ES2967909T3 - Un procedimiento para preparar ivosidenib y un producto intermedio del mismo - Google Patents
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Abstract
La presente solicitud se refiere a un método para preparar un solvato de etanol cristalino sustancial y diastereoisómero puro del Compuesto IIa y su uso para sintetizar Ivosidenib. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Un procedimiento para preparar ivosidenib y un producto intermedio del mismo
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. 62/884,480, presentada el 2 de noviembre de 2011.
ANTECEDENTES
Las isocitrato deshidrogenasas (IDH) catalizan la descarboxilación oxidativa del isocitrato a 2-oxoglutarato (es decir, a-cetoglutarato). Estas enzimas pertenecen a dos subclases distintas, una de las cuales utiliza NAD(+) como aceptor de electrones y la otra NADP(+). Se han descrito cinco isocitrato deshidrogenasas: tres isocitrato deshidrogenasas dependientes de NAD(+), que se localizan en la matriz mitocondrial, y dos isocitrato deshidrogenasas dependientes de NADP(+), una de las cuales es mitocondrial y la otra predominantemente citosólica. Cada isozima dependiente de NADP(+) es un homodímero.
IDH1 (isocitrato deshidrogenasa 1 (NADP+), citosólica) también se conoce como IDH; IDP; IDCD; IDPC o PICD. La proteína codificada por este gen es la isocitrato deshidrogenasa dependiente de NADP(+) que se encuentra en el citoplasma y los peroxisomas. Contiene la secuencia señal de orientación peroxisomal PTS-1. La presencia de esta enzima en los peroxisomas sugiere funciones en la regeneración de NADPH para reducciones intraperoxisomales, como la conversión de 2, 4-dienoil-CoAs en 3-enoil-CoAs, así como en reacciones peroxisomales que consumen 2-oxoglutarato, concretamente la alfa-hidroxilación del ácido fitánico. La enzima citoplasmática desempeña un papel importante en la producción citoplasmática de NADPH.
El gen IDH1 humano codifica una proteína de 414 aminoácidos. Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos de la IDH1 humana se encuentran en las entradas NM_005896.2 y NP_005887.2 del GenBank, respectivamente. Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos de IDH1 también se describen en, por ejemplo, Nekrutenko et al., Mol. Biol., Evol. 15:1684 (1998); Ohtsuka et al., J. Biol. Chem. 274; 30527:30533-1999y Kerkar et al., Cancer Res. 11:422-435(2001); The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004); Lubec et al., Submitted (DEC-2008) to UniProtKB; Kullmann et al., Presentado (JUN-1996) a las bases de datos EMBL/GenBank/DDBJ ; and Sjoeblom et al., Science 314:268-274(2006).
Se ha descubierto que las mutaciones de IDH1 presentes en ciertas células cancerosas dan lugar a una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NADPH de a-cetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato (2Hg ). Se cree que la producción de 2HG contribuye a la formación y progresión del cáncer (Dang, L et al., Nature 2009, 462:739-44).
IDH2 (isocitrato deshidrogenasa 2 (NADP+), mitocondrial) también se conoce como IDH; IDP; IDHM; IDPM; ICD-M; o mNADP-IDH. La proteína codificada por este gen es la isocitrato deshidrogenasa dependiente de NADP(+) que se encuentra en la mitocondria. Interviene en el metabolismo intermediario y en la producción de energía. Esta proteína puede asociarse estrechamente o interactuar con el complejo piruvato deshidrogenasa. El gen IDH2 humano codifica una proteína de 452 aminoácidos. Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos de IDH2 se encuentran en las entradas del GenBank NM_002168.2 y NP_002159.2, respectivamente. La secuencia de nucleótidos y aminoácidos de IDH2 humana también se describe en, porejemplo,Huhet al.,Submitted (NOV-1992) to the EMBL/GenBank/DDBJ databases; y The MGC Project Team, Genome Res. 14; 2121:2127-2004.
La IDH2 no mutante, esdecir,de tipo salvaje, cataliza la descarboxilación oxidativa del isocitrato a a-cetoglutarato (a-KG).
Se ha descubierto que las mutaciones de IDH2 presentes en ciertas células cancerosas dan lugar a una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NADPH de a-cetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato (2Hg ). la IDH2 de tipo salvaje no forma 2HG. Se cree que la producción de 2HG contribuye a la formación y progresión del cáncer (Dang, L et al, Nature 2009, 462:739-44).
Las mutaciones en IDH1 o IDH2 se producen en más del 70 % de los tumores de glioma difuso de bajo grado (LGG). Las mutaciones de IDH dan lugar a la acumulación de 2-HG, que se cree que facilita la tumorigénesis a través de la hipermetilación del ADN, el aumento de la metilación represiva de las histonas y la inhibición de los procesos de diferenciación. Los estudios realizados con un compuesto herramienta conocido como AGI-5198, que ha demostrado inhibir la IDH1 mutante (mIDH1), pero no la IDH2 mutante (mIDH2), han demostrado que la inhibición de las proteínas mIDH1 puede reprimir el crecimiento de los gliomas inducidos por mIDH1 en algunos sistemas modelo (D. Rohle et al. Science, 340(626):630 - 2013.
Los documentos U.S. Pat. No. 9,474,779 B2 y U.S. Pat. incorporadas aquí como referencia en su totalidad, divulgan un compuesto descrito por el nombre químico (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-(3,3-difluorociclobutilamino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, que ha demostrado actuar como inhibidor de proteínas IDH1 mutantes en ensayos bioquímicos y celulares. Según las convenciones de denominación, estecompuesto también puede denominarse (2S)-N-/(/S)-1-(2-clorofen¡l)-2-[(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)am¡no]-2-oxoet¡l}-1-(4-c¡anop¡r¡d¡n-2-¡l)-N-(5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da. Además, en 2015, se as¡gnó al compuesto la s¡gu¡ente DCI: ¡vos¡den¡b. La estructura del ¡vos¡den¡b se descr¡be en el presente documento como Compuesto I:
Ex¡ste la neces¡dad de un proced¡m¡ento de fabr¡cac¡ón ef¡c¡ente y a gran escala para preparar el Compuesto I para su uso en el tratam¡ento de pac¡entes con una neoplas¡a hematológ¡ca, como la leucem¡a m¡elógena aguda (LMA) síndrome m¡elod¡splás¡co (SMD), neoplas¡as m¡eloprol¡ferat¡vas (NMP), neoplas¡as m¡elod¡splás¡cas/m¡eloprol¡ferat¡vas, leucem¡a m¡elomonocít¡ca crón¡ca (LMMC), leucem¡as l¡nfoblást¡cas agudas B (LALB), o l¡nfoma (p. ej., leucem¡a l¡nfoblást¡ca aguda B).g., L¡nfoma de células T), o un tumor sól¡do como gl¡oma, colang¡ocarc¡noma, condrosarcoma, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma o cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), cada uno de los cuales se caracter¡za por la presenc¡a de un alelo mutante de IDH1. En algunas real¡zac¡ones, la neoplas¡a hematológ¡ca es rec¡d¡vante o refractaria; en otras, la neoplas¡a hematológ¡ca es de rec¡ente d¡agnóst¡co, o el pac¡ente no es eleg¡ble para qu¡m¡oterap¡a de ¡nducc¡ón ¡ntens¡va. En algunas real¡zac¡ones, la neoplas¡a hematológ¡ca es leucem¡a m¡elógena aguda (LMA) rec¡d¡vante o refractaria. En otras real¡zac¡ones, la neoplas¡a hematológ¡ca es una leucem¡a m¡elógena aguda (LMA) rec¡én d¡agnost¡cada. En algunas real¡zac¡ones, el componente sól¡do es estér¡l. En otras real¡zac¡ones, el colang¡ocarc¡noma se selecc¡ona entre el colang¡ocarc¡noma ¡ntrahepát¡co, el colang¡ocarc¡noma per¡h¡l¡ary el colang¡ocarc¡noma d¡stal. En otras real¡zac¡ones, el pac¡ente padece un condrosarcoma. En otras real¡zac¡ones, la neoplas¡a hematológ¡ca o el tumor sól¡do están avanzados.
