MD4010331T2 - Procedeu de obținere a ivosidenibului și a unui intermediar al acestuia - Google Patents
Procedeu de obținere a ivosidenibului și a unui intermediar al acestuia Download PDFInfo
- Publication number
- MD4010331T2 MD4010331T2 MDE20220658T MDE20220658T MD4010331T2 MD 4010331 T2 MD4010331 T2 MD 4010331T2 MD E20220658 T MDE20220658 T MD E20220658T MD E20220658 T MDE20220658 T MD E20220658T MD 4010331 T2 MD4010331 T2 MD 4010331T2
- Authority
- MD
- Moldova
- Prior art keywords
- ethanol solvate
- compound
- iia
- compound iia
- crystalline ethanol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- WIJZXSAJMHAVGX-DHLKQENFSA-N ivosidenib Chemical compound FC1=CN=CC(N([C@H](C(=O)NC2CC(F)(F)C2)C=2C(=CC=CC=2)Cl)C(=O)[C@H]2N(C(=O)CC2)C=2N=CC=C(C=2)C#N)=C1 WIJZXSAJMHAVGX-DHLKQENFSA-N 0.000 title abstract description 6
- 229950010738 ivosidenib Drugs 0.000 title abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 324
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 212
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 101
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 62
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 47
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 27
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 27
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 10
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FVKFHMNJTHKMRX-UHFFFAOYSA-N 3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1CCN2CCCNC2=N1 FVKFHMNJTHKMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- SBNQZJXLQLUESH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopyridine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=NC(Br)=C1 SBNQZJXLQLUESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AWSJFEKOXQBDSL-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine-4-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC(C#N)=CC=N1 AWSJFEKOXQBDSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KNGUWKBLWSRYCV-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoro-3-isocyanatocyclobutane Chemical compound FC1(F)CC(N=C=O)C1 KNGUWKBLWSRYCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZRORIJXOWXYPMO-UHFFFAOYSA-N 5-fluoropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CN=CC(F)=C1 ZRORIJXOWXYPMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 102100037845 Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Human genes 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101000960234 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Proteins 0.000 description 10
- 102100039905 Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Human genes 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 9
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101001042041 Bos taurus Isocitrate dehydrogenase [NAD] subunit beta, mitochondrial Proteins 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000599886 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Proteins 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010075869 Isocitrate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 7
- 102000012011 Isocitrate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 7
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 7
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 6
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 6
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-O NADP(+) Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-O 0.000 description 5
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 101710175291 Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Proteins 0.000 description 4
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710102690 Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Proteins 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 208000025324 B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000007125 Buchwald synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 2
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-M NAD(1-) Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-M 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N isocitric acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical class CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030173 low grade glioma Diseases 0.000 description 2
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000005895 oxidative decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- WIJZXSAJMHAVGX-XADRRFQNSA-N (2s)-n-[1-(2-chlorophenyl)-2-[(3,3-difluorocyclobutyl)amino]-2-oxoethyl]-1-(4-cyanopyridin-2-yl)-n-(5-fluoropyridin-3-yl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound FC1=CN=CC(N(C(C(=O)NC2CC(F)(F)C2)C=2C(=CC=CC=2)Cl)C(=O)[C@H]2N(C(=O)CC2)C=2N=CC=C(C=2)C#N)=C1 WIJZXSAJMHAVGX-XADRRFQNSA-N 0.000 description 1
- RLCKHJSFHOZMDR-UHFFFAOYSA-N (3R, 7R, 11R)-1-Phytanoid acid Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)CC(O)=O RLCKHJSFHOZMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBTKGKVQEXAYEM-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(Br)=C1 YBTKGKVQEXAYEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLCKHJSFHOZMDR-PWCSWUJKSA-N 3,7R,11R,15-tetramethyl-hexadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCC[C@@H](C)CCC[C@@H](C)CCCC(C)CC(O)=O RLCKHJSFHOZMDR-PWCSWUJKSA-N 0.000 description 1
- VPDIXJCBBUZNPO-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine-4-carbonitrile Chemical compound BrC1=CN=CC=C1C#N VPDIXJCBBUZNPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAODDCZFBZNYSO-UHFFFAOYSA-N 3-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCC1=O CAODDCZFBZNYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000026641 DNA hypermethylation Effects 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 101500027919 Homo sapiens 29kDa cytosolic podoplanin intracellular domain Proteins 0.000 description 1
- 101100125468 Homo sapiens IDH1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100452039 Homo sapiens IDH2 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000007666 Klatskin Tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108010085186 Peroxisomal Targeting Signals Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000012751 Pyruvate Dehydrogenase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108010090051 Pyruvate Dehydrogenase Complex Proteins 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- -1 chlorophenyl-substituted carbon Chemical class 0.000 description 1
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- KAJIRIIDTCRPKH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromopyridine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=NC=C1Br KAJIRIIDTCRPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 102000055869 human IDH1 Human genes 0.000 description 1
- 102000012084 human isocitrate dehydrogenase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010036396 human isocitrate dehydrogenase 2 Proteins 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 201000007450 intrahepatic cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- JDUJUPAGCBYIRR-UHFFFAOYSA-N isocyanatocyclobutane Chemical compound O=C=NC1CCC1 JDUJUPAGCBYIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 201000006462 myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COCAUCFPFHUGAA-MGNBDDOMSA-N n-[3-[(1s,7s)-5-amino-4-thia-6-azabicyclo[5.1.0]oct-5-en-7-yl]-4-fluorophenyl]-5-chloropyridine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C([C@@]23N=C(SCC[C@@H]2C3)N)=CC=1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=N1 COCAUCFPFHUGAA-MGNBDDOMSA-N 0.000 description 1
- FNYGWXSATBUBER-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2-(3-fluoro-n-[2-(2-methylimidazol-1-yl)acetyl]anilino)-2-(2-methylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=NC=CN1CC(=O)N(C=1C=C(F)C=CC=1)C(C=1C(=CC=CC=1)C)C(=O)NC1CCCCC1 FNYGWXSATBUBER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037993 perihilar cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000858 peroxisomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001718 repressive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Prezenta cerere se referă la o metodă pentru prepararea unui solvat de etanol cristalin substanţial şi diastereomeric pur al Compusului IIa şi utilizarea acestuia pentru sintetizarea Ivosidenibului.
Description
REFERINŢĂ LA CERERI ASOCIATE
Această cerere revendică prioritatea cererii de brevet provizorii U.S. Nr. 62/884.480, înregistrată în 08 August 2019.
CONTEXT
Izocitrat dehidrogenazele (IDH) catalizează decarboxilarea oxidativă a izocitratului spre 2-oxoglutarat (adică, α-cetoglutarat). Aceste enzime aparţin de două subclase distincte, dintre care una utilizează NAD(+) ca acceptor de electroni şi cealaltă NADP(+). Au fost raportate cinci izocitrat dehidrogenaze: trei izocitrat dehidrogenaze dependente de NAD(+), care sunt localizate în matricea mitocondrială şi două izocitrat dehidrogenaze dependente de NADP(+), dintre care una este mitocondrială şi cealaltă predominant citosolică. Fiecare izoenzimă dependentă de NADP(+) este un homodimer.
IDH1 (izocitrat dehidrogenază 1 (NADP+), citosolic) este cunoscut, de asemenea, ca IDH; IDP; IDCD; IDPC sau PICD. Proteina codificată de această genă este izocitrat dehidrogenaza dependentă de NADP(+) existentă în citoplasmă şi peroxizomi. Ea conţine secvenţa semnalului de ţintire peroxizomal PTS-1. Prezenţa acestei enzime în peroxizomi sugerează roluri în regenerarea NADPH pentru reduceri intraperoxizomale, cum ar fi transformarea 2,4-dienoil-CoA în 3-enoil-CoA, precum şi în reacţiile peroxizomale care consumă 2-oxoglutarat, şi anume alfa-hidroxilarea acidului fitanic. Enzima citoplasmatică joacă un rol semnificativ în producţia citoplasmatică de NADPH.
Gena IDH1 umană codifică o proteină de 414 aminoacizi. Secvenţele de nucleotide şi aminoacizi pentru IDH1 uman pot fi găsite ca intrări GenBank NM_005896.2 şi, respectiv, NP_005887.2. Secvenţele de nucleotide şi aminoacizi pentru IDH1 sunt, de asemenea, descrise în, de exemplu, Nekrutenko şi colab., Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684 (1998); Geisbrecht şi colab., J. Biol. Chem. 274:30527-30533 (1999); Wiemann şi colab., Genome Res. 11:422-435 (2001); echipa de proiect MGC, Genome Res. 14:2121-2127 (2004); Lubec şi colab., depus (DEC-2008) la UniProtKB; Kullmann şi colab., depus (JUN-1996) la bazele de date EMBL/GenBank/DDBJ; şi Sjoeblom şi colab., Science 314:268-274 (2006).
A fost descoperit că mutaţiile IDH1 prezente în anumite celule canceroase au ca rezultat o nouă capacitate a enzimei de a cataliza reducerea dependentă de NADPH a α-cetoglutaratului spre R(-)-2-hidroxiglutarat (2HG). Se crede că producţia de 2HG contribuie la formarea şi progresia cancerului (Dang, L şi colab., Nature 2009, 462:739-44).
