двічі на день, наприклад, приблизно кожні 12 годин, або наприклад, приблизно кожні 24 годин, перед оцінюванням.
В деяких втіленнях винаходу, суб'єкт має або в нього продіагностовано розлад. В деяких втіленнях винаходу, розлад являє собою поширену гематологічну злоякісну пухлину, наприклад, поширену гематологічну злоякісну пухлину, яка характеризується наявністю мутантного алеля І0НІ. В деяких втіленнях винаходу, поширена гематологічна злоякісна пухлина характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ, при цьому ІОНІ мутація призводить до нової здатності фермента каталізувати НАДФН -залежне відновлення а-кетоглутарата в К(-)-2-гидроксиглутарат (2НО) у пацієнта. В одному втіленні винаходу, мутантний ІОНІ має К132Х мутацію. В одному втіленні винаходу, К132Х мутацію вибирають з
К132Н, К132С, К132І, К132МУ, К1325 та К1326. В одному втіленні винаходу, К132Х мутація являє собою К132Н або К132С. В одному втіленні винаходу, К1І32Х мутація являє собою
К132Н. В деяких втіленнях винаходу, поширена гематологічна злоякісна пухлина несе ко- мутацію, наприклад, ко-мутацію, обрану з МРМ'І1, ЕТ3, ТЕТ2, СЕВРА, ОММТЗА, та МІ.
В деяких втіленнях винаходу, розлад вибирають з гострої мієлогенної лейкемії (ГМЛ), мієлодиспластичного синдрому (МДС), мієлопроліферативних новоутворень (МПН), мієлопроліферативних новоутворень (МПН), хронічного мієломоноцитарного лейкоза (ХММЛ),
В-гострої лімфобластної лейкемії (В-ГЛЛ), В-гострої лімфобластної лейкемії (В-ГЛЛ), та лімфоми (наприклад, Т-клітинної лімфоми), при цьому кожна з них характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ. В деяких втіленнях винаходу, розлад вибирають з поширеної ІОНІ1 мутантно-позитивної та/або резистентної ГМЛ (Б/К ГМЛ), непролікованої ГМЛ, и МДС.
В деяких втіленнях винаходу, суб'єкта попередньо піддають лікуванню одним або більш хіміотерапевтичними агентами. В деяких втіленнях винаходу, хіміотерапевтичний агент обирають з цитарабіна (Ага-С), даунорубіцина, етопозида, мітоксантрона, ідарубицина,
Б5-азитидіна, децитабіна, ЗОМЗЗА, сарграмостіна, МУТ-1 аналог-пептидної вакцини, типіфарніба,
МК-8242, кампата, та 6 Меркаптопуріна (6МР).
Ко) В іншому аспекті, даний винахід представляє спосіб оцінки суб'єкта, де спосіб включає: отримання, наприклад, безпосереднє отримання, значення для рівня бластних клітин, наприклад, лейкемічних бластних клітин, наприклад, мієлобластів або мієлоидних бластів, у суб'єкта, якого піддавали лікуванню сполуками /- (5)-М-((5)-1-(2-хлорофеніл)-2-((3,3- дифтороциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5-фторопіридин-3-іл)-5- оксопіролідин-2-карбоксаміда (Сполука 1), щоб таким чином отримати оцінку суб'єкта.
В іншому аспекті, даний винахід представляє спосіб оцінки суб'єкта, де спосіб включає: введення суб'єкту, що потребує цього, сполуки /(5)-М-((5)-1-(2-хлорофеніл)-2-((3,3- дифтороциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5-фторопіридин-3-іл)-5- оксопіролідин-2-карбоксаміда (Сполука 1), або його фармацевтично придатної солі; та отримання значення для рівня баластних клітин, наприклад, лейкемічних бластних клітин, наприклад, мієлобластів або мієлоидних бластів, у суб'єкта, щоб таким чином отримати оцінку суб'єкта.
В деяких втіленнях винаходу, отримання включає взяття зразка з суб'єкта. В деяких втіленнях винаходу, отримання включає передачу зразка іншій стороні, наприклад, стороні, яка вводила Сполуку 1.
В деяких втіленнях винаходу, оцінка включає отримання значення для рівня бластних клітин, наприклад, лейкемічних бластних клітин, наприклад, мієлобластів або мієлоидних бластів, наприклад, кількості бластних клітин, у зразку, що був взятий у суб'єкта, та порівняння значення з реперним стандартом. В деяких втіленнях винаходу, реперний стандарт являє собою загальну кількість клітин у зразку. В деяких втіленнях винаходу, зразок містить бластні клітини, мієлоцити, нейтрофили, промієлоцити, метамієлоцити і моноцити.
В деяких втіленнях винаходу, значення для рівня бластних клітин, наприклад, лейкемічних бластних клітин, наприклад, мієлобластів або мієлоидних бластів, отримують шляхом аналізу кісткового мозку, наприклад, шляхом аналізу кількості бластів в аспіратах кісткового мозку. В деяких втіленнях винаходу, кістковий мозок аналізують, наприклад, приблизно кожні два тижні, наприклад, (у дні 12-18, наприклад, на день 15), (у дні 26-32, наприклад, на день 29), (у дні 54-60, наприклад, на день 57), та потім приблизно кожні 50-60 днів після цього, наприклад, кожні 56 днів після цього, наприклад, у дні 15, 29 и 57, та потім кожні 56 днів після цього.
В деяких втіленнях винаходу, суб'єкту вводили Сполуку 1 за менш ніж приблизно 30 днів 60 перед оцінюванням, наприклад, за менш ніж приблизно 29 днів, наприклад, за менш ніж приблизно 28 днів, наприклад, за менш ніж приблизно 27 днів, наприклад, за менш ніж приблизно 26 днів, наприклад, за менш ніж приблизно 25 днів, за менш ніж приблизно 24 днів, наприклад, за менш ніж приблизно 23 днів, наприклад, за менш ніж приблизно 22 днів, наприклад, за менш ніж приблизно 21 днів, наприклад, за менш ніж приблизно 20 днів, наприклад, за менш ніж приблизно 19 днів, наприклад, за менш ніж приблизно 18 днів, наприклад, за менш ніж приблизно 17 днів, наприклад, за менш ніж приблизно 16 днів, наприклад, за менш ніж приблизно 15 днів, наприклад, за менш ніж приблизно 14 днів, наприклад, приблизно 7 днів, за менш ніж приблизно 6 днів, за менш ніж приблизно 5 днів, за менш ніж приблизно 4 днів, за менш ніж приблизно З днів, або за менш ніж 72 годин перед оцінюванням, наприклад, за менш ніж 48 годин, за менш ніж 24 годин, за менш ніж 12 годин, за менш ніж 10 годин, за менш ніж 8 годин, за менш ніж 6 годин, за менш ніж 4 годин, за менш ніж
З годин, за менш ніж 2 годин, за менш ніж 1,5 годин, за менш ніж 1 годину, за менш ніж 45 хвилин, за менш ніж 30 хвилин, або за менш ніж 15 хвилин, перед оцінюванням.
В деяких втіленнях винаходу, суб'єкту вводили, наприклад, перорально, Сполуку 1 у дозі від приблизно 10 мг до приблизно 3000 мг, наприклад, один раз або двічі на день, (наприклад, приблизно кожні 8-16 годин, наприклад, приблизно кожні 12 годин), або (наприклад, приблизно кожні 12-36 годин, наприклад, приблизно кожні 24 годин), наприклад, від приблизно 10 мг до приблизно 60 мг, від приблизно 60 мг до приблизно 200 мг, від приблизно 200 мг до приблизно 500 мг, від приблизно 500 мг до приблизно 1200 мг, від приблизно 1200 мг до приблизно 2000 мг, або від приблизно 2000 мг до приблизно 3000 мг, наприклад, від приблизно 50 мг, від приблизно 100 мг, від приблизно 300 мг, при приблизно 500 мг, приблизно 800 мг один раз або двічі на день, наприклад, приблизно кожні 12 годин, або наприклад, приблизно кожні 24 години, перед оцінюванням.
В деяких втіленнях винаходу, суб'єкт має або в нього продіагностовано розлад. В деяких втіленнях винаходу, розлад являє собою поширену гематологічну злоякісну пухлину, наприклад, поширену гематологічну злоякісну пухлину, яка характеризується наявністю мутантного алеля І0НІ. В деяких втіленнях винаходу, поширена гематологічна злоякісна пухлина характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ, при цьому ІОНІ мутація призводить до нової здатності фермента каталізувати НАДФН-залежне відновлення
Зо а-кетоглутарата в К(-)-2-гидроксиглутарат (2НеС) у пацієнта. В одному втіленні винаходу мутант
ІОНІ має К132Х мутацію. В одному втіленні винаходу, К132Х мутація являє собою мутацію, обрану з К132Н, К132С, К132І, К132М, К1І325 та К1320. В іншому аспекті, К132Х мутація являє собою К132Н або К132С. В одному втіленні винаходу, К1І32Х мутація являє собою
В132Н.
В деяких втіленнях винаходу, поширена гематологічна злоякісна пухлина характеризується ко-мутацією, наприклад, ко-мутацією, що вибрана з МРМІ, ЕГТЗ3, ТЕТ2, СЕВРА, ОММТЗА, та
МІ.
В деяких втіленнях винаходу, розлад вибирають з гострої мієлогенної лейкемії (ГМЛ), мієлодиспластичного синдрому (МДС), мієлопроліферативних новоутворень (МПН), мієлопроліферативних новоутворень (МПН), хронічного мієломоноцитарного лейкоза (ХММЛ),
В-гострих лімфобластних лейкемій (В-ГЛЛ), В-гострих лімфобластних лейкемій (В-ГЛЛ), та лімфоми (наприклад, Т-клітинної лімфоми), при цьому кожне характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ. В деяких втіленнях винаходу, розлад вибирають з поширених ІСНІ1 мутація-позитивних рекурентних та/або резистентних ГМЛ (К/К ГМЛ), непролікованих ГМЛ, та
МД.
В деяких втіленнях винаходу, суб'єкта попередньо піддають лікуванню одним або більше хіміотерапевтичними агентами. В деяких втіленнях винаходу, хіміотерапевтичний агент вибирають з цитарабіна (Ага-С), даунорубіцина, етопозида, мітоксантрона, ідарубіцина, 5- азитидіна, децитабіна, БОМЗЗА, сарграмостіна, М/7-1 аналог-пептидної вакцини, типифарніба,
МК-8242, кампата, та 6 Меркаптопурина (бМР).
В іншому аспекті, даний винахід представляє спосіб лікування у суб'єкта, де спосіб включає: введення суб'єкту, що потребує цього, сполуки /(5)-М-((5)-1-(2-хлорофеніл)-2-((3,3- дифтороциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5-фторопіридин-3-іл)-5- оксопіролідин-2-карбоксаміда (Сполука 1), або його фармацевтично придатної солі у кількості, достатній для забезпечення відновлення у бластних клітинах, наприклад, лейкемічних бластних клітинах, наприклад, мієлобластах або мієлоидних бластах, для лікування, таким чином, розладу.
В деяких втіленнях винаходу, розлад являє собою поширену гематологічну злоякісну пухлину, наприклад, поширену гематологічну злоякісну пухлину, яка характеризується 60 наявністю мутантного алеля І0НІ. В деяких втіленнях винаходу, поширена гематологічна злоякісна пухлина характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ, при цьому ІОНІ мутація призводить до нової здатності фермента каталізувати НАДФН-залежне відновлення а-кетоглутарата в К(-)-2-гидроксиглутарат (2Не) у пацієнта. В одному втіленні винаходу, мутант
ІОНІ має К132Х мутацію. В одному втіленні винаходу, К132Х мутація являє собою мутацію. яку вибирають з К132Н, К132С, К132І, К132У, К1325 та К1320. В іншому аспекті, К132Х мутація являє собою К132Н або К132С. В одному втіленні винаходу, К1І32Х мутація являє собою
В1з2Н.
В деяких втіленнях винаходу, розлад вибирають з гострої мієлогенної лейкемії (ГМЛ), мієлодиспластичного синдрому (МДС), мієлопроліферативних новоутворень (МПН), мієлопроліферативних новоутворень (МПН), хронічного мієломоноцитарного лейкоза (ХММЛ),
В-гострих лімфобластних лейкемій (В-ГЛЛ), В-гострих лімфобластних лейкемій (В-ГЛЛ), та лімфоми (наприклад, Т-клітинної лімфоми), при цьому кожне характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ. В деяких втіленнях винаходу, розлад вибирають з поширених ІСНІ1 мутація-позитивних рекурентних та/або резистентних ГМЛ (Б/К ГМЛ), не пролікованих ГМЛ, та
Ме.
В деяких втіленнях винаходу, суб'єкта попередньо піддають лікуванню одним або більше хіміотерапевтичними агентами. В деяких втіленнях винаходу, хіміотерапевтичний агент вибирають з цитарабіна (Ага-С), даунорубіцина, етопозида, мітоксантрона, ідарубицина, 5- азитидіна, децитабіна, ЗОМЗЗА, сарграмостіна, М/Т-1 аналог-пептидної вакцини, типифарніба,
МК-8242, кампата, та 6 Меркаптопурина (бМР).
В деяких втіленнях винаходу, відновлення в бластних клітинах, наприклад, лейкемічних бластних клітинах, наприклад, мієлобластах або мієлоидних бластах, принаймні приблизно перевищує принаймні в 10 разів, наприклад, відносно реперного стандарту, наприклад, принаймні приблизно в 11 разів, наприклад, принаймні приблизно в 12 разів, наприклад, принаймні приблизно в 13 разів, наприклад, принаймні приблизно в 14 разів, наприклад, принаймні приблизно в 15 разів, наприклад, принаймні приблизно в 16 разів, наприклад, принаймні приблизно в 17 разів, наприклад, принаймні приблизно в 18 разів, наприклад, принаймні приблизно в 19 разів, наприклад, принаймні приблизно в 20 разів, відносно реперного стандарту.
В другому втіленні винаходу, баластні клітини, наприклад, лейкемічні бластні клітини, наприклад, мієлобласти або мієлоидні бласти, відновлені відносно реперного стандарту, наприклад, наприклад, до рівня, який становить менш ніж приблизно 10 95, наприклад, менш ніж приблизно 9 95, наприклад, менш ніж приблизно 8 95, наприклад, менш ніж приблизно 7 95, наприклад, менш ніж приблизно 6 95, наприклад, менш ніж приблизно 5 95, наприклад, менш ніж приблизно 4 95, наприклад, менш ніж приблизно З 95, наприклад, менш ніж приблизно 2 95, наприклад, повної ремісії (СК), відносно реперного стандарту.
В деяких втіленнях винаходу, реперний стандарт являє собою рівень бластних клітин, наприклад, лейкемічних бластних клітин, наприклад, мієлобластів або мієлоидних бластів, у суб'єкта до введення Сполуки 1, наприклад, у непролікованого суб'єкта, наприклад, у суб'єкта якого раніше не лікували Сполукою 1. В деяких втіленнях винаходу, суб'єкта попередньо піддають лікуванню одним або більше хіміотерапевтичними агентами. В деяких втіленнях винаходу, хіміотерапевтичний агент вибирають з цитарабіна (Ага-С), даунорубіцина, етопозида, мітоксантрона, ідарубіцина, 5-азитидіна, децитабіна, 5ОМЗЗА, сарграмостіна, УМТ-1 аналог- пептидної вакцини, типіфарніба, МК-8242, кампата, та 6 Меркаптопурина (6МР).
В деяких втіленнях винаходу, реперний стандарт являє собою загальну кількість клітин у зразку. В деяких втіленнях винаходу, зразок містить баластні клітини, мієлоцити, нейтрофили, промієлоцити, метамієлоцити, та моноцити.
В деяких втіленнях винаходу, суб'єкта піддають моніторингу на предмет бічних ефектів. В деяких втіленнях винаходу, бічний ефект включає без обмеження, фебрильну нейтропенію, задишку, знижений тиск, зміну психічного стану, нейтропенію, підвищення рівня січової кислоти у крові, бронхолегеневий аспергілоз, запаморочення, довгий інтервал ОТ на кардіограмі, втому, внутрішньочерепний крововилив, гіпоксію, лейкоцитоз, лейкостаз, легеневу інфекцію, метаболічний ацидоз, нудоту, відмову органів, перикардіальний ексудат, мікотичну пневмонію, пірекс, порушення функції нирок, синдром ретиноєвої кислоти, септичний шок, системний кандидоз, тахікардію, і вертиго.
В деяких втіленнях винаходу, бічний ефект являє собою диференціюючий синдром, при цьому симптоми включають лихоманку та/або задишку. В деяких втіленнях винаходу, суб'єкта піддають моніторингу на предмет диференціюючого синдрому, і якщо суб'єкт має диференціюючий синдром ром, його лікують стероїдами.
В деяких втіленнях винаходу, суб'єкта піддають моніторингу на предмет бічних ефектів, наприклад, серйозних бічних ефектів (ЗАЕ), та якщо пацієнт має бічний ефект, наприклад, ЗАЕ, то лікування модифікують або припиняють.
Способи лікування, описані у цій заявці, можуть додатково включати різні стадії оцінювання до та/або після лікування Сполукою 1. У деяких втіленнях винаходу, д до та/або після лікування
Сполукою 1, спосіб додатково включає стадію оцінювання параметрів ФК і ФД (наприклад, концентрацію Сполуки 1 або 2НО в тканинах, крові, плазмі, та/або сечі). Таке оцінювання може бути виконано шляхом аналізу зразків тілесних рідин, таких як кров, плазма або сеча, за допомогою наприклад, мас-спектроскопії, наприклад ЖХ-МС.
Також в цій заявці розкриті тверді дисперсії, що містять інгібітор мутантної ІОНІ або її фармацевтично прийнятної солі та один або більше полімерів. Також в цій заявці розкриті способи одержання таких твердих дисперсій. Ці тверді дисперсії мають кращу розчинність і посилюють вплив терапевтично активної сполуки відносно чистих кристалічних форм терапевтично активної сполуки.
Також в цій заявці представлено фармацевтичне застосування таких твердих дисперсій для лікування поширених гематологічних злоякісних пухлин, таких, як гостра мієлогенна лейкемія (ГМЛ), мієлодиспластичний синдром (МДС), мієлопроліферативні новоутворення (МПН), мієлопроліферативні новоутворення (МПН), хронічний мієломоноцитарний лейкоз (ХММЛ), В- гострі лімфобластні лейкемії (В-ГЛЛ), або лімфома (наприклад, Т-клітинна лімфома), яка характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ1.
Також в цій заявці розкриті фармацевтичні композиції, що містять тверду дисперсію і щонайменш один фармацевтично придатний носій. Також в цій заявці розкриті способи одержання фармацевтичних композицій.
Стислий опис креслень
Фігура 1 являє собою рентгенівську порошкову дифрактограму (РПД) Форми 1.
Фігура 2 являє собою криву диференційної скануючої калориметрії (ДСК) Форми 1.
Фігура З являє собою криву термогравіметричного аналізу (ТГА) Форми 1.
Фігура 4 являє собою рентгенівську порошкову дифрактограму (РПД) Форми 2.
Фігура 5 являє собою криву диференційної скануючої калориметрії (ДСК) Форми 2.
Зо Фігура 6 являє собою криву термогравіметричного аналізу (ТГА) Форми 2.
Фігура 7А являє собою лінійний графік зменшення 2НО після отримання однократної дози (50 мк/кг) Сполуки (5)-М-((5)-1-(2-хлорофеніл)-2-((3,3-дифтороциклобутил)аміно)-2-оксоетил)- 1- (4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5-фторопіридин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксаміда (Сполука 1) в
ІОНІ мутантній К132Н ксенотрансплантатній моделі.
Фігура 7В являє собою гістограму, що демонструє Сполуку 1 (при 0,5 мкМ, 1 мкМ и 5 мкм концентраціях) зменшені внутрішньоклітинні 2НО у первинних людських ІЮОН-мутованих бластних клітинах (ех мімо).
Фігура а 8А являє собою гістограму, що демонструє профіль ФК після перорального введення Сполуки 1 у пацієнтів, яких лікували -на день З однократною дозою, на день 15 циклу 1, та на день 1 циклу 2, кожен при дозі 100 мг ВІЮ, 300 мг ОО або 500 мг 00.
Фігура 88 являє собою гістограму, що демонструє, що концентрації у плазмі 2НО були зменшені до нормальних діапазонів на день З однократною дозою, на день 15 циклу 1, та на день 1 циклу 2, кожен при дозі 100 мг ВІС, 300 мг 00 або 500 мг 00.
Фігура 9А, 9В и 9С являє собою зображення аспірата кісткового мозку, де показані бласти, мієлоцити, нейтрофіли, промієлоцити, метамієлоцити і моноцити, у пацієнта на вихідному рівні, наприклад, не пролікованого після циклу 1, день 15 та циклу 1, день 28, відповідно.
Детальний опис винаходу
Детальний опис конструкцій і розташування компонентів, викладених в описі нижче або проілюстрованих на графічних матеріалах, не призначені для обмеження. Інші варіанти реалізації винаходу і різні способи реалізації винаходу включені в явній формі. Також, фразеологія і термінологія, використовувані в цій заявці, наведені для цілей опису і не повинні розглядатися як обмежуючі. Використання виразів "включаючи", "що містить" або "що має", "містить", "що включає" та їх варіацій в цій заявці призначено для охоплення елементів, перерахованих після них і їх еквівалентів, а також додаткових елементів.
Визначення:
Використані вище і в усьому описі винаходу такі терміни, якщо не вказано інше, слід розуміти як такі, що мають такі значення.
Як використовують в цій заявці, термін "отримувати" або "отримання" стосується отримання для зберігання фізичного об'єкта (наприклад, зразка, наприклад, зразка крові або зразка плазми 60 крові), або значення, наприклад чисельного значення, шляхом "безпосереднього отримання"
або "опосередкованого отримання" фізичного об'єкта або значення. "Безпосереднє отримання" означає виконання процесу (наприклад, аналітичного методу) для отримання фізичного об'єкта або значення. "Опосередковане отримання" відноситься до отримання фізичного об'єкта або значення від іншого об'єкта або джерела (наприклад, лабораторії третьої сторони, яка безпосереднього отримує фізичний об'єкт або значення). Безпосереднє отримання значення включає виконання процесу, що включає фізичну зміну в зразку або іншій речовині, наприклад, виконання аналітичного процесу, що включає фізичну зміну в речовині, наприклад, в зразку, виконання аналітичного методу, наприклад, методу, описаного в цій заявці, наприклад, шляхом аналізу зразків тілесної рідини, такої, як кров або плазма за допомогою, наприклад, мас- спектроскопії, наприклад РХ-МС.
Використовуваний в цій заявці термін "кристалічний" відноситься до твердої речовини, що має хімічну структуру вищого порядку. Зокрема, кристалічна вільна основа або сольова форма можуть бути отримані у вигляді однієї або більше монокристалічних форм. Для цілей цієї заявки терміни "кристалічна форма", "монокристалічна форма" і "поліморф" є синонімами; терміни, що розрізняють кристали, які мають різні властивості (наприклад, різні зразки ХКРО та/або різні результати ДСК сканування). Термін "поліморф" включає псевдополіморфи, які, як правило, являють собою різні сольвати матеріалу і, таким чином їх властивості відрізняються одна від іншої. Таким чином, кожен окремий поліморф і псевдополіморф вільної основи або в формі солі вважається особливою монокристалічною формою в даному описі.
Термін "по суті кристалічний" відноситься до форм, які можуть мати щонайменш певний масовий відсоток кристалічності. Конкретні масові відсотки складають 10 95, 20 95, ЗО Уо, 40 Ор, 50 Ув, 60 90, 70 У, 75 95, 80 У, 85 95, 87 У, 88 95, 89 У, 90 Ус, 91 У, 92 Ус, 93 У, 94 Ус, 95 У, 96 9, 97 ЗУ», 98 9», 99 9, 99,5 9», 99,9 95 або будь-який відсоток від 10 95 до 100 95. У деяких втіленнях винаходу, по суті кристалічний відноситься до форми вільної основи або до форми солі, яка щонайменш на 70905 є кристалічною. В інших варіантах реалізації винаходу, по суті кристалічний відноситься до форми вільної основи або до форми солі, яка є на щонайменш 90 95 кристалічною. "Форма 1" або "Форма 1 Сполуки 1" можуть бути використані як взаємозамінні та описують кристалічну форму, синтезовану в прикладі 2, в розділі Приклади нижче і як описано нижче та представлено даними, показаними на Фіг. 1, 2 і 3. "Форма 2" або "Форма 2 Сполуки 1" використовуються як взаємозамінні і описують кристалічну форму, синтезовану в Прикладі 3, в розділі Приклади нижче і як описано нижче і представлено даними, показаними на Фіг. 4, 5 і 6.
Використовуваний в даному описі термін "аморфний" відноситься до твердої речовини, яка не має далекого порядку в положенні його атомів. Аморфні тверді речовини, як правило, являють собою переохолоджені рідини, в яких молекули розташовані випадковим чином так, що відсутня чітко визначена впорядкованість і відсутній далекий порядок. Аморфні тверді речовини, як правило ізотропні, тобто володіють схожими властивостями у всіх напрямках і не мають певних точок плавлення. Наприклад, аморфний матеріал являє собою твердий матеріал, який не має гострих характеристичних кристалічних піків на його рентгенівській порошковій рентгенограмі (ХЕРО) (тобто не кристалічний, як визначено по ХКРО). Замість цього один або більше широких піків (наприклад, ореоли) з'являються на його ХКРО. Широкі піки є характеристичними для аморфної твердої речовини. Аморфний препарат сполуки, описаній в цій заявці, власне кажучи, не містіть домішок та/або кристалічну сполуку.
Термін "по суті не містить" відноситься до форм і композицій, які можуть, щонайменш на конкретні масові відсотки, не містити домішок та/або кристалічну сполуку. Конкретні масові відсотки являють собою 60 95, 70 90, 7595, 80 95, 85 90, 87 95, 88 95, 89 95, 90 95, 91 о, 92 9, 93 96, 94 95, 95 9, 96 Уо, 97 У, 98 90, 99 95, 99,5 95, 99,9 95 або будь-який відсоток від 60 95 до 100 95, без домішок та/або кристалічної сполуки. У деяких втіленнях винаходу, по суті не містить відноситься до форми вільної основи або в формі солі, яка має щонайменш 70 95 чистоту. В інших варіантах реалізації винаходу, по суті кристалічний відноситься до форми вільної основи або в формі солі, яка є щонайменш на 90 95 чистою. В інших варіантах реалізації винаходу, по суті не містить кристалічної сполуки відноситься до композиції, що має менш ніж приблизно 30 95, менш ніж приблизно 20 95, менш ніж приблизно 15 95, менш ніж приблизно 10 95, менш ніж приблизно 5 95, менш ніж приблизно 1 95 кристалічної сполуки.
Використовуваний в даному описі термін "виділений" відноситься до форм, які можуть складати щонайменш певний масовий відсоток конкретної кристалічної форми сполуки.
Конкретні масові відсотки складають 90 95, 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 95, 96 95, 97 Фо, 98 9о, 99 9, 99,5 9», 99,9 95 або будь-який відсоток від 90 95 до 100 95.
Термін "сольват або сольватований" означає фізичну асоціацію сполуки, включаючи її кристалічну форму, відповідно до цього винаходу, з однією або більше молекулами розчинника.
Ця фізична асоціація включає утворення водневих зв'язків. У деяких випадках сольват може бути виділений, наприклад, якщо молекули одного або більше розчинників включено в кристалічну решітку кристалічної твердої речовини. "Сольват або сольватований" охоплює як фазу розчину, так і сольвати, які виділяються. Типові сольвати включають, наприклад, гідрат, етанолат або метанолат.
Термін "гідрат" являє собою сольват, в якому молекулою розчинника є НгО, яка присутня в певній стехіометричній кількості і може, наприклад, включати напівгідрат, моногідрат, дигідрат або тригідрат.
Термін "суміш" використовується для позначення комбінованих елементів суміші, незалежно від фазового стану комбінації (наприклад, рідина або рідина/кристал).
Термін "затравка" використовується для позначення додавання кристалічного матеріалу для ініціювання перекристалізації або кристалізації.
Термін "антирозчинник" використовується для позначення розчинника, в якому сполука, включаючи кристалічні форми, є погано розчинною.