Documentos citados
ACS Med¡c¡nal Chem¡stry Letters, vol. 9, no. 4, 12 de abr¡l de 2018, pág¡nas 300-305 describe AG-120 (Ivos¡den¡b), un ¡nh¡b¡dor de IDH1 mutante para el tratam¡ento de cánceres con IDH1 mutante.
Breve sumario
En un aspecto, la presente sol¡c¡tud se refiere a un proced¡m¡ento para preparar el Compuesto I que comprende a¡slar un solvato de etanol cr¡stal¡no del Compuesto IIa
y convert¡r el solvato de etanol cr¡stal¡no del Compuesto IIa en el Compuesto I o un solvato del m¡smo. En algunos aspectos, el solvato de etanol cr¡stal¡no del Compuesto IIa es sustanc¡almente puro desde el punto de v¡sta quím¡co y d¡astereomér¡co. El solvato de etanol cr¡stal¡no sustanc¡almente puro desde el punto de v¡sta quím¡co y d¡astereomér¡co del compuesto IIa tamb¡én se denom¡na "solvato de etanol de t¡po A del compuesto IIa". En algunas real¡zac¡ones, el Compuesto I se obt¡ene como un solvato de acetato de ¡soprop¡lo, que puede convert¡rse en otros solvatos, así como en una forma sól¡da no solvatada o anh¡dra.
En otro aspecto, la presente sol¡c¡tud se refiere a un proced¡m¡ento para preparar un solvato de etanol de T¡po A del Compuesto IIa que comprende suspender o d¡solver una mezcla de los Compuestos IIa y IIb en una soluc¡ón de una base y un s¡stema de d¡solvente de etanol, añad¡r un d¡solvente no polar y a¡slar el solvato de etanol de T¡po A del Compuesto IIa. Tal como se ut¡l¡za en el presente documento, el térm¡no "suspender" s¡gn¡f¡ca poner en contacto un material con un d¡solvente o mezcla de d¡solventes de forma que el material suspend¡do se d¡suelva al menos parc¡almente.
En otro aspecto, la presente sol¡c¡tud se refiere a un solvato de etanol cr¡stal¡no de t¡po Adel compuesto IIaper se.En algunas real¡zac¡ones, el solvato de etanol de t¡po A es sustanc¡almente quím¡camente puro. En otras real¡zac¡ones, el solvato de etanol de t¡po A es sustanc¡almente d¡astereomér¡camente puro. En otras real¡zac¡ones, el solvato de etanol de t¡po A es sustanc¡almente puro desde el punto de v¡sta quím¡co y d¡astereomér¡co.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un difractograma de rayos X en polvo (XRPD) del solvato de etanol de tipo A del compuesto lia.
La figura 2 contiene los perfiles de calorimetría diferencial de barrido (DCS) y análisis termo gravimétrico (TGA) del solvato etanólico de tipo A del compuesto lia.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LOS DIBUJOS Y DE DIVERSAS REALIZACIONES
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un procedimiento para enriquecer estereoquímicamente una mezcla de los compuestos de Fórmula II:
para obtener un solvato etanólico del Compuesto lia:
como material cristalino sustancialmente puro desde el punto de vista químico y diastereomérico. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "un compuesto lia sustancialmente puro desde el punto de vista químico y diastereomérico" se refiere a un solvato en etanol del compuesto lia que tiene un exceso diastereomérico de al menos aproximadamente el 90 % y una pureza química de al menos aproximadamente el 80 %. En algunas realizaciones, el solvato de etanol cristalino sustancialmente diastereoméricamente puro del Compuesto lia tiene un exceso diastereomérico de al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 91 %, al menos aproximadamente 92 %, al menos aproximadamente 93 %, al menos aproximadamente 94 %, al menos aproximadamente 95 %, al menos aproximadamente 96 %, al menos aproximadamente 97 %, al menos aproximadamente 98 %, al menos aproximadamente 99 %, al menos aproximadamente 99,5 %, al menos 99,7 %, al menos 99,8 %, al menos 99,9 % (o cualquier porcentaje entre 90 % y l0o %). Tal como se utiliza en el presente documento, en el contexto de la pureza química, el término "aproximadamente" significa ±0,5 %. Tal como se utiliza en el presente documento, en el contexto del exceso diastereomérico, el término "aproximadamente" también significa ±0,5 %. Tal como se utiliza en el presente documento, el exceso diastereomérico (o de %) se calcula utilizando la siguiente fórmula:
[Xa-Xb\
[Xb X&J * lO'O
donde Xa y Xb son las fracciones molares de los diastereómeros lia y lib, donde el compuesto llb tiene la siguiente estructura:
En otras realizaciones, el solvato de etanol cristalino del Compuesto lia tiene una pureza química de al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 81 %, al menos aproximadamente 82 %, al menos aproximadamente 83 %, al menos aproximadamente 84 %, al menos aproximadamente 85 %, al menos aproximadamente 86 %, al menos aproximadamente 87 %, al menos en torno al 88 %, al menos en torno al 89 %, al menos en torno al 90 %, al menos en torno al 91 %, al menos en torno al 92 %, al menos en torno al 93 %, al menos en torno al 94 %, al menos en torno al 95 %, al menos en torno al 96 %, al menos en torno al 97 %, al menos en torno al 98 %, al menos en torno al 99 %, al menos en torno al 99.5 %, al menos 99,7 %, al menos 99,8 %, al menos 99,9 % en peso (o cualquier porcentaje entre aproximadamente 90 % y aproximadamente 100 %) basado en el peso del compuesto IIa (en una base no disuelta o anhidra). Debe entenderse que, en el contexto de la pureza química, el porcentaje en peso restante comprende generalmente otros materiales, como, por ejemplo, impurezas de reacción, materiales de partida, reactivos, productos secundarios y/u otras impurezas de procesamiento derivadas de las etapas de preparación y/o aislamiento y/o purificación. Por ejemplo, el solvato de etanol cristalino del Compuesto IIa puede considerarse sustancialmente puro químicamente si se ha determinado que tiene una pureza química superior a aproximadamente el 80 % en peso, medida por procedimientos estándar y generalmente aceptados conocidos en la técnica, donde el restante inferior a aproximadamente el 20 % en peso constituye otros materiales tales como otras impurezas de reacción, materiales de partida, reactivos, productos secundarios y/o impurezas de procesado. La pureza química puede determinarse según procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), LC-MS (cromatografía líquida - espectrometría de masas), espectroscopia de resonancia magnética nuclear (NMR) o espectroscopia infrarroja. Un experto en la materia comprendería fácilmente estos procedimientos y cómo emplear estos procedimientos adicionales (o alternativos) para determinar o evaluar la pureza química.
Más específicamente, la presente solicitud se refiere a un procedimiento para enriquecer estereoquímicamente una mezcla de los compuestos de Fórmula II para obtener el solvato de etanol Tipo A del Compuesto IIa como un material cristalino aislado con un exceso diastereomérico de al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 91 %, al menos 92 %, al menos 93 %, al menos 94 %, al menos 95 %, al menos 96 %, al menos 97 %, al menos 98 %, o al menos 99 %.