IDH2 (izocitrat dehidrogenază 2 (NADP+), mitocondrială) este cunoscută, de asemenea, ca IDH; IDP; IDHM; IDPM; ICD-M; sau mNADP-IDH. Proteina codificată de această genă este izocitrat dehidrogenaza dependentă de NADP(+) existentă în mitocondrii. Ea joacă un rol în metabolismul intermediar şi în producerea de energie. Această proteină se poate asocia sau interacţiona strâns cu complexul de piruvat dehidrogenază. Gena IDH2 umană codifică o proteină de 452 de aminoacizi. Secvenţele de nucleotide şi aminoacizi pentru IDH2 pot fi găsite ca intrări GenBank NM_002168.2 şi, respectiv, NP_002159.2. Secvenţa de nucleotide şi aminoacizi pentru IDH2 uman este, de asemenea, descrisă în, de ex., Huh şi colab., depus (NOV-1992) la bazele de date EMBL/GenBank/DDBJ; şi echipa de proiect MGC, Genome Res. 14:2121-2127 (2004).
IDH2 care nu este mutant, de ex., de tip sălbatic, catalizează decarboxilarea oxidativă a izocitratului spre α-cetoglutarat (α-KG).
A fost descoperit că mutaţiile IDH2 prezente în anumite celule canceroase au ca rezultat o nouă capacitate a enzimei de a cataliza reducerea dependentă de NADPH a α-cetoglutaratului spre R(-)-2-hidroxiglutarat (2HG). 2HG nu este format de către IDH2 de tip sălbatic. Se crede că producţia de 2HG contribuie la formarea şi progresia cancerului (Dang, L şi colab., Nature 2009, 462:739-44).
Mutaţii IDH1 sau IDH2 apar în peste 70% dintre tumorile difuze de gliom de grad scăzut (LGG). Mutaţiile IDH au ca rezultat acumularea de 2-HG, despre care se crede că facilitează tumorigeneza prin hipermetilare a ADN-ului, metilare represivă crescută a histonelor şi inhibare a proceselor de diferenţiere. Studiile efectuate cu un compus instrument cunoscut cu denumirea AGI-5198, despre care a fost arătat că inhibă IDH1 mutant (mIDH1), dar nu IDH2 mutant (mIDH2), au demonstrat că inhibarea proteinelor mIDH1 poate reprima creşterea glioamelor acţionată de mIDH1 în unele sisteme model (D. Rohle şi colab. Science 340:626-630 (2013)).
Brevetul U.S. Nr. 9,474,779 B2 şi brevetul U.S. Nr. 9,968,595 B2, încorporate aici în întregime prin referinţă, dezvăluie un compus descris prin denumirea chimică (S)-N-((S)-1-(2-Clorfenil)-2-(3,3-difluorciclobutilamino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(5-fluorpiridin-3-il)-5-oxopirolidin-2-carboxamidă, desre care a fost arătat că acţionează ca un inhibitor de proteine IDH1 mutante în teste biochimice şi pe celule. În funcţie de convenţia de denumire, acest compus poate fi denumit, de asemenea, (2S)-N-{(1S)-1-(2-clorfenil)-2-[(3,3-difluorciclobutil)amino]-2-oxoetil}-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(5-fluorpiridin-3-il)-5-oxopirolidin-2-carboxamidă. În plus, în 2015, compusului i-a fost atribuit următorul INN: ivosidenib. Structura ivosidenibului este descrisă aici ca compus I:
Există o nevoie de o metodă de fabricare eficientă şi la scară largă pentru prepararea Compusului I pentru utilizare pentru tratarea pacienţilor cu o afecţiune malignă hematologică, cum ar fi leucemie mielogenă acută (AML), sindrom mielodisplazic (MDS), neoplasme mieloproliferative (MPN), neoplasme mielodisplazice/mieloproliferative, leucemie mielomonocitară cronică (CMML), leucemii limfoblastice acute B (BALL) sau limfom (de ex., limfom cu celule T), sau cu o tumoare solidă, cum ar fi gliom, colangiocarcinom, condrosarcom, cancer de prostată, cancer de colon, melanom, sau cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC), fiecare dintre cele de mai sus fiind caracterizată prin prezenţa unei alele mutante a IDH1. În unele variante de realizare, afecţiunea malignă hematologică este recidivă sau refractară; în alte variante de realizare, afecţiunea malignă hematologică este nou diagnosticată sau pacientul nu este eligibil pentru chimioterapie de inducţie intensivă. În unele variante de realizare, afecţiunea malignă hematologică este leucemie mielogenă acută (AML) recidivă sau refractară. În alte variante de realizare, afecţiunea malignă hematologică este leucemie mielogenă acută (AML) nou diagnosticată. În alte variante de realizare, tumora solidă este colangiocarcinom. În încă alte variante de realizare, colangiocarcinomul este selectat dintre colangiocarcinom intrahepatic, colangiocarcinom perihilar şi colangiocarcinom distal. În încă alte variante de realizare pacientul are condrosarcom. În alte variante de realizare, afecţiunea malignă hematologică sau tumora solidă este avansată.
Documente citate
ACS Medicinal Chemistry Letters, vol. 9, nr. 4, 12 aprilie 2018, paginile 300-305 descrie AG-120 (Ivosidenib), un inhibitor de IDH1 mutant pentru tratamentul cancerelor mutante IDH1.
EXPUNERE PE SCURT
Într-un aspect, prezenta cerere se referă la o metodă de preparare a Compusului I, care cuprinde izolarea unui solvat de etanol cristalin al Compusului Iia
şi transformarea solvatului de etanol cristalin al Compusului IIa în Compus I sau într-un solvat al acestuia. În unele aspecte, solvatul de etanol cristalin al Compusului IIa este substanţial pur din punct de vedere chimic şi diastereomeric. Solvatul de etanol cristalin al Compusului IIa substanţial pur din punct de vedere chimic şi diastereomeric este denumit, de asemenea, "Solvat de etanol de tip A al Compusului IIa". În unele variante de realizare, Compusul I este obţinut sub forma unui solvat de acetat de izopropil, care poate fi transformat în alţi solvaţi, precum şi într-o formă solidă non-solvat sau anhidră.
Într-un alt aspect, prezenta cerere se referă la o metodă de preparare a unui solvat de etanol de tip A al compusului Iia, care cuprinde suspendarea sau dizolvarea unui amestec de compuşi IIa şi IIb în soluţie de bază şi un sistem de solvent etanolic, adăugarea unui solvent nepolar şi izolarea solvatului de etanol de tip A al compusului IIa. Aşa cum este utilizat aici, termenul "suspendare" înseamnă punerea în contact a unui material cu un solvent sau cu un amestec de solvenţi, astfel încât materialul din suspensie să fie cel puţin parţial dizolvat.
Într-un alt aspect, prezenta cerere se referă la un solvat de etanol cristalin de tip A al compusului IIa în sine. În unele variante de realizare, solvatul de etanol de tip A este substanţial pur din punct de vedere chimic. În alte variante de realizare, solvatul de etanol de tip A este substanţial pur din punct de vedere diastereomeric. În alte variante de realizare, solvatul de etanol de tip A este substanţial pur din punct de vedere chimic şi diastereomeric.
SCURTĂ DESCRIERE A DESENELOR
Figura 1 este o difractogramă de raze X în pulbere (XRPD) a solvatului de etanol de tip A al compusului IIa.
Figura 2 conţine profiluri de calorimetrie de scanare diferenţială (DCS) şi de analiză termogravimetrică (TGA) ale solvatului de etanol de tip A al compusului IIa.