Використовуваний в даній заявці термін "приблизно" означає приблизно, в області, орієнтовно або близько. Якщо термін "приблизно" використовується в поєднанні з числовим діапазоном, він модифікує цей діапазон шляхом розширення лімітів вище і нижче викладених числових значень. Загалом, термін "приблизно" використовується в цій заявці для модифікації числового значення, вище і нижче вказаного значення за допомогою імовірної похибки 10 95.
Використовуваний в даному описі термін "підвищені рівні 2НО" означає 10 Фо, 20 Фо, ЗО 9о,
БО, 7596, 10095, 20095, 500 95 або більше 2НО, ніж присутні у суб'єкта, який не несе мутантний ІОНІ алель. Термін "підвищені рівні 2НО" може відноситися до кількості 2НО всередині клітини, в пухлині, в органі, що містить пухлину, або в рідині організму.
Термін "біологічна рідина" включає одне або більше з амніотичної рідини, що оточує плід, внутрішньоочної рідини, крові (наприклад, плазми крові), сироватки, спинно-мозкової рідини, вушної сірки, хімусу, рідини куперової залози, жіночого еякуляту, тканинної рідини, лімфи, грудного молока, слизу (наприклад, носового дренажу або мокроти), плевральної рідини, гною, слини, шкірного сала, сперми, сироватки, поту, сліз, сечі, вагінального секрету або блювоти.
Використовувані в цій заявці терміни "пригнічувати" або "запобігти" включають як повне, так і часткове інгібування і профілактику. Інгібітор може повністю або частково пригнічувати цільову мішень.
Термін "лікувати" означає зниження, пригнічення, ослаблення, зменшення, припинення або стабілізацію розвитку або прогресування захворювання/розладу (наприклад, поширеної гематологічної злоякісної пухлин, такої як гостра мієлогенна лейкемія (ГМЛ), мієлодиспластичний синдром /(МДО), мієлопроліферативні новоутворення /(МПН), мієлопроліферативні новоутворення (МПН), хронічна мієломоноцитна лейкемія (ХММЛ), В- гострі лімфобластні лейкемії (В-ГЛЛ), або лімфома (наприклад, Т-клітинна лімфома), кожне з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ1.
Кількість сполуки, ефективне для лікування розладу або термін "терапевтично ефективна кількість", що використовується в цій заявці, відноситься до кількості сполуки, яка є ефективною, при одноразовому або багаторазовому введенні дози пацієнту, при лікуванні клітини або при лікуванні, полегшенні, пом'якшенні або поліпшенні стану суб'єкта з розладом, вище очікуваного за відсутності такого лікування.
Використовуваний в цій заявці термін " 956 мас./мас." використовується для позначення по масі у відсотках від загальної маси, яка використовується в якості основи для обчислення масового відсотка окремого компонента. Як приклад, для об'ємної композиції, 95 мас./мас. окремого компонента може бути розрахований як відсоток від загальної маси всіх компонентів об'ємної композиції. Як інший приклад, для однієї пероральної лікарської форми, 95 мас./мас. окремого компонента може бути розрахований як відсоток від загальної маси всіх компонентів однієї пероральної лікарської форми. Наприклад, якщо одна пероральна лікарська форма являє собою таблетку, загальна маса може бути загальною масою всіх компонентів таблетки.
Використовуваний в даному описі термін "суб'єкт" призначений для позначення людини.
Приклади людських суб'єктів включають пацієнта-людину (що має назву пацієнт), яка має розлад, наприклад, розлад, описаний в цій заявці, або нормального суб'єкта.
Термін "фізично стабільний", як використовується в цій заявці, означає, що конкретна форма вільної основи або солі не змінюється на одну або більше різних фізичних форм (наприклад, різні тверді форми, як виміряно за допомогою ХКРО, ДСК тощо) при впливі зазначених умов, бо наприклад, вологості навколишнього середовища при кімнатній температурі або 407 С/75 95 відносної вологості, протягом певного періоду часу, наприклад, 1 день, 2 дні, З дні, 1 тиждень, 2 тижні, 1 місяць, 2 місяці, З місяці, 6 місяців, 12 місяців, 18 місяців, 24 місяці або більше. У деяких втіленнях винаходу, менш ніж 2595 форми сполуки змінюється на одну або більше різних фізичних форм, при впливі певних умов. У деяких втіленнях винаходу, менш ніж приблизно 20 95, менш ніж приблизно 15 95, менш ніж приблизно 10 95, менш ніж приблизно 5 95, менш ніж приблизно З 95, менш ніж приблизно 1 95, менш ніж приблизно 0,5 95 виду конкретної сполуки переходить в одну або більше різних фізичних форм цієї конкретної сполуки при впливі певних умов. У деяких втіленнях винаходу кількість конкретної форми сполуки, що не виявляється, не змінюється в одну або більше різних фізичних форм сполуки.
Термін "хімічно стабільний", як він використаний в цій заявці, означає, що хімічна структура конкретної сполуки не змінюється в іншу сполуку (наприклад, не розкладається) при впливі певних умов, наприклад, вологості навколишнього середовища при кімнатній температурі або 40 "С/75 95 відносної вологості, протягом певного періоду часу, наприклад, 1 день, 2 дні, З дні, 1 тиждень, 2 тижні, 1 місяць, 2 місяці, З місяці, 6 місяців, 12 місяців, 18 місяців, 24 місяців або більше. У деяких втіленнях винаходу, менш ніж 25 95 форми конкретної сполуки змінюється в одну або більше інших сполук, при впливі певних умов. У деяких втіленнях винаходу, менш ніж приблизно 20 95, менш ніж приблизно 15 95, менш ніж приблизно 10 95, менш ніж приблизно 5 95, менш ніж приблизно З 95, менш ніж приблизно 195, менш ніж приблизно 0,595 форми конкретної сполуки змінюється в одну або більше інших сполук, при впливі певних умов. У деяких втіленнях винаходу кількість форми конкретної сполуки, що не виявляється, не змінюється в одну або більше різних фізичних форм даної конкретної сполуки.
Термін "дисперсія" відноситься до дисперсної системі, в якій одна речовина, диспергована фаза, розподілена в дискретних одиницях по всій другій речовині (дисперсійне середовище або основа). Розмір диспергованої фази може значно варіюватися (наприклад, колоїдні частинки нанометрового розміру, до декількох мікрон). Загалом, дисперговані фази можуть бути твердими речовинами, рідинами або газами. У випадку твердої дисперсії, дисперговані і безперервні фази є твердими речовинами. У фармацевтичних застосуваннях, тверда дисперсія може включати кристалічну терапевтично активну сполуку (дисперсна фаза) в аморфному полімері (ах) (безперервна фаза) або альтернативно, аморфну терапевтично активну сполуку
Зо (дисперсна фаза) в аморфному полімері (безперервна фаза).
Термін "аморфна тверда дисперсія" зазвичай відноситься до твердої дисперсії двох або більше компонентів, як правило, терапевтично активної сполуки і полімеру (або декількох полімерів), але, можливо, містять інші компоненти, такі як поверхнево-активні речовини або інші фармацевтично допоміжні речовини, де терапевтично активна сполука знаходиться в аморфній фазі, а фізична стабільність та/"або розчинення та/або розчинність аморфної терапевтично активної сполуки посилюється іншими компонентами.
У деяких втіленнях винаходу дисперсія аморфної твердого речовини містіть полімер (и) (їі необов'язково поверхнево-активну речовину), складову дисперсну фазу і терапевтично активну сполуку, яка являє собою безперервну фазу. У деяких втіленнях винаходу, аморфна тверда дисперсія містіть полімер(и) (і необов'язково поверхнево-активну речовину), що становлять безперервну фазу і терапевтично активна сполука являє собою дисперсну фазу.
Ілюстративна тверда дисперсія являє собою спільний осад або спільний сплав конкретної терапевтично активної сполуки з одним або більше полімером(ами). "Спільний осад" отримують після розчинення терапевтично активної сполуки і одного або більше полімеру(ів), в розчиннику або суміші розчинників, з подальшим видаленням розчинника або суміші розчинників. Іноді один або більше полімерів може бути суспендований в розчиннику або суміші розчинників. Розчинник або суміш розчинників включає органічні розчинники та надкритичні рідини. Розчинник або суміш розчинників може також містити нелеткий розчинник. "Спільний розплав" проводиться після нагрівання терапевтично активної сполуки і одного або більше полімерів, для розплавлення, необов'язково в присутності розчинника або суміші розчинників, з таким змішуванням, видаленням щонайменш частини розчинника, якщо це може бути застосовано, і охолодженням до кімнатної температури, при обраній швидкості. У деяких випадках тверді дисперсії отримують шляхом додавання розчину терапевтично активної сполуки і твердих полімерів з подальшим змішуванням і видаленням розчинника або суміші розчинників. Для видалення розчинника або суміші розчинників можуть бути застосовані вакуумна сушка, сушка розпиленням, сушка на стелажах, ліофилізация, а також інші процедури сушіння. Застосування будь-якого з цих методів з використанням відповідних параметрів обробки, відповідно до даного опису, забезпечуватиме конкретну терапевтично активну сполуку в аморфному стані в кінцевій твердій дисперсії.
Використовуваний в даному описі термін "лікарська форма прямого пресування", як правило, відноситься до форми (наприклад, таблетки), отриманій в результаті пресування сухої суміші порошків (наприклад, твердої дисперсії, наприклад, агломерованої дисперсії), які містять сполуку, наприклад, терапевтичну сполуку (наприклад, погано розчинну терапевтичну сполуку, наприклад, сполуку 1, наприклад, аморфну сполуку 1, наприклад, у вигляді твердої дисперсії, наприклад, яка також містіть один або більше полімерів і необов'язково одне або більше поверхнево-активних речовин) і необов'язково один або більше ексципієнтів. Наприклад, продукт (наприклад, тверда дисперсія), отриманий в результаті процесу, описаного в цій заявці, може мати покращені властивості (наприклад, сипучість), які дозволяють йому бути безпосередньо пресованим, наприклад, в пероральну лікарську форму, наприклад, таблетки, або бути отриманим у вигляді капсул або саше.
Фармацевтичні композиції и способи лікування
Представлений спосіб лікування поширених гематологічної злоякісної пухлин, такої як гостра мієлогенна лейкемія (ГМЛ), мієлодиспластичний синдром (МДС), мієлопроліферативні новоутворення (МПН), мієлопроліферативні новоутворення (МПН), хронічна мієломоноцитна лейкемія (ХММЛ), В-гострі лімфобластні лейкемії (В-ГЛЛ), або лімфома (наприклад, Т-клітинна лімфома), кожна з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, фармацевтичної композиції, що містить: (а) сполуку ((5)-М-((5)-1-(2-хлорофеніл)-2-(3,3-дифтороциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4-ціанопирідин-2- іл)-М-(5-фторопирідин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід (Сполука 1) або її фармацевтично прийнятну сіль, як частину твердої дисперсії і необов'язково (Б) один або більше фармацевтично прийнятних носіїв.
Також представлені композиції, що містять Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль в якості частини твердої дисперсії (наприклад, аморфної твердої дисперсії). Також представлені фармацевтичні композиції, що містять: (а) Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, як частину твердої дисперсії і (Б) один або більше фармацевтично прийнятних носіїв.
Ці способи лікування і фармацевтичні композиції додатково проілюстровані докладними описами і ілюстративними прикладами, наведеними нижче.
Фармацевтичні композиції, що містять тверді дисперсії терапевтично активної сполуки в
Зо матриці, можуть забезпечити поліпшені фізичні і хімічні властивості та можуть бути отримані шляхом утворення однорідного розчину або розплаву терапевтично активної сполуки і матеріалу матриці з таким затвердінням суміші шляхом охолодження або видалення розчинника. Такі тверді дисперсії терапевтично активних сполук часто показують підвищену біологічну доступність при пероральному введенні в порівнянні з пероральними композиціями, що містять недисперговану сполуку.
Розпилювальна сушка є найбільш широко використовуваним промисловим процесом, що включає утворення частинок і сушку і може бути використана для одержання твердих дисперсій терапевтично активних сполук. Вона добре підходить для безперервного виробництва сухих твердих речовин у вигляді порошку, гранул або агломератної форми з рідких вихідних матеріалів у вигляді розчинів, емульсій і перекачуваних суспензій. Таким чином, розпилювальна сушка є корисним процесом, в якому кінцевий продукт повинен відповідати встановленим стандартам якості щодо розподілу часток за розмірами, залишкової вологості, об'ємної щільності і виду частинок.
Критичні характеристики якості дисперсії висушеної розпиленням включають ефективні, пов'язані речовини, залишковий вміст розчинника, гомогенність, відсутність кристалічності, здатність до розчинення, морфологію частинок і властивості текучості об'ємного порошку.
Критичні параметри процесу включають склад розчину, який розпилюють, і в'язкість, тип сопла і розміри, тиск розпилення, швидкість подачі розчину, який розпилюють, швидкість сушіння потоку газу, вхідну і вихідну температури, температури конденсатора (наприклад, для сушки процесів із замкнутим циклом), а також вторинні параметри сушки.
В одному зі втілень винаходу щонайменш певний відсоток від маси Сполуки 1 є кристалічним. Конкретні масові відсотки можуть становити 10 95, 20 У, З0 95, 40 95, 50 Уо, 60 Фо, 70 У, 75 95, 80 Фо, 85 95, 87 У, 88 95, 89 У, 90 9, 91 У, 92 Ус, 93 У, 94 Ус, 95 У, 96 Ус, 97 У, 98 9, 99 95, 99,5 У, 99,9 906 або будь-який відсоток від 10 95 до 100 95. Якщо конкретний відсоток від маси Сполуки 1 є кристалічним, то залишок Сполуки 1 є аморфним видом Сполуки 1. Не обмежуючі приклади кристалічної Сполуки 1 включають монокристалічну форму Сполуки 1 або суміш різних монокристалічних форм. У деяких втіленнях винаходу Сполука 1 є щонайменш на 9095 по масі кристалічною. У деяких інших варіантах реалізації винаходу Сполука 1 є щонайменш на 9595 по масі кристалічним. У деяких інших варіантах реалізації винаходу бо Сполука 1 є щонайменш на 99 95 по масі кристалічною.
В іншому втіленні винаходу, певний відсоток від маси кристалічної Сполуки 1 являє собою специфічну монокристалічну форму або поєднання монокристалічних форм. Конкретні масові відсотки можуть становити 10 95, 20 95, ЗО бо, 40 905, 50 95, 60 бо, 70 90, 75 90, 80 Фо, 85 о, 87 Фо, 88 95, 89 95, 90 Уо, 91 ую, 92 ую, 93 о, 94 ую, 95 90, 96 95, 97 Уо, 98 90, 99 95, 99,5 90, 99,9 о або будь-який відсоток від 10 95 до 100 95. В іншому втіленні винаходу Сполука 1 є щонайменш на 90 95 по масі монокристалічною. В іншому втіленні винаходу Сполука 1 є щонайменш на 95 905 по масі монокристалічною. В іншому втіленні винаходу Сполука 1 є щонайменш на 99 95 по масі монокристалічною.
У наведеному нижче описі Сполуки 1, варіанти реалізації цього винаходу можуть бути описані з посиланням на конкретну кристалічну форму Сполуки 1, як охарактеризовано однією або більше властивостями, як описано в цій заявці. Описи, що характеризують кристалічні форми, можуть бути також використані для опису суміші різних кристалічних форм, які можуть бути присутніми у вигляді кристалічної Сполуки 1. Проте, конкретні кристалічні форми Сполуки 1 також можуть бути охарактеризовані однією або більше з характеристик кристалічної форми, як описано в цій заявці, з урахуванням або без урахування посилань на конкретну кристалічну форму.
Кристалічні форми додатково проілюстровані докладними описами і ілюстративними прикладами, наведеними нижче. Піки ХКРО, описані в Таблицях 1 і 2, можуть варіюватися на 5 0,2 в залежності від використовуваного інструменту для отримання даних.
Форма 1
В одному втіленні винаходу монокристалічна форма, Форма 1, Сполуки 1 характеризується рентгенограмою порошкової дифракції (ХЕРО), показаною на ФІГ 1 і дані, які наведені в Таблиці 1, отримані з використанням СиКа випромінювання. У конкретному втіленні винаходу поліморф можна охарактеризувати одним або більше з піків, взятих з ФІГ. 1, як показано в Таблиці 1.
Наприклад, поліморф можна охарактеризувати за допомогою одного або двох або трьох, чотирьох або п'яти або шести або семи або восьми або дев'яти з піків, показаних в Таблиці 1.
Таблиця 1 2-тета? бо нн"нІШИІІННІН"ШНИИЯ ОВ у ИН н"?":НЧШЕ жити ни
В іншому втіленні винаходу Форма 1 може бути охарактеризована піками, що були ідентифіковані при 29 кутах 8,6, 15,6, 18,5, 20,6, 21,6 і 26,47. В іншому втіленні винаходу Форма 1 може бути охарактеризована піками, що були ідентифіковані при 29 кутах 8,6, 15,6, 18,5 і 21,67.
В іншому втіленні винаходу Форма 1 може характеризуватися кривою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), показаною на Фігурі 2. Графік ДСК відображає потік тепла у вигляді функції температури від зразка, зміна швидкості температури становить приблизно 10С/хв. Крива характеризується ендотермічним переходом з початковою температурою приблизно 140,1 "С з розплавленням при температурі приблизно 149,9 "6.
В іншому втіленні винаходу Форму 1 можна охарактеризувати термогравіметричним аналізом (ТГА), показаним на Фігурі 3. Крива ТГА показує на графіку відсоток втрат маси зразка залежно від температури, при швидкості зміни температури приблизно 10 "С/хв. Втрата маси являє собою втрату приблизно 0,44 95 маси зразка, так як температура змінюється приблизно від 29,0 "С до 125,07 0.
Форма 2
В одному втіленні винаходу монокристалічна форма, Форма 2, Сполуки 1 характеризується рентгенограмою порошкової дифракції (ХКРО), показаною на Фігурі 4 їі дані, які наведені в
Таблиці 2, отримані з використанням СиКа випромінювання. У конкретному втіленні винаходу поліморф можна охарактеризувати одним або більше з піків, взятих з Фігури 4, як показано в
Таблиці 2. Наприклад, поліморф можна охарактеризувати за допомогою одного або двох або трьох, чотирьох або п'яти або шести або семи або восьми або дев'яти або десяти піків, показаних в Таблиці 2.
Таблиця 2 2-тета" о нн"н?":нИижнниннннши: нини нти: шишшшшш
В іншому втіленні винаходу, Форма 2 може бути охарактеризована піками, що були ідентифіковані при 29 кутах 9,8, 11,6, 19,6, 22,5, 23,0 до 31,47. В іншому втіленні винаходу,
Форма 2 може бути охарактеризована піками, що були ідентифіковані при 29 кутах 9,8, 11,6, 19,6 і 23,07.
В іншому втіленні винаходу форма 2 може характеризуватися кривою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), показаною на Фігурі 5. Графік ДСК відображає потік тепла у вигляді функції температури від зразка, зміна швидкості температури становить приблизно 10С/хв. Крива характеризується ендотермічним переходом з початковою температурою приблизно 62,77 С з розплавленням при температурі приблизно 72,5"С і ендотермічним переходом з початковою температурою приблизно 145,67 С з розплавленням при температурі приблизно 153,6 "С.
В іншому втіленні винаходу, Форма 2 може бути охарактеризована за допомогою термічного гравіметричного аналізу (ТГА), показаного на Фігурі 6. Профіль ТГА показує на графіку відсоток втрат маси зразка залежно від температури, при швидкості зміни температури приблизно 10 "С/хв. Втрата маси являє собою втрату приблизно 0,57 95 по масі зразка, так як температура змінюється приблизно від 29,3 "С до 170,37 С.
Інші варіанти реалізації винаходу спрямовані на монокристалічну форму Сполуки 1, яка характеризується поєднанням вищевказаних характеристик будь-якої з монокристалічних форм, описаних в цій заявці. Характеристика може бути будь-якою комбінацією одного або більше з
ХЕРОБ, ТГА та ДСК, як описано для конкретної поліморфної форми. Наприклад, монокристалічну форму Сполуки 1 можна охарактеризувати будь-якою комбінацією результатів ХКРО щодо положення основних піків в ХКРО скані; та/або будь-якою комбінацією одного або більше параметрів, отриманих з даних, отриманих шляхом ХКРО сканування. Монокристалічна форма
Сполуки 1 також може бути охарактеризована ТГА визначеннями втрат маси, пов'язаними зі
Зо зразком протягом заданого діапазону температур; та/або температурою, при якій починається конкретний перехід втрати маси. ДСК визначення температури, пов'язаної з максимальною витратою тепла при переході теплового потоку та/або температури, при якій зразок починає відчувати перехід теплового потоку, можуть також охарактеризувати кристалічну форму. Зміна маси в зразку та/або зміна сорбції / десорбції води на молекулу Сполуки 1, як визначено за допомогою вимірювань сорбції/десорбції води в діапазоні відносної вологості (наприклад, від
О 95 до 90 9о), також можуть характеризувати монокристалічну форму Сполуки 1.
Тверді дисперсії
Представлені композиції, що містять Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль і один або більше полімерів в складі твердої дисперсії (наприклад, аморфної твердої дисперсії). У деяких втіленнях винаходу тверда дисперсія містіть Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль і один або більше полімерів. У деяких втіленнях винаходу тверда дисперсія містіть Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, один або більше полімерів, а також одну або більше поверхнево-активних речовин. У деяких втіленнях винаходу тверда дисперсія містіть Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль і один полімер. У деяких втіленнях винаходу тверда дисперсія містіть Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, один полімер і поверхнево- активну речовину.
Тверді дисперсії, представлені в цій заявці, що містять Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, можуть підвищувати розчинність Сполуки 1 по відношенню до чистої кристалічній формі Сполуки 1 (наприклад, Форма 1 або Форма 2) і, таким чином, забезпечують покращений вплив при пероральному дозуванні твердої дисперсії суб'єкту. В одному зі втілень винаходи тверда дисперсія містіть Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, один або більше полімерів і необов'язково одну або більше поверхнево-активних речовин, які підвищують розчинність.
Наприклад, розчинність в воді Форми 1 становить від приблизно 0,025 мг/мл до приблизно 0,035 мг/мл та розчинність в воді Форми 2 становить від приблизно 0,008 мг/мл до приблизно 0,010 мг/мл.
Форма 2 має розчинність приблизно 0,018 мг/мл в імітованій натщесерце кишковій рідині (ЕАЗЗІРКЕ) при рН 6,1 при 4 годинах. Для порівняння, аморфні висушені розпиленням дисперсії мають розчинність від приблизно 0,05 мг/мл до приблизно 0,50 мг/мл в ЕАЗ5ІЕ при З годинах.
У деяких втіленнях винаходу тверда дисперсія проявляє щонайменш приблизно 20 95, щонайменш приблизно 3095 щонайменш приблизно 4095, щонайменш приблизно 50 95 щонайменш приблизно 60 96 щонайменш приблизно 7095 щонайменш приблизно 80 95 або щонайменш приблизно на 90 95 сильніше впливу Сполуки 1 або її фармацевтична придатної солі, при введенні суб'єкту, в порівнянні з введенням іп 5йи аморфної сполуки 1 або її фармацевтично придатної солі. У деяких втіленнях винаходу тверда дисперсія має щонайменш приблизно 20 95, щонайменш приблизно 3095 щонайменш приблизно 4095, щонайменш приблизно 5095 щонайменш приблизно 6095 щонайменш приблизно 7095 щонайменш приблизно 80 96 або щонайменш приблизно на 90 956 більш сильний вплив Сполуки 1 або її фармацевтично придатної солі, при введенні суб'єкту, в порівнянні з введенням чистої кристалічної Сполуки 1 або її фармацевтично придатної солі.
У фармакокінетичних дослідженнях щурів і мавп, помірне поліпшення впливу спостерігається при введенні твердої дисперсії пероральних лікарських форм в порівнянні з показниками іп 5йи аморфних дозувань. Наприклад, тверда дисперсія, яка містить 50 95 мас./мас. Сполуки 1 і 50 95 мас./мас. фталата полівінилацетата (РМАР) має приблизно вдвічі сильнішу дію в порівнянні з іп 5хйи аморфною Сполукою 1 у самців щурів Спрег-Доулі. Відсутня
Зо суттєва різниця у впливі між твердою дисперсією, що містить 70 90 мас./мас. сполуки 1 і 30 95 мас./мас. пероральної лікарської формою в порівнянні з іп зйш аморфною Сполукою 1, у самців макак, вплив твердої дисперсії, що містить 50 95 мас./мас. Сполуки 1 і 50 95 мас./мас. Ацетат сукцината гідроксипропілметилцелюлози, також відомий як ацетат сукцинат гіпромелози (НРМСА5), що не показує суттєвої різниці в порівнянні з іп 56йи аморфною Сполукою 1.
Аналогічним чином, тверда дисперсія, яка містить 50 95 мас./мас. Сполуки 1 і 50 95 мабс./мас. гідроксипропілметилцелюлози, також відома як гіпромелоза фталат (НРМОС-фталат), що не показує суттєвої різниці в порівнянні з іп 5йи аморфною Сполукою 1. У той час як іп зйш аморфні терапевтичні сполуки зазвичай використовуються для дозування в дослідженнях на тварин, вони не придатні як лікарські форми для дозування в організмі людини.
Як було описано в фармакокінетичному дослідженні на щурах Прикладу 4, вплив Сполуки 1 поліпшується, якщо дозовані форми твердої дисперсії вводять в порівнянні з чистою Формою 2 кристалічної Сполуки 1.
У деяких втіленнях винаходу щонайменш частина Сполуки 1 або її фармацевтичний придатної солі, в твердій дисперсії знаходиться в аморфному стані (наприклад щонайменш приблизно 5095, щонайменш приблизно 5595, щонайменш приблизно 6095, щонайменш приблизно 6595, щонайменш приблизно 7095, щонайменш приблизно 7595, щонайменш приблизно 8095, щонайменш приблизно 8595, щонайменш приблизно 9095, щонайменш приблизно 9595, щонайменш приблизно 9895 або щонайменш приблизно 99 95). В інших варіантах реалізації винаходу тверда дисперсія по суті не містіть кристалічної Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу композиція являє собою аморфну тверду (наприклад, висушену розпиленням) дисперсію, що містить Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль і полімер. Аморфна тверда дисперсія може містити, наприклад, менш ніж приблизно 30 96, менш ніж приблизно 20 95, менш ніж приблизно 15 95, менш ніж приблизно 10 95, менш ніж приблизно 5 95, менш ніж приблизно 4 95, менш ніж приблизно З 95, менш ніж приблизно 2 956 або менш ніж приблизно 1 95 кристалічної Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, наприклад, по суті, не містити кристалічну Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль.
В одному зі втілень винаходу тверда дисперсія проявляє заздалегідь визначений рівень 60 фізичної та/або хімічної стабільності. Наприклад, тверда дисперсія зберігає приблизно 50 95,
приблизно 60 95, приблизно 70 95, приблизно 80 95, приблизно 90 95, приблизно 95 95, приблизно 98 95 або приблизно 99 95, аморфної Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, при зберіганні при температурі 25"С в щільно закритій тарі з водою, наприклад, флаконі з бурштинового скла, контейнері з поліетилену високої щільності (НОРЕ) або подвійних мішках з поліетилену з крученими нейлоновими стяжками, поміщених в НОРЕ контейнер з осушувачем.
У деяких втіленнях винаходу полімер підвищує хімічну або фізичну стабільність (наприклад, як виміряно за допомогою модульованого диференціального скануючого калориметра) Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, при зберіганні (наприклад, при температурі 2-8 7С, наприклад, 4 "С або при кімнатній температурі) щонайменш приблизно на 10 95 (наприклад, щонайменш приблизно на 20 95, щонайменш приблизно на 30 95, щонайменш приблизно на 40 965, щонайменш приблизно на 50 95, щонайменш приблизно на 60 95, щонайменш приблизно на 70 95, щонайменш приблизно на 80 95, або щонайменш приблизно на 90 95) у порівнянні з аморфною Сполукою 1 або її фармацевтично прийнятної сіллю, не в присутності полімеру.