Como se usa en el presente documento, el término "una mezcla que comprende los compuestos de Fórmula II" y "una mezcla de los compuestos de Fórmula II" pretenden abarcar una mezcla de los Compuestos IIa y IIb donde IIa y IIb están presentes en una relación de entre 1:99 y 99:1. En algunas realizaciones, una mezcla de compuestos de Fórmula II puede ser una mezcla racémica. En otras realizaciones de una mezcla de compuestos de Fórmula II, el Compuesto IIb puede representar más del 50 % de la mezcla. En otras realizaciones de una mezcla de compuestos de Fórmula II, el Compuesto IIa puede representar más del 50 % de la mezcla pero menos del 100 % de la mezcla.
Se ha encontrado que un solvato de etanol del Compuesto IIa puede cristalizarse selectivamente a partir de mezclas de los compuestos de Fórmula II para obtener un solvato de etanol sustancialmente puro desde el punto de vista químico y diastereomérico del Compuesto IIa. La cristalización selectiva permite aislar el solvato en etanol del compuesto IIa con un exceso diastereomérico. Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "permitir", "aislar", "aislado" y "aislamiento" se refieren a la obtención y separación física del compuesto I, o un solvato del mismo, o un solvato de etanol del compuesto IIa a partir de una mezcla de reacción. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "aproximadamente" significa ±0,5 %. El aislamiento de cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento, incluido el Compuesto I, o un solvato del mismo, o el solvato en etanol del Compuesto IIa, puede lograrse utilizando cualquier procedimiento conocido por los expertos en la materia para separar un material sólido de un líquido. Ejemplos de técnicas de separación adecuadas para aislar el Compuesto I o un solvato del Compuesto I o el solvato en etanol del Compuesto IIa incluyen la filtración.
Tal como se utiliza en el presente documento, "solvato" se refiere a una forma cristalina de una molécula, átomo y/o iones que comprende además una o más moléculas de un disolvente o disolventes incorporados a la estructura cristalina reticular. Las moléculas de disolvente en el solvato pueden estar presentes en una disposición regular y/o en una disposición no ordenada. El solvato puede comprender una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de las moléculas de disolvente. Por ejemplo, un solvato con una cantidad no estequiométrica de moléculas de disolvente puede resultar de la pérdida parcial de disolvente del solvato o puede resultar directamente del proceso de cristalización. Alternativamente, los solvatos pueden presentarse como dímeros u oligómeros que comprenden más de una molécula o dentro de la estructura reticular cristalina.
Tal y como se utilizan en el presente documento, los términos "no solvato" o "insolvatado" o "anhidro" se refieren a una forma cristalina que no tiene una o más moléculas de un disolvente o disolventes incorporadas en la estructura de la red cristalina.
Los compuestos IIa y IIb contienen un grupo C-H que es susceptible de epimerización e interconversión de la configuración estereoquímica del carbono sustituido por clorofenilo de los compuestos IIa y IIb. A medida que el Compuesto IIa se agota de la fase de solución de la mezcla de cristalización (debido a la cristalización selectiva del Compuesto IIa), la reacción de epimerización convierte el Compuesto IIb en Compuesto IIa (y viceversa). Dado que la reacción de epimerización no es probablemente estereoselectiva debido a la relación distal del segundo centro quiral (salvo un pequeño efecto potencial del segundo centro quiral o un factor estérico), es probable que se mantenga una mezcla cercana al 50/50 de IIa/IIb en la fase de disolución. Al mismo tiempo, la fase sólida se enriquece con el compuesto IIa (un fenómeno que en el presente documento se denomina enriquecimiento estereoquímico) porque se ha descubierto que, en algunos casos, el compuesto IIa es menos soluble que el compuesto IIb y, por tanto, precipita preferentemente fuera de la solución. Así, acoplando una reacción de epimerización con un paso de cristalización selectiva, se ha descubierto que el proceso de "cristalización dinámica" resultante aquí descrito enriquece estereoquímicamente una mezcla de partida de diastereómeros (Compuestos IIa y IIb) con el Compuesto IIa (que luego se aísla) produciendo por tanto un rendimiento del Compuesto IIa que es mayor que la cantidad teóricamente posible basada en la cantidad de Compuesto IIa en la mezcla de partida de diastereómeros. Por ejemplo, si 10 gramos de una mezcla de compuestos de Fórmula II contienen aproximadamente 5 gramos cada uno de los Compuestos IIa y IIb, el proceso de cristalización dinámica descrito anteriormente podría permitir potencialmente el aislamiento del Compuesto IIa en una cantidad superior a 5 gramos.
En algunos aspectos, el compuesto IIa se cristaliza a partir de un sistema de disolvente de etanol en presencia de una base para obtener un solvato de etanol sustancialmente puro desde el punto de vista químico y diastereomérico del compuesto IIa. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "sistema de disolventes de etanol" es cualquier mezcla de disolventes que comprenda al menos un 30 %, al menos un 35 %, al menos un 40 %, al menos un 45 %, al menos un 50 %, al menos un 55 %, al menos un 60 %, al menos un 65 %, al menos un 70 %, al menos un 75 %, al menos un 80 %, al menos un 85 %, al menos un 90 %, al menos un 92 %, al menos un 93 %, al menos un 94 %, al menos un 95 %, al menos un 96 %, al menos un 97 % o al menos un 98 % de etanol en volumen. En algunas realizaciones, el sistema disolvente de etanol contiene un 100 % de etanol. En algunas realizaciones, el sistema de disolventes de etanol no contiene tolueno, trifluoroetanol (TFE), acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF), acetato de metilo, o MTBE o mezclas que comprendan cualquiera de ellos, a menos que el sistema de disolventes de etanol comprenda al menos un 30 % (en volumen) de etanol.
En ciertas realizaciones, la base es una amina primaria, secundaria o terciaria. Las bases adecuadas incluyen 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno ("TBD"), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno ("DBN"), trietilamina, diisopropil amina, N,N-diisopropil etilamina, N-metilmorfolina, morfolina, N-metil-piperazina, piridina, butilamina, dibutilamina o 1,5-diazabiciclo(4.3.0)non-5-eno, o una combinación de las mismas.
El proceso de cristalización dinámica puede llevarse a cabo a una temperatura de -5 a 25 °C, -5 a 20 °C, 0 a 25 °C, 5 a 20 °C, 10 a 18 °C, 12 a 18 °C, 12 a 17 °C, 12 a 16 °C, o 12 a 15 °C.
