CN108226323A - 一种测定异烟肼起始原料4-氰基吡啶及其杂质含量的方法 - Google Patents

一种测定异烟肼起始原料4-氰基吡啶及其杂质含量的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于分析化学领域，具体涉及一种测定异烟肼起始原料4‑氰基吡啶及其杂质含量的方法。上述测定方法为气相色谱法，具体为：样品在汽化室汽化后被流动气体带入色谱柱，利用程序升温对4‑氰基吡啶SM1及其杂质进行分离，采用带有校正因子的主成分自身对照法计算各杂质含量。目前，尚无能够同时分离测定SM1的多个杂质的方法的报道。本发明提供的测定SM1多个杂质含量的方法简单可行、灵敏度高、专属性好，因此建立的SM1有关物质质量控制项，对产品有关物质进行控制，能提高产品的质量可控性和安全性。

Description

一种测定异烟肼起始原料4-氰基吡啶及其杂质含量的方法
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及一种气相色谱法分离测定异烟肼起始原料4-氰基吡啶及杂质含量的方法。
背景技术
异烟肼作为广泛使用的一线抗结核病药物，其工艺合成路线比较简单，我司异烟肼的合成是由关键起始原料4-氰基吡啶(SM1)在水中以氢氧化钠作为催化剂，发生水解反应得到中间体Z1；中间体Z1与水合肼在水中发生取代反应得到异烟肼粗品Z；粗品Z在纯化水中精制得到异烟肼成品。具体的合成工艺路线如下：
为严格控制异烟肼的质量，我们拟从关键起始原料SM1源头对杂质进行控制。建立关键起始原料SM1有关物质质量控制项，对产品有关物质进行控制，能提高产品的质量可控性和安全性。因此建立简单可行、灵敏度高、专属性好的有关物质质量控制方法势在必行。
在目前所查阅的检测方法，无任何药典和文献报道一种检测方法能够同时分离检测关键起始原料SM1的多个杂质。
因此开发一种分离测定异烟肼起始原料4-氰基吡啶及其杂质含量的方法，该方法能够分离SM1的所有杂质并测定其含量，对于提高产品异烟肼的质量可控性和安全性具有重要意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种分离4-氰基吡啶及其杂质的方法，其能够同时分离检测4-氰基吡啶SM1的多个杂质。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
我们通过尝试不同的高效液相色谱(HPLC)方法(正相和反相系统)、对不同缓冲盐、色谱柱进行筛选，在HPLC系统下未找到适合的色谱条件来检测关键起始原料SM1的所有杂质。针对该关键起始原料的杂质，我们自行建立了一套气相色谱(GC)方法，能分离检测关键起始原料SM1有关物质。
上述分离测定4-氰基吡啶及其杂质的方法为气相色谱法，具体为：样品在汽化室汽化后被流动气体带入色谱柱，利用分配作用的原理，采用程序升温对 4-氰基吡啶及其杂质进行分离，检测器检测。
所述方法采用的色谱柱为填充柱或毛细管柱。
SM1分析杂质如下表：
程序升温具有改进分离、使峰变窄、检测限下降及省时等优点。上述程序升温的程序为：
起始温度：60-100℃，保持时间：1-10min；
一阶升温速率：0.2℃/min-1℃/min；
升温温度：80-150℃，保持时间：1-10min；
二阶升温速率：5℃/min-20℃/min；
升温温度至：150-220℃，保持时间：1-10min。
作为优选的方案，所述升温程序为：
起始温度：75-85℃，保持时间：3-10min；
一阶升温速率：0.1-0.3℃/min；
升温温度至：90-110℃，保持时间：1-5min；
二阶升温速率：5-15℃/min；
升温温度至：150-200℃，保持时间：2-8min。
进一步，优选为：
起始温度：80℃，保持时间：6min；
一阶升温速率：0.2℃/min；
升温温度至：100℃，保持时间：2min；
二阶升温速率：10℃/min；
升温温度至：170℃，保持时间：5min。
作为优选的方案，上述方法的检测器为ECD、FID、TCD、MS或FPD。
进一步，优选FID。
作为优选的方案，色谱柱的固定液为甲基聚硅氧烷、聚乙二醇、不同比例组成的苯基甲基聚硅氧烷等。
关于柱长、柱内径对色谱柱分离的影响一般讲，色谱准柱管增长，可改善分离能力，短则组分馏出的快些；柱内径小分离效果好，柱内径大处理量大，但柱内径过大，将导致担体不能均匀地分布在色谱柱中。
作为优选的方案，上述色谱柱的内径为0.25mm、0.32mm或0.53mm，柱长为5-60m，固定液膜厚为0.1-5μm。
优选地，内径为0.32mm，柱长为30m，固定液膜厚为0.25μm。
进一步，优选地，所述色谱柱型号为DB-1、DB-5MS、HP-1、DB-624或 DB-1701。
优选为DB-5MS或与DB-5MS效能相当的毛细管柱。DB-5MS以5％苯基 95％二甲硅亚芳基硅氧烷为固定相，内径为0.32mm，柱长为30m，固定液膜厚为0.25μm。
作为优选的方案，上述方法的气化室的温度为150-300℃。优选220-280℃。
进一步，优选为250℃。
作为优选的方案，上述检测器的温度为150-300℃，优选250-300℃。