DESCRIEREA DETALIATĂ A DESENELOR ŞI A DIVERSELOR VARIANTE DE REALIZARE
Într-un aspect, prezenta cerere se referă la o metodă de îmbogăţire stereochimică a unui amestec de compuşi cu Formula II:
pentru a se obţine un solvat de etanol al compusului IIa:
sub forma unui material cristalin substanţial pur din punct de vedere chimic şi diastereomeric. Aşa cum este utilizat aici, termenul "un compus IIa substanţial pur din punct de vedere chimic şi diastereomeric" se referă la un solvat de etanol al Compusului IIa care are un exces diastereomeric de cel puţin aproximativ 90% şi o puritate chimică de cel puţin aproximativ 80%. În unele variante de realizare, solvatul de etanol cristalin al compusului IIa substanţial pur din punct de vedere diastereomeric are un exces diastereomeric de cel puţin aproximativ 90%, cel puţin aproximativ 91%, cel puţin aproximativ 92%, cel puţin aproximativ 93%, cel puţin aproximativ 94%, la cel puţin aproximativ 95%, cel puţin aproximativ 96%, cel puţin aproximativ 97%, cel puţin aproximativ 98%, cel puţin aproximativ 99%, cel puţin aproximativ 99,5%, cel puţin 99,7%, cel puţin 99,8%, cel puţin 99,9% (sau orice procent între 90% şi 100%). Aşa cum este utilizat aici, în contextul purităţii chimice, termenul "aproximativ" înseamnă ±0,5%. Aşa cum este utilizat aici, în contextul excesului diastereomeric, termenul "aproximativ" înseamnă, de asemenea, ±0,5%. Aşa cum este utilizat aici, excesul diastereomeric (sau %) este calculat folosind următoarea formulă:
în care Xa şi Xb sunt fracţiunile molare ale diastereomerilor IIa şi IIb, în care Compusul IIb are următoarea structură:
În alte variante de realizare, solvatul de etanol cristalin al compusului IIa are o puritate chimică de cel puţin aproximativ 80%, cel puţin aproximativ 81%, cel puţin aproximativ 82%, cel puţin aproximativ 83%, cel puţin aproximativ 84%, cel puţin aproximativ 85%, cel puţin aproximativ 86%, cel puţin aproximativ 87%, cel puţin aproximativ 88%, cel puţin aproximativ 89%, cel puţin aproximativ 90%, cel puţin aproximativ 91%, cel puţin aproximativ 92%, cel puţin aproximativ 93%, cel puţin aproximativ 94%, cel puţin aproximativ 95%, cel puţin aproximativ 96%, cel puţin aproximativ 97%, cel puţin aproximativ 98%, cel puţin aproximativ 99%, cel puţin aproximativ 99,5%, cel puţin 99,7%, cel puţin 99,8%, cel puţin 99,9% în greutate (sau orice procent între aproximativ 90% până la aproximativ 100%) raportat la greutatea compusului IIa (pe bază nesolvatată sau anhidră). Ar trebui să se înţeleagă că, în contextul purităţii chimice, procentul de greutate rămas cuprinde în general alte materiale, cum ar fi, de exemplu, impurităţi de reacţie, materii prime, reactivi, produse secundare şi/sau alte impurităţi de prelucrare rezultate din eapele de preparare şi/sau izolare şi/sau purificare. De exemplu, solvatul de etanol cristalin al compusului IIa poate fi considerat a fi substanţial pur din punct de vedere chimic dacă a fost determinat că el are o puritate chimică mai mare decât aproximativ 80% în greutate, aşa cum este măsurat prin metode standard şi general acceptate cunoscute în domeniu, în care restul de mai puţin decât aproximativ 20% în greutate constituie alte materiale, cum ar fi alte impurităţi de reacţie, materii prime, reactivi, produse secundare şi/sau impurităţi de prelucrare. Puritatea chimică poate fi determinată conform metodelor cunoscute în domeniu, de exemplu, cromatografie de lichid de înaltă performanţă (HPLC), LC-MS (cromatografie de lichid - spectrometrie de masă), spectroscopie de rezonanţă magnetică nucleară (RMN) sau spectroscopie în infraroşu. O persoană de specialitate în domeniu ar înţelege cu uşurinţă aceste metode şi cum să folosească aceste metode suplimentare (sau alternative) pentru determinarea sau evaluarea purităţii chimice.
Mai precis, prezenta cerere se referă la o metodă de îmbogăţire stereochimică a unui amestec de compuşi cu Formula II pentru a se obţine solvatul de etanol de tip A al compusului IIa sub forma unui material cristalin izolat cu un exces diastereomeric de cel puţin aproximativ 90%, cel puţin aproximativ 91%, cel puţin 92%, cel puţin 93%, cel puţin 94%, cel puţin 95%, cel puţin 96%, cel puţin 97%, cel puţin 98% sau cel puţin 99%.
Aşa cum este utilizat aici, se intenţionează ca expresiile "un amestec care cuprinde compuşii cu Formula II» şi „un amestec de compuşi cu Formula II" să cuprindă un amestec de compuşi IIa şi Iib, în care IIa şi IIb sunt prezenţi într-un raport între 1:99 şi 99:1. În unele variante de realizare, un amestec de compuşi cu Formula II poate fi un amestec racemic. În alte variante de realizare a unui amestec de compuşi cu Formula II, Compusul IIb poate reprezenta mai mult de 50% din amestec. În alte variante de realizare a unui amestec de compuşi cu Formula II, Compusul IIa poate reprezenta mai mult decât 50% din amestec, dar mai puţin decât 100% din amestec.
S-a constatat că un solvat de etanol al Compusului IIa poate fi cristalizat selectiv din amestecuri de compuşi cu Formula II pentru a se obţine un solvat de etanol al Compusului IIa substanţial pur din punct de vedere chimic şi diastereomeric. Cristalizarea selectivă permite izolarea solvatului de etanol al Compusului IIa cu un exces diastereomeric. Aşa cum este utilizat aici, termenii "a se obţine", "izolarea", "izolat" şi "izolare" se referă la obţinerea şi separarea fizică a Compusului I, sau a unui solvat al acestuia, sau a unui solvat de etanol al Compusului IIa dintr-un amestec de reacţie. Aşa cum este utilizat aici, termenul "aproximativ" înseamnă ±0,5%. Izolarea oricăruia dintre compuşii descrişi aici, incluzând Compusul I, sau un solvat al acestuia, sau solvatul de etanol al Compusului Iia, poate fi realizată folosind orice metodă cunoscută persoanelor de specialitate în domeniu pentru a separa un material solid dintr-un lichid. Exemple de tehnici de separare adecvate pentru izolarea Compusului I sau a unui solvat al Compusului I sau a solvatului de etanol al Compusului IIa includ filtrarea.
Aşa cum este utilizat aici, "solvat" se referă la o formă cristalină a unei molecule, atom şi/sau ioni care cuprinde suplimentar una sau mai multe molecule de solvent sau solvenţi încorporaţi în structura reţelei cristaline. Moleculele de solvent din solvat pot fi prezente într-un aranjament obişnuit şi/sau într-un aranjament neordonat. Solvatul poate cuprinde, fie o cantitate stoechiometrică, fie nestoichiometrică de molecule de solvent. De exemplu, un solvat cu o cantitate nestoichiometrică de molecule de solvent poate rezulta din pierderea parţială a solventului din solvat sau poate rezulta direct din procesul de cristalizare. În mod alternativ, solvaţii pot să apară în formă de dimeri sau oligomeri care cuprind mai mult decât o moleculă, sau în structura reţelei cristaline.
Aşa cum este utilizat aici, termenii "non-solvat" sau "nesolvat" sau "anhidru" se referă la o formă cristalină care nu are una sau mai multe molecule de un solvent sau solvenţi încorporate în structura reţelei cristaline.
Compuşii IIa şi IIb conţin o grupare C-H care este susceptibilă de epimerizare şi intertransformare a configuraţiei stereochimice a carbonului substituit cu clorofenil al compuşilor IIa şi IIb. Deoarece Compusul IIa este epuizat din faza de soluţie a amestecului de cristalizare (din cauza cristalizării selective a Compusului IIa), reacţia de epimerizare transformă Compusul IIb în Compusul IIa (şi invers). Deoarece reacţia de epimerizare probabil nu este stereoselectivă din cauza relaţiei distale a celui de-al doilea centru chiral (cu excepţia unui posibil mic efect de la cel de-al doilea centru chiral sau de la un factor steric), un amestec de aproape 50/50 de IIa/IIb este probabil menţinut în faza de soluţie. În acelaşi timp, faza solidă devine îmbogăţită cu Compus IIa (un fenomen denumit aici îmbogăţire stereochimică) deoarece s-a constatat că în unele cazuri Compusul IIa este mai puţin solubil decât Compusul IIb şi, prin urmare, precipită preferenţial din soluţie. Astfel, prin cuplarea unei reacţii de epimerizare cu o etapă de cristalizare selectivă, s-a descoperit că procesul de "cristalizare dinamică" rezultat descris aici îmbogăţeşte stereochimic un amestec iniţial de diastereomeri (Compuşi IIa şi IIb) cu Compus IIa (care este apoi izolat) producând astfel un randament de Compus IIa care este mai mare decât cantitatea posibilă teoretic pe baza cantităţii de Compus IIa din amestecul iniţial de diastereomeri. De exemplu, dacă 10 grame de un amestec de compuşi cu Formula II conţin aproximativ 5 grame de fiecare dintre Compuşii IIa şi IIb, procesul de cristalizare dinamică descris mai sus ar putea permite izolarea Compusului IIa într-o cantitate mai mare decât 5 grame.
În unele aspecte, Compusul IIa este cristalizat dintr-un sistem de solvent etanolic în prezenţa unei baze, pentru a se obţine un solvat de etanol al Compusului IIa substanţial pur din punct de vedere chimic şi diastereomeric. Aşa cum este utilizat aici, expresia "sistem de solvent etanolic" este orice amestec de solvenţi care cuprinde cel puţin aproximativ 30%, cel puţin aproximativ 35%, cel puţin aproximativ 40%, cel puţin aproximativ 45%, cel puţin aproximativ 50%, cel puţin aproximativ 55%, cel puţin aproximativ 60%, cel puţin aproximativ 65%, cel puţin aproximativ 70%, cel puţin aproximativ 75%, cel puţin aproximativ 80%, cel puţin aproximativ 85%, cel puţin aproximativ 90%, cel puţin 92%, cel puţin 93%, cel puţin 94%, cel puţin 95%, cel puţin 96%, cel puţin 97% sau cel puţin 98% în volum de etanol. În unele variante de realizare, sistemul de solvent etanolic conţine 100% etanol. În unele variante de realizare, sistemul de solvent etanolic nu conţine toluen, trifluoretanol (TFE), acetonitril, N,N-dimetilformamidă (DMF), acetat de metil sau MTBE, sau amestecuri care cuprind oricare dintre acestea, cu excepţia cazului în care sistemul de solvent etanolic cuprinde cel puţin 30 % (în volum) de etanol.