En ciertas realizaciones, el proceso de cristalización dinámica se lleva a cabo en presencia de al menos 0,05 equivalentes, al menos 0,10 equivalentes, al menos 0,15 equivalentes, al menos 0,20 equivalentes, o al menos 0,25 equivalentes de la base por equivalente de los Compuestos IIa y IIb. En otras realizaciones, el proceso de cristalización dinámica se lleva a cabo en presencia de unos 0,04 equivalentes, unos 0,07 equivalentes, unos 0,10 equivalentes, unos 0,13 equivalentes, unos 0,16 equivalentes, unos 0,19 equivalentes, unos 0,22 equivalentes, o unos 0,25 equivalentes de la base por equivalente de los Compuestos IIa y IIb. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "equivalente de los compuestos IIa y IIb" se refiere a los equivalentes totales de los dos compuestos presentes en una mezcla de compuestos de Fórmula II. En otras realizaciones, la cristalización dinámica se lleva a cabo en presencia de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,10 equivalentes, aproximadamente 0,10 a aproximadamente 0,15 equivalentes, o aproximadamente 0,15 a aproximadamente 0,20 equivalentes de la base por equivalente de los Compuestos IIa y IIb. En el contexto de los equivalentes de base, el término "aproximadamente" significa ±0,02 equivalentes. En algunas realizaciones del proceso de cristalización dinámica de la solicitud, la cantidad de base que se utiliza es catalítica. Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "catalítico" y "cantidad catalítica" se refieren a entre aproximadamente 0,04 equivalentes y aproximadamente 0,25 equivalentes de la base por equivalente de los Compuestos IIa y IIb. En algunas realizaciones, la cantidad catalítica de la base es de aproximadamente 0,04 equivalentes a aproximadamente 0,07 equivalentes, aproximadamente 0,04 equivalentes a aproximadamente 0,10 equivalentes, aproximadamente 0,04 equivalentes a aproximadamente 0,13 equivalentes, aproximadamente 0,04 equivalentes a aproximadamente 0,16 equivalentes, aproximadamente 0,04 equivalentes a aproximadamente 0,19 equivalentes, o aproximadamente 0,04 equivalentes a aproximadamente 0,22 equivalentes de la base por equivalente de los Compuestos IIa y IIb. En otras realizaciones, la cantidad catalítica de la base es de hasta aproximadamente 0,04 equivalentes, hasta aproximadamente 0,07 equivalentes, hasta aproximadamente 0,10 equivalentes, hasta aproximadamente 0,13 equivalentes, hasta aproximadamente 0,16 equivalentes, hasta aproximadamente 0,19 equivalentes, hasta aproximadamente 0,22 equivalentes, o hasta aproximadamente 0,25 equivalentes de la base por equivalente de los Compuestos IIa y IIb.
Las condiciones óptimas para preparar y aislar un solvato de etanol sustancialmente puro desde el punto de vista químico y diastereomérico del compuesto IIa utilizando el proceso de cristalización dinámica de la presente solicitud dependen generalmente de la temperatura de cristalización, el disolvente, la base y la cantidad de base. Por ejemplo, en el extremo superior del intervalo de temperaturas descrito anteriormente, el proceso de degradación es más frecuente que a temperaturas más bajas. Concentraciones más altas de la base también pueden aumentar la degradación del producto. Además, dado que los compuestos de Fórmula II contienen enlaces peptídicos, la nucleofilia de la base también puede contribuir a la degradación de los compuestos. Sin embargo, incluso si se utilizan altas temperaturas, altas concentraciones de la base y/o una base nucleofílica, el proceso de cristalización dinámica puede producir un compuesto IIa estereoquímicamente enriquecido, aunque con algunos productos de degradación que pueden requerir una purificación adicional del compuesto solvatado en etanol aislado.
En otro aspecto, la presente solicitud se refiere a un procedimiento de preparación de un solvato de etanol cristalino sustancialmente puro desde el punto de vista químico y diastereomérico del compuesto IIa (es decir, un solvato de etanol de tipo A del compuesto IIa) que comprende la cristalización del compuesto IIa a partir de una mezcla de los compuestos de fórmula II de un sistema de disolvente de etanol en presencia de una base. Más específicamente, la presente solicitud se refiere a un procedimiento de preparación del solvato de etanol de Tipo A del Compuesto IIa que comprende suspender o disolver una mezcla que comprende los compuestos de Fórmula II en un sistema de disolvente de etanol, añadir una base y agitar la suspensión o solución resultante a una temperatura inferior a 25 °C durante al menos ocho horas, antes de añadir gota a gota un disolvente aprótico no polar (como, por ejemplo, hexano, ciclohexano, metilciclohexano o heptano) o una mezcla de disolventes apróticos no polares, seguido de la separación del disolvente de etanol como sólido por filtración. En algunas realizaciones, una solución o suspensión de una base y una mezcla que comprende los compuestos de Fórmula II en un sistema de disolvente de etanol se agita a una temperatura de -5 a 25 °C, -5 a 20 °C, 0 a 25 °C, 5 a 20 °C, 10 a 18 °C, 12 a 18 °C, 12 a 17 °C, 12 a 16 °C, o 12 a 15 °C durante un máximo de 12 horas, un máximo de 14 horas, un máximo de 16 horas, un máximo de 18 horas o un máximo de 20 horas antes de añadir el disolvente aprótico no polar o la mezcla de disolventes apróticos no polares a la suspensión o solución. En algunas realizaciones, el disolvente aprótico apolar puede seleccionarse entre tetracloruro de carbono, benceno, éter dietílico, cloroformo, metil tert-butil éter (MTBE), dioxano o tolueno, o una mezcla de dos o más de los anteriores. En algunas realizaciones, el disolvente aprótico apolar puede seleccionarse entre pentano, ciclopentano, n-heptano, n-hexano, ciclohexano o metilciclohexano, o una mezcla de dos o más de los anteriores. En algunas realizaciones, el disolvente aprótico no polar o la mezcla de disolventes se añaden gota a gota a la suspensión o solución durante un periodo de aproximadamente un minuto y veinticuatro horas. En algunas realizaciones, el disolvente aprótico no polar o la mezcla de disolventes se añaden a la suspensión o solución de una vez o en dos o más porciones durante un periodo de aproximadamente un minuto y veinticuatro horas.
Cualquier base que pueda epimerizar el Compuesto IIa en Compuesto IIb (o viceversa) puede ser adecuada. Aunque la elección de la base puede contribuir a la degradación de los compuestos de Fórmula II (lo cual es indeseable), el proceso de cristalización dinámica no tiene por qué evitar la degradación por completo. En cambio, el grado de degradación de los compuestos debe sopesarse con el rendimiento del compuesto IIa enriquecido estereoquímicamente que se aísle.
Bases adecuadas para la reacción de epimerización incluyen 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno ("TBD"), 1,5-Diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno ("DBN"), trietilamina, diisopropil amina, N,N-diisopropil etilamina, N-metilmorfolina, morfolina, N-metil-piperazina, piridina, butilamina, dibutilamina, o 1,5-diazabiciclo(4.3.0)non-5-eno, o una combinación de las mismas.
En ciertas realizaciones, el proceso de cristalización dinámica se lleva a cabo en presencia de al menos 0,05 equivalentes, al menos 0,10 equivalentes, al menos 0,15 equivalentes, al menos 0,20 equivalentes, o al menos 0,25 equivalentes de la base por equivalente de los Compuestos IIa y IIb. En otras realizaciones, la cristalización dinámica se lleva a cabo en presencia de unos 0,04 equivalentes, unos 0,07 equivalentes, unos 0,10 equivalentes, unos 0,13 equivalentes, unos 0,16 equivalentes, unos 0,19 equivalentes, unos 0,22 equivalentes, o unos 0,25 equivalentes de la base por equivalente de los Compuestos IIa y IIb. En otras realizaciones, el proceso de cristalización dinámica se lleva a cabo en presencia de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,10 equivalentes, aproximadamente 0,10 a aproximadamente 0,15 equivalentes, o aproximadamente 0,15 a aproximadamente 0,20 equivalentes de la base por equivalente de los Compuestos IIa y IIb. En algunas realizaciones del proceso de cristalización dinámica de la solicitud, la cantidad de base que se utiliza es catalítica.
En algunas realizaciones, el solvato de etanol de Tipo A del Compuesto IIa puede prepararse añadiendo una mezcla de los compuestos de Fórmula II a un sistema de disolvente de etanol, añadiendo una base, y agitando la mezcla a -5 a 25 °C, -5 a 20 °C, 0 a 25 °C, 5 a 20 °C, 10 a 18 °C, 12 a18 °C, 12 a17 °C, 12 a16 °C, o 12 a 15 °C durante un máximo de 12 horas, 14 horas, 16 horas, 18 horas o 20 horas antes de añadir gota a gota un disolvente no polar como n-heptano o una mezcla de disolventes no polares, seguido de una etapa de aislamiento.