Тверда дисперсія, як правило, має температуру склування, де дисперсія здійснює перехід зі склоподібної твердої речовини в гумову композицію. У загальному випадку, чим вище температура склування, тим більше фізична стабільність дисперсії. Існування температури склування зазвичай вказує, що щонайменш, велика частина композиції (наприклад, дисперсії) знаходиться в аморфному стані. Температура склування (То) твердої дисперсії, що прийнятна для фармацевтичного застосування, як правило становить щонайменш приблизно 50 "С. У деяких втіленнях винаходу кращі вищі температури. Таким чином, в деяких втіленнях винаходу тверда дисперсія, розкрита в цій заявці, має Тд щонайменш приблизно 1007 С (наприклад, щонайменш приблизно 100 "С, щонайменш приблизно 105 "С, щонайменш приблизно 110 "с, щонайменш приблизно 115 "С, щонайменш приблизно 120 "С, щонайменш приблизно 125 "С, щонайменш приблизно 130 "С, щонайменш приблизно 135 "С, щонайменш приблизно 140 "с, щонайменш приблизно 150 "С, щонайменш приблизно 160 "С, щонайменш приблизно 170 "С, щонайменш приблизно 175 С, щонайменш приблизно 180 С або щонайменш приблизно 190 "С). У деяких втіленнях винаходу Тд становить до приблизно 200 "С. У деяких втіленнях винаходу Т9д становить до приблизно 1307 С (наприклад щонайменш приблизно 110 "с, щонайменш приблизно 111 "С, щонайменш приблизно 112 "С, щонайменш приблизно 113 "С,
Зо щонайменш приблизно 114" С, щонайменш приблизно 115 "С, щонайменш приблизно 116 "С, щонайменш приблизно 117 "С, щонайменш приблизно 118 "С, щонайменш приблизно 119 "с, щонайменш приблизно 120 "С, щонайменш приблизно 121 "С, щонайменш приблизно 122 "С, щонайменш приблизно 123 "С, щонайменш приблизно 124 "С, щонайменш приблизно 125 "С, щонайменш приблизно 1216 "С, щонайменш приблизно 127 "С, щонайменш приблизно 128 "С, при меншій мірі, приблизно 129 "С або щонайменш приблизно 130 "С). Якщо не вказано інше, температури склування, розкриті в цій заявці, вимірюють в сухих умовах.
У деяких втіленнях винаходу тверда дисперсія має більш високу температуру склування в порівнянні з температурою склування аморфної Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, не в присутності полімеру (ів). У деяких втіленнях винаходу тверда дисперсія має швидкість релаксації, яка нижче, ніж швидкість релаксації аморфної Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, не в присутності полімеру (ів).
Приклади полімерів у твердій дисперсії включають похідні целюлози (наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу, також відому як гіпромелоза, (НРМО), фталат гідроксипропілметилцелюлози, також відомий як гіпромелоза фталат (НРМСР), ацетат-сукцинат гідроксипропілметилцелюлози, також відомий як гіпромелоза ацетат сукцинат, (НРМСАБ), гідроксипропілцелюлозу (НРС)), етилцелюлозу або ацетат-фталат целюлози; полівінілпіролідон (ПВП); поліетиленгліколі (ПЕГ); полівінілові спирти (РМА); полівінілові естери, такі як поливинилацетат-фталат (РМАР); акрилати, такі як поліметилметакрилат (наприклад,
Ецагаді км. Е); циклодекстрини (наприклад, бета-циклодекстрин); полі (0, І-лактид) (РІГА), полі (0, І -лактид, ко-гліколідна кислота (РІ СА), а також їх кополімери і їх похідні, включаючи, наприклад, полівінілпіролідон-вінілацетат (ПВП-МА), полівініл капролактам-полівініл та ацетат- поліетіленгліколевий кополімер, метилакрилат/кополімер метакрилової кислоти; Зоїіширіив5; коповідон та їх суміші. У деяких втіленнях винаходу тверда дисперсія містіть один водорозчинний полімер.
У деяких втіленнях винаходу тверда дисперсія містіть один частково розчинний у воді полімер. У деяких втіленнях винаходу полімер являє собою полімер целюлози.
У деяких втіленнях винаходу полімер є НРМСА5 (наприклад, НРМСАБ5 різних марок:
НРМСА5Б-М, НРМСА5-МО або НРМСАФЗ-НО). У деяких втіленнях винаходу полімер є РМАР. У деяких втіленнях винаходу полімер являє собою НРМС (наприклад, НРМС різних марок:
НМРОбО5Н5ІО, НРМСЕ5О або НРМСЕ15). У деяких втіленнях винаходу полімер являє собою
НРМСР (наприклад, НРМСР різних марок: наприклад, НМРСР-НРБ5).
У деяких втіленнях винаходу полімер являє собою рН-залежний розчинний в кишечнику полімер. Такі рН-залежні розчинні в кишечнику полімери включають, але не обмежуються ними, похідні целюлози (наприклад, ацетат-фталат целюлози (САР), НРМСР, НРМСАБ5, карбоксиметилцеллюлозу (СМС) або їх солі (наприклад, натрієву сіль, таку як (СМС-Ма)); ацетаттримеллітат целюлози (САТ), ацетат фталат гідроксипропілцделюлози (НРСАР), ацетат фталат гідроксипропілметилцелюлози (НРМСАР) та ацетат фталат метилцелюлози (МСАР), поліметакрилат (наприклад, Ецагадії 5) або їх суміші.
У деяких втіленнях винаходу полімер являє собою ацетат-сукцинат гідроксипропілметилцелюлози, також відомий як ацетат сукцинат гіпромелози, (НРМСАФ5Б), наприклад, НМРСАЗ-НО.В іншому втіленні винаходу полімер (и) являє собою нерозчинний поперечно-зшитий полімер, наприклад полівінілпіролідон (наприклад, кросповідон). В іншому втіленні винаходу полімер (и) являє собою полівінілпіролідон (ПВП).
В деяких втіленнях винаходу один або більше полімерів присутній в твердій дисперсії у кількості приблизно від 10 95 мас./мас. до 90 95 мас./мас. (наприклад, від приблизно 20 95 мас./мас. до приблизно 80 95 мас./мас., від приблизно 30 95 мас./мас. до приблизно 70 95 мас./мас., від приблизно 40 95 мас./мас. до приблизно 60 95 мас./мас. або від приблизно 15 95 мас./мас. до приблизно 35 95 мас./мас.). В деяких втіленнях винаходу полімер(и) присутній в твердій дисперсії у кількості від приблизно 10 95 мас./мас. до приблизно 80 95 мас./мас., наприклад, від приблизно 30 95 мас./мас. до приблизно 75 95 мас./мас. або від приблизно 40 95 мас./мас. до приблизно 65 95 мас./мас. або від приблизно 45 95 мас./мас. до приблизно 55 95 мас./мас., наприклад, приблизно 46 95 мас./мас., приблизно 47 95 мас./мас., приблизно 48 95 мас./мас., приблизно 49 95 мас./мас., приблизно 50 95 мас./мас., приблизно 51 95 мабс./мас., приблизно 52 95 мас./мас., приблизно 53 95 мас./мас. або приблизно 54 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу полімер(и) присутній в твердій дисперсії у кількості від приблизно 48 95 мас./мас., приблизно 48,5 95 мас./мас., приблизно 49 95 мас./мас., приблизно 49,5 95 мас./мас., приблизно на 50 95 мас./мас., приблизно 50,5 95 мас./мас., приблизно 51 95 мас./мас., приблизно 51,5 95 мас./мас., приблизно 52 95 мас./мас. або приблизно 52,5 95 мас./мас.
Зо В деяких втіленнях винаходу полімер(и) присутній в твердій дисперсії у кількості від приблизно 30 95 мас./мас. до приблизно 70 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу полімер(и) присутній в твердій дисперсії у кількості від приблизно 3595 мас./мас. до приблизно 65 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу полімер(и) присутній в твердій дисперсії у кількості від приблизно 40 95 мас./мас. до приблизно 60 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу полімер(и) присутній в твердій дисперсії у кількості від приблизно 45 95 мас./мас. до приблизно 55 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу полімер(и) присутній в твердій дисперсії у кількості від приблизно 50 95 мас./мас.
В деяких втіленнях винаходу Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна соль присутній в твердій дисперсії у кількості від приблизно 10 95 мас./мас. до 90 95 мас./мас. (наприклад, від приблизно 20 95 мас./мас. до приблизно 80 95 мас./мас., від приблизно 30 95 мас./мас. до приблизно 70 95 мас./мас., від приблизно 40 95 мас./мас. до приблизно 60 95 мас./мас. або від приблизно 15 95 мас./мас. до приблизно 35 95 мас./мас.). В деяких втіленнях винаходу Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна соль присутня в твердій дисперсії у кількості від приблизно 1095 мас./мас. до приблизно 80 95 мас./мас., наприклад, від приблизно 30 95 мас./мас. до приблизно 75 95 мас./мас. або від приблизно 40 95 мас./мас. до приблизно 65 95 мас./мас. або від приблизно 4595 мас./масє. до приблизно 5595 мас./мас., наприклад, приблизно 46 95 мас./мас., приблизно 47 95 мас./мас., приблизно 48 95 мас./мас., приблизно 49 95 масбс./мас., приблизно 50 95 мас./мас., приблизно 51 95 мас./мас., приблизно 52 95 мас./мас., приблизно 53 95 мас./мас. або приблизно 54 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна соль присутня в твердій дисперсії у кількості приблизно 48 95 мас./мас., приблизно 48,5 95 мас./мас., приблизно 49 95 мас./мас., приблизно 49,5 95 мас./мас., приблизно 50 95 мас./мас., приблизно 50,5 95 мас./мас., приблизно 51 95 мас./мас., приблизно 51,5 95 мас./мас., приблизно 52 95 мас./мас. або приблизно 52,5 95 мас./мас.
В деяких втіленнях винаходу Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна соль присутня в твердій дисперсії у кількості від приблизно 30 95 мас./мас. до приблизно 70 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна соль присутня в твердій дисперсії у кількості від приблизно 35 95 мас./мас. до приблизно 65 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна соль присутня в твердій дисперсії у кількості від приблизно 40 95 мас./мас. до приблизно 60 95 мас./мас. В деяких бо втіленнях винаходу Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна соль присутня в твердій дисперсії у кількості від приблизно 45 95 мас./мас. до приблизно 55 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна соль присутня в твердій дисперсії у кількості від приблизно 50 95 мас./мас.
В іншому втіленні винаходу тверда дисперсія містить від приблизно 20 95 мабс./мас. до приблизно 80 95 мас./мас. Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі та від приблизно 20 95 мас./мас. до приблизно 80 95 полімера(ів). В іншому втіленні винаходу тверда дисперсія містить від приблизно 2595 мас./масє. до приблизно 75595 мас./мас. Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі та від приблизно 2595 мас./мас. до приблизно 7595 полімерасів). В іншому втіленні винаходу тверда дисперсія містить від приблизно 30 95 мас./мас. до приблизно 70 95 мас./мас. Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі та від приблизно
З0 95 мас./мас. до приблизно 70 95 полімера(ів). В іншому втіленні винаходу тверда дисперсія містить від приблизно 3595 мас./масє. до приблизно 6595 мас./мас. Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі та від приблизно 3595 мас./мас. до приблизно 6595 полімерасів). В іншому втіленні винаходу тверда дисперсія містить від приблизно 40 95 мас./мас. до приблизно 60 95 мас./мас. Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі та від приблизно 40 95 мас./мас. до приблизно 60 95 полімера(ів). В іншому втіленні винаходу тверда дисперсія містить від приблизно 45595 мас./масє. до приблизно 55595 мас./мас. Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі та від приблизно 4595 мас./мас. до приблизно 5595 полімерасів). В іншому втіленні винаходу тверда дисперсія містить від приблизно 50 95 мас./мас.
Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, а також від приблизно 50 95 мабс./мас. полімеракїів).
В іншому втіленні винаходу тверда дисперсія містить від приблизно 45 95 мабс./мас. до приблизно 55 95 мас./мас. Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі та від приблизно 45 95 мас./мас. до приблизно 55 95 мас./мас. НРМСАЗ (наприклад, НРМСАЗ -МГ або НРМСАЗ5-
НО або інші сорти, такі як ГЕ, МЕ, НЕ або І с) або РМАР. В іншому втіленні винаходу тверда дисперсія містить приблизно 50 95 мас./мас. Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, а також приблизно 50 95 мас./мас. НРМСАФ5.
У деяких втіленнях винаходу тверда дисперсія також містить поверхнево-активну речовину або інертну фармацевтично прийнятну речовину. Приклади поверхнево-активних речовин в
Зо твердій дисперсії включають лаурилсульфат натрію (515), вітамін Е або його похідне (наприклад, вітамін Е ТРОБ), докузат натрію, додецилсульфат натрію, полісорбати (наприклад,
Тмееп 20 ії Тмееп 80), полоксамери (такі як полоксамер 335 і полоксамер 407), гліцерил моноолеат, Зрап 65, Зрап 25, Капріол 90, плюронові кополімери (наприклад, Ріигопіс 108,
РіІшгопіс Р-123) і їх суміші. У деяких втіленнях винаходу поверхнево-активна речовина являє собою 5І 5. У деяких втіленнях винаходу поверхнево-активна речовина є вітаміном Е або його похідним (наприклад, вітаміном Е ТРО5).
В деяких втіленнях винаходу поверхнево-активна речовина присутня в твердій дисперсії у кількості від приблизно 0,1 95 мас./мас. до приблизно 10 95 мас./мас., наприклад, від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 2 95 мас./мас. або від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 3 95 мас./мас., від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 4 95 мас./мас. або від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 595 мас./масє. В деяких втіленнях винаходу поверхнево-активна речовина присутня в твердій дисперсії у кількості приблизно 0,1 95 мас./мас., приблизно 0,2 95 мас./мас., приблизно 0,3 95 мас./мас., приблизно 0,4 95 мас./мас., приблизно 0,5 95 мас./мас., приблизно 0,6 95 мас./мас., приблизно 0,7 95 мас./мас., приблизно 0,8 95 мас./мас., приблизно 0,9 95 мас./мас. або приблизно 1 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу поверхнево-активна речовина присутня в твердій дисперсії у кількості приблизно 0,5 95 мас./мас., приблизно 1 95 мас./мас., приблизно 1,5 95 мас./мас., приблизно 2 95 мас./мас., приблизно 2,595 мабс./мас., приблизно З 95 мас./мас., приблизно 3,5 95 мас./мас., приблизно 4 95 мас./мас., приблизно 4,5 95 мас./мас. або приблизно 5 95 мас./мас.
Способи одержання твердих дисперсій
У деяких втіленнях винаходу тверда дисперсія може бути отримана у відповідності зі способом, описаним в цій заявці. Загалом, методи, які можуть бути використані, включають ті, які включають швидке видалення розчинника або суміші розчинників з суміші або охолодження розплавленого зразка. Такі способи включають, але не обмежуються ними, випарювання обертанням, сублімаційну сушку (тобто ліофілізацію), вакуумне сушіння, затвердіння після розплавлення і екструзію з розплаву. Одне зі втілень винаходу даного розкриття включає тверду дисперсію, отриману за допомогою розпилювальної сушки. В одному втіленні винаходу продукт, отриманий шляхом розпилювальної сушки, сушать, щоб видалити розчинник або суміш розчинників.
Препарати, описані в цій заявці, наприклад, фармацевтична композиція, можуть бути отримані шляхом сушки розпиленням суміші, що містить Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, один або більше полімерів і відповідний розчинник або суміш розчинників.
Розпилювальна сушка включає розпорошення рідкої суміші, яка містить, наприклад, тверду речовину і розчинник або суміш розчинників і видалення розчинника або суміші розчинників.
Розчинник або суміш розчинників може також містити нелеткий розчинник, такий як крижана оцтова кислота. Розпилення може бути виконано, наприклад з двох рідин або під тиском або з електроультразвукового сопла або на обертовому диску.
Розпилювальна сушка перетворює рідку сировину на суху гранульовану форму.
Розпилювальна сушка зазвичай включає розпорошення розчину для подачі рідини в бризки з крапель і контактування крапель з гарячим повітрям або газом в сушильній камері. Бризки зазвичай отримують або обертанням (колеса) або за допомогою розпилювальних форсунок.
Випаровування вологи з крапельок і утворення сухих частинок відбуваються за умов регульованої температури і умов витрати повітря.
Необов'язково, вторинний процес сушіння, такий як сушка з псевдозрідженим шаром або вакуумне сушіння, можуть бути використані для зменшення залишкових розчинників (і інших добавок, такі як оцтова кислота) до фармацевтично прийнятних рівнів. Як правило, розпилювальна сушка включає контактування високодисперсної рідкої суспензії або розчину (наприклад, розпорошеного розчину) і достатнього обсягу гарячого повітря або газу (наприклад, азоту, наприклад, чистого азоту), щоб здійснити випаровування і сушку рідких крапель.
Препарат для висушування розпиленням може являти собою будь-який розчин, грубу суспензію, суспензію, колоїдну дисперсію або пасту, які можна розпорошувати з використанням обраної розпилювальної сушарки. У стандартній процедурі, препарат розпилюють в потік теплого фільтрованого повітря (або в газ, наприклад, азот), який випаровує розчинник і передає висушений продукт в колектор (наприклад, циклон). Відпрацьоване повітря або газ потім виходять з розчинником (або сумішшю розчинників, в тому числі з будь-якими добавками, такими як крижана оцтова кислота), (які, наприклад, потім фільтрують) або в якості альтернативи, відпрацьованим повітрям або газом, який направляється в конденсатор, щоб захопити і потенційно переробити розчинник або суміш зазначених розчинників. Наприклад,
Зо якщо використовується газ (наприклад, азот), газ потім може бути повернений, знову нагрітий і повернений в блок в системі із замкнутим контуром. Комерційно доступні типи апаратів можуть бути використані для здійснення розпилювального сушіння. Наприклад, комерційні розпилювальні сушарки виробляються Виспі 4. і Міго (наприклад, РБО лінія розпилювальних сушарок виробництва Міго).
Розпилювальна сушка зазвичай використовує тверді наважки матеріалу від приблизно 1 95 до приблизно 3095 або до приблизно 5095 (тобто терапевтично активну сполуку плюс ексципієнти), переважно щонайменш приблизно 1095. У деяких втіленнях винаходу тверді наважки менш ніж на 1095 можуть призвести до зниження виходів і неприйнятно довгострокових періодів прогону. Загалом, верхня межа твердих навантажень визначається в'язкістю (наприклад, можливістю прокачувати) отриманий розчин і розчинність компонентів в розчині. Як правило, в'язкість розчину може визначати розмір часток в отриманому порошковому продукті. Методи і способи розпилювальної сушки можна знайти в Регту5
Спетіса! Епдіпеегіпд Напароок, бій Еа., В. Н. Регїту, 0. М. Стееп 8. у. О. МаїІопеу, едв»., МеСтгам/-
НІЇЇ Воок Со. (1984); і Маг:паї! "Аютізгацоп апа Зргау-Огуіпд" 50, Спет. Епд. Ргод. Моподг. Зегі5 2 (1954). Загалом, розпилювальну сушку проводять при температурі на вході від приблизно 40 "С до приблизно 200 "С, наприклад, від приблизно 70 "С до приблизно 150 "С, переважно від приблизно 40 С до приблизно 60" С, від приблизно 50 С з до приблизно 55" С або від приблизно 80 "С до приблизно 110 "С, наприклад, приблизно 90 "С. Розпилювальну сушку зазвичай проводять при температурі на виході від приблизно 20 "С до приблизно 100 С,
БО наприклад від приблизно 25 "С до приблизно 30 С (наприклад, приблизно 26" С), від приблизно 40 "С до приблизно 50 "С, від приблизно 50 "С до приблизно 65 "С, наприклад, від приблизно 56 "С до приблизно 58 "С.
Видалення розчинника або суміші розчинників, може потребувати такої стадії висушування, такої як висушування на стелажі, висушування в псевдозрідженому шарі (наприклад, від кімнатної температури до приблизно 100), вакуумне сушіння, СВЧ-сушка, сушка в ротаційному барабані або біконічне вакуумне сушіння (наприклад, від кімнатної температури до приблизно 200" С).
В одному зі втілень винаходу розпилювальна сушка являє собою розпилювальну сушку в псевдозрідженому шарі (Е5О). Стадії, описані в Е5ЗО, можуть включати, наприклад: бо приготування розчину рідкого корму (наприклад, що містить Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль і необов'язково полімер(и) та/або поверхнево-активну речовину (и), розчинену або суспендовані в розчиннику (розчинниках)); розпорошення (наприклад, з насадкою під тиском, віддентровим розпилювачем або диском, форсункою з двома рідинами або іншими методами розпилення) розчину вихідного матеріалу при доставці в сушильну камеру розпилювальної сушарки, наприклад, яка працює в режимі Е5О; висушування розчину вихідного матеріалу в сушильній камері з нагрітим повітрям або нагрітим газом (наприклад, азотом) для одержання продукту, в якому більші частки продукту відокремлюються, наприклад, випадають, в той час як дрібні частинки переносяться потоком повітря або газу вгору в верхню частину сушильної камери (наприклад, за рахунок природної конвекції) і в циклоні і повторне введення (наприклад, у верхній частині сушильної камери або в осьовому напрямку до середини камери) дрібних частинок в сушильну камеру, в якій повторно введені дрібні частинки можуть агломеруватися з новоствореним продуктом для формування агломерованого продукту, в якому, якщо агломерований продукт є досить великим, він буде відділятися, якщо він не є достатньо великим, щоб відділятися, то агломерований продукт буде переноситися за рахунок конвекції до верхньої камері і в циклон і знову в камеру. Цей процес повторюється доти, доки не сформується агломерований продукт, який досить великий, щоб випасти. Дрібні частинки можуть бути повторно введені з циклону в сушильну камеру через вхідну трубу.
У деяких втіленнях винаходу, швидше ніж висушування розчину вихідного матеріалу з нагрітим повітрям або нагрітим газом, розчин, що подається, може замість цього бути отверджений розпиленням, наприклад, камера знаходиться при кімнатній температурі (наприклад, 21:47 С) або охолоджується, наприклад, охолоджений газ (наприклад, азот) використовується для процесу.
Е5О може додатково включати збір агломерованого продукту в першій псевдорозріджуючій камері; з подальшим розвантаженням агломерованого продукту з першої псевдорозріджуючої камери в другу псевдорозріджуючу камеру, в якій може відбуватися процес після сушки.
Агломерований продукт (наприклад, який осідає в сушильній камері) потім може бути переданий з другої псевдорозріджуючої камери в третю псевдорозріджуючу камеру, де охолоджується агломерований продукт. Агломерований продукт (наприклад, тверда дисперсія аморфної сполуки) може потім бути підданий додатковій обробці. Наприклад, продукт може
Зо бути безпосередньо спресований. Продукт може бути додатково змішаний з поверхнево- активною речовиною, допоміжною речовиною або фармацевтично прийнятним носієм, наприклад, до прямого пресування. Продукт може бути необов'язково додатково оброблений, наприклад подрібнений, гранульований, змішаний та/або перемішаний з розплавом грануляту, поверхнево-активною речовиною, ексципієнтом та/або фармацевтично прийнятним носієм.
Е5БО може бути виконана в комерційній розпилювальної сушарці, що працює в режимі псевдозрідженої розпилювальної сушки (режим Е5О). Е5О може бути виконана в будь-якому режимі відкритого циклу або в режимі замкненого циклу (наприклад, сушильний газ, наприклад, азот, рециркулюють). Приклади відповідних розпилювальних сушарок для використання в Е5О включають такі сушарки: від Міго (наприклад, РБО лінія розпилювальних сушарок виготовлених
Міго: РНАКМАЗО.ТМ.; хімічна або 50 лінія сушарок). Е5О може істотно бути виконана в будь- якій розпилювальній сушарці, яка налаштована, щоб дозволити повторне введення дрібних частинок в сушильну камеру.
Додаткова пост-сушка, наприклад, в вакуумі або сушарці з псевдозрідженим шаром або сушарці подвійного конуса або біконічній пост-сушарці або сушильному барабані, можуть бути виконані за необхідності/застосовності для видалення додаткових розчинників. У деяких втіленнях винаходу виконується стадія пост-сушіння.
Для видалення розчинника або суміші розчинників, вакуумне сушіння, сушка розпиленням, сушка в псевдозрідженому спреї, сушка на стелажах, ліофилізація, випарювання при обертанні та інші процедури сушіння можуть бути застосовані. Застосування будь-якого з цих методів з
БО використанням відповідних параметрів обробки, відповідно до цього опису, буде забезпечувати
Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль в аморфному стані в готовій твердій дисперсії.
При використанні відповідних умов (наприклад, низькі температури на виході в розпилювальній сушарці, використання розчинників з низькою температурою кипіння, використання нагрітого газу), які призводять до дисперсії, наприклад, порошку, з бажаними властивостями (наприклад, середній розмір частинок (а50) 40-200 мікрон, наприклад, 40-150 мкм), порошок з насипною щільністю » 0,2 г/мл (наприклад, від 0,2 до 0,5 г/мл) або» 0,25 г/мл, порошку з поліпшеною текучістю (наприклад, низькі сабо зчеплення, низьке внутрішнє тертя між частинками); та/або сухий порошок з низькими ОМІ (органічні леткі домішки), наприклад, нижче лімітів ІСН та/або специфікацій користувачів), дисперсія може бути безпосередньо спресована в лікарську форму.
У деяких втіленнях винаходу температура на вході становить від приблизно 50 С до приблизно 200 "С, наприклад, від приблизно 60 "С до приблизно 150 "С, від приблизно 70 "С до приблизно 100 "С, від приблизно 60 "С до приблизно 95 "С, від приблизно 65" С до приблизно 85 "С, від приблизно 70" С до приблизно 90 "С, від приблизно 85 "С до приблизно 95 "С або від приблизно 70 "С до приблизно 85 "С.
У деяких втіленнях винаходу температура на виході становить від приблизно кімнатної температури (наприклад, О5Р кімнатної температури (наприклад, 21:24" С)) до приблизно 80 "С, наприклад, від приблизно 25 "С до приблизно 75 "С, від приблизно 30 "С до приблизно 65 "С, від приблизно 35 "С до приблизно 70 "С, від приблизно 40 "С до приблизно 65 "С, від приблизно 45 "С до приблизно 60 "С, від приблизно 35 "С до приблизно 45" 3, від приблизно 35 "С до приблизно 40 "С або від приблизно 37 "С до приблизно 40 "С.
У деяких втіленнях винаходу задані температури псевдозріджених шарів (температуру для кожного шару вибирають незалежно від температури, обраної для іншого шару) становлять від приблизно кімнатної температури (наприклад, О5Р кімнатної температури (наприклад, 2154 "С)) до приблизно 100 "С, наприклад, від приблизно 30 "С до приблизно 95 "С, від приблизно 40 С до приблизно 90 "С, від приблизно 50 "С до приблизно 80 "С, від приблизно 60 "С до приблизно 85 "С, від приблизно 65" С до приблизно 95 "С або від приблизно 80 "С до приблизно 95 "С.
Е5БО може бути виконана на суміші, що містить сполуку, що розглядається (наприклад, терапевтичний агент (наприклад, терапевтично активна сполука), наприклад, Сполука 1 або її фармацевтично прийнятну сіль). Наприклад, ЕЗО можуть бути виконані на суміші, що містить
Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль (наприклад один або більше полімерів і необов'язково ода або більше поверхнево-активних речовин і необов'язково один або більше додаткових ексципієнтів для одержання твердої дисперсії аморфної Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, наприклад, які можуть бути безпосередньо спресовані в пероральну лікарську форму (наприклад, таблетка). В якості альтернативи, дисперсія може бути змішана з одним або більше ексціпієнтамі перед пресуванням.
В одному зі втілень винаходу спосіб одержання твердої дисперсії Сполуки 1 включає:а) утворення суміші Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, одного або більше полімерів і одного або більше розчинників; а також Б) швидке видалення розчинника (ів) з розчину з
Зо одержанням твердої аморфної дисперсії, що містить Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль і один або більше полімерів. Один або більше полімерів і один або більше розчинників можуть бути будь-якими з розкритих в цій заявці.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу розчинник видаляють за допомогою розпилювальної сушки. У деяких втіленнях винаходу тверду дисперсію висушують на стелажах за допомогою конвекційної відцентрової сушарки. У деяких варіантах тверду дисперсію просівають.
В одному втіленні винаходу Сполука 1 або її фармацевтично придатна сіль є кристалічними.
В іншому втіленні винаходу Сполука 1 або її фармацевтично придатна сіль є аморфними.