În anumite variante de realizare, baza este o amină primară, secundară sau terţiară. Baze adecvate includ 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-enă ("TBD"), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-enă ("DBN"), trietilamină, diizopropil amină, N,N-diizopropil etilamină, N-metilmorfolină, morfolină, N-metil-piperazină, piridină, butilamină, dibutilamină sau 1,5-diazabiciclo(4.3.0)non-5-enă, sau o combinaţie a acestora.
Procesul de cristalizare dinamică poate fi efectuat la o temperatură de -5 până la 25°C, -5 până la 20°C, 0 până la 25°C, 5 până la 20°C, 10 până la 18°C, 12 până la 18°C, 12 până la 17°C, 12 până la 16°C, sau 12 până la 15°C.
În anumite variante de realizare, procesul de cristalizare dinamică este efectuat în prezenţa a cel puţin 0,05 echivalenţi, cel puţin 0,10 echivalenţi, cel puţin 0,15 echivalenţi, cel puţin 0,20 echivalenţi sau cel puţin 0,25 echivalenţi de bază la fiecare echivalent de compuşi IIa şi IIb. În alte variante de realizare, procesul de cristalizare dinamică este realizat în prezenţa a aproximativ 0,04 echivalenţi, aproximativ 0,07 echivalenţi, aproximativ 0,10 echivalenţi, aproximativ 0,13 echivalenţi, aproximativ 0,16 echivalenţi, aproximativ 0,19 echivalenţi, aproximativ 0,22 echivalenţi, sau aproximativ 0,25 echivalenţi de bază la fiecare echivalent de compuşi IIa şi IIb. Aşa cum este utilizat aici, expresia "echivalent al compuşilor IIa şi IIb" se referă la echivalenţii totali ai celor doi compuşi prezenţi într-un amestec de compuşi cu Formula II. În alte variante de realizare, cristalizarea dinamică este efectuată în prezenţa a aproximativ 0,05 până la aproximativ 0,10 echivalenţi, aproximativ 0,10 până la aproximativ 0,15 echivalenţi, sau aproximativ 0,15 până la aproximativ 0,20 echivalenţi de bază la fiecare echivalent de compuşi IIa şi IIb. Aşa cum este utilizat în contextul echivalenţilor de bază, termenul "aproximativ" înseamnă ±0,02 echivalenţi. În unele variante de realizare a procesului de cristalizare dinamică din cerere, cantitatea de bază care este utilizată este catalitică. Aşa cum este utilizat aici, termenii "catalitic" şi "cantitate catalitică" se referă la între aproximativ 0,04 echivalenţi până la aproximativ 0,25 echivalenţi de bază la fiecare echivalent de compuşi IIa şi IIb. În unele variante de realizare, cantitatea catalitică de bază este de aproximativ 0,04 echivalenţi până la aproximativ 0,07 echivalenţi, aproximativ 0,04 echivalenţi până la aproximativ 0,10 echivalenţi, aproximativ 0,04 echivalenţi până la aproximativ 0,13 echivalenţi, aproximativ 0,04 echivalenţi până la aproximativ 0,16 echivalenţi, aproximativ 0,04 echivalenţi până la aproximativ 0,19, sau aproximativ 0,04 echivalenţi până la aproximativ 0,22 echivalenţi de bază la fiecare echivalent de compuşi IIa şi IIb. În alte variante de realizare, cantitatea catalitică de bază este de până la aproximativ 0,04 echivalenţi, până la aproximativ 0,07 echivalenţi, până la aproximativ 0,10 echivalenţi, până la aproximativ 0,13 echivalenţi, până la aproximativ 0,16 echivalenţi, până la aproximativ 0,19 echivalenţi, până la aproximativ 0,22 echivalenţi, sau până la aproximativ 0,25 echivalenţi de bază la fiecare echivalent de compuşi IIa şi IIb.
Condiţiile optime de preparare şi izolare a unui solvat de etanol al Compusului IIa substanţial pur din punct de vedere chimic şi diastereomeric, utilizând procesul de cristalizare dinamică din prezenta cerere, depind, în general, de temperatura de cristalizare, de solvent, de bază şi de cantitatea de bază. De exemplu, la capătul superior al intervalului de temperatură descris mai sus, un proces de degradare devine mai răspândit decât la temperaturi mai scăzute. Concentraţii mai mari de bază pot creşte, de asemenea, degradarea produsului. În plus, având în vedere că compuşii cu Formula II conţin legături peptidice, nucleofilitatea bazei poate contribui, de asemenea, la degradarea compuşilor. Cu toate acestea, chiar dacă se utilizează temperaturi mari, concentraţii mari de bază şi/sau o bază nucleofilă, procesul de cristalizare dinamică poate produce totuşi un compus IIa îmbogăţit stereochimic, deşi cu unele produse de degradare care pot necesita purificare suplimentară a compusului de solvatului de etanol izolat.
Într-un alt aspect, prezenta cerere se referă la o metodă de preparare a unui solvat de etanol cristalin al compusului IIa substanţial pur din punct de vedere chimic şi diastereomeric (adică, solvat de etanol de tip A al compusului IIa), care cuprinde cristalizarea compusului IIa dintr-un amestec de compuşi cu formula II dintr-un sistem de solvent etanolic, în prezenţa unei baze. Mai precis, prezenta cerere se referă la o metodă de preparare a solvatului de etanol de tip A al compusului IIa care cuprinde suspendarea sau dizolvarea unui amestec, care cuprinde compuşii cu Formula II, într-un sistem de solvent etanolic, adăugarea unei baze şi agitarea suspensiei sau soluţiei rezultate la o temperatură sub 25°C timp de cel puţin opt ore, înainte de adăugarea prin picurare a unui solvent aprotic nepolar (cum ar fi, de exemplu, un hexan, ciclohexan sau metilciclohexan sau un heptan) sau a unui amestec de solvenţi aprotici nepolari, urmată de separarea prin filtrare a solvatului de etanol sub forma unui solid. În unele variante de realizare, o soluţie sau suspensie de o bază şi un amestec care cuprinde compuşii cu Formula II într-un sistem de solvent etanolic este agitată la o temperatură de -5 până la 25 °C, -5 până la 20 °C, 0 până la 25 °C, 5 până la 20 °C, 10 până la 18 °C, 12 până la 18 °C, 12 până la 17 °C, 12 până la 16 °C sau 12 până la 15 °C timp de până la 12 ore, până la 14 ore, până la 16 ore, până la 18 ore sau până la 20 ore, înainte ca solventul aprotic nepolar sau amestecul de solvenţi aprotici nepolari să fie adăugat la suspensie sau soluţie. În unele variante de realizare, solventul aprotic nepolar poate fi selectat dintre tetraclorură de carbon, benzen, dietil eter, cloroform, metil terţ-butil eter (MTBE), dioxan, sau toluen, sau un amestec dintre oricare două sau mai multe dintre cele de mai sus. În unele variante de realizare, solventul aprotic nepolar poate fi selectat dintre pentan, ciclopentan, n-heptan, n-hexan, ciclohexan, sau metilciclohexan, sau un amestec dintre oricare două sau mai multe dintre cele de mai sus. În unele variante de realizare, solventul aprotic nepolar sau amestecul de solvenţi este adăugat prin picurare la suspensie sau soluţie pe parcurul unei perioade de la aproximativ un minut până la aproximativ douăzeci şi patru de ore. În unele variante de realizare, solventul aprotic nepolar sau amestecul de solvenţi este adăugat la suspensie sau soluţie dintr-o dată sau în două sau mai multe porţii pe parcursul unei perioade de aproximativ un minut până la aproximativ douăzeci şi patru de ore.
Poate fi adecvată orice bază care poate epimeriza Compusul IIa spre Compusul IIb (sau invers). Deşi alegerea bazei poate contribui la degradarea compuşilor cu Formula II (ceea ce este nedorit), procesul de cristalizare dinamică nu trebuie să evite degradarea cu totul. În schimb, gradul de degradare a compuşilor trebuie cântărit în raport cu randamentul compusului IIa îmbogăţit stereochimic care este izolat.
Baze adecvate pentru reacţia de epimerizare includ 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-enă ("TBD"), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-enă ("DBN"), trietilamină, diizopropilamină, N,N-diizopropil etilamină, N-metilmorfolină, morfolină, N-metil-piperazină, piridină, butilamină, dibutilamină sau 1,5-diazabiciclo(4.3.0)non-5-enă, sau o combinaţie a acestora.
În anumite variante de realizare, procesul de cristalizare dinamică este efectuat în prezenţa a cel puţin 0,05 echivalenţi, cel puţin 0,10 echivalenţi, cel puţin 0,15 echivalenţi, cel puţin 0,20 echivalenţi, sau cel puţin 0,25 echivalenţi de bază la fiecare echivalent de compuşi IIa şi IIb. În alte variante de realizare, cristalizarea dinamică este efectuată în prezenţa a aproximativ 0,04 echivalenţi, aproximativ 0,07 echivalenţi, aproximativ 0,10 echivalenţi, aproximativ 0,13 echivalenţi, aproximativ 0,16 echivalenţi, aproximativ 0,19 echivalenţi, aproximativ 0,22 echivalenţi, sau aproximativ 0,25 echivalenţi de bază la fiecare echivalent de compuşi IIa şi IIb. În alte variante de realizare, procesul de cristalizare dinamică este realizat în prezenţa a aproximativ 0,05 până la aproximativ 0,10 echivalenţi, aproximativ 0,10 până la aproximativ 0,15 echivalenţi, sau aproximativ 0,15 până la aproximativ 0,20 echivalenţi de bază la fiecare echivalent de compuşi IIa şi IIb. În unele variante de realizare a procesului de cristalizare dinamică din cerere, cantitatea de bază care este utilizată este catalitică.