El solvato de etanol de tipo A del compuesto IIa puede identificarse por una o más de las siguientes características: al menos alrededor del 90 %, al menos alrededor del 91 %, al menos del 92 %, al menos del 93 %, al menos del 94 %, al menos del 95 %, al menos del 96 %, al menos del 97 %, al menos del 98 %, o al menos del 99 % de exceso diastereomérico y un patrón de difracción de rayos en polvo X que es sustancialmente como se representa en la Figura 1, en la que los patrones XRPD se midieron utilizando un difractómetro de polvo equipado con una fuente de tubo de rayos X de Cu. La Tabla 1 enumera los ángulos, °20 ±0,2 °, y el espaciado d de los picos de difracción identificados en el patrón XRPD experimental de la FIG. 1. Tal como se utiliza en el presente documento en relación con el exceso diastereomérico, el término "aproximadamente" significa ±2,5 %.
Tabla 1: 20 y espaciado d del difractograma de rayos X en polvo del solvato de etanol de tipo A del compuesto IIa.
En algunas realizaciones, el solvato de etanol de tipo A del compuesto IIa puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos en polvo X (XRPD) que comprende uno o más de los siguientes picos en 20: 7.2° ± 0,2°, 8,6° ± 0,2°, 12,2° ± 0,2°, 13,1° ± 0,2°, 14,4° ± 0,2°, 16,7° ± 0,2°, 19,4° ± 0,2°, 19,8° ± 0,2°, 21,8° ± 0,2° y 25,2° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el solvato de etanol de tipo A del compuesto IIa puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis de los siguientes picos en 20: 7.2° ± 0,2°, 8,6° ± 0,2°, 12,2° ± 0,2°, 13,1° ± 0,2°, 14,4° ± 0,2°, 16,7° ± 0,2°, 19,4° ± 0,2°, 19,8° ± 0,2°, 21,8° ± 0,2° y 25,2° ± 0,2°. En algunas realizaciones, el solvato de etanol de tipo A del compuesto IIa puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende tres o más de los siguientes picos en 20: 7.2° ± 0,2°, 8,6° ± 0,2°, 12,2° ± 0,2°, 13,1° ± 0,2°, 14,4° ± 0,2°, 16,7° ± 0,2°, 19,4° ± 0,2°, 19,8° ± 0,2°, 21,8° ± 0,2° y 25,2° ± 0,2°.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "un patrón de difracción de rayos en polvo X (XRPD) sustancialmente como se representa" en una figura definida significa que, a efectos de comparación, al menos el 50 % de los picos más intensos mostrados en la figura están presentes. Debe entenderse además que, a efectos de comparación, se permite cierta variabilidad en las posiciones de los picos 2-theta con respecto a las mostradas, como ±0,2 grados, y que esta variabilidad se aplica a cada posición de pico.
El solvato cristalino de etanol Tipo A del Compuesto IIa también puede caracterizarse por calorimetría diferencial de barrido ("DSC") y análisis termogravimétrico ("TGA"). En una realización, el solvato de etanol cristalino de tipo A del compuesto IIa presenta un termograma DSC que comprende tres endotermas a 120,6 °C (temperatura de pico), 136,4 °C (temperatura de pico) y 203,4 °C (temperatura de inicio). El solvato de etanol de tipo A del compuesto IIa también puede caracterizarse por una pérdida de peso de hasta el 10 % en peso a 150 °C o menos, según se determine mediante TGA. En algunas realizaciones, el solvato de etanol de tipo A del compuesto IIa se caracteriza por una pérdida de peso de al menos 8,0 % en peso.
La Figura 2 muestra termogramas DSC y TGA del solvato de etanol Tipo A del Compuesto IIa.
En otro aspecto, la presente solicitud se refiere a un procedimiento para preparar el Compuesto I que comprende obtener un solvato de etanol cristalino de Tipo A sustancialmente puro desde el punto de vista químico y diastereomérico del Compuesto IIa y convertirlo en el Compuesto I.
En algunos aspectos, la obtención de un solvato de etanol cristalino de Tipo A sustancialmente puro desde el punto de vista químico y diastereomérico del Compuesto IIa comprende el enriquecimiento estereoquímico y la cristalización selectiva del Compuesto IIa a partir de un sistema de disolvente de etanol utilizando el proceso de cristalización dinámica descrito anteriormente. Cualquier mezcla de los compuestos de Fórmula II puede ser el punto de partida para obtener un solvato de etanol cristalino de Tipo A del Compuesto IIa sustancialmente puro desde el punto de vista químico y diastereomérico. En algunas realizaciones, el Compuesto IIb sustancialmente químico y diastereoméricamente puro puede ser el punto de partida para obtener un solvato de etanol cristalino sustancialmente químico y diastereoméricamente puro del Compuesto IIa.
La mezcla de compuestos de Fórmula II puede prepararse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido por los expertos en la materia. Los materiales de partida para preparar la mezcla de compuestos de Fórmula II son conocidos en la técnica o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la materia, como ejemplifican los procedimientos descritos en la WO2013107291, WO2007076034, WO2006067445, WO2006067445, Atkinson, J. G. et al., J. Amer. Chem. Soc. 90:498 (1968). A. et al., AngewChemie, Int Ed. 53:11660 (2014). Chem. Int. Ed. Sun, X. et al., 52:4440 (2013), Topolovcan, N. et al., Eur. J. Org. Chem. 2868 (2015), y Pavlik, J. W. et al., J Heterocyclic Chem. 42:73(2005), todos los cuales se incorporan por referencia en su totalidad en el presente documento.
Por ejemplo, puede prepararse una mezcla de los compuestos de Fórmula II de acuerdo con el Esquema 1.
En el Esquema 1, puede sintetizarse una mezcla de los compuestos de Fórmula II haciendo reaccionar benzaldehído S1 con amina primaria S2 en metanol, seguido de la reacción del producto resultante con ácido oxopirrolidina-2-carboxílico S3 e isocianatociclobutano S4, para dar los compuestos de Fórmula II.
La mezcla de los compuestos de Fórmula II puede someterse al proceso de cristalización dinámica de la presente solicitud para obtener un solvato de etanol cristalino de Tipo A sustancialmente puro desde el punto de vista químico y diastereomérico del Compuesto IIa de acuerdo con el proceso representado en el Esquema 2.
Tras la cristalización dinámica, puede aislarse un solvato de etanol cristalino de Tipo A sustancialmente puro desde el punto de vista químico y diastereomérico del Compuesto IIa con un exceso diastereomérico de al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 91 %, al menos el 92 %, al menos el 93 %, al menos el 94 %, al menos el 95 %, al menos el 96 %, al menos el 97 %, al menos el 98 % o al menos el 99 %.
Un solvato de etanol cristalino de Tipo A sustancialmente puro desde el punto de vista químico y diastereomérico del Compuesto IIa puede convertirse en el Compuesto I de acuerdo con cualquier procedimiento conocido por los expertos en la materia. Por ejemplo, un solvato de etanol cristalino de Tipo A sustancialmente puro desde el punto de vista químico y diastereomérico del Compuesto IIa puede convertirse en el Compuesto I de acuerdo con el Esquema 3. En el esquema 3, una reacción de Buchwald del compuesto IIa con bromoisonicotinonitrilo da lugar al compuesto I.