进一步，优选为300℃。
作为优选的方案，上述方法的色谱柱流速为0.5-3.0ml/min，优选1.0ml/min。
作为优选的方案，上述方法的分流比为1-100：1，优选10-30:1。
进一步，优选为20:1。
本发明的目的之二在于提供一种上述的方法在分离测定4-氰基吡啶中各有关物质含量的应用，该方法用于分离测定4-氰基吡啶及其杂质含量简单可行、灵敏度高、专属性好。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
包括以下步骤：按照目的一提供的分离方法，完成4-氰基吡啶及其杂质的完全分离，一定浓度的4-氰基吡啶及其5种杂质的混合溶液用目的一的方法完成分离，步骤1)产生的色谱图的杂质峰和主成分峰面积比较，带有校正因子的主成分自身对照法计算各杂质的含量。
作为优选的方案，上述步骤优化为：
1)取4-氰基吡啶制成供试品溶液，取供试品溶液稀释成对照溶液，取4- 氰基吡啶及其5种杂质制成系统适用性溶液；
2)步骤1)的供试品溶液、对照溶液、系统适用性溶液和稀释剂按照权利要求1～4任一项的方法用高效液相色谱完成分离；
3)供试品溶液产生的色谱图的杂质峰和主成分峰面积比较，按照加校正因子的主成分自身对照法计算各有关物质的含量。
各杂质校正因子及含量限度规定如下表：
按带校正因子的主成分自身对照法计算各已知杂质的含量，按主成分自身对照法计算其他单个杂质的含量，总杂质为各已知杂质与其他单个杂质之和。
计算公式为：杂质＝As/Ar×F×100％
式中：At为供试品溶液中各杂质峰的峰面积；
As为对照溶液中SM1的主峰面积；
F为已知杂质的校正因子。
作为优选的方案，上述方法的检测器为ECD、FID、TCD、MS或FPD。
进一步，优选FID。
作为优选的方案，色谱柱的固定液为甲基聚硅氧烷、聚乙二醇、不同比例组成的苯基甲基聚硅氧烷等。
上述程序升温的程序为：
起始温度：60-100℃，保持时间：1-10min；
一阶升温速率：0.2℃/min-1℃/min；
升温温度：80-150℃，保持时间：1-10min；
二阶升温速率：5℃/min-20℃/min；
升温温度至：150-220℃，保持时间：1-10min。
作为优选的方案，所述升温程序为：
起始温度：75-85℃，保持时间：3-10min；
一阶升温速率：0.1-0.3℃/min；
升温温度至：90-110℃，保持时间：1-5min；
二阶升温速率：5-15℃/min；
升温温度至：150-200℃，保持时间：2-8min。
进一步，优选为：
起始温度：80℃，保持时间：6min；
一阶升温速率：0.2℃/min；
升温温度至：100℃，保持时间：2min；
二阶升温速率：10℃/min；
升温温度至：170℃，保持时间：5min。
作为优选的方案，上述色谱柱的内径为0.25mm、0.32mm或0.53mm，柱长为5-60m，固定液膜厚为0.1-5μm。
优选地，内径为0.32mm，柱长为30m，固定液膜厚为0.25μm。
进一步，优选地，所述色谱柱型号为DB-1、DB-5MS、HP-1、DB-624或 DB-1701。
优选为DB-5MS，或与DB-5MS效能相当的毛细管柱。DB-5MS以5％苯基 95％二甲硅亚芳基硅氧烷为固定相，内径为0.32mm，柱长为30m，固定液膜厚为0.25μm。作为优选的方案，上述方法的气化室的温度为150-300℃。优选 220-280℃。
进一步，优选为250℃。
作为优选的方案，上述检测器的温度为150-300℃，优选250-300℃。
进一步，优选为300℃。
作为优选的方案，上述方法的色谱柱流速为0.5-3.0ml/min，优选1.0ml/min。
作为优选的方案，上述方法的分流比为1-100：1，优选10-30:1。
进一步，优选为20:1。
本发明的有益效果在于：本发明提供的一种气相色谱法分离测定4-氰基吡啶及其有关物质的方法，弥补了现有技术的空缺，且仅用气相色谱法分离测定 4-氰基吡啶及其5种有关物质，并能有效分离出其他溶剂峰，使其不干扰有关物质的检测。该方法分离度好，专属性强，灵敏度高；且操作简单，具有简便、快速的优点，保证产品的安全有效，对于4-氰基吡啶的质量控制有重要意义。
附图说明
图1为实施例1中空白溶液检测的气相色谱图。
图2为实施例1中系统适用性溶液检测的气相色谱图。
图3为实施例1中定量限溶液的气相色谱图。
图4为实施例1中检测限溶液的气相色谱图。
图5为实施例1中供试品溶液检测的气相色谱图。
具体实施方式
以下将(参照附图)对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1 4-氰基吡啶SM1有关物质的测定
1、仪器与条件
表1仪器与色谱条件
2、实验步骤
(1)取杂质SM1a、杂质SM1c、杂质SM1d、杂质SM1e及本品适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含杂质SM1a、杂质SM1c、杂质SM1d、杂质 SM1e各0.01mg及SM1 10mg的溶液，作为系统适用性溶液。
(2)取本品，精密称定，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，作为供试品溶液。