În unele variante de realizare, solvatul de etanol de tip A al compusului IIa poate fi preparat prin adăugarea unui amestec de compuşi cu formula II la un sistem de solvent etanolic, adăugarea unei baze şi agitarea amestecului la -5 până la 25°C, -5 până la 20 °C, 0 până la 25 °C, 5 până la 20 °C, 10 până la 18 °C, 12 până la 18 °C, 12 până la 17 °C, 12 până la 16 °C, sau 12 până la 15 °C timp de până la 12 ore, 14 ore, 16 ore, 18 ore sau 20 ore înainte de adăugare prin picurare a unui solvent nepolar, cum ar fi n-heptan sau un amestec de solvenţi nepolari, urmată de o etapă de izolare.
Solvatul de etanol de tip A al compusului IIa poate fi identificat prin una sau mai multe dintre următoarele caracteristici: exces diastereomeric de cel puţin aproximativ 90%, cel puţin aproximativ 91%, cel puţin 92%, cel puţin 93%, cel puţin 94%, cel puţin 95% %, cel puţin 96%, cel puţin 97%, cel puţin 98% sau cel puţin 99%, şi un model de difracţie de raze X în pulbere care este în mod substanţial aşa cum este reprezentat în Figura 1, în care modelele XRPD au fost măsurate folosind un difractometru pentru pulbere echipat cu o sursă tub cu raze X de Cu. Tabelul 1 enumeră unghiurile, °2θ ±0,2° şi distanţa d dintre vârfurile de difracţie identificate în modelul experimental XRPD din FIG. 1. Aşa cum este utilizat aici în legătură cu excesul diastereomeric, termenul "aproximativ" înseamnă ±2,5%.
Tabelul 1: 2θ şi distanţa d din difractograma de raze X în pulbere a solvatului de etanol de tip A al compusului IIa.
Unghi [°2θ] distanţă d [Å] rel. Int. [%] 7,2 12,29 6,81 8,6 10,30 7,29 12,2 7,24 6,28 13,1 6,77 10,58 13,4 6,59 1,27 14,4 6,16 9,30 15,3 5,78 0,75 16,4 5,40 3,01 16,7 5,31 7,13 17,2 5,15 1,22 17,5 5,07 1,51 19,4 4,57 23,66 19,8 4,48 9,22 21,5 4,13 5,00 21,8 4,08 18,57 22,2 4,01 1,39 23,3 3,82 4,15 23,8 3,74 2,22 24,5 3,63 2,93 25,2 3,53 100,00 26,3 3,39 5,32 27,0 3,30 2,04 27,8 3,21 2,13 28,1 3,18 2,19 28,5 3,13 1,41 29,0 3,08 5,85 29,8 3,00 0,93 30,7 2,91 1,97 31,6 2,83 0,64 32,3 2,78 1,21 32,6 2,75 1,30 33,2 2,70 1,96 34,7 2,59 0,62 35,3 2,54 1,44 36,5 2,47 0,55 37,0 2,43 0,61 37,5 2,40 0,51 39,1 2,31 0,48
În unele variante de realizare, solvatul de etanol de tip A al compusului IIa poate fi caracterizat printr-un model de difracţie de raze X în pulbere (XRPD) care cuprinde unu sau mai multe dintre următoarele vârfuri la 2θ: 7,2° ± 0,2°, 8,6° ± 0,2°, 12,2° ± 0,2 °, 13,1 ° ± 0,2 °, 14,4 ° ± 0,2 °, 16,7 ° ± 0,2 °, 19,4 ° ± 0,2 °, 19,8 ° ± 0,2 °, 21,8 ° ± 0,2 ° şi 25,2° ± 0,2 °. În unele variante de realizare, solvatul de etanol de tip A al compusului IIa poate fi caracterizat printr-un model de difracţie de raze X în pulbere (XRPD) care cuprinde unu, două, trei, patru, cinci sau şase dintre următoarele vârfuri la 2θ: 7,2° ± 0,2 °, 8,6 ° ± 0,2 °, 12,2 ° ± 0,2 °, 13,1 ° ± 0,2 °, 14,4 ° ± 0,2 °, 16,7 ° ± 0,2 °, 19,4 ° ± 0,2 °, 19,8 ° ± 0,2 °, 21,8° ± 0,2 ° şi 25,2° ± 0,2 °. În unele variante de realizare, solvatul de etanol de tip A al compusului IIa poate fi caracterizat printr-un model de difracţie de raze X în pulbere (XRPD) care cuprinde trei sau mai multe dintre următoarele vârfuri la 2θ: 7,2° ± 0,2°, 8,6° ± 0,2°, 12,2 ° ± 0,2 °, 13,1 ° ± 0,2 °, 14,4 ° ± 0,2 °, 16,7 ° ± 0,2 °, 19,4 ° ± 0,2 °, 19,8 ° ± 0,2 °, 21,8 ° ± 0,2 ° şi 25,2° ± 0,2°.
Aşa cum este utilizat aici, termenul "un model de difracţie de raze X în pulbere (XRPD) în mod substanţial aşa cum este reprezentat" într-o figură definită înseamnă că, în scopuri de comparaţie, sunt prezente cel puţin 50% dintre vârfurile cele mai intense arătate în figură. Mai mult, trebuie înţeles că, în scopuri de comparaţie, este permisă o anumită variabilitate în poziţiile vârfului 2-teta faţă de cele arătate, cum ar fi ± 0,2 grade, şi că această variabilitate se aplică fiecărei poziţii de vârf.
Solvatul cristalin de etanol de tip A al compusului IIa poate fi, de asemenea, caracterizat prin calorimetrie de scanare diferenţială ("DSC") şi prin analiză termogravimetrică ("TGA"). Într-o variantă de realizare, solvatul cristalin de etanol de tip A al compusului IIa prezintă o termogramă DSC care cuprinde trei endoterme la 120,6 °C (temperatură de vârf), 136,4 °C (temperatură de vârf) şi 203,4 °C (temperatură de debut). Solvatul de etanol de tip A al compusului IIa poate fi, de asemenea, caracterizat printr-o pierdere în greutate de până la 10% în greutate la 150°C sau la mai puţin, aşa cum este determinat prin TGA. În unele variante de realizare, solvatul de etanol de tip A al compusului IIa este caracterizat printr-o pierdere în greutate de cel puţin 8,0% în greutate.
Figura 2 arată termogramele DSC şi TGA ale solvatului de etanol de tip A al compusului IIa.
Într-un alt aspect, prezenta cerere se referă la o metodă de preparare a Compusului I, care cuprinde obţinerea unui solvat de etanol cristalin de tip A al Compusului IIa substanţial pur din punct de vedere chimic şi diastereomeric, şi transformarea acestuia în Compus I.
În unele aspecte, obţinerea unui solvat de etanol cristalin de tip A al Compusului IIa substanţial pur din punct de vedere chimic şi diastereomeric cuprinde îmbogăţirea stereochimică şi cristalizarea selectivă a Compusului IIa dintr-un sistem de solvent etanolic utilizând procesul de cristalizare dinamică descris mai sus. Orice amestec de compuşi cu Formula II poate fi punctul de plecare pentru obţinerea unui solvat de etanol cristalin de tip A al Compusului IIa substanţial pur din punct de vedere chimic şi diastereomeric. În unele variante de realizare, compusul IIb substanţial pur din punct de vedere chimic şi diastereomeric poate fi punctul de plecare pentru obţinerea unui solvat de etanol cristalin al Compusului IIa substanţial pur din punct de vedere chimic şi diastereomeric.
Amestecul de compuşi cu Formula II poate fi preparat în conformitate cu orice metodă cunoscută persoanelor de specialitate în domeniu. Materiile prime pentru prepararea amestecului de compuşi cu Formula II sunt cunoscute în domeniu sau pot fi preparate în conformitate cu metodele cunoscute persoanelor de specialitate în domeniu, aşa cum este exemplificat prin metodele descrise în WO2013107291, WO2007076034, WO2006067445, WO2006067445, Atkinson, J. G. şi colab., J. Amer. Chem. Soc. 90:498 (1968), Berkessel. A. şi colab., Angew Chemie, Ed. Int. 53:11660 (2014); Angew. Chem. Int. Ed. Sun, X. şi colab., 52:4440 (2013), Topolovĉan, N. şi colab., Eur. J. Org. Chem. 2868 (2015) şi Pavlik, J. W. şi colab., J Heterocyclic Chem. 42:73 (2005), toate acestea fiind încorporate aici în întregime prin referinţă.
De exemplu, un amestec de compuşi cu Formula II poate fi preparat în conformitate cu Schema 1.
În Schema 1, un amestec de compuşi cu Formula II poate fi sintetizat prin reacţia benzaldehidei S1 cu amină primară S2 în metanol, urmată de reacţia produsului rezultat cu acid oxopirolidin-2-carboxilic S3 şi izocianatociclobutan S4, pentru a se obţine compuşii cu Formula. II.
Amestecul de compuşii cu Formula II poate suferi procesul de cristalizare dinamică din prezenta cerere pentru a obţine un solvat de etanol cristalin de tip A al Compusului IIa substanţial pur din punct de vedere chimic şi diastereomeric în conformitate cu procesul reprezentat în Schema 2.