Alternativamente, un solvato de etanol cristalino de Tipo A sustancialmente puro desde el punto de vista químico y diastereomérico del Compuesto IIa puede convertirse en el Compuesto I de acuerdo con el Esquema 4. En el Esquema 4, el Compuesto I se sintetiza haciendo reaccionar el Compuesto IIa con 2-bromoisonicotinato de etilo para dar el intermedio S9. La reducción del intermedio S9 en presencia de NH3 proporciona la amida S10. A continuación, la amida S10 se hace reaccionar con anhídrido trifluoroacético (TFAA) en presencia de piridina y un disolvente adecuado para obtener el compuesto I. Entre los disolventes adecuados se incluye THF.
Esquema 4:
S10
SECCIÓN EXPERIMENTAL
Los siguientes ejemplos se proporcionan aquí con fines ilustrativos y no constituyen en modo alguno limitaciones a ninguna de las reivindicaciones.
Abreviaturas:
TBD: 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno.
DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DBN: "DBN" se refiere a 1,5-diazabiciclo [4.3.0]non-5-eno EtOAc Acetato de etilo
IPAc: acetato de isopropilo.
EtOH: Etanol
1- PrOH: alcohol isopropílico.
n-BuOH: n-butanol.
t-BuOH: t-butanol.
DCM diclorometano
THF tetrahidrofurano
2- MeTHF: 2-metil tetrahidrofurano.
DMF dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
RT (o rt): Ta = Temperatura ambiente
Tal como se utiliza en el presente documento, "LCAP", que significa "porcentaje de área de cromatografía líquida", significa el porcentaje del área del pico de los compuestos de interés en relación con el área total de los picos. Los experimentos de HPLC se realizaron utilizando un Agilent 1100 con detector DAD con columna Phenomenex Cellulos-4, 250x4,6 mm, 5 |jm y hexano/etanol como fase móvil.
1H RMN la RMN de solución 1H se recogió en un espectrómetro de RMN Bruker 400MHz utilizando DMSO.d6.
El análisis térmico DSC se realizó en un TAQ2000 DSC (de TA Instruments). Las muestras se prepararon con ollas de aluminio engarzadas y se ensayaron desde TA hasta la temperatura deseada a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min utilizando N2 como gas de purga.
El análisis térmico TGAse realizó en un TAQ5000 TGA (también de TA Instruments). Las muestras se prepararon con ollas de aluminio engarzadas y se ensayaron desdeTA hasta la temperatura deseada a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min con una modulación de 60 s utilizando N2 como gas de purga.
Las muestras de difracción de rayos en polvo X se iluminaron con radiaciones Cu Ka1 (1,540598 A) y Cu Ka2 (1,544426 A) a una relación Ka1/Ka2 de 0,50 y se recogieron datos XRPD de 3 a 40° 20.
Cristalización dinámica de una mezcla de los compuestos IIa y IIb
Una mezcla 53:47 de los compuestos de Fórmula II (100 g, 89 A % por HPLC, 185,0 mmol) en etanol (300 mL) se combinó a 15 °C con 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno (2,0 g, 14,4 mmol) y posteriormente se agitó a 14-17 °C durante 20 h. Se añadió gota a gota n-Heptano (300 mL) a la mezcla de reacción. Tras agitar de nuevo a 14-17 °C durante 1 h, los sólidos se recogieron por filtración. La torta de filtración se lavó con EtOH/n-heptano (200 mL, 1v/1v) por debajo de 25 °C y se secó al vacío a 50 °C para obtener el compuesto IIa como un sólido blanco, solvato de etanol (58,5 g, 99,4 % A de pureza, 65 % de rendimiento) en relación >99,9:0,1 de los compuestos IIa a IIb.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,0 (s, 1H), 2 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,6, 2,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,14-3,65 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,05-2,84 (m, 2H), 2 ,7-2,3 (m, 2H), 2,10 (ddd, J = 16,8, 9,5, 7,6 Hz, 2H). Etanol 8 (4,34, t, J = 5,1 Hz, 1 H), 3,43 (dq, J = 6,9, 4,9 Hz, 2H), 1,04 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LC MS para Compuesto IIa ESI(+) encontrado [M+H]+ 481.
Síntesis del compuesto I según el esquema 2
En una realización, un solvato de etanol cristalino sustancialmente puro desde el punto de vista químico y diastereomérico del compuesto IIa se convierte en el compuesto I. Dicha conversión implica agitar el compuesto IIa (0,20 mmol) con 2-bromoisonicotinonitrilo (0,30 mmol).20 mmol), 2-bromoisonicotinonitrilo (0,30 mmol), Cs2CO3 (129 mg, 0,39 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,02 mmol) y Xant-Phos (9,4 mg, 0,02 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) bajo N2 a 80 °C durante la noche. Tras la filtración, el filtrado se concentra in vacuo y el residuo se purifica por un procedimiento estándar para dar el Compuesto I.
Síntesis del compuesto I según el esquema 3
Alternativamente, según el esquema 3, el compuesto IIa y el 2-bromoisonicotinato de etilo (compuesto S8) se combinan en un disolvente para experimentar una reacción de Buchwald y dar el compuesto S9. El éster etílico del compuesto S9 puede reducirse para formar la amida S10, que puede someterse a otra reacción de condensación para introducir el grupo funcional nitrilo en el compuesto I.
Específicamente, una mezcla de un solvato de etanol cristalino sustancialmente químico y diastereoméricamente puro del Compuesto IIa (0,20 mmol), 2-bromoisonicotinato (0.30 mmol), Cs2CO3 (129 mg, 0,39 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,02 mmol) y Xant-Phos (9,4 mg, 0,02 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se agita bajo N2 a 80 °C durante la noche. Tras la filtración, el filtrado se concentra in vacuo y el residuo se purifica por un procedimiento estándar para dar el Compuesto S9. Una mezcla de Compuesto S9 (0,3 mol), NH3 (0,4-1 mol) y MeOH se agita durante la noche a 60 °C, en un tubo sellado. Tras la filtración, el filtrado se concentra in vacuo y el residuo se purifica por un procedimiento estándar para dar el Compuesto S10. Una mezcla de compuesto S10 (0,3 mol), piridina y TFAA se agita en THF a 0 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se purifica por un procedimiento estándar para obtener el Compuesto I.
Química de la epimerización
Las condiciones óptimas para la cristalización dinámica implicarían generalmente una reacción de epimerización rápida con una degradación mínima de los compuestos. Para un compuesto susceptible de epimerización, las condiciones óptimas para lograr una epimerización rápida con una degradación mínima dependen generalmente de la temperatura de reacción, la base, la concentración de la base y el disolvente. Se llevaron a cabo numerosos experimentos para demostrar que el proceso de cristalización dinámica de la presente solicitud mejoraría la eficacia de un procedimiento de fabricación a gran escala para preparar el Compuesto I.
Cuando se combinó el compuesto IIa sustancialmente puro desde el punto de vista químico y diastereomérico con TBD (0,1 eq) en EtOH al 95 % a temperatura ambiente, se observó que la relación entre el compuesto IIa y IIb era de 87,5 %/12,5 % después de 2 h (entrada 1). También se observó cierta descomposición, como indican los picos adicionales en el espectrograma de HPLC. Después de 24 h, la relación seguía siendo de 87,1 %/12,9 %. Esto demostró que la reacción de epimerización era bastante rápida (aunque incompleta) con una cantidad catalítica de TBD a temperatura ambiente.
La reacción de epimerización resultó ser más lenta con DBN (0,1 eq) en EtOH, observándose sólo un 2,8 % de Compuesto IIb tras 2 h a temperatura ambiente (entrada 2). Sin embargo, se observó que la relación entre IIa y IIb era del 86,3 %/13,7 % tras 24 h. También se observaron picos de descomposición mediante HPLC.
Cuando el compuesto IIa se combinó con TBD (0,1 eq) en una mezcla de EtOAc/ n-heptano (1/1), sólo se observó un 4,2 % de IIb después de 4 h a temperatura ambiente y la cantidad de IIb no aumentó después de 24 h (entrada 3).