Як буде зрозуміло фахівцю в цій галузі, сушка розпиленням може бути виконана та це часто робиться в присутності інертного газу, такого як азот. У деяких втіленнях винаходу процеси, які включають сушку розпиленням, можуть бути виконані в присутності надкритичної рідини за участю диоксиду вуглецю або їх суміші, що містить диоксид вуглецю.
В іншому втіленні винаходу спосіб одержання твердої дисперсії Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі включає: а) утворення суміші Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, полімеру і розчинника; а також БЮ) розпилювальну сушку суміші з одержанням твердої дисперсії, що містить Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль і полімер.
Після сушіння та/або полірування може бути необов'язково виконано аерозольне висушування дисперсії нижче ІСН або заданих специфікацій для залишкових розчинників.
Ці процеси можуть бути використані для одержання фармацевтичних композицій, розкритих в цій заявці. Кількості і ознаки компонентів, використовуваних в процесах, можуть бути такими, як описано в цій заявці.
У деяких втіленнях винаходу розчинник включає один або більше летючих розчинників, щоб розчинити або суспендувати Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль та полімер(и). У деяких втіленнях винаходу один або більше розчинників повністю розчиняють Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль і полімери).
У деяких втіленнях винаходу один або більше розчинників є летючим розчинником (наприклад, метиленхлорид, ацетон, метанол, етанол, хлороформ, тетрагідрофуран (ТНЕ) або їх суміш). Приклади відповідних летючих розчинників включають ті, які розчиняються або суспендують терапевтично активну сполуку, або індивідуально, або в поєднанні з іншим бо співрозчинниками. У деяких втіленнях винаходу розчинник (розчинники) повністю розчиняють терапевтично активну сполуку. У деяких втіленнях винаходу розчинник являє собою ацетон. У деяких втіленнях винаходу розчинником є метанол.
У деяких втіленнях винаходу розчинник являє собою нелеткий розчинник (наприклад, органічні кислоти, такі як оцтова кислота, диметилсульфоксид (0М5О), диметилформамід (ОМЕ) або воду). У деяких втіленнях винаходу нелеткий розчинник є одним з компонентів в системі розчинників. Наприклад нелеткий розчинник присутній в якості компонента в розчиннику, від приблизно 1 95 до приблизно 20 95 мас./мас. (наприклад, від приблизно З 95 мас./мас. до приблизно 1595 мабс./мас., від приблизно 4 95 мас./мас. до приблизно 12 95 мас./мас. або від приблизно 5 95 мас./мас. до приблизно 10 95 мас./мас.).У деяких втіленнях винаходу розчинник являє собою суміш розчинників. Наприклад, розчинник може містити від приблизно 0 95 до приблизно 30 95 ацетону і від приблизно 70 95 до приблизно 100 95 метанолу або розчинник може містити від приблизно 0 95 до приблизно 40 95 ацетону і від приблизно 60 95 до приблизно 100 95 метанолу. Інші ілюстративні співвідношення метанолу в ацетоні включають 80:20, 75:25, 70:30, 60:40, 55:45 і 50:50.
У деяких втіленнях винаходу розчинник являє собою комбінацію розчинників, в тому числі щонайменш, один нелеткий розчинник. Наприклад, розчинник являє собою комбінацію компонентів, які містять як летючий розчинник, так і нелеткий розчинник. У деяких втіленнях винаходу система розчинників являє собою комбінацію летючого розчинника або комбінації розчинників, таких як метанол і ацетон з нелетучим розчинником, таким як крижана оцтова кислота. Наприклад, система розчинників містіть від приблизно 4095 до приблизно 80 95 метанолу, від приблизно 20 95 до приблизно 35 95 ацетону і від приблизно 1 956 до приблизно 15 95 крижаної оцтової кислоти (наприклад, від приблизно 50 95 до приблизно 70 95 метанолу, від приблизно 2595 до приблизно 30 95 ацетону і від приблизно З 95 до приблизно 12 95 крижаної оцтової кислоти).
У деяких втіленнях винаходу система розчинників являє собою комбінацію леткого розчинника або комбінації розчинників, таких як метанол і ацетон з нелетким розчинником, таким як вода. Наприклад, система розчинників містіть від приблизно 40 95 до приблизно 80 95 метанолу, від приблизно 20 95 до приблизно 35 95 ацетону і від приблизно 0,1 95 до приблизно 15 95 води (наприклад, від приблизно 50 95 до приблизно 70 95 метанолу, від приблизно 25 95 до
Зо приблизно 30 95 ацетону і від приблизно 1 95 до приблизно 5 95 води).
Фармацевтичні композиції
Фармацевтичні композиції твердої дисперсії можуть бути отримані способом, описаним в цій заявці. Наприклад, тверда дисперсія: (а) Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі та (Б) одного або більше полімерів та необов'язково однієї або більше поверхнево-активних речовин та необов'язково одного або більше додаткових ексципієнтів.
В цій заявці представлені фармацевтичні композиції, що містять: (а) тверду дисперсію, що містить Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль та полімер; і (5) один або більше фармацевтично прийнятних носіїв. Приклади фармацевтично прийнятних носіїв являють собою наповнювачі, розпушувачі, зволожуючі агенти, агенти ковзання та змащувальні речовини.
У деяких втіленнях винаходу, фармацевтичні композиції можуть бути введені перорально в будь-якій перорально прийнятній лікарській формі, включаючи, але не обмежуючись ними, капсули, таблетки, емульсії і водні суспензії, дисперсії і розчини.
В деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція являє собою таблетку.
В деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція містить лікарську форму прямого пресування Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі.
В деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція містить також наповнювач.
Наповнювачем може бути, наприклад, мікрокристалічна целюлоза, лактоза, манітол, етилцелюлоза, сорбіт, крохмаль, сахароза, фосфат кальцію, порошкоподібна целюлоза, силікатована мікрокристалічна целюлоза, ізомальт або їх суміші. У деяких втіленнях винаходу наповнювач являє собою мікрокристалічну целюлозу.
В деяких втіленнях винаходу наповнювач присутній в фармацевтичній композиції у кількості від приблизно 10 95 мас./мас. до 50 95 мас./мас. (наприклад, від приблизно 15 95 мас./мас. до приблизно 45 95 мас./мас., від приблизно 20 95 мас./мас. до приблизно 40 95 мас./мас., від приблизно 25 95 мас./мас. до приблизно 35 95 мас./мас., або від приблизно 28 95 мас./мас. до приблизно 3295 мас/мас.)о. В деяких втіленнях винаходу наповнювач присутній в фармацевтичній композиції у кількості від приблизно 2095 мас./мас. до приблизно 35 95 мас./мас., наприклад, від приблизно 25 95 мас./мас. до приблизно 34 95 мас./мас., від приблизно 26 95 мас./мас. до приблизно 33 95 мас./мас., від приблизно 27 95 мас./мас. до приблизно 32 95 мас./мас., наприклад, приблизно 28 95 мас./мас., приблизно 28,5 95 мас./мас., приблизно 29 95 60 мас./мас., приблизно 29,5 95 мас./мас. приблизно 30 95 мас./мас., приблизно 30,5 95 мас./мас.,
приблизно 31 95 мас./мас., або приблизно 31,595 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу наповнювач присутній в фармацевтичній композиції у кількості приблизно 29 95 масбс./мас., приблизно 29,1 95 мабс./мас., приблизно 29,295 мас./мас., приблизно 29,3 95 мабс./мас., приблизно 29,4 95 мабс./мас., приблизно 29,595 мас./мас., приблизно 29,695 мабс./мас., приблизно 29,7 95 мас./мас., приблизно 29,8 95 мас./мас., приблизно 29,9 95 мас./мас. або приблизно 3095 мас./масє. В деяких втіленнях винаходу наповнювач присутній в фармацевтичній композиції у кількості від приблизно 2595 мас./мас. до приблизно 35 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу наповнювач присутній в фармацевтичній композиції у кількості приблизно 29,5 95 мас./мас.
У деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція також містіть розпушувач.
Розпушувач може являти собою, наприклад, колоїдний диоксид кремнію, порошкоподібну целюлозу, силікат кальцію, кросповідон, альгінат кальцію, метилцелюлоза, хітозан, карбоксиметилцелюлозу, кроскармелозу натрію, карбоксиметилкрохмаль, альгінат натрію, крохмальгліколят натрію, прежелатинізований крохмаль або їх суміші. У деяких втіленнях винаходу розпушувач є кроскармелозою натрію.
В деяких втіленнях винаходу розпушувач присутній в фармацевтичній композиції у кількості від приблизно 1 95 мас./мас. до 15 95 мас./мас. (наприклад, від приблизно З 95 мас./мас. до приблизно 12 95 мас./мас., від приблизно 4 95 мас./мас. до приблизно 10 95 мас./мас., від приблизно 5 95 мас./мас. до приблизно 7 95 мабс./мас., або від приблизно 6 95 мас./мас. до приблизно 795 мас./мас.-). В деяких втіленнях винаходу розпушувач присутній в фармацевтичній композиції у кількості приблизно З 95 мас./мас., приблизно 3,595 мас./мас., приблизно 4 95 мас./мас., приблизно 49,5 95 мас./мас. приблизно 5 95 мас./мас., приблизно 5,5 95 мас./мас., приблизно 6 95 мас./мас. або приблизно 6,5 95 мас./мас., приблизно 7 95 мас./мас., приблизно 7,5 95 мас./мас., приблизно 8 95 мас./мас., приблизно 8,5 95 мас./мас., приблизно 9 95 мас./мас., приблизно 9,595 мас./мас. або приблизно 1095 мас./масє. В деяких втіленнях винаходу розпушувач присутній в фармацевтичній композиції у кількості від приблизно 5 95 мас./мас. до приблизно 7 95 мас./масє. В деяких втіленнях винаходу розпушувач присутній в фармацевтичній композиції у кількості приблизно 6 95 мас./мас.
В деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція також містить агент, що змочує.
Зо Агент, що змочує може являти собою, наприклад, лаурилсульфат натрію, додецилсульфат натрію, полісорбати (наприклад, Тмееп 20 і Тжеєп 80), полоксамер (наприклад, полоксамер 335 та полоксамер 407), гліцерил моноолеат або їх суміші. У деяких втіленнях винаходу агент, що змочує, є лаурилсульфатом натрію.
В деяких втіленнях винаходу агент, що змочує, присутній в фармацевтичній композиції у кількості від приблизно 0,1 95 мас./мас. до 2 95 мас./мас. (наприклад, від приблизно 0,595 мас./мас. до приблизно 2 95 мабс./мас., від приблизно 0,595 мас./мас. до приблизно 1,595 мас./мас. або від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 1,5 95 мас./мас.). В деяких втіленнях винаходу агент, що змочує, присутній в фармацевтичній композиції у кількості приблизно 0,1 95 мас./мас., приблизно 0,2 95 мас./мас., приблизно 0,3 95 мас./мас., приблизно 0,4 95 мас./мас. приблизно 0,595 мас./мас., приблизно 0,695 мас./мас., приблизно 0,795 мас./мас. або приблизно 0,8 95 мас./мас., приблизно 0,9 95 мас./мас., приблизно 1 95 мас./мас., приблизно 1,195 мас./мас., приблизно 1,295 мабс./мас., приблизно 1,395 мас./мас., приблизно 1,495 мас./мас., приблизно 1,5 95 мас./мас., приблизно 1,6 95 мас./мас., приблизно 1,7 95 мас./мас., приблизно 1,8 95 мас./мас., приблизно 1,9 95 мас./мас. або приблизно 2 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу агент, що змочує, присутній в фармацевтичній композиції у кількості від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 1,5 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу агент, що змочує, присутній в фармацевтичній композиції у кількості приблизно 1 95 мас./мас.
В деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція також містить ковзаючу речовину.
Ковзаюча речовина може являти собою, наприклад, диоксид кремнію, колоїдний діоксид кремнію, трикальційфосфат, стеарат магнію, трисилікат магнію, порошкоподібну целюлозу, тальк, крохмаль і їх суміші. У деяких втіленнях винаходу ковзаюча речовина є колоїдним диоксидом кремнію.
В деяких втіленнях винаходу ковзаюча речовина присутня в фармацевтичній композиції у кількості від приблизно 0,195 мас./мас. до 595 мас./мас. (наприклад, від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 4 95 мас./мас., від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно З 95 мас./мас. або від приблизно 1,5 95 мас./мас. до приблизно 2,5 95 мас./мас.). В деяких втіленнях винаходу ковзаюча речовина присутня в фармацевтичній композиції у кількості приблизно 0,595 мас./мас., приблизно 1 95 мабс./мас., приблизно 1,595 мас./мас., приблизно 2 95 масбс./мас. приблизно 2,5 95 мас./мас., приблизно З 95 мас./мас., приблизно 3,5 95 мас./мас. або приблизно 60 4 956 мас./мас., приблизно 4,5 95 мас./мас. або приблизно 5 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу ковзаюча речовина присутня в фармацевтичній композиції у кількості приблизно 1,1 95 мас./мас., приблизно 1,2 95 мас./мас., приблизно 1,3 95 мас./мас., приблизно 1,4 95 мас./мас., приблизно 1,5 95 мас./мас., приблизно 1,6 95 мас./мас., приблизно 1,7 95 мас./мас., приблизно 1,895 мас./мас., приблизно 1,995 мас./мас., приблизно 295 мабс./мас., 2,195 мас./мас., приблизно 2,2 95 мас./мас., об 2,3 95 мас./мас., приблизно 2,4 95 мас./мас., приблизно 2,5 95 мас./мас., приблизно 2,6 95 мас./мас., приблизно 2,7 95 мас./мас., приблизно 2,8 95 мас./мас., приблизно 2,9 95 мас./мас. або приблизно 3 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу ковзаюча речовина присутня в фармацевтичній композиції у кількості приблизно 1 95 мабс./мас. до приблизно 395 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу ковзаюча речовина присутня в фармацевтичній композиції у кількості приблизно 2 95 мас./мас.
В деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція містить також змащувальну речовину. Змащувальна речовина може являти собою, наприклад, стеарат магнію, тальк, стеарилфумарат натрію, гліцерилбегенат, гідрогенізовану рослинну олію, стеарат цинку, магнію кальцію, магнію сахарози, полівініловий спирт, лаурил сульфат магнію або їх суміші. У деяких втіленнях винаходу змащувальна речовина є стеаратом магнію.
В деяких втіленнях винаходу змащувальна речовина присутня в фармацевтичній композиції у кількості від приблизно 0,1 95 мас./мас. до 5 95 мас./мас. (наприклад, від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 4 95 мас./мас., від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно З 95 мас./мас. або від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 2 95 мас./мас.). В деяких втіленнях винаходу змащувальна речовина присутня в фармацевтичній композиції у кількості приблизно 0,5 95 мас./мас., приблизно 1 95 мабс./мас., приблизно 1,595 мас./мас., приблизно 2 95 масбс./мас. приблизно 2,5 95 мас./мас., приблизно З 95 мас./мас., приблизно 3,5 95 мас./мас. або приблизно 4 956 мас./мас., приблизно 4,5 95 мас./мас. або приблизно 5 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу змащувальна речовина присутня в фармацевтичній композиції у кількості приблизно 0,195 мас./мас., приблизно 0,295 мас./мас., приблизно 0,395 мас./мас., приблизно 0,4 95 мас./мас., приблизно 0,5 95 мас./мас., приблизно 0,6 95 мас./мас., приблизно 0,7 95 мас./мас., приблизно 0,8 95 мас./мас., приблизно 0,9 95 мас./мас., приблизно 1 95 мас./мас., приблизно 1,195 мас./мас., приблизно 1,295 мабс./мас., приблизно 1,395 мас./мас., приблизно 1,495 мас./мас., приблизно 1,5 95 мас./мас., приблизно 1,6 95 мас./мас., приблизно 1,7 95 мас./мас.,
Ко) приблизно 1,895 мас./мас., приблизно 1,995 мабс./мас., приблизно 295 мабс./мас., 2,1 95 мас./мас., приблизно 2,2 95 мас./мас., приблизно 2,3 95 мас./мас., приблизно 2,4 95 мас./мас. або приблизно 2,5 95 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу змащувальна речовина присутня в фармацевтичній композиції у кількості від приблизно 0,595 мас./мас. до приблизно 2,595 мас./мас. В деяких втіленнях винаходу змащувальна речовина присутня в фармацевтичній композиції у кількості приблизно 1,5 95 мас./мас.
В деяких втіленнях винаходу тверда дисперсія становить від приблизно 25 95 до приблизно 8595 по масі від загальної маси фармацевтичної композиції. В деяких втіленнях тверда дисперсія становить від приблизно 5095 до приблизно 7095 по масі від загальної маси фармацевтичної композиції.
В деяких втіленнях винаходу Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна соль становить від приблизно 15 95 до 45 95 від загальної маси фармацевтичної композиції, а також один або більше полімерів становлять від приблизно 15 95 до 45 95 від загальної маси фармацевтичної композиції.
В деяких втіленнях винаходу Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна соль становить приблизно 20 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, один або більше полімерів становлять приблизно 40 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.
В деяких втіленнях винаходу Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна соль становить приблизно 25 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, один або більше полімерів становлять приблизно 35 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.
В деяких втіленнях винаходу Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна соль становить приблизно 30 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, один або більше полімерів становлять приблизно 30 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.
В деяких втіленнях винаходу Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна соль становить приблизно 35 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, один або більше полімерів становлять приблизно 25 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.
В деяких втіленнях винаходу тверда дисперсія становить від приблизно 50 95 мас./мас. до приблизно 70 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, наповнювач становить від приблизно 25 95 мас./мас. до приблизно 35 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, розпушувач становить від приблизно 595 мас./мас. до приблизно 795 мас./мас. фармацевтичної композиції, 60 зволожуючий агент становить від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 1,5 95 мабс./мас.
фармацевтичної композиції, ковзаюча речовина становить від приблизно 1 95 мабс./мас. до приблизно З 95 мас./масє. фармацевтичної композиції, зволожуючий агент становить від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 2,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, таким чином, складаючи100 95 по масі композиції.
В деяких втіленнях винаходу тверда дисперсія становить приблизно 60 95 мас./мас. фармацевтичної композиції наповнювач становить приблизно 29,5595 мабс./мас. фармацевтичної композиції, розпушувач становить приблизно 6 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, агент, що змочує становить приблизно 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, ковзаюча речовина, становить приблизно 295 мас./масє. фармацевтичної композиції, змащувальна речовина становить приблизно 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.
В деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція містить, від приблизно 25 95 мас./мас. до приблизно 35 95 мас./мас. Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, від приблизно 2595 мас./мас. до приблизно 3595 мас./мас. сукцинат ацетату гіпромеллози (НРМСАЗБ), від приблизно 2595 мас./мас. до приблизно 3595 мабс./мас. мікрокристалічної целюлози, від приблизно 5 95 мас./мас. до приблизно 7 95 мас./мас. кроскармеллози натрію, від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 1,5 95 мас./мас. лаурилсульфата натрію, від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно З 95 мас./мас. колоїдного диоксида кремнію, и від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 2,5 95 мас./мас. стеарата магнію, таким чином, складаючи 100 95 по масі композиції.
В деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція містить приблизно 30 95 мас./мас.
Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, приблизно 30 95 мас./мас. сукцинат ацетату гіпромелози (НРМСА5), приблизно 29,5 95 мабс./мас. мікрокристалічної целюлози, приблизно б95 мас./мас. кроскармеллози натрію, приблизно 1 95 мас./мас. лаурилсульфата натрію, приблизно 2 95 мас./мас. колоїдного диоксида кремнію и приблизно 1,5 95 мас./мас. стеарата магнію.
В деяких втіленнях винаходу тверду дисперсію, наповнювач, розпушувач, агент, що змочує, ковзаюча речовина и змащувальна речовина додають внутрішньогранулярно. В деяких втіленнях винаходу додаткову кількість наповнювача, дезінтегратора, ковзаючої речовини, и змащувальної речовини додають екстрагранулярно.
Зо В деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція містить такі внутрішньогранулярно додані компоненти: тверда дисперсія становить від приблизно 50 95 мас./мас. до приблизно 7095 мас./мас. фармацевтичної композиції наповнювач становить від приблизно 18 95 мас./мас. до приблизно 26 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, розпушувач становить від приблизно 2 95 мас./мас. до приблизно 6 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, зволожуючий агент становить від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, ковзаюча речовина становить від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції та змащувальна речовина становить від приблизно 0,25 95 мас./мас. до приблизно 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.
В деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція містить такі екстрагранулярно додані компоненти: додаткова кількість наповнювача становить від приблизно 4 95 мас./мас. до приблизно 1295 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість розпушувача становить від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно З 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість ковзаючої речовини становить від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 1,595 мас./мас. фармацевтичної композиції, а також додаткова кількість змащувального матеріалу становить ввід приблизно 0,595 мас./мас. до приблизно 1,595 мабс./мас. фармацевтичної композиції додають екстрагранулярно.
В деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція містить такі внутрішньогранулярно додані компоненти: тверда дисперсія становить приблизно 60 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, наповнювач становить приблизно 21,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, розпушувач становить приблизно 4 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, зволожуючого агента, становить приблизно 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, ковзаюча речовина становить приблизно 195 мас./мас. фармацевтичної композиції и змащувальна речовина становить приблизно 0,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.
В деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція містить такі екстрагранулярно додані компоненти: додаткова кількість наповнювача становить приблизно 8 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість розпушувача становить приблизно 2 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість ковзаючої речовини становить приблизно 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, а також додаткова кількість змащувальної речовини становить приблизно 1 95 мас./масє. фармацевтичної композиції, та їх додають (516) екстрагранулярно.
В деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція містить такі внутрішньогранулярно додані компоненти: тверду дисперсію, що містить Сполуку 1 або ее фармацевтично прийнятну сіль, та ацетат сукцинат гіпромелози (НРМСА5), складаючи від приблизно 50 95 мас./мас. до приблизно 70 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, мікрокристалічна целюлоза становить від приблизно 1895 мас./мас. до приблизно 2695 мас./мас. фармацевтичної композиції, кроскармеллоза натрію становить від приблизно 2 95 мас./мас. до приблизно 6 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, лаурилсульфат натрію становить від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, колоїдний діоксид кремнію становить від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції и стеарат магнію становить від приблизно 0,25 95 мас./мас. до приблизно 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.
В деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція містить такі екстрагранулярно додані компоненти: додаткова кількість мікрокристалічної целюлози становить від приблизно 4 95 мас./мас. до приблизно 12 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість натрій кроскармеллози становить від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно З 95 мабс./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість колоїдного диоксида кремнію становить від приблизно 0,595 мас./мас. до приблизно 1,595 мас./мас. фармацевтичної композиції и додаткова кількість стеарата магнію становить від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, та їх додають екстрагранулярно.
В деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція містить такі внутрішньогранулярно додані компоненти: тверду дисперсію, що містить Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, и ацетат сукцинат гіпромелози (НРМСА5), складаючи приблизно 60 95 мабс./мас. фармацевтичної композиції, мікрокристалічна целюлоза становить приблизно 21,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, кроскармеллоза натрію становить приблизно 495 мабс./мас. фармацевтичної композиції, лаурилсульфат натрію становить приблизно 1 95 масбс./мас. фармацевтичної композиції, колоїдний діоксид кремнію становить приблизно 1 95 мас / мас фармацевтичної композиції и стеарат магнію становить приблизно 0,595 мабс./мас. фармацевтичної композиції.
У деяких втіленнях винаходу фармацевтична композиція містіть такі екстрагранулярно додані компоненти: додаткова кількість мікрокристалічної целюлози складає приблизно 8 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість кроскармелози натрію становить приблизно 2 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість колоїдного диоксиду кремнію становить приблизно 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, а також додаткова кількість стеарата магнію становить приблизно 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, і їх
З5 додають екстрагранулярно.
Суб'єкту може бути введена доза Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, як описано в Прикладі 5. Нижчі або високі дози, ніж зазначено вище, можуть знадобитися.
Конкретні дозування і схеми лікування для будь-якого конкретного суб'єкта будуть залежати від цілого ряду чинників, включаючи активність конкретної використовуваної сполуки, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієту, час введення, швидкість виведення, комбінацію лікарських засобів, тяжкість і перебіг захворювання, стан або симптоми, схильність суб'єкта до захворювання, стану або симптомів, і судження лікаря.
При поліпшенні стану суб'єкта, підтримуюча доза сполуки, композиції або комбінації одного з аспектів даного винаходу можуть бути введені, якщо це необхідно. Відповідно, доза або частота прийому або обидва, можуть бути зменшені, в залежності від симптомів, до рівня, при якому поліпшене стану зберігається, коли симптоми були полегшені до бажаного рівня. Суб'єктам, однак, може знадобитися переривчасте лікування на довгостроковій основі при будь-якому рецидиві симптомів захворювання.
Способи застосування
Інгібуючі активності Сполуки 1 і її фармацевтично прийнятних солей, представлені в цій заявці в порівнянні з ІОНІ мутантами (наприклад, ІОНІК132Н або ІОНІК132С), можуть бути перевірені за допомогою методів, описаних в Прикладі А, наведеним в публікації РСТ УМО 2013/107291 і публікації О5 2013 / 0190249, які включені в цю заявку в якості посилання в усій їхній повноті або аналогічними способами.
Представлено спосіб лікування поширеної гематологічної злоякісної пухлин, такої як гостра мієлогенна лейкемія (ГМЛ), мієлодиспластичний синдром (МДС), мієлопроліферативні новоутворення (МПН), мієлопроліферативні новоутворення (МПН), хронічна мієломоноцитна лейкемія (ХММЛ), В-гострі лімфобластні лейкемії (В-ГЛЛ), або лімфома (наприклад, Т-клітинна лімфома), кожна з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ, що включає бо введення суб'єкту, який потребує цього, фармацевтичної композиції, що містить: (а) Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, як частину твердої дисперсії і необов'язково (Б) один або більше фармацевтично придатних носіїв. В одному зі втілень винаходу, поширена гематологічна злоякісна пухлина, така як гостра мієлогенна лейкемія (ГМЛ), мієлодиспластичний синдром /(МДО), мієлопроліферативні новоутворення /(МПН), мієлопроліферативні новоутворення (МПН), хронічна мієломоноцитна лейкемія (ХММЛ), В- гострі лімфобластні лейкемії (В-ГЛЛ)У, або лімфома (наприклад, Т-клітинна лімфома), що підлягає лікуванню, характеризується мутантним алелем ІОННІ, в якому мутація ІОСНІ1 призводить до нової здатності ферменту каталізувати НАДФН залежне відновлення а-кетоглутарата до Н(-)-2-гідроксиглутарата у пацієнта. В одному з аспектів даного втілення, мутантний ІОНІ має мутацію К132Х. В одному з аспектів цього втілення мутація К1І32Х обрана з К132Н, К132С, К132І, К132М, К1325 і К1326. В іншому аспекті мутація К132Х є К132Н або
В132С. У ще одному аспекті мутація К132Х є К132Н.
Поширені гематологічні злоякісні пухлини, такі як гостра мієлогенна лейкемія (ГМЛ), мієлодиспластичний синдром /(МДО), мієлопроліферативні новоутворення /(МПН), мієлопроліферативні новоутворення (МПН), хронічна мієломоноцитна лейкемія (ХММЛ), В- гострі лімфобластні лейкемії (В-ГЛЛ), або лімфома (наприклад, Т-клітинна лімфома), кожна з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІЮНІ, можуть бути проаналізовані за допомогою секвенування клітинних зразків для визначення присутності і конкретної природи (наприклад, зміненої амінокислоти, яка присутня в положенні) мутації в амінокислоті 132 ІОНІ1.
Не маючи наміру зв'язаними теорією, заявники вважають, що мутантні алелі ІОНІ, де ІОНІ1 мутація призводить до нової здатності ферменту каталізувати НАДФН-залежне відновлення а- кетоглутарата до К(-)-2-гідроксіглутарата і, зокрема К132Н мутації ІОНІ, характеризують підмножину всіх видів раку, незалежно від їх клітинного характеру або місця знаходження в організмі. Таким чином, сполука і способи відповідно до одного з аспектів даного винаходу можуть бути використані для лікування поширених гематологічних злоякісни пухлин, таких як гостра мієлогенна лейкемія (ГМЛ), мієлодиспластичний синдром (МДС), мієлопроліферативні новоутворення (МПН), мієлопроліферативні новоутворення (МПН), хронічна мієломоноцитна лейкемія (ХММЛ), В-гострі лімфобластні лейкемії (В-ГЛЛ), або лімфома (наприклад, Т-клітинна лімфома), кожна з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ, які надають таку
Зо активність і, зокрема, з ІОНІ К132Н або К132С мутацією.