La cristalizare dinamică poate fi obţinut un solvat de etanol cristalin de tip A al Compusului IIa substanţial pur din punct de vedere chimic şi diastereomeric poate fi izolat cu un exces diastereomeric de cel puţin aproximativ 90%, cel puţin aproximativ 91%, cel puţin 92%, cel puţin 93%, cel puţin 94%, cel puţin 95%, cel puţin 96%, cel puţin 97%, cel puţin 98%, sau cel puţin 99%.
Un solvat de etanol cristalin de tip A al Compusului IIa substanţial pur din punct de vedere chimic şi diastereomeric poate fi transformat în Compus I în conformitate cu orice metodă cunoscută persoanelor de specialitate în domeniu. De exemplu, un solvat de etanol cristalin de tip A al Compusului IIa substanţial pur din punct de vedere chimic şi diastereomeric poate fi transformat în Compus I în conformitate cu Schema 3. În Schema 3, o reacţie Buchwald a Compusului IIa cu bromoisonicotinonitril conduce la obţinere de Compus I.
În mod alternativ, un solvat de etanol cristalin de tip A al Compusului IIa substanţial pur din punct de vedere chimic şi diastereomeric poate fi transformat în Compus I în conformitate cu Schema 4. În Schema 4, Compusul I este sintetizat prin reacţia Compusului IIa cu 2-bromoisonicotinat de etil pentru a se obţine intermediar S9. Reducerea intermediarului S9 în prezenţa NH3 furnizează amidă S10. Amida S10 reacţionează apoi cu anhidridă trifluoracetică (TFAA) în prezenţa piridine şi a unui solvent adecvat, pentru a obţine Compus I. Solvenţi adecvaţi includ THF.
SECŢIUNE EXPERIMENTALĂ
Următoarele exemple sunt furnizate aici în scopuri ilustrative şi nu constituie în niciun fel limitări pentru oricare dintre revendicări.
Abrevieri:
TBD: 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-enă.
DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-enă
DBN: 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-enă.
EtOAc: acetat de etil.
IPAc: acetat de izopropil.
EtOH: etanol.
I-PROH: alcool izopropilic.
n-BuOH: n-butanol.
t-BuOH: t-butanol.
DCM: diclormetan.
THF: tetrahidrofuran.
2-MeTHF: 2-metil tetrahidrofuran.
DMF: dimetilformamidă.
DMSO: dimetil sulfoxid.
RT (sau rt): Temperatura camerei
Aşa cum este utilizat aici, "LCAP", care reprezintă "procent de suprafaţă de cromatografie de lichid", înseamnă procentul din aria vârfului de compuşi de interes în raport cu aria totală a vârfurilor.
Experimente HPLC au fost desfăşurate utilizând un Agilent 1100 cu detector DAD cu Phenomenex Cellulos-4, 250x4,6 mm, coloană de 5 µm şi hexan/etanol ca fază mobilă.
1H RMN: Soluţia 1H RMN a fost colectată pe un spectrometru Bruker 400MHz RMN folosind DMSO-d6.
Analiza termică DSC a fost efectuată pe un DSC TA Q2000 (de la TA Instruments). Probele au fost preparate în vase din aluminiu sertizate şi au fost testate de la RT până la temperatura dorită, la o viteză de încălzire de 10 °C/min folosind N2 ca gaz de purjare.
Analiza termică TGA a fost efectuată pe un TA Q5000 TGA (de asemenea, de la TA Instruments). Probele au fost preparate în vase din aluminiu sertizate şi au fost testate de la RT până la temperatura dorită, la o viteză de încălzire de 10 °C/min cu modulare timp de 60 s folosind N2 ca gaz de purjare.
Probe pentru difracţie de raze X în pulbere au fost iluminate cu radiaţii Cu Kα1 (1,540598 Å) şi Cu Kα2 (1,544426 Å) la un raport Kα1/Kα2 de 0,50, şi datele XRPD au fost colectate de la 3 până la 40° 2θ.
Cristalizare dinamică a unui amestec care cuprinde compuşi IIa şi IIb
Un amestec 53:47 de compuşi cu Formula II (100 g, 89 A% prin HPLC, 185,0 mmoli) în etanol (300 mL) a fost combinat la 15°C cu 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec -5-enă (2,0 g, 14,4 mmoli) şi ulterior a fost agitat la 14-17°C timp de 20 ore. La amestecul de reacţie a fost adăugat prin picurare n-heptan (300 mL). După agitare suplimentară la 14-17°C timp de 1 oră, solidele au fost colectate prin filtrare. Turta de filtrare a fost spălată cu EtOH/n-heptan (200 ml, 1v/1v) sub 25°C şi a fost uscată în vid la 50°C pentru a se obţine Compus IIa sub forma unui solid alb, solvat etanol (58,5 g, puritate 99,4 A%, randament 65%) în raport >99,9:0,1 dintre compuşii IIa şi IIb.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,0-8,9 (bm, 2 H), 8,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,02 (bs, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,21 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,11 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 6,38 (bs, 1H), 4,14 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 4,00 (bs, 1H), 3,05 până la 2,84 (m, 2 H), 2,7 până la 2,3 (m, 2H), 2,10 (ddd, J = 16,8, 9,5, 7,6 Hz, 1H), 2,03 până la 1,92 (m, 1H), 1,90 până la 1,70 (m, 2H). Etanol δ (4,34, t, J = 5,1 Hz, 1 H), 3,43 (dq, J = 6,9, 4,9 Hz, 2H), 1,04 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LC MS pentru Compusul IIa ESI(+) găsit [M+H]+ 481.
Sinteza compusului I conform schemei 2
Într-o variantă de realizare, un solvat de etanol cristalin al Compusului IIa substanţial pur din punct de vedere chimic şi diastereomeric este transformat în Compus I. O astfel de transformare implică agitarea Compusului IIa (0,20 mmoli), 2-bromoisonicotinonitril (0,30 mmoli), Cs2CO3 (129 mg, 0,39 mmoli), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,02 mmoli) şi Xant-Phos (9,4 mg, 0,02 mmoli) în 1,4-dioxan (10 mL) sub N2 la 80 °C peste noapte. După filtrare, filtratul este concentrat în vid şi reziduul este purificat printr-o metodă standard pentru a se obţine Compus I.
Sinteza compusului I conform schemei 3
În mod alternativ, conform Schemei 3, Compus IIa şi 2-bromoisonicotinat de etil (compus S8) sunt combinate într-un solvent pentru a suferi o reacţie Buchwald pentru a se obţine Compus S9. Esterul etilic al compusului S9 poate fi redus pentru a forma amidă S10, care poate suferi o reacţie de condensare suplimentară pentru a introduce gruparea funcţională nitril în compusul I.
Mai precis, un amestec de un solvat de etanol cristalin al Compusului IIa substanţial pur din punct de vedere chimic şi diastereomeric (0,20 mmoli), 2-bromoisonicotinat (0,30 mmoli), Cs2CO3 (129 mg, 0,39 mmoli), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,02 mmoli) şi Xant-Phos (9,4 mg, 0,02 mmoli) în 1,4-dioxan (10 mL) este agitat sub N2 la 80 °C peste noapte. După filtrare, filtratul este concentrat în vid şi reziduul este purificat printr-o metodă standard pentru a se obţine Compus S9. Un amestec de compus S9 (0,3 mmoli), NH3 (0,4-1 mmoli) şi MeOH este agitat peste noapte la 60°C, într-un tub etanş. După filtrare, filtratul este concentrat în vid şi reziduul este purificat printr-o metodă standard pentru a se obţine Compus S10. Un amestec de compus S10 (0,3 mmoli), piridină şi TFAA este agitat în THF la 0°C peste noapte. Amestecul de reacţie este concentrat în vid şi reziduul este purificat printr-o metodă standard pentru a se obţine Compus I.
Reacţie chimică de epimerizare
Condiţiile optime pentru cristalizarea dinamică ar implica, în general, o reacţie de epimerizare rapidă cu degradare minimă a compuşilor. Pentru un compus susceptibil de epimerizare, condiţiile optime pentru realizarea epimerizării rapide cu degradare minimă depind în general de temperatura de reacţie, de bază, de concentraţia de bază şi de solvent. Au fost efectuate numeroase experimente pentru a arăta că procesul de cristalizare dinamică din prezenta cerere ar îmbunătăţi eficienţa unei metode de fabricare la scară largă pentru prepararea compusului I.
Atunci când compusul IIa substanţial pur din punct de vedere chimic şi diastereomeric a fost combinat cu TBD (0,1 echiv.) în 95% EtOH la temperatura camerei, raportul dintre compusul IIa şi IIb s-a dovedit a fi la 87,5%/12,5% după 2 ore (intrarea 1). A fost observată, de asemenea, o anumită descompunere, aşa cum este indicat de vârfuri suplimentare în spectrograma HPLC. După 24 de ore, raportul a fost încă de 87,1%/12,9%. Acest lucru a arătat că reacţia de epimerizare a fost destul de rapidă (deşi incompletă) cu o cantitate catalitică de TBD la temperatura camerei.