(3)精密量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
(4)称取各杂质对照品和供试品适量，加稀释剂甲醇溶解，逐级稀释制成定量限溶液。
(5)称取各杂质对照品和供试品适量，加稀释剂甲醇溶解，逐级稀释制成检测限溶液。
(6)分别取空白稀释剂、系统适用性溶液、供试品溶液、对照溶液、定量限、检测限溶液1μl，注入气相色谱仪，按上述色谱条件进行测定，记录色谱图，结果见图1-5。
3、检测结果
图2为系统适用性溶液的色谱图，杂质SM1a与杂质SM1b出峰时间相同，杂质SM1c、杂质SM1a、SM1、杂质SM1d、杂质SM1e依次出峰，主峰与杂质SM1d峰的分离度应符合要求。图5为供试品溶液的色谱图。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，按乘以校正因子的主成分自身对照法计算杂质含量，均应符合表2中限度规定。供试品溶液色谱图中溶剂甲醇引入的峰及任何小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰可忽略不计(0.05％)。
表2各杂质校正因子及含量限度规定
按带校正因子的主成分自身对照法计算供试品中各已知杂质的含量，按主成分自身对照法计算供试品中其他单个杂质的含量，总杂质为各已知杂质与其他单个杂质之和。
计算公式为：杂质＝As/Ar×F×100％
式中：At为供试品溶液中各杂质峰的峰面积；
As为对照溶液中SM1的主峰面积；
F为已知杂质的校正因子。
实施例2数批4-氰基吡啶有关物质测定结果
按照实施例1的方法对我公司数批4-氰基吡啶样品进行有关物质测定。计算结果见表3。
表3数批样品检测结果
本发明提供的方法仅用气相色谱法分离测定4-氰基吡啶及其有关物质，并能有效分离出其他溶剂峰，使其不干扰有关物质的检测。该方法分离度好，专属性强，灵敏度高，且操作简单，具有简便、快速的优点。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (11)

1.一种分离4-氰基吡啶及其杂质的方法，其特征在于，所述分离方法采用气相色谱法，利用分配作用的原理，采用程序升温对4-氰基吡啶及其杂质进行分离；所述方法采用的色谱柱为填充柱或毛细管柱；
所述杂质为杂质I、杂质II、杂质III、杂质IV、杂质V的一种或多种，其结构为：
2.根据权利要求1所述的测定方法，其特征在于，所述升温程序为：
起始温度：60-100℃，保持时间：1-10min；
一阶升温速率：0.2℃/min-1℃/min；
升温温度：80-150℃，保持时间：1-10min；
二阶升温速率：5℃/min-20℃/min；
升温温度至：150-220℃，保持时间：1-10min。
3.根据权利要求2所述的测定方法，其特征在于，所述升温程序为：
起始温度：75-85℃，保持时间：3-10min；
一阶升温速率：0.1-0.3℃/min；
升温温度至：90-110℃，保持时间：1-5min；
二阶升温速率：5-15℃/min；
升温温度至：150-200℃，保持时间：2-8min。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述色谱柱型号为DB-1、DB-5MS、HP-1、DB-624或DB-1701。
5.一种基于权利要求1-4任一项所述方法的测定4-氰基吡啶及其杂质含量的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)根据权利要求1-4任一项所述的方法用高效液相色谱完成4-氰基吡啶及其杂质的完全分离；
2)一定浓度的4-氰基吡啶及其5种杂质的混合溶液用步骤1)的方法完成分离，步骤1)产生的色谱图的杂质峰和主成分峰面积比较，带有校正因子的主成分自身对照法计算各杂质的含量。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1)取4-氰基吡啶制成供试品溶液，取供试品溶液稀释成对照溶液，取4-氰基吡啶及其5种杂质制成系统适用性溶液；
2)步骤1)的供试品溶液、对照溶液、系统适用性溶液和稀释剂按照权利要求1～3任一项的方法用高效液相色谱完成分离；
3)供试品溶液产生的色谱图的杂质峰和主成分峰面积比较，按照加校正因子的主成分自身对照法计算各有关物质的含量。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法采用的色谱柱的固定液膜厚为0.1-5μm。
8.根据权利要求5所述的测定方法，其特征在于，所述方法的气化室的温度为150-300℃。
9.根据权利要求5所述的测定方法，其特征在于，所述方法采用的检测器为ECD、FID、TCD、MS或FPD。
10.根据权利要求5所述的测定方法，其特征在于，所述方法采用的检测器的温度为150-300℃。
11.根据权利要求5所述的测定方法，其特征在于，所述气相色谱色谱柱内流速为0.5-3.0ml/min。
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