В одному зі втілень винаходу, ефективність лікування поширених гематологічної злоякісної пухлини, такої як гостра мієлогенна лейкемія (ГМЛ), мієлодиспластичний синдром (МДС), мієлопроліферативні новоутворення (МПН), мієлопроліферативні новоутворення (МПН), хронічна мієломоноцитна лейкемія (ХММЛ), В-гострі лімфобластні лейкемії (В-ГЛЛ), або лімфома (наприклад, Т-клітинна лімфома), кожна з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ, контролюється шляхом вимірювання рівнів 2 у суб'єкта. Зазвичай рівні 2Н0 вимірюються до лікування, при цьому підвищений рівень показаний для використання Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, для лікування поширених гематологічних злоякісних пухлин, таких як гостра мієлогенна лейкемія (ГМЛ), мієлодиспластичний синдром (МД), мієлопроліферативні новоутворення (МПН), мієлопроліферативні новоутворення (МПН), хронічна мієломоноцитна лейкемія (ХММЛ), В-гострі лімфобластні лейкемії (В-ГЛЛ), або лімфома (наприклад, Т-клітинна лімфома), кожна з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ. Після того, як підвищені рівні встановлені, рівень 2НО визначається в процесі та/або після припинення лікування для встановлення ефективності. У деяких втіленнях винаходу рівень 2НО визначається тільки під час та/або після припинення лікування. Зниження рівнів 2НО протягом курсу лікування і після лікування є показником ефективності. Аналогічним чином, визначення того, що рівні 2НО не підвищуються у процесі або після лікування, також свідчить про ефективність. Як правило, ці виміри 2НО будуть використані разом з іншими добре відомими визначеннями ефективності лікування раку, такими як зменшення кількості і розміру пухлин та/або інших асоційованих уражень залози, оцінка біопсій та/або аспіратів кісткового мозку, повний аналіз крові і огляд периферичних мазків крові, поліпшення загального стану здоров'я суб'єкта, а також зміни інших біомаркерів, які пов'язані з ефективністю лікування раку. 2НО можна виявити в зразку методами, описаними в публікації РСТ УУО/2011/050210 та публікації О52012/0121515, які включені в цю заявку в якості посилання в повному обсязі, або аналогічними способами.
Методи оцінки зразків та/або суб'єктів
У цьому розділі наведено методи одержання та аналізу проб і аналізу суб'єктів.
Варіанти реалізації способу включають оцінку одного або більше критеріїв, пов'язаних з
ІОНІ, альфа-гідрокси неосактівності, наприклад, 2НО неоактівності, наприклад, щоб оцінити 60 генотип або фенотип неоактівності ІОНІ 2НО. Оцінка може бути виконана, наприклад, щоб вибрати, діагностувати або прогнозувати суб'єкт, щоб вибрати терапевтичний агент, наприклад, інгібітор, або оцінити відповідь на лікування або прогресування захворювання. В одному втіленні винаходу оцінка, яка може бути виконана до та/або після того, як лікування почалося, заснована щонайменш частково, на аналізі зразку пухлини, зразку клітин раку або зразку передракових клітин, від суб'єкта. Наприклад, зразок від пацієнта може бути проаналізований на наявність або рівень альфа-гідрокси несактівності продукту, наприклад, 2НО, наприклад, К- 2НО, шляхом обчислення параметра, який корелює з наявністю або рівнем альфа-гідрокси неоактівності продукту, наприклад, 2НО, наприклад, К-2НО. Альфа-гідрокси неоактівний продукт, наприклад, 2НО, наприклад, К-2НО, в зразку, може бути визначений за допомогою хроматографічного методу, наприклад, за допомогою аналізу РХ-МС. Також може бути визначено шляхом контакту зі специфічним зв'язує агентом, наприклад, антитіло, яке зв'язується з альфа-гідрокси неоактивним продуктом, наприклад, 2НО, наприклад, К-2НО, і дозволяє детекцію. В одному втіленні винаходу зразок аналізується на рівень небактівності, наприклад, альфа-гідрокси несактівності, наприклад, 2НО неоактівності. У втіленні винаходу зразок аналізують на присутність мутантного ІОННІ, білка, що має альфа-гідрокси неосактівність, наприклад, 2НО неоактівність (або відповідної РНК). Наприклад, специфічний реагент на мутантний білок, наприклад, антитіло, яке специфічно зв'язує мутантний білок ІОН, наприклад, антитіло, яке специфічно зв'язує мутантний білок ІОНІТІ-К132Н, може бути використано для виявлення неоактивного мутантного ферменту в варіанті реалізації нуклеїнової кислоти, секвенують із зразка, щоб визначити, або присутній обраний алель або мутація ІОНІ, описані в цій заявці. У втіленні винаходу аналіз відрізняється від прямого визначення наявності мутантного білка ІОНІ (або відповідної РНК) або секвенування гену ІОНІ. У втіленні винаходу аналіз відрізняється від прямого визначення, наприклад, крім секвенування ДНК генома або
КДНК, наявності мутації в залишку 132 ІОНІ. Наприклад, аналіз може бути виявленням альфа- гідрокси неосактівності продукту, наприклад 2НО, наприклад, К-2НО або вимірюванням мутації цієї альфа гідрокси неосактівності, наприклад, 2НО неоактівності. У втіленні винаходу зразок виймають з пацієнта і аналізують. У втіленні винаходу оцінка може включати одне або більше з виконання аналізу зразка, запиту аналізу зразка, запиту результатів аналізу зразка або одержання результатів аналізу зразка. (Як правило, в цій заявці, аналіз може включати один
Ко) або обидва з виконання базового методу або одержання даних від іншого, який виконав основний метод.)
В одному втіленні винаходу оцінки, яка може бути виконана до та/або після того, як лікування почалося, заснована щонайменш частково, на аналізі тканини (наприклад, тканини, крім зразка пухлини) або тілесної рідини або тілесного продукту. Ілюстративні тканини включають лімфатичний вузол, шкіру, волосяні фолікули і нігті. Ілюстративні біологічні рідини включають кров, плазму, сечу, лімфу, сльози, піт, слину, сперму і спинномозкову рідину.
Ілюстративні тілесні продукти включають виїх. Наприклад, тканина, рідина або продукт можуть бути проаналізовані на наявність або рівень альфа-гідрокси несактівності продукту, наприклад, 2НО, наприклад, К-2НО, шляхом обчислення параметра. який корелює з наявністю або рівнем альфа-гідрокси неосактівності продукту, наприклад, 2НО, наприклад, К-2НО. Альфа-гідрокси неосактівний продукт, наприклад, , 2НО, наприклад, К-2НО в зразку може бути визначений за допомогою хроматографічного методу, наприклад, за допомогою аналізу РХ-МС. Він також може бути визначений шляхом приведення в контакт із специфічним агентом, що зв'язує, наприклад, антитілом, яке зв'язується з альфа-гідрокси неоактівним продуктом, наприклад, 2НО, наприклад, К-2НО, і дозволяє детекцію. У втіленнях винаходу, де є достатня кількість рівнів, тканина, рідина або продукт можуть бути проаналізовані на рівень неоактівності, наприклад, альфа-гідрокси неосактівності, наприклад 2НО неоактівності. У втіленні винаходу зразок аналізують на присутність мутантного білка ІОНІ, що має альфа-гідрокси неосактівність, наприклад, 2НО неоактівність (або відповідну РНК). Наприклад, специфічний реагент на мутантний білок, наприклад, антитіло, яке специфічно зв'язує мутантний білок ІОН, наприклад, антитіло, яке специфічно зв'язує мутантний білок ІОНІ-КІ32Н може бути використано для виявлення неоактівного мутантного ферменту. В одному втіленні винаходу нуклеїнові кислоти із зразка секвенують, щоб визначити, або присутній обраний алель або мутація ІОНІ, описані в цій заявці. В одному втіленні винаходу аналіз відрізняється від прямого визначення наявності мутантного білка ІОНІ (або відповідної РНК) або секвенування гена ІОНІ. Наприклад, аналіз може бути детекцією альфа-гідрокси несактівності продукту, наприклад, 2НО, наприклад, К- 2НОо або вимірюванням 2НО неоактівності. В одному втіленні винаходу тканину, рідину або продукт видаляють з пацієнта і аналізують. В одному втіленні винаходу оцінка може включати одне або більше з виконання аналізу тканини, рідини або продукту, запиту аналізу тканини,
рідини або продукту, запиту результатів аналізу тканини, рідини або продукту або одержання результатів аналізу тканини, рідини або продукту.
У втіленні винаходу оцінка, яка може бути виконана до та/або після того, як лікування почалося, заснована щонайменш частково, на альфа-гідрокси небсактівності продукту, наприклад, 2НО, наприклад, К-2НО, візуалізації об'єкта. У варіантах реалізації винаходу магнітно-резонансні методи використовуються для оцінки присутності, розподілу або рівня альфа-гідрокси несактівності продукту, наприклад 2НО, наприклад, К-2НО, в суб'єкті. У втіленні винаходу суб'єкт піддається візуалізації та/"або спектроскопічному аналізу, наприклад, аналізу на основі магнітного резонансу, наприклад, МРТ та/або МРС, наприклад, аналізу і, можливо формується зображення, відповідне наявності, розподілу або рівню альфа гідрокси неоактівності продукту, наприклад, 2НО, наприклад, К-2НО або пухлини. Необов'язково зображення або значення, пов'язане із зображенням, зберігається на матеріальному носії та/або його передають на другу ділянку. У втіленні винаходу оцінка може включати одне або більше з проведення аналізу зображень, запиту аналізу зображень, запиту результатів візуалізації аналізу або одержання результатів аналізу зображень.
В одному зі втілень винаходу 2НО безпосередньо оцінюється.
В іншому втіленні винаходу похідне 28 формується в процесі виконання аналітичного методу оцінки. Як приклад такого похідного може бути похідне, отримане в аналізі МС. Похідні можуть включати сольовий аддукт, наприклад, аддукт Ма, варіант гідратації або варіант гідратації, який також є сольовим Аддукт, наприклад, з утворенням аддукта Ма, наприклад, як утворено в аналізі МС.
В іншому втіленні винаходу оцінюється метаболічне похідне 2НО. Приклади включають види, які накопичуються або підвищуються або зменшуються, в результаті присутності 2НО, такі як глутарат або глутамат, які будуть співвіднесені з 2НО, наприклад, К-2На.
Ілюстративні похідні 2805 включають зневоднені похідні, такі як сполуки, такі або його сольові аддукти: (в) (в) в)
Н Нн ної он, що що що
В одному втіленні винаходу поширена гематологічна злоякісна пухлина, така як гостра мієлогенна лейкемія (ГМЛ), мієлодиспластичний синдром (МДС), мієлопроліферативні
Зо новоутворення (МПН),хронічна мієломоноцитна лейкемія (ХММЛ), В-гострі лімфобластні лейкемії (В-ГЛЛ), або лімфома (наприклад, Т-клітинна лімфома), являє собою пухлину, в якій щонайменш 30, 40, 50, 60, 70, 80 або 90 95 пухлинних клітин несуть мутацію ІОН! і зокрема ІОНІ1
К132Н або мутацію К132С, на момент постановки діагнозу або під час проведення лікування.
В іншому втіленні винаходу поширена гематологічна злоякісна пухлина, що підлягає лікуванню, являє собою ГМЛ, яка характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ. В іншому втіленні винаходу, ГМЛ є рекурентною та/або первинною резистентною. В деяких втіленнях винаходу, ГМЛ є рекурентною. В деяких втіленнях винаходу, ГМЛ є первинною резистентною. В других втіленнях винаходу, ГМЛ є непролікованою.
В іншому втіленні винаходу поширена гематологічна злоякісна пухлина, що підлягає лікуванню, являє собою МДС, що характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ. В іншому втіленні винаходу рак простати є рекурентним після проведення стандартної терапії. В іншому втіленні винаходу гематологічна злоякісна пухлина, що підлягає лікуванню, являє собою МДС з резистентною анемією з надлишком бластів (підтип КАЕВ-1 або КАЕВ-2). В інших втіленнях винаходу, МДС розглядають як таку, що має високий ризик ІРЗЗ-А (Стеепбего еї аї. Віоса. 20127120(12):2454-65). В інших втіленнях винаходу, МДС є рекурентною. В інших втіленнях винаходу, МДС є резистентною. В інших втіленнях винаходу, суб'єкР, що має МДС, не переносить призначену терапію, яка, як відомо, забезпечує клінічну перевагу для їх стану, відповідно до рекомендацій врача, що лікує.
В іншому втіленні винаходу поширена гематологічна злоякісна пухлина, що підлягає лікуванню, являє собою ХММЛ, що характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ. В іншому втіленні винаходу ХММЛ є рекурентною та/або первинною резистентною. В іншому втіленні винаходу, ХММЛ є рекурентною. В іншому втіленні винаходу, ХММЛ є первинною резистентною.
Способи лікування, описані в цій заявці, можуть додатково включати різні стадії оцінки до та/або після лікування фармацевтичної композицією, що містить: (а) Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, як частину твердої дисперсії і необов'язково (Б) один або більше фармацевтичних придатній носіїв.
В одному втіленні винаходу, до та/або після лікування за допомогою фармацевтичної композиції, що містить: (а) Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль в якості частини твердої дисперсії і необов'язково (Б) один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, при цьому спосіб додатково включає оцінку зростання, розміру, ваги, інвазивності, стадії та/або іншого фенотипу поширеної гематологічної злоякісної пухлини, такої, як гостра мієлогенна лейкемія (ГМЛ), мієлодиспластичний синдром (МДС), мієлопроліферативні новоутворення (МПН), хронічний мієломоноцитарний лейкоз (ХММЛ), В-гострі лимфобластні лейкемії (В-ГЛЛ), або лімфому (наприклад, Т-клітинну лімфому), кожна з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ1.
В одному втіленні винаходу, до та/або після лікування за допомогою фармацевтичної композиції, що містить: (а) Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль в якості частини твердої дисперсії і необов'язково (б) один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, спосіб додатково включає стадії оцінки ІОНІ генотипу поширених гематологічних злоякісних пухлин, таких як гостра мієлогенна лейкемія (ГМЛ), мієлодиспластичний синдром (МД), мієлопроліферативні новоутворення (МПН), мієлопроліферативні новоутворення (МПН), хронічна мієломоноцитна лейкемія (ХММЛ), В-гострі лімфобластні лейкемії (В-ГЛЛ), або лімфома (наприклад, Т-клітинна лімфома), кожна з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ. Це може бути досягнуто за допомогою звичайних в цій галузі способів, таких як секвенування ДНК, імунологічний аналіз та/або оцінка присутності, розподілу або рівня 2НО.
В одному втіленні винаходу, до та/або після лікування за допомогою фармацевтичної композиції, що містить: (а) Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль в якості частини твердої дисперсії і необов'язково (б) один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, спосіб додатково включає визначення рівня 2НО в суб'єкті. Це може бути досягнуто за допомогою спектроскопічного аналізу, наприклад, аналізу на основі магнітного резонансу, наприклад, МРТ та/або вимірювання МРС, аналізу зразка біологічної рідини, такої як кров, плазма, сеча або аналіз спинномозкової рідини або аналіз хірургічного матеріал, наприклад, з допомогою мас- спектрометрії (наприклад, РХ-МС, ГХ-МС) або будь-яким із способів, описаних у цьому документі.
Приклади
Загальні методи
У таких прикладах, реагенти можуть бути придбані з комерційних джерел (в тому числі Ага,
Асго5, бідта Аїйгісй, ТСІ ї Зпапопаії Спетіса! Кеадепі Сотрапу) і їх використовували без додаткового очищення.
Параметри рентгенівської порошкової дифракції (ХКРО): аналіз ХКРО виконується з використанням РАМаїуїса! Етругеап рентгенівського порошкового дифрактометра (ХКРО) з 12 стадіями аутосемплінга. Використовувані параметри ХКРО наведені в Таблиці 3.
Таблиця З 11111111 Параметридлярежимувідбиттяд//-://:Х й Кат (А): 1,540598, Каг (А): 1,544426 випромінювання но , що
Ка2/Ка!1 співвідношення інтенсивносте й: 0,50
Параметри диференційної скануючої калориметрії (ДСК) ДСК аналіз виконується за допомогою ТА 0100 або 0200 / 02000 О5С від ТА Іпзігитепіб5. Температура лінійно зростає від кімнатної температури до бажаної температури при швидкості нагріву 10 "С/хв з використанням
Мг як продувочного газу, за допомогою гофрованої кювети.
Параметри термогравіметричного аналізу (ТГА): ТГА-аналіз виконується за допомогою ТА 0500 / 05000 ТОА від ТА Іпзігитепів. Температура лінійно зростає від кімнатної температури до бажаної температури при швидкості нагріву 10 "С/хв або 207 С/хв з використанням Ме як продувочного газу.
Приклад 1
Сполука 1 і різні кількості ацетосукцінат гіпромеллозного МГ (гіпромелоза ацетосукцінат, МГ сорти, Зпіп-Еїви Спетіса! Со.) полімеру можуть бути використані для одержання аморфної проміжної речовини твердої дисперсії і композиції, представлених в цьому Прикладі 1.
Показники ефективності включати виробництво партій з розумними виходами (» 60 95), низькі залишкові розчинники («3000 рріт), а також відповідність специфікаціям для аналізу і чистоти.
Стадія 1: Одержання аморфної твердої дисперсії Сполуки 1
Форму 1 їі ацетат сукцинат гіпромелози (НРМСАБ) (50 95 / 50 905, мас./мас.) зважують і розчиняють в метанолі і висушують розпиленням (Вийспі В-290) з одержанням аморфної
Сполуки 1 і твердої дисперсії гіпромелоза ацетат-сукцината (НРМСА5). Параметри сушіння розпиленням включають азот в якості сушильного газу, температуру на вході приблизно від 85 "С до 95 "С, при температурі на виході від приблизно 37 "С до 40 "С, концентрацію спрею в розчині приблизно 5 95 мас./мас., вторинну сушку від 12 до 18 годин при температурі 40" с.
Отриману аморфну тверду дисперсію додатково сушать у вакуумній печі і потім просівають.
Отримана аморфна тверда дисперсія може бути упакована в подвійні поліетиленові мішки з крученим нейлоновим шнуром і поміщений в контейнер з поліетилену високої щільності (НОРЕ), що містить осушувач, і його зберігають при температурі 2-8" С до такої стадії обробки.
Стадія 2: Виробництво таблеток Сполуки 1
Сполуку 1 і аморфну проміжну речовину твердої дисперсії ацетат сукцината гіпромелози і всі інші наповнювачі, описані в таблиці 4, зважують і просівають для змішування.
Зважування і скринінг інтрагранульованих інгредієнтів Сполуки 1 і аморфну тверду дисперсію ацетат сукцината гіпромелози змішують з мікрокристалічною целюлозою, кроскармелозою натрію, лаурилсульфатом натрію, колоїдним диоксидом кремнію і стеаратом магнію в придатному змішувачі.
Таблиця 4
Склад композиції партії
Кількість на партію (г)
Компонент Функція 50 мг 200 мг таблетка таблетка полука гіпромелози
Мікрокристалічна
Інтрагранульовано | Натрій кроскармелоза 32,23 160,53
Натрій лаурил - сульфат Зволожуючий агент 8,06 40,13 кремнію . Змащувальна
Мікрокристалічна целюлоза Наповнювач 64,47 321,07
Натрій кроскармелоза 16,12 80,27
Екстрагранульовано пй0- о -
Колоїдний діоксид кремнію . Змащувальна 805,85 4013,36 4835 6020 х Сполука 1 і гіпромелоза ацетат сукцинат аморфний проміжний продукт твердої дисперсії
Інтрагранульоване змішування
Інтрагранульовану суміш загущували валиком і спресований матеріал має такий розмір, щоб виробляти гранули.
Сухе гранулювання/розподіл за розмірами
Екстрагранульовану мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію, колоїдний діоксид кремнію і стеарат магнію зважують і просівають для змішування.
Зважування і скринінг екстрагранульованих інгредієнтів
Просіяні гранули і екстрагранульовані наповнювачі додають у відповідний змішувач і змішують.
Екстрагранульоване змішування
Суміш пресують з використанням роторного таблеткового преса, встановленого для виготовлення таблеток відповідної форми/розміру і необхідної маси, товщини і твердості.
Пресування
Сухі таблетки Сполуки 1 упаковані в подвійні герметичні поліетиленові мішки, що містять 30 г силікагелеві пакети, які поміщені в ламіновані барабани і їх зберігають при температурі 2-87 с.
Таблетки потім упаковують.
Таблиця 5
Композиція таблетки таблетку (мг) Фо таблетку (мг) Фо полука сукцинат
Мікрокристалічна (Натрійкроскармелоза |Розпушувач.ї | 100 2 |6| 400 /6
Сашии 0 нвоююнини 102 0011198 1 сульфат кремнію . Змащувальна
Приклад 2 Синтез Форми 1
Суміш Сполуки 1 (3,5 кг, 7,28 моль) в 1,4-діоксані (35 л) дегазують М» шляхом барботування протягом максимум 20 хв. 2-хлор-4-ціанопіридин (1,21 кг, 8,73 моль),трис (дибензиліденацетон)- дипаладій (0) (167 г, 0,18 моль) і 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметілксантен (ксантфос) (211 г, 0,36 моль) і реакційну суміш дегазують Мг шляхом барботування протягом максимум 10 хв.
К»2СОз (1,21 кг, 8,73 моль) додають і реакційну суміш дегазують М» шляхом барботування протягом максимум 30 хв. Реакційну суміш нагрівають при температурі 90-100 "С протягом від 4 до 24 годин до тих пір, поки реакція не завершиться. Реакційну суміш потім охолоджують до 15- 2576 і фільтрують через целіт і промивають етилацетатом, а об'єднаний фільтрат і промивну рідину концентрують. 1,4-діоксан видаляють і залишкову тверду речовину розчиняють в етилацетаті (77,5 л).
Етилацетатний розчин промивають послідовно 5 96 водним розчином Манзоз, 2 95 водним
Зо розчином ЕДТА динатрію і 195 водним розчином ЕДТА динатрієвої солі. Органічну фазу обробляють активованим вугіллям при 55-65 "С протягом не більш ніж 2 г і очищають за допомогою хроматографії на силікагелі. Після хроматографії, отриманий продукт очищають за допомогою двох перекристалізацій: спочатку Сполуку 1 розчиняють в етилацетаті і нагрівають до 60-70"С і додають гептан. Реакційну суміш охолоджують до 15-257С і перемішують протягом 1-3 ч. Продукт відфільтровують і розчиняють в дихлорметані, потім фільтрують і осаджують гептаном, фільтрують і сушать з одержанням Форми 1.
Приклад З Синтез Форми 2
Метод А: Приблизно 100 мг Сполуки 1 змішують з 0,4 мл Меон і перемішують при кімнатній температурі протягом 12 год. Суспензію потім центрифугують і білу тверду речовина виділяють.
Зо
Метод В: Приблизно 10 мг Сполуки 1 в 0,2-0,4 мл суміші Меон: Нго (9:1) в скляній віалі на З мл. Отриманий в результаті візуально прозорий розчин закривають ковпачком і піддають повільному випаровуванню, щоб викликати осадження. Тверду речовину виділяють.
Метод С:
Приблизно 15 мг Сполуки 1 розчиняють в суміші ЕН: НгО (8:7 об./06б.) або метилетилкетоні (МЕ) при 50 "С і перемішують при 50 "С протягом 30 хв. Потім розчин повільно охолоджують до 5 "С зі швидкістю 0,1 "С/хв і перемішують при 5" С протягом ночі. Тверду речовину виділяють.
Приклад 4
Передбачено три такі гомогенні суспензії Сполуки 1:
Форма 2 в основі (1 95 д-альфа-токоферол поліетиленгліколь 1000 сукцинат (ТРОБ): 1 95
НРМСАЗ в воді), аморфна тверда дисперсія 25 Фо мас./мас. Форми 2 і 75 95 мас./мас. НРМСА5-
М (Тверда дисперсія А) в основі до аморфної твердої дисперсії 25 9о мас./мас. Форми 2 і 75 96 мас./мас. РМАР (Тверда дисперсія В) в основі (200 мг/кг в 10 мг/кг). Кожну суспензію готують в день введення дози, і щурів Спрег-Доулі дозують перорально. Серійні зразки плазми беруть в різні моменти часу після дозування. Концентрацію Сполуки 1 в плазмі визначають за допомогою чутливого і специфічного методу РХ/МС. ФК параметри, включаючи АсСо-таг і Смакс розраховують з використанням програмного забезпечення М/іпМопіїп.
Для одержання Форми 2, Смак становить 1600 нг/мл і АОсСо-7таг становить 21700 год." нг/мл.
Для твердої дисперсії А, Смак - 6820 нг/мл і АОСо-7аг становить 105635 год."нг/мл. Для твердої дисперсії В, Смак становить 30467 нг/мл; АСо-7таг становить 406841 год." нг/мл.
Співвідношення АОсо.-7гг твердої дисперсії В і Форми 2 становить 19. Співвідношення АсСо- 72г твердої дисперсії А і Форми 2 становить 5.
Приклад 5 Протокол Фази 1 клінічних випробувань
Безпеку, ФК/ФД і оцінку клінічної активності Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі оцінюють у суб'єктів з поширеними гематологічними злоякісними пухлинами, такими як гостра мієлогенна лейкемія (ГМЛ), мієлодиспластичний синдром (МДС), мієлопроліферативні новоутворення (МПН), хронічна мієломоноцитна лейкемія (ХММЛ), які несуть мутацію ІСНТІ.
Основні завдання дослідження включають: 1) оцінку безпеки та переносимості лікування
Зо Сполукою 1 або її фармацевтично прийнятної сіллю, при безперервному введенні в якості єдиного агента, який вводили перорально двічі на день (приблизно кожні 12 годин) в дні з 1 по 28 28-денного циклу і 2) визначення максимальної переносимої дози (ППД) та/або рекомендованої Фази 2 дози Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі у суб'єктів.
Додаткові цілі дослідження включають: 1) опис дозообмежуючих токсичностей (ДОТ)
Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, у пацієнтів з поширеними гематологічними злоякісними пухлинами, такими як ГМЛ, МДС, МПН, або ХММЛ, які несуть мутацію ІОЮН'І, характеристику фармакокінетики (ФК) Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, у пацієнтів 3 поширеними гематологічними злоякісними пухлинами, такими як ГМЛ, МДС, МПН, або ХММЛ, які несуть мутацію ІОНІ, 3) оцінку ФК/фармакодинамічного (ФД) співвідношення
Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі і 2-гідроксіглутарата (2-НО) та 4) характеристику клінічної активності, пов'язаної зі Сполукою 1 або її фармацевтично прийнятної сіллю, у суб'єктів з поширеними гематологічними злоякісними пухлинами, такими як ГМЛ, МДС,
МПН, або ХММЛ, які несуть мутацію ІОНІ1.
Цілі пошукового дослідження включають: 1) оцінку змін рівнів Кіб/ в зразках пухлин, 2) характеристику ФД ефектів Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, у суб'єктів з поширеними гематологічними злоякісними пухлинами, такими як ГМЛ, МДС, МПН, або ХММЛ, які несуть мутацію ІОНІ, по оцінці змін в характері клітинної диференціації ізоцитрат дегідрогеназа-ї. (ІЮНІ)-мутованих пухлинних клітин і змін профілів метилування гістона і дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) в ІЮОНІ-мутованих пухлинних клітинах, 3) оцінку статусу мутації гена, глобальних профілів експресії генів і інших потенційних прогностичних маркерів (цитогенетиків) в ІОНІТ-мутованих пухлинних клітинах, а також субклональних популяцій не-ІОНІ1 мутованих пухлинних клітинах, щоб дослідити предиктори протипухлинної активності та/або стійкості і 4) контроль холестерину в плазмі і 48-ОН-рівнів холестерину в якості потенційного маркера СУРЗАА індукції.
Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль вводять перорально двічі на день (приблизно через кожні 12 годин) в дні з 1 по 28 в 28-денних циклах. Якщо свідоцтва засновані на даних, що формуються, альтернативні графіки дозування (наприклад, один раз в день або тричі на день), включаючи введення рівної загальної добової дози, використовуючи різні схеми дозування в паралельних когортах, можуть бути вивчені. Починаючи з С10О1, дозування є бо безперервним; періоди відпочинку між циклами відсутні.
Суб'єкти, які не відповідають жодному зі стандартних клінічних критеріїв лікування синдрому відміни, можуть продовжити лікування поза Циклу 1.Суб'єктам буде розподілено відповідну кількість таблеток протягом 28 днів після введення дози (плюс додатковий 2-денний запас, щоб дозволити планування відвідувань) в 1-й День кожного циклу. Суб'єкти повинні повернути всі невикористані таблетки (або порожні пляшки) в 1-й День кожного циклу лікування. Суб'єктам буде надано щоденник дозування для кожного циклу лікування. Вони повинні записати відповідну інформацію, що стосується їх досліджуваного препарату в щоденнику (наприклад, підтвердження того, що була прийнята кожна добова доза, причини пропущених доз).
Додержання режиму лікування буде оцінюватися на основі повернення невикористаного препарату та щоденника дозування. Суб'єкти повинні бути проінструктовані приймати їх щоденну дозу приблизно в один і той же час кожен день. Кожну дозу слід приймати зі склянкою води і споживати протягом настільки короткого часу, наскільки це можливо. Суб'єкти повинні бути проінструктовані ковтати таблетки цілком і не жувати таблетки. Суб'єкти можуть приймати
Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль з їжею або без. Якщо суб'єкт забуває прийняти дозу щодня вранці (або ввечері), то він повинен прийняти Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль протягом 6 годин після пропущеної дози. Якщо пройшло більше ніж б годин, то доза повинна бути пропущена, а суб'єкт повинен відновити лікування такої дозою за графіком.
Дослідження включає фазу ескалації дози для визначення МПД з подальшим розширенням когорт для подальшої оцінки безпеки і переносимості МПД. Фаза ескалації дози буде використовувати стандарт "3-3" дизайн. Під час фази ескалації дози, правомочні суб'єкти, що дали згоду, будуть включені в послідовні когорти ескалації доз Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі. У кожну когорту дозування планується зареєструвати як мінімум З суб'єкта.
Перші З суб'єкта, зареєстровані в кожну когорту дозування під час фази ескалації доз дослідження, спочатку будуть отримувати одну дозу досліджуваного препарату в День З (тобто, за З дні до початку добової дози) і проходити оцінку ФК/ФД через 72 години для оцінки концентрацій лікарського засобу і рівнів 2-НО. Така доза досліджуваного препарату буде в День 1 Циклу 1 (С101) і в цей час почнеться щоденне дозування. Початковий режим дозування буде двічі в день (приблизно через кожні 12 годин). Якщо свідоцтва засновані даних, що формуються, альтернативні графіки дозування (наприклад, один раз в день або тричі на день), включаючи введення рівної загальної добової дози, використовуючи різні схеми дозування в паралельних когортах, можуть бути вивчені. Якщо в процесі скринінгу присутні кілька суб'єктів, в той час як третій суб'єкт в когорті починає лікування, аж до 2-х додаткових суб'єктів можуть бути зараховані після затвердження медичного монітора. Для даних додаткових суб'єктів, оцінки на
День З - День 1 ФК/ФД не є обов'язковими після обговорення з медичним монітором. Планована схема ескалації доз показана в Таблиці 1.
Таблиця 1
Схема ескалації доз "Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль можна вводить двічі на день (приблизно через кожні 12 годин). Якщо свідоцтва засновані на даних, що формуються, альтернативні графіки дозування (наприклад, один раз на день або тричі на день), включаючи введення аналогічної загальної щоденної дози, використовуючи різні схеми дозування в паралельних когортах, можуть бути вивчені. г2Якщо ДЛТ (спостерігаються при Рівні 1 Дози (100 мг), доза для другої когорти буде знижена до 50 мг (Рівень Дози - 1). з Продовження подвоєння дози. Поки не буде спостерігатися пов'язана зі Сполукою 1 МС
СТСАЕ версія 4.03 »клас 2 токсичності. Після оцінки події(ій) за допомогою Групи клінічного дослідження, такі збільшення дози будуть визначатися токсичністю, що спостерігається, і потенційно ФК і ФК/ФД даними, доки МТД не буде визначений. Абсолютне відсоткове збільшення у дозі буде визначатися групою клінічного дослідження, на основі прогнозування типу й тяжкості будь-якої токсичності, що спостерігалася у попередніх когортах дозувань.
Ескалація дози ніколи не буде перевищувати 100 95. «Визначається як найбільша доза, що викликає ДТЛ у «1 з З або «2 з 6 суб'єктів. Якщо жодні
ДТЛ не ідентифіковані, дозування буде продовжене для щонайменше 2-х рівнів доз вище прогностичного максимуму біологічно ефективного впливу, як визначено за допомогою поточної оцінки ФК/ФД та будь-якої клінічної активності, що спостерігається. Для визначення рекомендованої Фази 2дози. "Щоби включити З когорти по приблизно 12 суб'єктів кожна.
Тяжкість токсичності буде класифікована відповідно до критеріїв загальної термінології
Національного інституту раку для несприятливих подій (НС) (МСІ СТСАЕ) версія 4.03. ДЛТ визначається таким чином. Гематологічна включає тривалу мієлосупресію, певну як персісентність 23 балів нейтропенії або тромбоцитопенії (згідно МС! СТСАЕ, версія 4.03, лейкемія-специфічні критерії, тобто, насиченість клітинами кісткового мозку «5 95 на день 28 або пізніше від початку прийому досліджуваного препарату без свідоцтв лейкемії) щонайменше через 42 дні після початку терапії Циклу 1. Лейкемія-специфічна оцінка повинна бути використана для цитопеній (на підставі процентного зменшення від фонового значення: 50-75 Фо т бал 3,» 75 95 - бал 4). Всі НС, які не можуть бути чітко визначені як не мають відношення до сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, будуть вважатися такими, що належать до визначення ДЛТ.
Якщо, після того, як третій суб'єкт завершить 28-денний період оцінки ДЛТ (тобто Цикл 1), не спостерігається ДЛТ, то дослідження триватиме з ескалацією дози для такої групи після розгляду безпеки групою клінічних досліджень. Якщо 1 з З суб'єктів відчуває ДЛТ протягом першого циклу, З додаткових суб'єкта будуть зараховані в цю когорту. Якщо жоден з додаткових 3-х суб'єктів не відчуває ДЛТ, ескалація дози може тривати для такої когорти після огляду безпеки. Якщо 2 або більше суб'єктів в когорті відчувають ДЛТ протягом першого циклу, ескалація дози буде зупинена і такий нижчий рівень дози буде оголошений МТД. В якості альтернативи, рівень дози, проміжний між рівнем дози, що перевищує МТД та попередній рівень дози, може бути вивчений і оголошений МТД, якщо «2 з 6 пацієнтів відчувають ДЛТ при цій дозі. Якщо когорта МТД включає тільки З суб'єкта, додаткові З суб'єкта будуть зараховані
Зо при цьому рівні дози, щоб підтвердити, що «2 з 6 суб'єктів відчувають ДЛТ при цій дозі.
Збільшення дози Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі для кожної когорти дозувань не контролюватиметься схемою прискореного титрування, де доза буде подвоєна (100 95 збільшення) від однієї когорти до іншої, поки пов'язана з Сполукою 1 МСІ СТСАЕ версія 4.03 ступінь 2 або велика токсичності не буде спостерігатися у будь-якого суб'єкта в когорті. Такі збільшення дози буде контролюватися токсичністю, що спостерігається, і потенційними ФК і
ФК/ФД даними, до тих пір, поки МТД не визначиться. Абсолютне відсоткове збільшення добової дози буде визначатися на основі прогнозу типу і тяжкості будь токсичності, що спостерігається в попередніх когортах дозувань (але ніколи не буде перевищувати 100 95). Якщо свідоцтва засновані на даних, що формуються, альтернативні графіки дозування (наприклад, один раз в день або тричі на день), включаючи введення рівної загальної добової дози, використовуючи різні схеми дозування в паралельних когортах, можуть бути вивчені. МПД є найбільшою дозою, яка викликає ДЛТ у «2 з 6 суб'єктів.
Якщо ДЛТ не визначені під час фази ескалації доз, ескалація доз може тривати для 2 рівнів доз вище прогнозованого максимуму біологічно ефективної дози, як визначено за допомогою поточної оцінки ФК/ФД і будь-якої клінічної активності, що спостерігається, для визначення рекомендованої Фази 2 дози.
Для оптимізації кількості суб'єктів, яких лікують потенційно клінічно значущою дозою, буде дозволена внутрішньосуб'єктна ескалація дози. Після визначення рекомендованої Фази 2 дози,
З або більше когорт розширення (наприклад, з гліомою, внутрішньопечінковою холангіокарціноми (ВПХК), хондросаркомою, раком передміхурової залози, раком товстої кишки, меланомою або недрібноклітинним раком легені (НДКРЛ)) (3 ОМЛ, МДС, МПН або ХММЛ) приблизно 12 суб'єктів кожна, буде проходити лікування при цій дозі. Мета розширення когорт полягає в оцінці і підтвердженні безпеки і переносимості рекомендованої Фази 2 дози при конкретних свідченнях захворювань. Суб'єкти, зараховані в ці когорти, будуть проходити ті ж процедури, що і суб'єкти в когорті ескалації доз, з тим винятком, що оцінки ФК/ФД в День З -
День 1 будуть необов'язковими.
Суб'єкти будуть проходити процедури скринінгу протягом 28 днів до початку дослідження лікарської терапії для визначення прийнятності. Скринінгові процедури включають історії хвороби, історії хірургічних втручань, лікарський анамнез, підтвердження мутації ІОНІ через 60 пухлинні біопсії або лейкозні бласти (якщо не задокументовано раніше), фізичне обстеження,
основні показники життєдіяльності, загальний стан (ОС) згідно Східної об'єднаної онкологічної групи (ЕСОС), 12-канальну електрокардіограму (ЕКГ), оцінку фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ), клінічні лабораторні оцінки (гематологія, хімія, коагуляція, аналіз сечі і тест сироватки на вагітність), біопсію і аспірат кісткового мозку, а також зразки крові і сечі для вимірювання 2-
НО; і зразки крові для визначення плазмового холестерину і рівнів 48-ОН-холестерину.
За три дні до початку дозування Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі (День -3) двічі на день перші З суб'єкта, зареєстровані в кожній групі в фазі з ескалацією дозувань, отримують одноразову дозу Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі в клініці і мають серійні зразки крові і сечі, отримані для визначення концентрації в крові і сечі Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, її метаболітів, а також 2-НО. Повний 72-годинний профіль
ФК/ФД буде проведено: суб'єкти повинні будуть залишатися на місці проведення дослідження протягом 10 годин в День -3 і повернути в Дні -2, -1 ії 1 протягом 24, 48 і 72 годин зразки, відповідно.
Щоденне лікування Сполукою 1 або її фармацевтично прийнятної сіллю почнеться на С101; суб'єкти, які не пройшли оцінки ФК/ФД в День-3, будуть спостерігатися в клініці протягом 4 годин після дози С101. Початковий режим дозування буде двічі на день (приблизно через кожні 12 годин). Оцінки безпеки, проведені протягом періоду лікування, включають фізичне обстеження, основні показники життєдіяльності, ЕСОС ОС, 12-канальну ЕКГ, ФВЛШ і клінічні лабораторні оцінки (гематологію, хімію, коагуляцію і аналіз сечі).
Всі суб'єкти будуть проходити оцінку ФК/ФД протягом 10-годинного періоду як на С1О15, так і на С201. Додаткові попередні відбори доз сечі та/або забори крові будуть проводитися на сС108, С1022, С2015, С301, С3015 і в День 1 всіх таких циклів. Доступні зразки біопсії кісткового мозку також будуть оцінюватися на рівнях 2-На.
Суб'єкти будуть проходити рентгенографічні оцінки (КТ/МРТ), а також оцінку аспірата і біопсії кісткового мозку і периферичної крові для оцінки ступеня захворювання, при скринінгу, на 15 день, 29 день і 57 день і кожні 56 днів після цього під час дослідження медикаментозного лікування, незалежно від затримок доз та/або перерв доз та/або в будь-який час при підозрі на прогресування захворювання. Дві основні пухлинні біопсії будуть отримані при скринінгу, в момент першої оцінки відповіді і під час прогресування захворювання в межах вікна х З дні
Зо поблизу наміченої точки часу оцінки. Для пацієнтів з гострою міелогенной лейкемію (ГМЛ), відповідь на лікування буде визначатися дослідниками на основі модифікованих критеріїв відповіді Міжнародної робочої групи (МРГ).
Суб'єкти можуть продовжувати лікування Сполукою 1 або її фармацевтично прийнятною сіллю до прогресування захворювання, появи ДЛТ або розвитку іншої неприйнятної токсичності.
Всі суб'єкти повинні дійти до кінця оцінки лікування (протягом приблизно 5 днів після останньої дози досліджуваного препарату); крім того, подальша оцінка повинна бути запланована через 28 днів після останньої дози.
За оцінками, приблизно 51 суб'єкт буде включений в дослідження. Якщо припустити, що ідентифікація МТД вимагає оцінки 4 рівнів доз Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, з тільки З суб'єктами на рівень доз, за винятком того, що МТД вимагає 6 суб'єктів, то 15 суб'єктів будуть зареєстровані для частини дослідження ескалації дози. Три когорти з приблизно 12 додатковими суб'єктами кожна з ВПХК, хондросаркомою і гліомою, які були рецидивуючими або прогресували після проведення стандартної терапії (всього 36 осіб) будуть зараховані в частину дослідження збільшення когорти. Додаткові суб'єкти можуть бути необхідні для розширення когорти під час ескалації дози, для заміни суб'єктів, що не піддаються оцінці, або для оцінки альтернативних режимів дозувань, крім запланованої схеми ескалації або МТД, для оптимізації рекомендованої Фази 2 дози.
Пацієнт повинен відповідати всім наступним критеріям включення, щоб бути зарахованим в клінічне дослідження. 1) Суб'єкт повинен мати» 18 років; 2) Суб'єкти повинен мати поширену гематологічну злоякісну пухлину, включаючи: ї) рекурентну та/або первинну резистентну ГМЛ згідно з визначенням критеріїв Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ), ії) нелікована
ГМЛ, вік 260 років і не бути кандидатами для стандартної терапії зважаючи на вік, стан працездатності, та/або фактори побічних ефектів, відповідно до рекомендацій лікаря та за погодженням медичного спостерігача, ії) мієлодиспластичний синдром зі стійкою анемією з надлишком бластів (підтип КАЕВ-1 або КАЕВ-2), або розглядатися як той, що має високий ризик за міжнародною прогностичною бальною системою (ІРЗ5-Н) (Стеепбего вї а!. Віоса. 2012; 120 (12): 2454-65) яка є рекурентною або резистентною, або пацієнт не переносить призначену терапію, яка, як відомо, надає клінічний корисний ефект для його стану (т.е., пацієнти не повинні бути кандидатами для схем, відомих як ті, що надають клінічний корисний ефект), відповідно до бо рекомендацій лікаря та за погодженням із Медичного спостерігача, і ім) суб'єкти з іншими рекурентними та/ або первинними резістетними гематологічними видами раку, наприклад
ХММЛ, які відповідають критеріям включення/вимкнення, можуть розглядатися на індивідуальній основі; 3) суб'єкти повинні мати документально підтверджені захворювання з
ІОНІ генними мутаціями на основі місцевої оцінки. Аналіз лейкемічних бластних клітин для генної мутації ІОНІ повинен бути оцінений при скринінгу (якщо не були оцінені раніше) в місцевій лабораторії на місці щоб визначити суб'єкт, прийнятний для дослідження. Якщо на місці відсутній локальний доступ до лабораторії для аналізу мутацій гена ІОНТІ, оцінка, вироблена центральної лабораторії, є прийнятною. Зразок пухлини до лікування (з крові та/або кісткового мозку) буде вимагатися для всіх суб'єктів для скринінгу для аналізу біомаркерів центральної лабораторії. Аналіз генної мутації зразка пухлини (з крові або кісткового мозку) необхідно повторити в кінці лікування і представити в центральну лабораторію для аналізу біомаркерів; 4) Суб'єкти повинні бути прийнятними для серійних біопсій кісткового мозку, периферійного забору крові і сечі в ході дослідження; (Діагностика і оцінка ГМЛ або МДС можуть бути виконані шляхом аспірації кісткового мозку. Якщо неможливо отримати кор-біопсію та/або не входить в стандартну терапію. Біопсія кісткового мозку необхідна в разі сухої пункції або невдалої спроби (в основному розведення) аспірації.); 5) суб'єкти або їх законні представники повинні бути в змозі зрозуміти і підписати інформовану згоду; 6) суб'єкти повинні мати ЕСОС РБ5 0-2; 7) суб'єкти повинні мати кількість тромбоцитів 220000 / мкл (дозволені трансфузії для досягнення даного рівня.) Суб'єкти з вихідним кількістю тробмоцитів «20000 / мкл, що викликано фоновим злоякісним утворенням є придатними при схваленні Медичного спостерігача; 8)
Суб'єкти повинні мати адекватну функцію печінки, про що свідчить: а) рівень загального білірубіну «1,5 х верхню межу норми (ЇМ), якщо не розглядати в зв'язку з хворобою Гілберта або лейкозними ураженнями органів, а також р) Аспартатамінотрансфераза, АЇТ і лужну фосфатазу (АГР) «3,0 х ШОЇ М, якщо не розглядати в зв'язку з лейкозним ураженням органів; 9) суб'єкти повинні мати адекватну функцію нирок, про що свідчить креатинін «2,0 х ЦІЇ М або кліренс креатиніну» 40 мл/хв на основі оцінки швидкості клубочкової фільтрації Кокрофт-Голта (СКФ): (140 - вік) х (вага в кг) х (0,85, якщо жінка) / 72 х креатинін в сироватці крові; 10) суб'єкти повинні бути відновлені з будь-яких клінічно значущих токсичних ефектів будь попереднього хірургії, променевої терапії або іншої терапії, призначеної для лікування раку. (Суб'єкти із
Зо залишковою токсичністю 1 класу, наприклад, периферичної невропатією або залишкової алопеції 1 класу, допускаються з дозволу медичного монітора); і 11) жіночі суб'єкти. з репродуктивним потенціалом повинні мати негативний тест на вагітність в сироватці крові протягом 7 днів до початку терапії. Суб'єкти з репродуктивним потенціалом визначаються як ті, які біологічно здатні стати вагітними. Жінки дітородного потенціалу, а також родючі чоловіки і їх партнери повинні погодитися утримуватися від статевих зносин або використовувати ефективні форми контрацепції під час дослідження і протягом 90 днів (жінки їі чоловіки) після останньої дози Сполуки 1 або його фармацевтично прийнятної солі.
Сполука 1 або її фармацевтично придатна сіль буде представлена як таблетки 50 і 200 мг концентрації, для перорального введення, двічі на день або один раз в день.
Перші З суб'єкта в кожній когорті в частині дослідження ескалації дози отримуватимуть одну дозу досліджуваного препарату в День -3; їх така доза досліджуваного препарату буде вводитися на С1О1, в цей час суб'єкти будуть починати дозування двічі на день (приблизно через кожні 12 годин) в дні 3 1 по 28 в 28 денних циклах. Починаючи з С101, дозування безперервно; відсутні періоди відпочинку між циклами. Суб'єкти, які не повинні піддаватися оцінками ФК/ФД на День 3, ініціюватимуть дозування двічі на день (приблизно через кожні 12 годин) зі Сполукою 1 або фармацевтично прийнятною Сіллю на СІЮБІ.
Доза Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, яку вводять суб'єкту, буде залежати від того, яка когорта доз відкрита для прийому, коли суб'єкт кваліфікований для проведення дослідження. Початкова доза Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі для введення першої когорти пацієнтів становить 100 мг концентрацію, яку вводять перорально двічі на день (200 мг/день).
Суб'єкти можуть продовжувати лікування Сполукою 1 або її фармацевтично прийнятної сіллю до прогресування захворювання, появи ДЛТ або розвитку іншої неприйнятної токсичності.
Критерії оцінки
Безпека: ПЕ, в тому числі визначення ДЛТ, серйозних побічних ефектів (СПЕ) і ПЕ, що призводять до припинення; лабораторні параметри безпеки; дані фізичного обстеження; основні показники життєдіяльності; 12-канальні ЕКГ; ФВЛШ; і ЕСОС ОС буде контролюватися в ході клінічного дослідження. Тяжкість ПЕ буде оцінюватися по МСІ СТСАЕ, версія 4.03.
Сполука 1 або її фармацевтично придатна сіль може викликати чутливість до прямого і бо непрямого сонячного світла. Суб'єкти повинні бути попереджені, щоб уникнути прямого впливу сонця. Коли очікується вплив сонячного світла довше 15 хвилин, пацієнт повинен бути проінструктований застосовувати сонцезахисний крем з фактором 30 або вище на відкриті ділянки шкіри і носити захисний одяг і сонцезахисні окуляри.
Фармакокінетика і фармакодинаміка:
Серійні зразки крові будуть оцінені для визначення профілів концентрація-час Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі. Зразки сечі будуть оцінені для визначення екскреції Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі. Кров, кістковий мозок і зразки сечі будуть оцінені для визначення рівнів 2-Но. Біопсії пухлини будуть прийняті для оцінки 2-НО і Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі.
Фармакокинетичні оцінки:
Серійні зразки крові будуть відібрані до і після введення дози Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, для того, щоб визначити циркулюючі в плазмі крові концентрації Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі. Зразки крові також будуть використовуватися для визначення 2-НО концентрацій і для оцінки рівнів холестерину і 48-ОН- холестерину. Для перших 3 суб'єктів, включених до когорти в фазі ескалації дозування, одноразову дозу Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі вводять в День -3 (тобто, за З дні до їх запланованої дози С101). Зразки крові будуть взяті до введення одноразової дози
Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі і в такі моменти часу після введення: через 30 хвилин і 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 та 72 години. Через 72 години після забору зразка крові випробовувані почнуть пероральне дозування Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі (тобто, С1О1) двічі на день. Профіль ФК / ФД за День -3 - День-ї не є обов'язковим для додаткових суб'єктів, включених в фазу ескалації дози (тобто, для будь-яких суб'єктів, крім З початкових суб'єктів, включених до когорти) і не є обов'язковим для суб'єктів, включених в програму розширення когорт.
Всі суб'єкти будуть проходити 10-годинний відбір проб ФК/ФД на С1015 і С201 (тобто, в дні 15 ї 29 дозування двічі на день) Для цього профілю, один зразок крові буде взятий безпосередньо перед першою денної дози Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі (тобто дозування Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі відбуватиметься на клінічному ділянці); такі зразки крові будуть взяті в такі моменти часу після введення дози: 30 хвилин і 1,2, 3, 4,6, 8 і 10 годин. Зразки крові також будуть взяті в дні 8 та 22 Циклу 1, День 15
Циклу 2, дні 1 та 15 Циклу З і День 1 кожного циклу після цього; всі зразки будуть отримані до дозування. Додатково, один зразок крові буде взятий в кінці візиту під час лікування. Годиний режим відбору проб крові для Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі для визначення концентрації може бути змінений, якщо ці дані вказують на необхідність зміни в схемі відбору, щоб краще охарактеризувати профіль ФК Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі.
Фармакодинамічні оцінки:
Серійні зразки крові будуть відібрані до і після введення дози Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, для того, щоб визначити концентрації 2-НО, що рециркулюють.
Зразки, зібрані для оцінки ФК, будуть також використані для оцінки рівнів 2-НО. Додатково, у суб'єктів будуть відібрані зразки крові для визначення 2-НО рівнів при скринінговій оцінці.
Годиний режим відбору зразків крові, відібраних для визначення концентрації 2-НО, може бути змінений, якщо ці дані вказують на необхідність зміни в схемі відбору проб, щоб краще охарактеризувати відповідь 2-НО на лікування Сполукою 1 або її фармацевтично прийнятної сіллю.
Зразки збиратимуть для визначення концентрацій 2-НО рівнів при скринінговій оцінці та до дозування в День 15 Циклу 1 і в День 1 Циклу 2 і кожен цикл у наступний період. Щонайменш 20 мл сечі будуть зібрані для кожного зразка. Обсяг кожного відбору зразків буде виміряно і зареєстровано і направлено в центральну лабораторію для визначення концентрації 2-НО в сечі. Аліквота кожного відбору зразків буде проаналізована для визначення концентрації креатиніну в сечі.
Зразки біопсій пухлини будуть відібрані і оцінені на 2-НеО рівні, при скринінговій оцінці, під час першої оцінки захворювання, а також у будь-який час при підозрі на прогресування захворювання. Вікно ж З дні близько запланованого моменту часу оцінки є прийнятним для всіх зразків біопсії. Біопсії пухлин будуть оцінені на морфологію і клітинну диференціацію шляхом фарбування гематоксиліном і еозином (НЕ) і ІСН для специфічних маркерів клітинного типу.
Зразки пухлин також можуть бути оцінені на рівні 2-НО, рівні Кіб7 і, якщо це прийнятно, внутрішньо-пухлинні рівні Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі.
Серійні зразки крові будуть відібрані для одержання рівнів холестерину і 48-ОН-холестерину в плазмі в якості потенційного маркера СУРЗАА індукції. Зразки, отримані в День -3 (протягом 30 хвилин), через 24, 48 і 72 години (5 1 година), а також в Дні 8, 15 і 22 Циклу 1, Дні 1 і 15 циклів 2 і
З і День 1 кожного циклу після цього.
Клінічна активність:
Серійні біопсії крові і кісткового мозку будуть оцінені в ході клінічного дослідження, щоб визначити реакцію на лікування Сполукою 1, або її фармацевтично прийнятною сіллю відповідно до 2006 модифікованими критеріями МРГ для гематологічних злоякісних пухлин, таких як МДС, МДС, МПН або ГМЛ (Спезоп ВО, еї аї. ВіІоса. 2006; 108 (2): 419-25). Відповідь захворювання на лікування буде оцінена за допомогою оцінки біопсій кісткового мозку та/або аспірантів, поряд із загальним аналізом крові і вивченням плівок периферичної крові. Суб'єкти матимуть шкалу їх захворювань, оцінену і зареєстровану при скринінгу на 15, 29, і 57 добу, кожні 56 діб після цього під час лікування досліджуваним препаратом, незалежно від призупинень лікування і / або припинень лікування, і / або в будь-який час при підозрі на прогресування захворювання. Оцінка також буде проводитися в кінці лікувального візиту для суб'єктів, які припиняють дослідження з причин, відмінних від прогресування захворювання.
Статистичний аналіз
Статистичний аналіз матиме в основному описовий характер, так як мета дослідження полягає в тому, щоб визначити максимально переносиму дозу Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі. Табулювання буде проводитися для належного розташування, демографічної, базової лінії, безпеки, ПК, ФД і параметрів клінічної активності і буде представлений рівень дози і загальний. Категоріальні змінні будуть підсумовані за відділами ймовірності (кількості і відсотки суб'єктів) і безперервні змінні будуть узагальнені за допомогою описової статистики (середнє відхилення, стандартне відхилення, серединне відхилення, мінімум і максимум).
Побічні ефекти будуть узагальнені по системно-органному класу Меаїса! Оісіопагу їТог
Кедшаїйогу Асіїміе5з (МедОКА) системи і кращим умовам. Окремі табуляції будуть проведені для всіх ПЕ (ТЕАЕЗ), які з'явилися під час лікування, пов'язаних з лікуванням ПЕ (ті, які вважаються дослідником щонайменш можливо пов'язаними з лікарськими засобами), ЗАЕ5, припинення лікування через ПЕ щонайменш З ступеня тяжкості. Як і суб'єктні списки будуть надані для смертей, ЗАЕ5, ДЛТ і ПЕ, що призводять до припинення лікування. Буде представлена описова статистика для клінічної лабораторії, ЕКГ інтервалу, ФВЛШ, а також показники життєво- важливих функцій, у вигляді як фактичних значень, так і змін від вихідного рівня по відношенню до кожної оцінці під час дослідження і останньої оцінки при дослідженні. Аналіз зсувів буде проводитися для лабораторних параметрів і ЕСОС ОС.