Reacţia de epimerizare s-a dovedit a fi mai lentă cu DBN (0,1 echiv.) în EtOH cu doar 2,8% din Compus IIb observat după 2 ore la temperatura camerei (intrarea 2). Cu toate acestea, raportul dintre IIa şi IIb a fost găsit a fi la 86,3%/13,7% după 24 de ore. Vârfurile de descompunere au fost observate, de asemenea, prin HPLC.
Atunci când Compusul IIa a fost combinat cu TBD (0,1 echiv.) într-un amestec de EtOAc/n-heptan (1/1), doar 4,2% de IIb a fost observat după 4 ore la temperatura camerei, şi cantitatea de IIb nu a crescut după 24 ore (intrarea 3).
Cu toate acestea, atunci când Compusul IIa a fost combinat cu TBD într-un amestec de EtOAc/n-heptan (3/1), raportul dintre IIa şi lib a fost de 85,1%/14,9% după 4 ore la temperatura camerei (intrarea 4), şi raportul nu s-a schimbat prea mult după 24 de ore. Au fost observate mai puţine produse de descompunere (comparativ cu reacţia EtOH de mai sus).
Într-un alt experiment, intrarea 5, 20 g de compus IIa au fost combinate cu TBD (0,1 echiv.) în EtOAc (200 mL, 10V) la 40 °C timp de 5 ore. Raportul dintre IIa şi IIb a fost de 63,0%/37,0% şi nu a fost observată nicio degradare. Amestecul de reacţie a fost apoi răcit la temperatura camerei şi a fost spălat cu HCI apos, urmat de saramură. Stratul organic a fost uscat cu Na2SO4 anhidru, şi a fost concentrat până la uscare pentru a se obţine 20 g de un amestec de IIa/IIb sub forma unui solid alb cu un raport observat de 63,6%/36,4%. Acest material a fost folosit pentru studii ulterioare de epimerizare.
Tabelul 1: Examinarea reacţiei de epimerizare cu compus IIa substanţial pur din punct de vedere chimic şi diastereomeric
Intrare Bază Solvent Temp Raport IIa/IIb 1 TBD (0,1 echiv.) 95% EtOH RT 2 ore: 87,5/12,5 24 ore: 87,1/12,9 2 DBN (0,1 echiv.) EtOH RT 2 ore: 97,2/2,8 24 ore: 86,3/13,7 3 TBD (0,1 echiv.) EtOAc/Heptan (1/1) RT 4 ore: 95,8/4,2 24 ore: 96,4/3,6 4 TBD (0,1 echiv.) EtOAc/Heptan (3/1) RT 4 ore: 85,1/14,9 24 ore: 85,9/14,1 5 TBD (0,1 echiv.) EtOAc (10V) RT până la 40 °C 5 ore: 63,0/37,0
Un amestec care cuprinde compuşi IIa şi IIb într-un raport respectiv de 15/85 (şi cu 83,7% LCAP) a fost epimerizat în diverşi solvenţi şi în prezenţa a 0,1 echiv. de TBD, DBU sau DBN în EtOAc sau IPAc (intrările 6-10), raportul IIa/IIb a crescut la ~ 1/1 fără o creştere suplimentară chiar şi după 24 de ore. Au fost observate cantităţi semnificative de descompunere, cu o reducere a purităţii chimice la 42-68% (de la 83,7%). Vezi intrările 6-10 din tabelul 2.
În comparaţie cu DBU şi DBN, epimerizarea a fost mai rapidă cu TBD în IPAc, raportul IIa/IIb a crescut la ~ 1/1 în ~ 2 ore (intrarea 8). Prin urmare, TBD a fost selectat ca bază pentru studii suplimentare.
Într-un amestec de EtOAc/EtOH (3/1 V/V) cu 0,1 echiv. TBD, raportul IIa/IIb a crescut la ~1/1 în câteva ore la 10 °C (intrarea 11). Acest raport nu a crescut suplimentar după 20 de ore. Cu toate acestea, în comparaţie cu EtOAc sau IPAc ca solvent, descompunerea într-un amestec de EtOAc/EtOH (3/1 V/V) nu a crescut semnificativ peste noaptea la 10 °C (cu LCAP rămânând -74% pe tot parcursul).
Epimerizarea a fost mărită la 20 g utilizând condiţiile de intrare 12. După 3 ore la 10 °C, amestecul de reacţie (IIa/IIb ~ 49/51) a fost filtrat pentru a obţine 4 g de IIa cu puritate chirală de 99,8% şi puritate LCAP de 98,2 % (intrarea 12).
Atunci când un amestec de IIa şi IIb (cu raport IIa/IIb ~ 49/51) a fost agitat în EtOH cu 0,1 echiv. TBD la 15 °C timp de 26 ore, un raport IIa/IIb de solide a fost ~75/25 cu LCAP încă -77% (intrarea 13).
Tabelul 2: Epimerizare cu diverse baze şi solvenţi (raportul iniţial IIa/IIb este 15/85)
Intrare Solvent Bază Rezultate 6 EtOAc DBU 2 ore: soluţie, 27/73 24 ore: soluţie, 52/48, LCAP: 67,8% 7 EtOAc DBN 2 ore: soluţie, 30/70 24 ore: soluţie, 56/44, LCAP: 42,1% 8 IPAc TBD 2 ore: soluţie, 50/50 24 ore: suspensie, 53/47, LCAP: 67,8% 9 IPAc DBU 2 ore: soluţie, 24/76 24 ore: tulbure, 51/49, LCAP: 56,1% 10 IPAc DBN 2 ore: soluţie, 25/75 24 ore: tulbure, 52/48, LCAP: 59,3% 11 EtOAc/ EtOH (3/1) TBD 6 ore: soluţie, 52/48, LCAP: 76,6% 20 ore: suspensie, 55/45, LCAP: 74,3% 12 EtOAc/ EtOH (3/1) TBD 2 ore: soluţie, 47/53, LCAP: 77,1% 20 g 3 ore: suspensie, 49/51 4 g izolat (randament 20%), 99,8%, LCAP: 98,2% 13 EtOH TBD 2 ore: soluţie, 46/54 26 ore: soluţie, 75/25, LCAP: 77,8% Condiţii de reacţie: Ila/Ilb brut (15/85, LCAP: 83,7%) (intrarea 6-10: 100 mg, intrarea 11 şi 13: 1 g, intrarea 12: 20 g) au fost agitate cu 0,1 echiv. de baze în solvenţi (2V) la RT (cu excepţia intrării 11 şi 12: 10 °C, intrarea 13: 15 °C).
Optimizarea temperaturii pentru epimerizare în EtOH (raportul iniţial IIa/IIb este 15/85)
Temperatura de reacţie a fost optimizată suplimentar pentru reacţia de epimerizare în EtOH. Cu 0,1 echiv. de TBD, epimerizarea a fost prea lentă la -5 ° C şi 5 °C în EtOH. Raportul IIa/IIb a crescut la ~50/50 de la 15/85 chiar şi după ~24 ore (intrarile 14-16). Doar 5,5 g de solid au fost obţinute dintr-o prelucrare a 20 g.
Raportul IIa/IIb a crescut la 70/30 şi 68/32 după 24 de ore la 10 °C şi, respectiv, 12 °C (intrările 17 şi 18). La 15 °C (intrările 19 şi 20), în amestecul de reacţie a fost observat după 24 de ore un raport IIa/IIb de 82/18 de la 15/85. După filtrare şi uscare, au fost obţinute 9,5 g de solid dintr-o prelucrare a 20 g. Puritatea chirală a fost de 99,9% şi 98,4% LCAP. La 20 °C după 24 de ore, descompunerea a fost mai severă cu ~55% puritate LCAP pentru amestecul de reacţie, deşi raportul compus Ila/Compus IIb a crescut la 90/10 (intrarea 21). Aceste experimente au indicat că ~15 °C a fost o temperatură adecvată pentru o reacţie de epimerizare în EtOH cu 0,1 echiv. TBD şi, în aceste condiţii, a putut fi obţinut un solvat de etanol cristalin al compusului IIa substanţial pur din punct de vedere chimic şi diastereomeric, cu un randament de ~32% pentru a doua recoltă.
Tabelul 3: Epimerizare cu TBD şi EtOH
Intrare Temperatură IIa/IIb LCAP 14 -5±2 °C 5 ore: 23/77 5 ore: 81,3% 24 ore: 40/60 24 ore: 71,6% 15 5±2 °C 5 ore: 28/72 5 ore: 82,4% 24 ore: 49/51 24 ore: 77,7% 16 5±2 °C 16 ore: 48/52 16 ore: 79,3% Solid (5,5 g): 99,6% Solid: 99% 17 10±2 °C 24 ore: 70/30 24 ore: 77,8 18 12±2 °C 16 ore: 64/36 16 ore: 70,9% 24 ore: 68/32 24 ore: N/A 19 15±2 °C 5 ore: 65/35 5 ore: 77,7% 24 ore: 75/25 24 ore: 77,8% 20 15±2 °C 5 ore: 71/29 5 ore: 75,6% 24 ore: 82/18 24 ore: 73,6% Solid (9,5 g): 99,9% Solid: 98,4% 21 20±2 °C 24 ore: 90/10 24 ore: 54,8% Condiţii de reacţie: IIa/IIb brut (15/85, LCAP: 83,7%; 2 g, cu excepţia 16, 17 şi 19: 20 g) a fost agitat cu 0,1 echiv. de TBD în EtOH (2V) la diverse temperaturi.