Sin embargo, cuando el compuesto IIa se combinó con TBD en una mezcla de EtOAc / n-heptano (3/1), la relación de IIa a lib fue 85,1 %/14,9 % después de 4 h a temperatura ambiente (entrada 4) y la relación no cambió mucho después de 24 h. Se observaron menos productos de descomposición (en comparación con la reacción EtOH anterior).
En otro experimento, entrada 5, se combinaron 20 g del compuesto IIa con TBD (0,1 eq) en EtOAc (200 mL, 10V) a 40 °C durante 5 h. La relación de IIa a IIb resultó ser 63,0 %/37,0 %, y no se observó degradación. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con HCl acuoso, seguido de salmuera. La capa orgánica se secó con Na2SO4anhidro y se concentró hasta sequedad para dar 20 g de una mezcla de IIa /IIb como sólido blanco con una relación observada de 63,6 %/36,4 %. Este material se utilizó para otros estudios de epimerización.
Tabla 1: Reacción de epimerización de cribado con el Compuesto IIa sustancialmente puro desde el punto de vista químico y diastereomérico
Una mezcla que comprendía los compuestos IIa y IIb en una relación respectiva de 15/85 (y con una LCAP del 83,7 %) se epimerizó en varios disolventes y en presencia de 0,1 eq de TBD, DBU o DBN en EtOAc o IPAc (entradas 6 10), la relación de IIa/IIb aumentó a ~1/1 sin más aumento incluso después de 24 h. Se observaron cantidades significativas de descomposición, con una reducción de la pureza química al 42-68 % (del 83,7 %). Véanse las entradas 6-10 de la tabla 2.
Comparado con DBU y DBN, la epimerización fue más rápida con TBD en IPAc con la relación de IIa/IIb aumentando a ~1/1 en ~2 h (entrada 8). Por lo tanto, se seleccionó la TBD como base para el estudio.
En una mezcla de EtOAc / EtOH (3/1 V/V) con 0,1 eq de TBD, la relación de IIa/IIb aumentó a ~1/1 en unas pocas horas a 10 °C (entrada 11). Sin embargo, en comparación con EtOAc o IPAc como disolvente, la descomposición en una mezcla de EtOAc / EtOH (3/1 V/V) no aumentó significativamente tras una noche a 10 °C (con LCAP que permaneció en -74 % durante todo el proceso).
La epimerización se escaló a 20 g utilizando las condiciones de la entrada 12. Después de 3 h a 10 °C, la mezcla de reacción (IIa/IIb ~ 49/51) se filtró para obtener 4 g de IIa con una pureza quiral del 99,8 % y una pureza LCAP del 98,2 % (entrada 12).
Cuando una mezcla de IIa y IIb (con una relación IIa/IIb ~ 49/51) se agitó en EtOH con 0,1 eq de TBD a 15 °C durante 26 h, la relación IIa/IIb en el sólido fue de ~75/25 con LCAP aún -77 % (entrada 13).
Tabla 2: Epimerización con diferentes bases y disolventes (la relación inicial de IIa/IIb es 15/85)
Optimización de la temperatura para la epimerización en EtOH (la relación inicial de Ila/IIb es 15/85)
La temperatura de reacción se optimizó aún más para la reacción de epimerización en EtOH. Con 0,1 eq de TBD, la epimerización fue demasiado lenta a -5 °C y 5 °C en EtOH. La relación IIa/IIb aumentó a ~50/50 desde 15/85 incluso después de ~24 h (entradas 14-16). Sólo se obtuvieron 5,5 g de sólido de una tirada de 20 g.
La relación IIa/IIb aumentó a 70/30 y 68/32 después de 24 h a 10 °C y 12 °C respectivamente (entradas 17 y 18). A 15 °C (entradas 19 y 20), se observó en la mezcla de reacción una relación IIa/IIb de 82/18 a partir de 15/85 tras 24 h. Tras filtración y secado, se obtuvieron 9,5 g de sólido a partir de una serie de 20 g. La pureza quiral fue del 99,9 % y del 98,4 % LCAP A 20 °C después de 24 h, la descomposición fue más severa con ~55 % de pureza LCAP para la mezcla de reacción, aunque la relación de Compuesto Ila/Compuesto IIb aumentó a 90/10 (entrada 21). Estos experimentos indicaron que ~15 °C era una temperatura adecuada para una reacción de epimerización en EtOH con 0,1 eq de TBD, y en estas condiciones se pudo obtener un solvato de etanol cristalino sustancialmente puro desde el punto de vista químico y diastereomérico del compuesto IIa en un rendimiento del ~32 % para el 2° cultivo.
Tabla 3: Epimerización con TBD y EtOH
Cribado de diferentes disolventes para la reacción de epimerización:
Se ensayaron diferentes disolventes para epimerizar la mezcla cruda IIa/IIb obtenida a partir del licor madre de la 1a cosecha de IIa. La mezcla cruda (LCAP: 83 %, quiral IIa / IIb: 17 % / 83 %) se agitó en estos disolventes en presencia de TBD (0,1 eq) a 15 °C durante 24 h. Con EtOH, se alcanzó una elevada relación IIa/IIb de 90 %/10 % para la mezcla de reacción (entrada 22). Sin embargo, la descomposición de IIa fue severa y la pureza de la mezcla de reacción se determinó en sólo ~37 % por HPLC. Sólo se observó una ligera descomposición (78 % de pureza por HPLC) en EtOAc como disolvente y la relación de IIa/IIb fue de 53 % / 47 % (entrada 23). Se obtuvieron resultados similares utilizando IPAcomo disolvente, a saber, un 78 % de pureza por HPLC y una relación 49 %/51 % de IIa/IIb (entrada 24).
Tabla 4: Cribado de diferentes disolventes para la reacción de epimerización con TBD
i-PrOH como disolvente para la cristalización dinámica (es decir, cristalización y epimerización)
Se cribaron diferentes disolventes (EtOH, EtOAc,i-PrOH, n-PrOH, n-BuOH, t-BuOH,THF, 2-MeTHF, CH3CNy acetona) comenzando con el Compuesto IIa sustancialmente puro desde el punto de vista químico y diastereomérico y TBD (0,1 eq) a 15 °C durante 2 h con el objetivo de optimizar la reacción de epimerización con una descomposición química mínima. Los datos de la tabla siguiente se han obtenido con distintos disolventes. Eli-PrOHpermiteuna buena epimerización con una descomposición química mínima después de 2 h en la que se obtiene una relación Ila/Ilb del 57 % / 42 % con una pureza química del 91,8 % (véase la entrada 37).
Uso de TBD en EtOH/n-heptano para epimerización
En las entradas 45 y 46, se disolvió una mezcla de los compuestos IIa y IIb en etanol en presencia de TBD (0,07 o 0,10 eq). Tras agitar la mezcla de reacción durante un tiempo determinado, se añadió n-heptano a la solución antes de filtrar el sólido. El solvato de etanol cristalino del compuesto IIa se recogió como sólido con una pureza quiral del 99+ % y una LCAP del 99+ %.
Por consiguiente, se apreciará que el alcance de esta invención debe ser definido por las reivindicaciones adjuntas en lugar de por las realizaciones específicas que han sido representadas a modo de ejemplo. El alcance de la invención se define por las reivindicaciones. A menos que se indique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria presentan los significados comúnmente conocidos por la persona con experiencia normal en la materia.
Claims (18)
- REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento para preparar el Compuesto Ique comprende aislar un solvato de etanol cristalino del Compuesto IIay convertir el solvato de etanol del Compuesto Ila en el Compuesto I o un solvato del mismo.