Описова статистика буде використовуватися для узагальнення параметрів ФК для кожної групи дозування і, в разі необхідності, для всієї популяції. Потенційний взаємозв'язок між рівнями в плазмі Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі і 2-НО рівнями в крові, плазмі або сечі, буде вивчений за допомогою описових і графічних методів.
Відповідь на лікування за оцінкою місцевих дослідників, КЕСІЗТ (для суб'єктів без гліоми) або модифікованих крітеріїв КАМО (для суб'єктів з гліомою) будуть зведені в таблицю.
Двосторонні 90 95 довірчі інтервали на швидкості відповідей будуть розраховуватися для кожного рівня дози та в цілому. Дані будуть також коротко підсумовані по типу злоякісності для суб'єктів в фазі розширення когорти. Описова статистика буде використовуватися для узагальнення рівнів Кіб7 з пухлинних біопсій.
Результати досліджень Сполука 1 має клітинне значення ІС5О 8-20 Нт. Зменшення 2НО спостерігалося після одноразової дози З'єднання 1 в ІОН! мутантною К132Нн ксенотрансплантатом моделі (Фігура 7А). Додатково, З'єднання 1 зменшувало внутрішньоклітинні 2НО в первинних людських ІОН-мутантних бластних клітинах ех мімо (Фігура 7В).
Таблиця 2
Когорта 1 100 Когорта 2 Когорта З Когорта 4 Усі пацієнти мг ВІО" 300 мг О0У 500 мг ОО 800 мг ОО (М-17) п-4 п-4 п-4 п-5 Й
Закнченаат. |З ЇЇ 2 | 1 1-1 6 1 черезФДІ | 2 0 | 1 | 1 /! - | 4 через ПЕ!// | 17 Її 7-1 Її - 1111-11 дела 10701111 дослідника
Таблиця 2 (продовження)
Когорта 1 100 Когорта 2 Когорта З Когорта 4 Усі пацієнти мг ВІО" 300 мг ОО" 500 мг ОО 800 мг ОО (М-17) п-4 п-4 п-4 п-5 Й
Смерть «28 днів після припинення прийом З 2 1
Сполуки 1 " ПЕ, побічний ефект; РО, прогресування захворювання; ВІЮ, двічі на день; ОО, один раз на день " АЕ - внутрішньомозковий крововилив. Цей пацієнт продемонстрував слабкість правих кінцівок (верхньої і нижньої). Пацієнта госпіталізували з вмістом тромбоцитів 11 при допущенні.
Стан пацієнта швидко погіршувався, ЇСТ сканування виявило лівосторонній інтрапаренхімальное крововилив. Цей пацієнт помер через З дні. Пацієнти в Таблиці 2 отримували середній (діапазон) - 1,6 (0,4-5,7) місяців лікування.
Таблиця З
Демографічні характеристики пацієнтів Таблиці 2 11111111 Всепролікованіпацієнти(М-17)
Діаагнозпо/////11111111Ї1
ЕСОСосстанпрацездатност,й.////////11Ї11111111111 ов в (діапазон)
Спостерігали один випадок ДОТ (доза-яка обмежує токсичності) бали З подовження ОТ при 800 мг 00. Пов'язані з цим серцеві симптоми були відсутні, ОТс поверталися до нормального стану через З дня прийому ліків. Дозу для пацієнта зменшили з 500 мг 00 і залишили такий при дослідженні з подовженням ОТс бали 1 при повній ремісії (СК). У восьми суб'єктів спостерігали серйозні побічні ефекти. При 100 мг ВІО, дослідження 1 суб'єкта припинили через внутрішньочерепної кровотечі, яке віднесли до прогресування захворювання і яке призвело до смерті. При 300 мг ОО, 1 суб'єкт відчував синдром диференціації, відновився і був в СЕК. При 800 мг О0, 1 суб'єкт відчував набряк мови і подовження ОТ (0 Т описаний вище), відновився і був в СК. Всі інші СПЕ були пов'язані з прогресуванням захворювання, яке призводило до смертельного результату. Для пацієнта, який відчував синдром диференціації, симптоми включали лихоманку і задишку. Пацієнт отримував лікування стероїдами. Два випадки, які призвели до ФД, описані, оскільки вони є випадками, які корелюють з припиненням лікування з огляду на ПЕ.
Таблиця 4. Побічні ефекти
Значний бал 23 ПЕ включає: знижений тиск 2 (12 95), зміна психічного стану 2 (12 95), нейтропенія 2 (12 95). ПЕ виникають зазвичай у даній популяції пацієнтів. Спостерігалися інші подовження ОТ: подовжений ОТ бали 1 в когорті 100 мг (пацієнт мав анамнез блокади правої ніжки пучка Гіса (К ВВВ) на початку дослідження; проміжний подовжений ОТ бали 1 в когорті
Зо 300 мг когорта; і подовжений бали З ОТ (БІ Т) в когорти 800 мг.
Таблиця 4
Блювотад -/-:/777777111Ї11111111710111111111117111111111114890
Кашель/////777777111111111111111Ї111111011111111111111111489
ПЕТЕТоЕ::; ПН КОН ПОН НО УГТ 5 ПИ
Сполука 1 Вплив та інгібування 2НО.
Фігури 8А і 88 показують профіль ФК З'єднання 1 після перорального введення. З'єднання 1 показує високу вплив на плазму, накопичення ліки і період напіввиведення 182 годин. Рівні 200 в плазмі зменшувалися до нормального діапазону при всіх рівнях доз (до 98 95 інгібування).
Фонове значення 2НО отримували на день З попереднього лікування, 2НО інгібування оцінювали, виходячи з рівня 2НО до лікування і АОСО-10 годин після лікування. Для когорт 100 мг ВІО ї 300 мг 00, З і 4 у пацієнтів проводили вимірювання в момент часу і для Когорти 500 мг
ОБ, у 1 і З пацієнтів проводили вимірювання в момент часу.
Таблиця 5
Клінічна активність, оцінена дослідником за допомогою критеріїв МРГОМЛ і МДС 00000 1ЖІВ ВІ тт 100 мг ВІО 300 мг ОО 500 мг ОО 800 мг ОО М-14 п-4 п-4 п-4 п-2 г
КістковиймозокСА | - | - | 2 | - | 2
Піх ПОН ПОН КОН НО КОХ НО КОН НО 80777711 Ї111781 11121111 16
Ро 11111171 11
Швидкість загальної
СЕ - загальний відповідь
Магтом СК - «5 95 бластів у ВМ; гематологічне відновлення відсутня
РЕ - часткову відповід 5О - стабільне захворювання
РО - прогресуюче захворюванн
ОНК-СЕ, кістковий СЕ і РЕ
Ефект диференціації в кістковому мозку
Фігури 9А-9С являють собою зображення аспіратувід 74-річного пацієнта жіночої статі, резистентного до індукуванню 7-3. При початковому значенні (Фігура 9А), її кістковий мозок демонстрував однорідну клітинної, з переважання бластних клітин. Зсув показує наявність бластних клітин в аспіраті. Через 2 тижні терапії (Фігура 9В), кор-біопсія показала триваюче підвищений вміст паренхіматозних клітин, але чітке свідчення зрілості, певне клітинами, які мали різні розміри і форми, зовнішній вигляд близько "поле квітів" нормального кісткового мозку. При зміщенні аспірат більш не показував бластних клітин, натомість переважно міелоціти, що є свідченням диференціації. У цей момент часу, при зменшенні бластів «5 95 і збереженні нейтрофілів і тромбоцитів, даний пацієнт задовольняв критерію повного СЕ. Це зберігалося при 028, що знову демонструвало підвищений вміст паренхіматозних клітин і
Зо відсутність збільшення кількості бластних клітин (Фігура 9С).
Хоча описаний вище винахід було описано більш докладно для цілей ясності і розуміння, ці конкретні втілення винаходу слід розглядати як ілюстративні, а не обмежуючі. Фахівцю в цій галузі слід взяти до уваги при читанні даного опису, що різні зміни в формі і деталях можуть бути виконані, не виходячи за межі обсягу даного винаходу, яке повинно бути визначено в поданій формулі винаходу, а не конкретними втіленнями винаходу.
Патентна та наукова література, наведена в цій заявці, встановлює знання, які доступні фахівцям в цій галузі Якщо інше не визначено, то всі технічні та наукові терміни, які використовуються в цій заявці, мають таке ж значення, як зазвичай розуміє середній фахівець у даній галузі, до якої відноситься даний винахід. Видані патенти, заявки і посилання, які процитовані в цій заявці, включені в цю заявку в якості посилання тією ж мірою, як якщо б кожен з них був конкретно і окремо зазначений для включення в якості посилання. У разі розбіжностей, даний опис, включаючи визначення, буде превалювати.
Claims (5)
1. Фармацевтична композиція для перорального введення, яка містить (а) тверду дисперсію, що містить 25-75 95 мабс./мас. (5)-М-((5)-1-(2-хлорфеніл)-2-(3,3-дифторциклобутил)аміно)-2- оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5-фторпіридин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксаміду (Сполука 1) або його фармацевтично прийнятної солі і один або більше полімерів, вибраних з НРМСА5 (ацетату-сукцинату гідроксипропілметилцелюлози) і НРМСО (гідроксипропілметилцелюлози); і необов'язково (Б) одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин.
2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що тверда дисперсія містить близько 50 95 мас./мас. Сполуки 1 і 50 95 мас./мас. полімеру(ів).
3. Фармацевтична композиція за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що тверда дисперсія є по суті аморфною.
4. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що полімер являє собою НРМСАЗ.
5. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що тверда Зо дисперсія являє собою дисперсію, висушену розпиленням.
6. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що дисперсія додатково містить поверхнево-активну речовину.
7. Фармацевтична композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що поверхнево-активна речовина являє собою вітаміну Е токоферилполіетиленглікольсукцинат (вітамін Е ТРОБ).
8. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що композиція додатково містить наповнювач.
9. Фармацевтична композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що наповнювач являє собою мікрокристалічну целюлозу.
10. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-9, яка відрізняється тим, що композиція додатково містить розпушувач.
11. Фармацевтична композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що розпушувач являє собою кроскармелозу натрію.
12. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-11, яка відрізняється тим, що композиція додатково містить змочувальний агент.
13. Фармацевтична композиція за п. 12, яка відрізняється тим, що змочувальний агент являє собою лаурилсульфат натрію.
14. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-13, яка відрізняється тим, що композиція додатково містить ковзну речовину.
15. Фармацевтична композиція за п. 14, яка відрізняється тим, що ковзна речовина являє собою колоїдний діоксид кремнію.
16. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-15, яка відрізняється тим, що композиція додатково містить мастильну речовину.
17. Фармацевтична композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що мастильна речовина являє собою стеарат магнію.
18. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-17, яка відрізняється тим, що композиція містить від приблизно 25 95 мас./мас. до приблизно 35 95 мас./мас. Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, від приблизно 25 95 мас./мас. до приблизно 35 95 мас./мас. ацетату-сукцинату гідроксипропілметилцелюлози (НРМСАФЗ), від приблизно 25 95 мас./мас. до приблизно 35 95 мас./мас. мікрокристалічної целюлози, від приблизно 5 95 мас./мас. до 60 приблизно 7 95 мас./мас. кроскармелози натрію, від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно
1,5 95 мас./мас. лаурилсульфату натрію, від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно З 95 мас./мас. колоїдного діоксиду кремнію і від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 2,5 905 мас./мас. стеарату магнію, таким чином, становлячи 100 9о по масі композиції.
19. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-17, яка відрізняється тим, що композиція містить приблизно 30 95 мас./мас. Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, приблизно 30 95 мас./мас. ацетату-сукцинату гідроксипропілметилцелюлози (НРМСАФЗ), приблизно 29,5 965 мас./мас. мікрокристалічної целюлози, приблизно б 95 мас./мас. кроскармелози натрію, приблизно 1 95 мас./мас. лаурилсульфату натрію, приблизно 2 95 мас./мас. колоїдного діоксиду кремнію і приблизно 1,5 95 мас./мас. стеарату магнію.
20. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-19, яка відрізняється тим, що фармацевтична композиція являє собою таблетку.
21. Спосіб лікування гострої мієлогенної/мієлоїдної лейкемії (ГМЛ), що характеризується наявністю мутантного алеля ІОННІ, у суб'єкта-людини, який потребує цього, за допомогою введення вказаному суб'єкту терапевтично ефективної кількості композиції за будь-яким з пп. 1-
20.
22. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що мутант ІОНІ має мутацію К132Х.
23. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що мутація КІ32Х вибрана з А1З32Н, В132С, К132І, К132У, К1325 і К1320.
24. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що мутація К132Х являє собою К132Н або К132С.
25. Спосіб за будь-яким з пп. 21-24, який відрізняється тим, що ГМЛ є рекурентною або резистентною. ою і Ж : ї ЕН Н и НЕ НН шо | шиши і З 4 ї ШИ; ЕН г -ко і й | КІ НЕ. І і Я й МОГ: БІ ь щі Е і АК а А у и зва ше і НН нн ие и І 20 сджаніні вас уьу дв нки В 10 їв 20 28 зо 35 Я тека рр сів)
Фіг.
ї Е ; 3 1 ОК Я Н і ї Й Н рн Н З Кай п щі і лк, ї й мк, ' Ж ї - х еле ім че Н -к ї ї чим ати Пофктктя Н У і і ВМО руту ! х ї ї слух сен : палю ! ШЕ ! ободюк У, вч ІЗ : : фі кох щш Ї Н ШЕ ! ші ї і 1 Н : 1 Н 1: у ш і Н Щі : кі х їх ї : хі ТЕ ї ї і З Е ! ! їх 1 : У к і 7 ї : 35 їх, і і : вас і ' Н Н 1 і чи ! "ММ ! нн а в сли Її ЩЕ чі БІ ЗНЗ то тут й що ГЕ. и о М З Ми пемни вч В Теамперахуца чу Фі є : 1 Я М : М : і : су фе що і ОО паї ї ю т. те Кеооготуюти гЗ З Ах і ЧК Ще т ша НН 5 о Ї го Е ; ши в Н х чл в Шолеие Н : і ж ке Б жк, і 4 з І : в і ї х ! ї х - - і ОД і х. дв х і ня х Н ву Я У : «й і ; 1 як ! ї Н Я х 1 і ї : Е і щі ї ! дах у ! : їх ; ; і ї ї Н Е ; : і Н ! і но І ш і ! ї ї Н 4 ї : Н їх і! Н Я Н ї ї : Я Н ин нн нн нн нн нн ; «о ки зм Кг Ту як З й Не щЮ РКО БО в Кеш фемасатУИ З ФІГ,
Пе М знан нн нон нн нон ; й Е не ЕЕ Е 5 і ! Но 4 Е ї ї Н Е ї Е Н В І Ії ; 1000 ш ши Ок ЕЕ Й НЕ ї їх Не ЕВ ІК Зі і й ї І 1 її І Б 5, : і й зА й к ше ЖК Хома виь У кйулнй іль я Мк ий и демона кіно Мо пн и ния, и: п пи залом пив Т ше ни У І Ї Ел Ягх чЕ хи ЕЕ Ех 5 16 15 о 955 ЗО 35 зе С ГЕВдУКН «іга й : 5 пря ін ЕК тн КК кт ї : ШЕ т. ї ГУ ї : й : сш ї ц ! КЗ ї х : МИ М ваико хо -4 Е ож КК я КЗ зр Н ЖЕ ї я х ке з зни су жк ба. де ї щи ква зт 44 дже яті кі тає | ! ! Те ї ! і ще ! хі ЕН Н і І ї у з53Бч : й ї і;
-ї . Кк Енн т п п п п п п п НН В "х же жи ях Я ух У т т, і во що ню В В Кк оленя ен уи Темпора чу дн. 5 ун а ; Н і Я З а Кох сивих : 406 | се ОБ : МІ в КИ ТК о В о ЗУ ПОООБ ко ! Пт ккккькнчх пк у Кя і БК ка Ше Я : аг - Я ож ; й і вся Н а й ; х Н З г х Я я ОВ. ко Я ту х Н х : х Н і че Е: ї ЕЕ і ЧЕ є і і і : З і : х ї ща ік с кни сни ення мон ВВ состав ення, КЕЕНк кий ки ВВ зненні женн кан ЗОйаніе повна мідасн пенквн: зіславо тя секдеююяжютує юки й З кет вт хай сеЗкгх ин й 5О 100 15 ОВ М. ЗО Температура че. ро ООН КК КК ВК ХНИ ку ЕЗ ЕК ах усе ако т Ех тихою пек уи ку, г поруку і З Зо г ОАЕ іо І КЕРУВАВ БАКАМНЕ М ГУ Третий су М же ТКУ а вд паж й . СпоВУЮИ З У ТОБ мука ' й хоевмотраненцинтквни можею КАЗІН г що тт шт он нн пе вав Мп шт т ПИШИ ОЛЕНИ ТЕ Я ши Спи Ж ДИ В о а НН НН де жив М 5 й щи ПНЯ рх Е- Пром кН ре КН УК У ОККО МНК му, помо ма перннНя Ж Х І : Я ДОбОЖО СЯ сх ЖК дух сек ху схж шк : В ха х Коб ож яю сою ох мк Модем» ШЕ Ко хх ТЕКИ ТІ З ТО у КЯ Ж ск п ї й ГОшЕм МК х З Аж І х ї КО є З Б ШАНИ Шк нн 8 ГО ЛО Ж х ди ваша ОВ че - в ДНУ їх я де ЕК дж шОХ ще с ше хо ща МОЖНО. БО сх ЖК де З З ЩА ж Чо в с НО г. в х ес ее он ОКОМ ш В жк У ій ї ЕВ З се ОД биття нити уд дкяж ку Кит, КК у куми ім км А Й - ре Ще ах дев ща ща й ще БУ МІХ ЖИ ІС. Е- зав ї с р М матко пдкуи що еф КК ВЕК ІВ НЕ о г по УК уко | щ пк НН, пн пк о КО ро ОВ во КО З в в о о ВО В о В у в ОМ ан о х ОМ в ро 5 ОКЕАН ПОН о ПО ОО М КЕ І Ох ЗОВУЯИ ММ ЗО бгуУува ТА слуягука і зменіує вити : У сиещуюї пре ввУКВІ: ОБОВ СНЕВ божих В сх переннних пюдскких ПН оквітннні СНО Ж Я ие вКких ПОБУ Х Ж: й о г. КЕКВ Н-окутованих частих із кНТННах ех ак Й . ДЖ си | ще ї ше я шен и Ме ШИХ шт ЕЕ я ШВИ Не Щш
53. о в І ві . ву ВОЗА АЛЬ її ш- ше шли МОВО 15 МЕ Ка НН п АЕКЕ АХВІЮ : Ж я ЩО ЩЕ що : Ж ща т Ох ще її о кН: МК. БЗЯ Ов ще сет Совсун о | Пафежнтї пише я щі х ния 5 Денеї ктї ев ї пс бо крони о її. г й оо. .
В.М Б.БМ 5... пе еВ Еш на а її ОХ СОН ОО ігува 78
: і НОЗІ др тт : ї х ІЗ їх ї оо и АН вк Я Е 3 З : | ж 5 лОоса, ваНнОоразова лем та ще 1 : денною ус : : : шшеннЬ ще син о : оо - пенею Ії зе ечхн чват ух ефе "ус Вах 5 Й й теж : й ї У ї ша МОГИ Ва НН кОККУ НВННН ВІН ї ; Ех Е і ї ЕК з Я їж у т ї і ; ї пок : : ї ; з й Й З: 1 ї Вол км : КЕ Її МК ИщИО Ух КЕЙ ї жа к ї оре ї КК я кВ ї М пожжю УКХ: ї Її г : і МОМ сорввіевой ЗОСЗсО сс ОВЕН ВИНИ хом Ї КОХ зрровінвов КО ї Н мая : і КОХ: ие МО: ї їх ВАК ї То ще ! ОСС 5 ко ; а ї Н КВ он КО: ї х Іа Му у КОС ЗВ ЕН МОВНУ В : НА : КК ВН пе М МИТИ КІВ ї ї й З Кс МНВК оо зе оо КВ ЗООДН Звік ке ник ВОК ою но ОО НК зм онко не е м Я Е ПЕ, о ; ОВ ОВ ДО МО : їх ден КОС ЕВ ЕНН ОК: ЕТИК КК : ї ії ИИПЕИИИТ СХ ШИТИ ЗО: ЗЯННИИ ТИТШОК ВХ х ї й - кни Кон МО не я ХУ. клік оо кн КК хх ї : | тек во ККУ КО ва р С же С і У : ібб'ею ВТО МК ме МК ме СНО і х. ще й й х Н шоу ше сдовох ду ню ше А жа Кутники ї фігура ТА
: ком в - : я ; В щої Кк : я : Н ся смс вв Ми я осн в а нив МН. т Мито Е ї х : З вк у ми чех дексу ско ІЗ Ї ї З дес, зянораюва доза : : Я й в. ї Ї о удоквтєжкюиюнннкт кре. й ї і в Я КО БИ ЕН. в х КОТ ра ше : : ї Н ' сш З Можж Ву й 7 : їх І ей 2 З я т жЕх. Не І І: ї мук ккщА жк с сУгХТИ: ек ж и у СУК І КЕ: яко я пої БО ос ронковне Свродии ЗНО жк зорове волення ж і їх ІЗ ни МЛ ОД І З : їж З і КЗ Н Кох ЯКО БК вик хоучи. ВО Б і її КО 4 ще З х ї Її ї В те свт я ще я ІЗ з ІЗ й о РОЛ ЗНУ рання ЗКННе, : а їх т судумо у т ЕК лик, ї х ї Кох ТЕ вихов ри ше дя | ї ши ше КОЖ У Я ум я ї ;. гу кт хо. її Не НННА ТО їх х ї ТО 1 Й Й і Е у ОТ ЯКО доня пекнхнах і ї і Бо х ЗВ: я Же у : 5 З с Е й Зони и х 7 НО її : о В 1 : хе Х ї З: : коня - КІТТІ У їн ! КУ зррпобзювія: НН х ож - ї КИ ПИ : : ро ї ї ЕТО ВВІВ : пподосох ВВ | Ти МК ощ І Е ЕЕ й Ей не ЗБ : х Ї щ Е : З п В | м ВО 7 Е (ВО ЗК в: у їх БУ ЯН ї ПИШИ КІВ х : ї Б 7 ї жк. ЕИПИВ ї ОЗ ї ПЕ : з й . г олова. г г т; ЕТИКИ: й ПИТИ К ї хол Я з ККД Кнннв оон: ІЗ ї КО і (ЩЕ КО : : КЕ ВЕ ї Ї Ко з ПИПЕИИИШИ В що по. ППТСПОСКОО В ї ї В х КОСООСОСОСОВВ т ТЕТ ВВЕ й БСК Й ї х. ї З ПЕВ й НЕ ї х ї е ПОКНОТСТУВ 2 жаху с ППП а сере ВН ОТТВЩН : тА ї ; М Я яке Я Мооооот КЕ я пс шо ї й 1 КН ВН с Ве Ко НМ В і : | 1об ее ВІЗ ЗО ще С ЗВО ме і ! НО ще НО зо ЗОВ же ! ї й є х м. : з н ке Н т г стуїуєі зх мі ген еці КН : й Савич ни ДЮУЇ Спо ВеСН) СОБОЮ Е ї К що нн он в в в м в и в в
1 Сг с о. ОХ що. о с . с. с М ТО ОККО с й в с с п о с а ПУ пи КОХ КК КВ ОХ ОХ СХ З У З С ЗО ОО г . - п а 0. СЕ о. о. с о о в о. ПОМ око ОККО ОВ ЩЕ ДЗ ІІ шо. с о с. о п о. 0. ле с о вх о о 1. .- дощ о МЕ с с .