- 2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el aislamiento del solvato de etanol cristalino del compuesto IIa comprende cristalizar el compuesto IIa a partir de una mezcla de los compuestos de fórmula II
- 3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la conversión del solvato de etanol cristalino del Compuesto IIa comprende reaccionar el Compuesto IIa con 2-halo-4-cianopiridina para obtener el Compuesto I.
- 4. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que cristalizar el solvato de etanol cristalino del Compuesto IIa comprende suspender o disolver una mezcla diastereomérica de los compuestos de Fórmula II en un sistema de disolvente de etanol, añadir una base, y agitar la mezcla entre 0 y 25 °C, y añadir al menos un disolvente no polar.
- 5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que la base se selecciona de los grupos que consisten en 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno ("TBD"), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno ("DBN"), trietilamina, diisopropil amina, N,N-diisopropil etilamina, N-metilmorfolina, morfolina, N-metil-piperazina, piridina, butilamina, dibutilamina y 1,5-diazabiciclo(4.3.0)non-5-eno, o una mezcla de los mismos.
- 6. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que la mezcla de compuestos de Fórmula II se obtiene haciendo reaccionar 2-clorobenzaldehído con 5-fluoropiridin-3-amina en metanol, seguido de la reacción del producto resultante con ácido (S)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico y 1,1-difluoro-3-isocianatociclobutano para obtener una mezcla de compuestos de Fórmula II.
- 7. El procedimiento de la reivindicación 1 que comprende hacer reaccionar el solvato de etanol cristalino del Compuesto IIa con 2-bromoisonicotinonitrilo para producir el Compuesto I.
- 8. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar el solvato de etanol cristalino del Compuesto IIa con 2-bromoisonicotinato de etilo para dar el intermedio S9:
- 9. El procedimiento de la reivindicación 8, que comprende reducir el intermedio S9 en presencia de NH3 para proporcionar la amida S10:
- 10. El procedimiento de la reivindicación 9, que comprende mezclar S10 con anhídrido trifluoroacético (TFAA) en presencia de piridina para obtener el Compuesto I.
- 11. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que: (a) el solvato ed etanol cristalino del Compuesto Ila se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende uno o más de los siguientes picos en 20: 7.2° ± 0,2 °, 8,6° ± 0,2 °, 12,2° ± 0,2 °, 13,1° ±0,2 °, 14,4° ±0,2°, 16,7° ±0,2°, 19,4° ±0,2 °, 19,8° ± 0,2°, 21,8° ± 0,2 ° y 25,2° ± 0,2 °; o (b) el solvato de etanol cristalino del compuesto IIa se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende tres o más de los picos siguientes en 20: 7.2° ± 0,2°, 8,6° ± 0,2°, 12,2° ± 0,2°, 13,1° ± 0,2°, 14,4° ± 0,2°, 16,7° ± 0,2°, 19,4° ± 0,2°, 19,8° ± 0,2°, 21,8° ± 0,2° y 25,2° ± 0,2°.
- 12. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que: (a) el solvato de etanol cristalino del Compuesto IIa tiene una pureza diastereomérica de al menos el 90 % y una pureza química de al menos el 80 %; o (b) el solvato de etanol cristalino del compuesto IIa tiene una pureza diastereomérica comprendida entre el 90 % y el 99 %; o (c) el solvato de etanol cristalino del compuesto IIa tiene una pureza química comprendida entre el 80 % y el 99 %.
- 13. Un procedimiento para preparar un solvato de etanol cristalino del Compuesto IIa:y una base en un sistema de disolvente de etanol, añadir al menos un disolvente no polar y aislar un solvato de etanol cristalino del compuesto IIa; opcionalmente, en el que la base se selecciona del grupo que consiste en 1,5,7-triazabicido[4.0]dec-5-eno ("TBD"), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno ("DBN"), trietilamina, diisopropilamina, N,N-diisopropil-etilamina, N-metilmorfolina, morfolina, N-metil-piperazina, piridina, butilamina, dibutilamina y 1,5-diazabiciclo(4.3.0)non-5-eno, o una mezcla de las mismas.
- 14.El procedimiento de la reivindicación 13, en el que: (a) el solvato de etanol cristalino del Compuesto IIa tiene una pureza diastereomérica de al menos el 90 % y una pureza química de al menos el 80 %; y/o (b) el solvato de etanol cristalino del compuesto IIa tiene una pureza diastereomérica comprendida entre el 90 % y el 99 %.
- 15.El procedimiento de cualquiera de las realizaciones 13-14, en el que (a) el solvato de etanol cristalino del Compuesto IIa secaracteriza porun patrón de difracción de rayos polvo X (XRPD) en el que están presentes al menos el 50 % de los picos más intensos mostrados en la tabla siguiente:continuacióny/o (b) el solvato de etanol cristalino del compuesto IIa secaracteriza porun patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende uno o más de los siguientes picos en 20: 7.2° ± 0,2 °, 8,6° ± 0,2 °, 12,2° ± 0,2 °, 13,1° ±0 ,2°, 14,4° ±0,2°, 16,7° ±0,2°, 19,4° ±0 ,2 °, 19,8° ±0,2°, 21,8° ± 0,2 ° y 25,2° ±0,2 °; y/o (c) el solvato de etanol cristalino del compuesto IIa secaracteriza porun patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende tres o más de los picos siguientes en 20: 7.2° ± 0,2 °, 8,6° ± 0,2 °, 12,2° ± 0,2 °, 13,1° ±0,2 °, 14,4° ±0,2°, 16,7° ±0,2°, 19,4° ±0 ,2 °, 19,8° ±0,2°, 21,8° ± 0,2 ° y 25,2° ±0,2 °; y/o (d) en el que el solvato de etanol cristalino del compuesto IIa tiene una pureza química comprendida entre el 80% y el 99%.
- 16.Un solvato de etanol cristalino del Compuesto IIa:
- 17.El solvato de etanol cristalino de la reivindicación 16, en el que (a) el solvato de etanol cristalino del Compuesto Ila secaracteriza porun patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) en el que están presentes al menos el 50 % de los picos más intensos mostrados en la tabla siguiente:continuacióno (b) el solvato de etanol cristalino del compuesto IIa secaracteriza porun patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende uno o más de los siguientes picos en 20: 7.2° ± 0,2 °, 8,6° ± 0,2 °, 12,2° ± 0,2 °, 13,1° ± 0,2 °, 14,4° ± 0,2°, 16,7° ± 0,2°, 19,4° ± 0,2 °, 19,8° ± 0,2°, 21,8° ± 0,2 ° y 25,2° ± 0,2 °; o bien (c) el solvato de etanol cristalino del Compuesto IIa secaracteriza porun patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende tres o más de los siguientes picos en 20: 7.2° ± 0,2°, 8,6° ± 0,2°, 12,2° ± 0,2°, 13,1° ± 0,2°, 14,4° ± 0,2°, 16,7° ± 0,2°, 19,4° ± 0,2°, 19,8° ± 0,2°, 21,8° ± 0,2° y 25,2° ± 0,2°.
- 18.El solvato de etanol cristalino de la reivindicación 16, en el que (a) el solvato de etanol cristalino tiene una pureza diastereomérica de entre el 90 % y el 99 %; o (b) el solvato de etanol cristalino tiene una pureza diastereomérica de al menos el 99 %; o (c) el solvato de etanol cristalino tiene una pureza diastereomérica de al menos el 90 % y una pureza química de al menos el 80 %; o (d) el solvato de etanol cristalino tiene una pureza química de entre el 80 % y el 99 %.
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