о. о ї по 0. її о Б. п ш с - що о Б В о З шо СО и Б о о і о. с с а в; п : то в. . о. о вх ОО КО по о ОО ее СХ і. о З с о о її. с . ї | « а п. | . о о МУНЯ БО КК У У ККУ ай Ух з ЗОЗ . . ОО х У о. ПОВ С п 0 - В Зо ще о ОХ о. МО ЕКОН ЩО с . . М Г о с о о. о. Но с щ с о х ЗХ Я ОК ЕВ ІЗ их ОА» БО. ОК ЗУ ; о у ВХ ох З Ж Ки о НК ПО х КУ и У Я Но о о. с. хх о п . г» Ве ВО ЗВУ ХО ЗХ ОХ Он ПИ ПК ОКО КАК КК де ОО о : ! с Те с с в 7 те . о о ЗО ОО О Бех 5. КО НКУ о о. ЕК Х їх с о. 1. її о о . . УК КЕНЕ АХ Ди ОХ Зх ОО ОК ОКУ ОО -
п о. М СХ г о. її. с 5 ХХ о п ТЕМИ СХ З ЕКОН СХ З УВІ . в с я : . ОК х о: о с о я с о ОО НЯ що ЗХ КОХ і А ВОК ОО М МЖК о с ще . о. с о. с а г п. с . о К га . п - с. МОЄ Я СОЯ п. З ОХ ОВК ЗУ о. Ах А що о. КЕ ще Й ЛЕП ТУ о х о. п. : о о. КБ Х я с ПАК ХК: хи ВО хе А зу ЕК . с ЗХ . що ОВК о. с о 5 З с У З : КВ ОК пев МК КОХ АК М . ; о с о. ОО і; С с с ОО о с З КО В МОУ ее ЕВ ОХ ОЗ ке ЗО МО с о : що о З п І 5 з ше . ОХ АВ що с о МК св п о о КК ОВК ПО хх ЗБ їх ЗО Кох ОО МУ с: о. . о о с с . 0. х Зв МКУ ОКА МАХ ОО ОККЖе ше й З КО ОКО ОО ЗК З ЗО ПО МеВ МОМ ОХ КОХ с щх СВ ОБ Ох ОК МО З . Б КЕ У ЗО ОХ ОХ УКХ ще . Ле поема о. шо г с с і МАК дж пет ЖЕК М МЕНЕ ОО щЕ у . т : зн ; але М хе СЕ ХУ о. ще хх о. ОВУ КОЖ 35 КК хз зга аіне ТЕМІ БО ПО ВЕК й ж о с 0. Й ; пінні же СЕ жмО ї г ЗК пиши ее. ОХ УЗН У ре З БЕ я Ой ЕХ Б 5 / шк. г Х По КВ ВТ ВО а. ще : . М ННЦ ІОН ШОК как ще ня ООН |/і зе з ЗКНН КОВІ ши : т ж З "мо СХЕеВН: ПУТ ИЕВИН . по ВОК КО но ЗК ХО п вто ПОВЕ сток п ХК У. Фігура ЗА шо фігу
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201461953487P | 2014-03-14 | 2014-03-14 | |
US201462081542P | 2014-11-18 | 2014-11-18 | |
PCT/US2015/020349 WO2015138839A1 (en) | 2014-03-14 | 2015-03-13 | Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA121211C2 true UA121211C2 (uk) | 2020-04-27 |
Family
ID=54072441
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201610409A UA121211C2 (uk) | 2014-03-14 | 2015-03-13 | Фармацевтична композиція, що містить тверду дисперсію, та спосіб лікування гострої мієлогенної/мієлоїдної лейкемії (гмл) |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9968595B2 (uk) |
EP (1) | EP3116492A4 (uk) |
JP (4) | JP6564796B2 (uk) |
KR (3) | KR102400737B1 (uk) |
CN (2) | CN112159391A (uk) |
AU (2) | AU2015229214B2 (uk) |
CA (1) | CA2942072C (uk) |
EA (1) | EA036325B1 (uk) |
IL (2) | IL247722B (uk) |
MA (1) | MA39726A (uk) |
MX (2) | MX2016011810A (uk) |
NZ (1) | NZ723859A (uk) |
PH (1) | PH12016501790A1 (uk) |
UA (1) | UA121211C2 (uk) |
WO (1) | WO2015138839A1 (uk) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3064595B1 (en) * | 2009-10-21 | 2019-02-27 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Methods for cell-proliferation-related disorders |
US9474779B2 (en) | 2012-01-19 | 2016-10-25 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compositions and their methods of use |
US20150031627A1 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Therapeutically active compounds and their methods of use |
NZ723859A (en) | 2014-03-14 | 2023-01-27 | Servier Lab | Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds and their uses |
CA3002067C (en) | 2015-10-15 | 2023-11-28 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treating malignancies |
WO2017066193A1 (en) | 2015-10-15 | 2017-04-20 | Princeton Drug Discovery, Llc | Novel inhibitors of protein kinases |
EP3362066B1 (en) | 2015-10-15 | 2021-10-06 | Les Laboratoires Servier SAS | Combination therapy for treating malignancies |
CA3007218A1 (en) * | 2015-12-04 | 2017-06-08 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment of malignancies |
CN109069410B (zh) * | 2016-02-26 | 2022-05-31 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 用于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的idh1抑制剂 |
US11066390B2 (en) | 2017-11-27 | 2021-07-20 | Assia Chemical Industries Ltd. | Solid state forms of Ivosidenib |
CN108226323A (zh) * | 2017-12-13 | 2018-06-29 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 一种测定异烟肼起始原料4-氰基吡啶及其杂质含量的方法 |
US10980788B2 (en) | 2018-06-08 | 2021-04-20 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapy for treating malignancies |
MA53099A (fr) * | 2018-07-06 | 2021-05-12 | Agios Pharmaceuticals Inc | Formes d'ivosidénib et compositions pharmaceutiques |
CN113286592A (zh) | 2018-10-24 | 2021-08-20 | 效应治疗股份有限公司 | Mnk抑制剂的结晶形式 |
CN114555584A (zh) | 2019-08-08 | 2022-05-27 | 法国施维雅药厂 | 艾伏尼布(ivosidenib)及其中间体之制备方法 |
GB201912411D0 (en) | 2019-08-29 | 2019-10-16 | Johnson Matthey Plc | Crystalline forms of ivosidenib |
WO2021079380A1 (en) * | 2019-10-23 | 2021-04-29 | Msn Laboratories Private Limited, R&D Center | Improved process for the preparation of (2s)-n-{(1s)-1-(2-chlorophenyl)-2-[(3,3-difluorocyclobutyl)-amino]-2-oxoethyl}-1-(4-cyanopyridin-2-yl)-n-(5-fluoropyridin-3-yl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide |
AU2022212000A1 (en) * | 2021-01-27 | 2023-09-14 | Pharma Cinq, Llc | Uridine triacetate amorphous formulation |
WO2022243886A1 (en) * | 2021-05-21 | 2022-11-24 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition of ivosidenib |
WO2024025609A1 (en) * | 2022-07-26 | 2024-02-01 | Wellstat Therapeutics Corporation | Uridine triacetate amorphous formulation and uses thereof |
Family Cites Families (169)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2390529A (en) | 1942-02-03 | 1945-12-11 | Ernst A H Friedheim | Hydrazino-1,3,5-triazino derivatives of substituted phenylarsenic compounds |
DE1252823B (uk) | 1963-02-15 | |||
BE754242A (fr) | 1970-07-15 | 1971-02-01 | Geigy Ag J R | Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines |
US3867383A (en) | 1971-03-29 | 1975-02-18 | Ciba Geigy Corp | Monoanthranilatoanilino-s-triazines |
BE793501A (fr) | 1971-12-31 | 1973-06-29 | Ciba Geigy | Composes heterocycliques et produits phytopharmaceutiques qui en contiennent |
CH606334A5 (uk) | 1974-06-21 | 1978-10-31 | Ciba Geigy Ag | |
DE2928485A1 (de) | 1979-07-14 | 1981-01-29 | Bayer Ag | Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen |
JPS58186682A (ja) | 1982-04-27 | 1983-10-31 | 日本化薬株式会社 | セルロ−ス又はセルロ−ス含有繊維材料の染色法 |
DE3512630A1 (de) | 1985-04-06 | 1986-10-23 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zum faerben oder bedrucken von cellulosefasern oder cellulosemischfasern |
US5041443A (en) | 1989-02-21 | 1991-08-20 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof |
EP0385237B1 (en) | 1989-03-03 | 1994-06-29 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same |
JPH0499768A (ja) | 1990-08-17 | 1992-03-31 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 4―(4―フェニルピリジン―2―イル)ピペラジン―1―オキシド誘導体 |
JPH05140126A (ja) | 1991-11-26 | 1993-06-08 | Hokko Chem Ind Co Ltd | トリアゾール誘導体および除草剤 |
CA2131004A1 (en) | 1992-02-28 | 1993-09-02 | Hideshi Kobayashi | S-triazine derivative and remedy for estrogen-dependent disease containing said derivative as effective component |
IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
IL117580A0 (en) | 1995-03-29 | 1996-07-23 | Merck & Co Inc | Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them |
WO1998021191A1 (fr) | 1995-05-16 | 1998-05-22 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Derives de cyanoethylmelamine et procede de production |
FR2735127B1 (fr) | 1995-06-09 | 1997-08-22 | Pf Medicament | Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments. |
ES2100129B1 (es) | 1995-10-11 | 1998-02-16 | Medichem Sa | Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion. |
GB9602166D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
EP0880501A1 (en) | 1996-02-02 | 1998-12-02 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
US5807876A (en) | 1996-04-23 | 1998-09-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
JPH09291034A (ja) | 1996-02-27 | 1997-11-11 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途 |
US6262113B1 (en) | 1996-03-20 | 2001-07-17 | Smithkline Beecham Corporation | IL-8 receptor antagonists |
BR9709105A (pt) | 1996-05-20 | 1999-08-03 | Darwin Discovery Ltd | Sulfonamidas de quinolina como inibidoras de tnf e como inobidoras de pde-iv |
US5984882A (en) | 1996-08-19 | 1999-11-16 | Angiosonics Inc. | Methods for prevention and treatment of cancer and other proliferative diseases with ultrasonic energy |
US6399358B1 (en) | 1997-03-31 | 2002-06-04 | Thomas Jefferson University | Human gene encoding human chondroitin 6-sulfotransferase |
PT901786E (pt) | 1997-08-11 | 2007-08-07 | Pfizer Prod Inc | Disperções farmacêuticas sólidas com biodisponibilidade melhorada |
JPH11158073A (ja) | 1997-09-26 | 1999-06-15 | Takeda Chem Ind Ltd | アデノシンa3拮抗剤 |
US7517880B2 (en) | 1997-12-22 | 2009-04-14 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas |
EP1042305B1 (en) | 1997-12-22 | 2005-06-08 | Bayer Pharmaceuticals Corp. | INHIBITION OF p38 KINASE USING SYMMETRICAL AND UNSYMMETRICAL DIPHENYL UREAS |
AU9064598A (en) | 1998-07-10 | 2000-02-01 | Harald Groger | Precusors for pna-monomers |
PT1588716E (pt) | 1998-08-06 | 2011-05-25 | Mountain View Pharmaceuticals | Conjugados de peg-urato oxidase e sua utiliza??o |
US6783965B1 (en) | 2000-02-10 | 2004-08-31 | Mountain View Pharmaceuticals, Inc. | Aggregate-free urate oxidase for preparation of non-immunogenic polymer conjugates |
UY25842A1 (es) | 1998-12-16 | 2001-04-30 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistas de receptores de il-8 |
AU5379900A (en) | 1999-06-07 | 2000-12-28 | Shire Biochem Inc. | Thiophene integrin inhibitors |
ATE309207T1 (de) | 1999-08-27 | 2005-11-15 | Sugen Inc | Phosphat-mimetika sowie behandlungsmethoden unter verwendung von phosphatase-inhibitoren |
CA2385592C (en) | 1999-09-17 | 2011-01-11 | Bing-Yan Zhu | Benzamides and related inhibitors of factor xa |
BR0014078A (pt) | 1999-09-17 | 2002-12-31 | Millennium Pharm Inc | Inibidores de fator xa |
DE60043397D1 (de) | 1999-12-28 | 2010-01-07 | Pharmacopeia Inc | Cytokine, insbesondere tnf-alpha, hemmer |
WO2001064642A2 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Cor Therapeutics, Inc. | Benzamides and related inhibitors of factor xa |
BR0112631A (pt) | 2000-07-20 | 2003-09-23 | Neurogen Corp | Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, pacote, métodos de reduzir a condutáncia de cálcio de um receptor de capsaicina e de tratar um mamìfero e uso de um composto |
JP4113323B2 (ja) | 2000-08-07 | 2008-07-09 | 富士フイルム株式会社 | アゾ色素及びそれを含むインクジェット記録用インク、並びにインクジェット記録方法 |
US6525091B2 (en) | 2001-03-07 | 2003-02-25 | Telik, Inc. | Substituted diarylureas as stimulators for Fas-mediated apoptosis |
EP1389194A2 (en) | 2001-04-27 | 2004-02-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of bace |
MXPA03011083A (es) | 2001-06-11 | 2004-07-08 | Biovitrum Ab | Compuestos de sulfonamida sustituida, procedimiento para su preparacion, y su uso como medicamento para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. obesidad y diabetes tipo ii. |
US7087614B2 (en) | 2001-06-19 | 2006-08-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (PDE) 7 |
WO2003016289A1 (en) | 2001-08-17 | 2003-02-27 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Triazine derivatives and their use as sunscreens |
JP4753336B2 (ja) | 2001-09-04 | 2011-08-24 | 日本化薬株式会社 | 新規アリル化合物及びその製法 |
US6878196B2 (en) | 2002-01-15 | 2005-04-12 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Ink, ink jet recording method and azo compound |
US20040067234A1 (en) | 2002-07-11 | 2004-04-08 | Paz Einat | Isocitrate dehydrogenase and uses thereof |
ES2392426T3 (es) | 2002-07-18 | 2012-12-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibidores de quinasas con triazina sustituida |
JP2004083610A (ja) | 2002-08-22 | 2004-03-18 | Fuji Photo Film Co Ltd | インクセット、インクカートリッジ、記録方法、プリンター及び記録物 |
JP2004107220A (ja) | 2002-09-13 | 2004-04-08 | Mitsubishi Pharma Corp | TNF−α産生抑制剤 |
TWI335913B (en) | 2002-11-15 | 2011-01-11 | Vertex Pharma | Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases |
WO2004050033A2 (en) | 2002-12-02 | 2004-06-17 | Arqule, Inc. | Method of treating cancers |
NZ541050A (en) | 2002-12-16 | 2010-06-25 | Genmab As | Human monoclonal antibodies against interleukin 8 (IL-8) |
BRPI0406667A (pt) | 2003-01-10 | 2005-12-20 | Threshold Pharmaceuticals Inc | Método para o tratamento de câncer, e, formulação terapeuticamente aceitável de 2-dg |
US7358262B2 (en) | 2003-01-29 | 2008-04-15 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Identification of genotype-selective anti-tumor agents |
WO2004074438A2 (en) | 2003-02-14 | 2004-09-02 | Smithkline Beecham Corporation | Ccr8 antagonists |
WO2004073619A2 (en) | 2003-02-14 | 2004-09-02 | Smithkline Beecham Corporation | Ccr8 antagonists |
JP4629657B2 (ja) | 2003-04-11 | 2011-02-09 | ハイ・ポイント・ファーマスーティカルズ、エルエルシー | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型化活性化合物 |
JP4889489B2 (ja) | 2003-08-06 | 2012-03-07 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なアミノトリアゾール化合物 |
WO2005035507A2 (en) | 2003-10-10 | 2005-04-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 4-aminopyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders |
JP4099768B2 (ja) | 2003-11-10 | 2008-06-11 | 富士電機デバイステクノロジー株式会社 | 電子写真感光体および該電子写真感光体に起因する干渉縞有無の判定方法 |
US20070196395A1 (en) | 2003-12-12 | 2007-08-23 | Mackerell Alexander | Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py'binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain |
EP1708712A1 (en) | 2003-12-24 | 2006-10-11 | Scios, Inc. | Treatment of malignant gliomas with tgf-beta inhibitors |
JP2005264016A (ja) | 2004-03-19 | 2005-09-29 | Fuji Photo Film Co Ltd | インクジェット記録用インク、インクセット及びインクジェット記録方法 |
US7335770B2 (en) | 2004-03-24 | 2008-02-26 | Reddy U5 Therapeutics, Inc. | Triazine compounds and their analogs, compositions, and methods |
GB0412526D0 (en) | 2004-06-05 | 2004-07-14 | Leuven K U Res & Dev | Type 2 diabetes |
JP5149009B2 (ja) | 2004-09-20 | 2013-02-20 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ヒトステアロイル−CoAデサチュラーゼを阻害するためのピリダジン誘導体 |
AU2005286592A1 (en) | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them |
WO2006038594A1 (ja) | 2004-10-04 | 2006-04-13 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | N型カルシウムチャネル阻害薬 |
US20100160324A1 (en) | 2004-12-30 | 2010-06-24 | Astex Therapeutics Limited | Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases |
EP1924573A1 (en) | 2005-01-25 | 2008-05-28 | AstraZeneca AB | B-raf inhibitors |
SG161248A1 (en) | 2005-04-11 | 2010-05-27 | Savient Pharmaceuticals Inc | A variant form of urate oxidase and use thereof |
EP1899486A4 (en) | 2005-06-08 | 2009-07-22 | Millennium Pharm Inc | METHOD FOR IDENTIFYING, ASSESSING AND TREATING PATIENTS IN CANCER THERAPY |
GB0513702D0 (en) | 2005-07-04 | 2005-08-10 | Sterix Ltd | Compound |
WO2007023186A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Laboratoires Serono S.A. | Pyrazine derivatives and use as pi3k inhibitors |
US8133900B2 (en) | 2005-11-01 | 2012-03-13 | Targegen, Inc. | Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
TW200815426A (en) | 2006-06-28 | 2008-04-01 | Astrazeneca Ab | New pyridine analogues II 333 |
US8343548B2 (en) | 2006-08-08 | 2013-01-01 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Solid dosage form comprising solid dispersion |
US20100297673A1 (en) | 2006-09-20 | 2010-11-25 | Reddy Us Therapeutics | Methods and compositions for upregulation of peroxiredoxin activity |
US20080109846A1 (en) | 2006-10-23 | 2008-05-08 | Ewertz C Christian | System and method for audiovisual content playback |
JP2010508300A (ja) | 2006-10-26 | 2010-03-18 | フライン、ギャリー・エー. | アクアポリン修飾因子並びに浮腫および体液平衡異常の治療のためのそれらの使用方法 |
HUP0600810A3 (en) | 2006-10-27 | 2008-09-29 | Richter Gedeon Nyrt | New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
PE20081229A1 (es) | 2006-12-01 | 2008-08-28 | Merck & Co Inc | Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido |
EP2121662A1 (en) | 2006-12-04 | 2009-11-25 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists |
AU2007330478B2 (en) * | 2006-12-06 | 2011-09-08 | Conatus Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of ( 3 S ) -3- [N- (N' - (2-tert-butylphenyl) oxamyl) alaninyl] amino-5- (2 ', 3 ', 5 ', 6 ' -tetrafluorophenoxy) -4-oxopentanoic acid |
CA2913963A1 (en) | 2006-12-08 | 2008-06-19 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Unit dose formulations and methods of treating thrombosis with an oral factor xa inhibitor |
CN101583365B (zh) | 2006-12-15 | 2012-09-26 | 阿布拉西斯生物科学公司 | 三嗪衍生物及其治疗应用 |
US8258295B2 (en) | 2007-04-30 | 2012-09-04 | Prometic Biosciences Inc. | Triazine derivatives, compositions containing such derivatives, and methods of treatment of cancer and autoimmune diseases using such derivatives |
EP2166849A4 (en) | 2007-06-11 | 2010-09-15 | Miikana Therapeutics Inc | SUBSTITUTED PYRAZOL COMPOUNDS |
CA2693901C (en) | 2007-07-20 | 2015-12-29 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors |
AU2008279097B2 (en) | 2007-07-25 | 2013-05-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazine kinase inhibitors |
TW200906818A (en) | 2007-07-31 | 2009-02-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
BRPI0818366A2 (pt) | 2007-10-10 | 2015-04-07 | Takeda Pharmaceutical | Composto, pró-droga, medicamento, método inibidor de faah, métodos de profilaxia ou tratamento para ansiedade, ou depressão, ou de alívio da dor, e de profilaxia ou tratamento para dor inflamatória ou dor neuropática, e, uso do composto. |
AU2008345225A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | University Of Rochester | Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms |
JP5277685B2 (ja) | 2008-03-26 | 2013-08-28 | 富士ゼロックス株式会社 | 電子写真感光体、画像形成装置、プロセスカートリッジ及び画像形成方法 |
GB0805477D0 (en) | 2008-03-26 | 2008-04-30 | Univ Nottingham | Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents |
US20090281089A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-11-12 | Genentech, Inc. | Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling |
CN101575408B (zh) | 2008-05-09 | 2013-10-30 | Mca技术有限公司 | 用作阻燃剂和光稳定剂的聚三嗪基化合物 |
PL3782612T3 (pl) | 2008-05-15 | 2024-03-04 | Celgene Corporation | Doustne formulacje analogów cytydyny i sposoby ich zastosowania |
FR2932483A1 (fr) | 2008-06-13 | 2009-12-18 | Cytomics Systems | Composes utiles pour le traitement des cancers. |
WO2010007756A1 (ja) | 2008-07-14 | 2010-01-21 | 塩野義製薬株式会社 | Ttk阻害作用を有するピリジン誘導体 |
PL2328618T3 (pl) * | 2008-08-13 | 2018-06-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Kompozycja farmaceutyczna n-[2,4-bis(1,1-dimetyloetylo)5-hydroksyfenylo]-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksyamidu i jej podawanie |
US20100144722A1 (en) | 2008-09-03 | 2010-06-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel heterocyclic compounds as gata modulators |
JP5421374B2 (ja) | 2008-09-03 | 2014-02-19 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 悪性神経膠腫におけるイソクエン酸デヒドロゲナーゼ遺伝子および他の遺伝子の遺伝子変化 |
JP2010079130A (ja) | 2008-09-29 | 2010-04-08 | Fuji Xerox Co Ltd | 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置 |
US20100273808A1 (en) | 2008-11-21 | 2010-10-28 | Millennium Pharmaceticals, Inc. | Lactate salt of 4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cancer and other diseases or disorders |
JP2010181540A (ja) | 2009-02-04 | 2010-08-19 | Fuji Xerox Co Ltd | 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置 |
RU2535217C2 (ru) | 2009-02-06 | 2014-12-10 | Ниппон Синяку Ко., Лтд. | Производные аминопиразина и лекарственные средства |
CN108524505A (zh) | 2009-03-13 | 2018-09-14 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 用于细胞增殖相关病症的方法和组合物 |
DK2427441T3 (en) | 2009-05-04 | 2017-03-20 | Agios Pharmaceuticals Inc | PKM2 Activators for use in the treatment of cancer |
WO2010130638A1 (en) | 2009-05-14 | 2010-11-18 | Evotec Ag | Sulfonamide compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof |
CN102573485B (zh) * | 2009-06-08 | 2014-11-26 | 加利福尼亚资本权益有限责任公司 | 三嗪衍生物及其治疗应用 |
JP2012529527A (ja) | 2009-06-09 | 2012-11-22 | アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー | ウレイドフェニル置換トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用 |
CN102573487A (zh) | 2009-06-09 | 2012-07-11 | 加利福尼亚资本权益有限责任公司 | Hedgehog信号传导的吡啶基-三嗪抑制剂 |
KR101712035B1 (ko) | 2009-06-29 | 2017-03-03 | 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. | 치료용 화합물 및 조성물 |
WO2011005209A1 (en) | 2009-07-10 | 2011-01-13 | Milux Holding S.A. | Knee joint device and method |
CA2772194A1 (en) | 2009-09-01 | 2011-03-10 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives |
CA2773561A1 (en) | 2009-09-14 | 2011-03-17 | Phusis Therapeutics Inc. | Pharmaceutical compositions and formulations including inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same |
JP5473851B2 (ja) | 2009-09-30 | 2014-04-16 | 富士フイルム株式会社 | 高分子フィルム、位相差フィルム、偏光板及び液晶表示装置 |
US8652534B2 (en) * | 2009-10-14 | 2014-02-18 | Berry Pharmaceuticals, LLC | Compositions and methods for treatment of mammalian skin |
EP3064595B1 (en) | 2009-10-21 | 2019-02-27 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Methods for cell-proliferation-related disorders |
CN105153188B (zh) | 2009-10-22 | 2018-06-01 | 法博太科制药有限公司 | 抗纤维化剂的稠环类似物 |
EP2509600B1 (en) | 2009-12-09 | 2017-08-02 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds for use in the treatment of cancer characterized as having an idh mutation |
NZ578968A (en) | 2010-02-10 | 2011-03-31 | Allans Sheetmetal And Engineering Services | Fuel feed system for a pellet fire |
US20130197106A1 (en) | 2010-04-01 | 2013-08-01 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Methods of identifying a candidate compound |
US20130109643A1 (en) * | 2010-05-10 | 2013-05-02 | The Johns Hopkins University | Metabolic inhibitor against tumors having an idh mutation |
US10064885B2 (en) | 2010-07-09 | 2018-09-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Metabolic gene, enzyme, and flux targets for cancer therapy |
ES2704862T3 (es) | 2010-07-16 | 2019-03-20 | Agios Pharmaceuticals Inc | Composiciones terapéuticamente activas y su método de uso |
RU2598606C3 (ru) * | 2010-10-21 | 2021-12-20 | МЕДИВЭЙШН ТЕКНОЛОДЖИЗ ЭлЭлСи | Кристаллическая тозилатная соль (8s,9r)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1н-1,2,4-триазол-5-ил)-8-9-дигидро-2н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7н)-она |
WO2012078288A2 (en) | 2010-11-08 | 2012-06-14 | Washington University | Methods of determining risk of adverse outcomes in acute myeloid leukemia |
SG10201601507YA (en) | 2010-11-29 | 2016-04-28 | Galleon Pharmaceuticals Inc | Novel compounds as respiratory stimulants for treatment of breathing control disorders or diseases |
TWI549947B (zh) | 2010-12-29 | 2016-09-21 | 阿吉歐斯製藥公司 | 治療化合物及組成物 |
EP2691391A4 (en) | 2011-03-29 | 2014-09-10 | Broad Inst Inc | COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF DISEASES RELATED TO ISOCITRATE DEHYDROGENASE |
CN103608016A (zh) | 2011-05-03 | 2014-02-26 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 丙酮酸激酶激活剂在治疗中的用途 |
TW201636330A (zh) | 2011-05-24 | 2016-10-16 | 拜耳知識產權公司 | 含有硫醯亞胺基團之4-芳基-n-苯基-1,3,5-三氮雜苯-2-胺 |
CA2834610A1 (en) | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Rna interference mediated inhibition of isocitrate dehydrogenase (idh1) gene expression |
CN102827073A (zh) | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗活性组合物和它们的使用方法 |
CN102827170A (zh) * | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗活性组合物和它们的使用方法 |
US9199962B2 (en) | 2011-07-07 | 2015-12-01 | Merck Patent Gmbh | Substituted azaheterocycles for the treatment of cancer |
WO2013007708A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH | Medicament for treatment of liver cancer |
US9167820B2 (en) | 2011-07-22 | 2015-10-27 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Anti-biofilm compounds |
CN102659765B (zh) | 2011-12-31 | 2014-09-10 | 沈阳药科大学 | 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用 |
MX358940B (es) * | 2012-01-06 | 2018-09-10 | Agios Pharmaceuticals Inc Star | Compuestos terapéuticamente activos y sus métodos de uso. |
US9474779B2 (en) | 2012-01-19 | 2016-10-25 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compositions and their methods of use |
EP2804850B1 (en) | 2012-01-19 | 2018-08-29 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
EP2634259A1 (en) | 2012-03-01 | 2013-09-04 | Deutsches Krebsforschungszentrum | Means and methods for the determination of (D)-2-hydroxyglutarate (D2HG) |
IN2014MN01897A (uk) | 2012-03-09 | 2015-07-10 | Carna Biosciences Inc | |
WO2013138237A1 (en) | 2012-03-12 | 2013-09-19 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Methods and compositions for the diagnosis, prognosis and treatment of acute myeloid leukemia |
WO2014015422A1 (en) * | 2012-07-27 | 2014-01-30 | Ontario Institute For Cancer Research | Cellulose-based nanoparticles for drug delivery |
AU2013331626B2 (en) | 2012-10-15 | 2018-08-02 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and compositions |
WO2015003360A2 (en) | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
WO2015003355A2 (en) | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
US10376510B2 (en) | 2013-07-11 | 2019-08-13 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as IDH2 mutants inhibitors for the treatment of cancer |
US9579324B2 (en) | 2013-07-11 | 2017-02-28 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Therapeutically active compounds and their methods of use |
US20150031627A1 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Therapeutically active compounds and their methods of use |
WO2015127173A1 (en) | 2014-02-20 | 2015-08-27 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Therapeutically active compounds and their methods of use |
WO2015127172A1 (en) | 2014-02-20 | 2015-08-27 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
CA2942070A1 (en) | 2014-03-14 | 2015-09-17 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds |
NZ723859A (en) | 2014-03-14 | 2023-01-27 | Servier Lab | Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds and their uses |
CA3002067C (en) | 2015-10-15 | 2023-11-28 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treating malignancies |
EP3362066B1 (en) | 2015-10-15 | 2021-10-06 | Les Laboratoires Servier SAS | Combination therapy for treating malignancies |
CA3002029A1 (en) | 2015-10-15 | 2017-04-20 | Celgene Corporation | Combination therapy for treating malignancies |
CA3007218A1 (en) | 2015-12-04 | 2017-06-08 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment of malignancies |
CN109069410B (zh) | 2016-02-26 | 2022-05-31 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 用于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的idh1抑制剂 |
EP3512519A1 (en) | 2016-09-14 | 2019-07-24 | Gilead Sciences, Inc. | Syk inhibitors |
-
2015
- 2015-03-13 NZ NZ723859A patent/NZ723859A/en unknown
- 2015-03-13 AU AU2015229214A patent/AU2015229214B2/en active Active
- 2015-03-13 EP EP15761767.1A patent/EP3116492A4/en active Pending
- 2015-03-13 MX MX2016011810A patent/MX2016011810A/es active IP Right Grant
- 2015-03-13 CN CN202010472925.1A patent/CN112159391A/zh active Pending
- 2015-03-13 EA EA201691845A patent/EA036325B1/ru unknown
- 2015-03-13 UA UAA201610409A patent/UA121211C2/uk unknown
- 2015-03-13 CA CA2942072A patent/CA2942072C/en active Active
- 2015-03-13 CN CN201580022709.4A patent/CN106255498B/zh active Active
- 2015-03-13 JP JP2016575627A patent/JP6564796B2/ja active Active
- 2015-03-13 KR KR1020167028675A patent/KR102400737B1/ko active IP Right Grant
- 2015-03-13 MA MA039726A patent/MA39726A/fr unknown
- 2015-03-13 KR KR1020247001275A patent/KR20240010105A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-03-13 KR KR1020227016565A patent/KR20220070066A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-03-13 US US15/125,880 patent/US9968595B2/en active Active
- 2015-03-13 WO PCT/US2015/020349 patent/WO2015138839A1/en active Application Filing
-
2016
- 2016-09-08 IL IL247722A patent/IL247722B/en active IP Right Grant
- 2016-09-12 MX MX2020011104A patent/MX2020011104A/es unknown
- 2016-09-13 PH PH12016501790A patent/PH12016501790A1/en unknown
-
2018
- 2018-04-10 US US15/949,750 patent/US10449184B2/en active Active
-
2019
- 2019-07-02 US US16/460,111 patent/US10799490B2/en active Active
- 2019-07-29 JP JP2019138542A patent/JP2020007313A/ja not_active Withdrawn
- 2019-10-10 AU AU2019246824A patent/AU2019246824B2/en active Active
-
2020
- 2020-03-15 IL IL273319A patent/IL273319B/en unknown
- 2020-09-04 US US17/013,083 patent/US11504361B2/en active Active
-
2021
- 2021-09-07 JP JP2021145208A patent/JP2021191785A/ja active Pending
-
2023
- 2023-10-16 JP JP2023178320A patent/JP2024001219A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA121211C2 (uk) | Фармацевтична композиція, що містить тверду дисперсію, та спосіб лікування гострої мієлогенної/мієлоїдної лейкемії (гмл) | |
AU2019232825B2 (en) | Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds | |
BR112016021232B1 (pt) | Composição farmacêutica para administração oral compreendendo (s)-n-((s)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino )-2-oxoetil)-1-(4- cianopiridin-2-il)-n-(5-fluoropiridin-3-il)-5- oxopirrolidina-2-carboxamida e uso da referida composição |