Examinarea diverşilor solvenţi pentru reacţia de epimerizare:
Diverşi solvenţi au fost examinaţi pentru epimerizarea amestecului brut IIa/IIb obţinut din soluţia mamă din prima recoltă de IIa. Amestecul brut (LCAP: 83%, IIa/Iib chiral: 17%/83%) a fost agitat în aceşti solvenţi în prezenţa TBD (0,1 echiv.) la 15 °C timp de 24 ore. Cu EtOH, a fost atins un raport mare de IIa/IIb de 90%/10% pentru amestecul de reacţie (intrarea 22). Cu toate acestea, descompunerea lui IIa a fost severă, puritatea amestecului de reacţie fiind determinată prin HPLC că este doar ~37%. Doar o uşoară descompunere (puritate 78% prin HPLC) a fost observată în EtOAc ca solvent, şi raportul IIa/IIb a fost de 53%/47% (intrarea 23). Rezultate similare au fost obţinute utilizând IPA ca solvent, şi anume, 78% puritate prin HPLC şi raport IIa/IIb de 49%/51% (intrarea 24).
Tabelul 4: Examinarea diverşilor solvenţi pentru reacţia de epimerizare cu TBD
Intrare Solvent LCAP IIa/IIb 22 EtOH 37% 90/10 23 EtOAc 78% 53/47 24 i-PROH 78% 49/51 25 n-PROH 74% 1/1 26 n-BuOH 76% 1/1 27 t-BuOH 78% 47/52 28 2-MeTHF 68% 45/54 29 CH3CN 56% 48/51 30 DCM 78% 40/60 31 THF 59% 45/54 32 DMF 62% 44/56 33 Acetonă 63% 46/54 34 DMSO 63% 43/56 Condiţii de reacţie: IIa/IIb (LCAP: 83%, IIa/IIb chiral: 17%/83%) (0,5 g, 1 echiv.) şi TBD (15 mg, 0,1 echiv.) au fost agitate în diverşi solvenţi (2V) la 15 ° C timp de 24 de ore.
i-PrOH ca solvent pentru cristalizare dinamică (adică, cristalizare şi epimerizare)
Diverşi solvenţi (EtOH, EtOAc, i-PROH, n-PROH, n-BuOH, t-BuOH, THF, 2-MeTHF, CH3CN şi acetonă) au fost examinaţi începând cu compusul IIa substanţial pur din punct de vedere chimic şi diastereomeric şi TBD (0,1 echiv.) la 15 °C timp de 2 ore, cu scopul de a optimiza reacţia de epimerizare cu descompunere chimică minimă. Datele din tabelul următor sunt colectate din diverşi solvenţi. i-PrOH asigură o epimerizare bună cu descompunere chimică minimă după 2 ore, în care se obţine un raport Ila/Ilb de 57%/42% cu o puritate chimică de 91,8% (vezi intrarea 37).
Intrare Solvent LCAP IIa/IIb 35 EtOH 60% 61%/38% 36 EtOAc 77% 1/1 37 i-PROH 91,8% 57%/42% 38 n-PROH 56,4% 58,5% /41,5% 39 n-BuOH 62,4% 51%/49% 40 t-BuOH 87,3% 55%/45% 41 THF 84% 54%/46% 42 2-MeTHF 75% 54%/45% 43 CH3CN 82,6% 53%/47% 44 Acetonă 88,3% 55%/45%
Utilizarea TBD în EtOH/n-heptan pentru epimerizare
În intrările 45 şi 46, un amestec de compuşi IIa şi IIb a fost dizolvat în etanol în prezenţa TBD (0,07 sau 0,10 echiv). După agitarea amestecului de reacţie pentru o perioadă specificată de timp, la soluţie a fost adăugat n-heptan înainte de filtrarea solidului. Solvat de etanol cristalin al compusului IIa a fost colectat sub forma unui solid cu puritate chirală de 99+% şi LCAP de 99+%.
Intrare Solvent TBD/Temp Amestec Rxn Solid Soluţie mamă 45 EtOH (3V) + Heptan (3V) înainte de filtrare TBD: 0,07 echiv. 18 ore: 79/21 16,5 g (-randament 60%) 21/79 LCAP: 82,6% LCAP: 59,3% 14~16 °C 99,79% Solid brut 11 g, LCAP: 99,19% 21/79 LCAP: 57,8% 46 EtOH (3V) + Heptan (3V) înainte de filtrare TBD: 0,10 echiv. 5 ore: 76/24 17,5 g (-randament 63%) Solid brut 9,5 g LCAP: 83,9% 13~17 °C 20 ore: 87/13 99,82% 31/69 LCAP: 81,6% LCAP: LCAP: 46,9% 99,19%
Deşi aici a fost descris un număr de variante de realizare, sfera de întindere a acestei dezvăluiri urmează să fie definită prin revendicările ataşate, precum şi prin variantele de realizare specifice care au fost incluse aici cu titlu de exemplu. Sfera de întindere a invenţiei şi, prin urmare, a protecţiei este definită prin revendicările ataşate. Dacă nu este definit altfel, tuturor termenilor tehnici şi ştiinţifici utilizaţi aici li se acordă semnificaţia cunoscută în mod obişnuit unei persoane cu calificare obişnuită în domeniu.
Claims (18)
1. O metodă de preparare a compusului I
care cuprinde izolarea unui solvat de etanol cristalin al Compusului IIa
şi transformarea solvatului de etanol al Compusului Ila în Compus I sau într-un solvat al acestuia.
2. Metoda din revendicarea 1, în care izolarea solvatului de etanol cristalin al Compusului IIa cuprinde cristalizarea Compusului IIa dintr-un amestec de compuşi cu Formula II
3. Metoda din revendicarea 1, în care transformarea solvatului de etanol cristalin al Compusului IIa cuprinde reacţia Compusului IIa cu 2-halo-4-cianopiridină pentru a se obţine Compus I.
4. Metoda din revendicarea 2, în care cristalizarea solvatului de etanol cristalin al Compusului IIa cuprinde suspendarea sau dizolvarea unui amestec diastereomeric de compuşi cu Formula II într-un sistem de solvent etanolic, adăugarea unei baze şi agitarea amestecului la între 0 şi 25°C, şi adăugarea a cel puţin unui solvent nepolar.
5. Metoda din revendicarea 4, în care baza este selectată din grupurile constând din 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-enă ("TBD"), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-enă ("DBN"), trietilamină, diizopropilamină, N,N-diizopropil etilamină, N-metilmorfolină, morfolină, N-metil-piperazină, piridină, butilamină, dibutilamină şi 1,5-diazabiciclo (4.3.0) )non-5-enă, sau un amestec al acestora.
6. Metoda din revendicarea 2, în care amestecul de compuşi cu Formula II este obţinut prin reacţia 2-clorbenzaldehidei cu 5-fluorpiridin-3-amină în metanol, urmată de reacţia produsului rezultat cu acid (S)-5-oxopirolidin-2-carboxilic şi 1,1-difluor-3-izocianatociclobutan pentru a se obţine un amestec de compuşi cu Formula II.
7. Metoda din revendicarea 1, care cuprinde reacţia solvatului de etanol cristalin al Compusului IIa cu 2-bromoisonicotinonitril, pentru a se obţine Compus I.
8. Metoda din revendicarea 1, care cuprinde reacţia solvatului de etanol cristalin al compusului IIa cu 2-bromoisonicotinat de etil, pentru a se obţine intermediar S9:
9. Metoda din revendicarea 8, care cuprinde reducerea intermediarului S9 în prezenţa NH3 pentru a se obţine amidă S10:
10. Metoda din revendicarea 9, care cuprinde amestecarea S10 cu anhidridă trifluoracetică (TFAA) în prezenţa piridinei, pentru a se obţine Compus I.
11. Metoda din oricare dintre revendicările 1 sau 2, în care:
(a) solvatul cristalin de etanol al compusului Ila este caracterizat printr-un model de difracţie de raze X în pulbere (XRPD) care cuprinde unu sau mai multe dintre următoarele vârfuri la 2θ: 7,2° ± 0,2 °, 8,6 ° ± 0,2 °, 12,2 ° ± 0,2 °, 13,1 ° ± 0,2 °, 14,4 ° ± 0,2 °, 16,7° ± 0,2°, 19,4° ± 0,2°, 19,8° ± 0,2°, 21,8° ± 0,2° şi 25,2° ± 0,2°; sau
(b) solvatul cristalin de etanol al compusului IIa este caracterizat printr-un model de difracţie de raze X în pulbere (XRPD) care cuprinde trei sau mai multe dintre următoarele vârfuri la 2θ: 7,2° ± 0,2 °, 8,6 ° ± 0,2 °, 12,2 ° ± 0,2 °, 13,1 ° ± 0,2 °, 14,4 ° ± 0,2 °, 16,7° ± 0,2°, 19,4° ± 0,2°, 19,8° ± 0,2°, 21,8° ± 0,2° şi 25,2° ± 0,2°.
12. Metoda din oricare dintre revendicările 1 sau 2, în care:
(a) solvatul de etanol cristalin al compusului IIa are o puritate diastereomerică de cel puţin 90% şi o puritate chimică de cel puţin 80%; sau
(b) solvatul de etanol cristalin al compusului IIa are o puritate diastereomerică între 90% şi 99%; sau
(c) solvatul de etanol cristalin al compusului IIa are o puritate chimică între 80% şi 99%.
13. O metodă de preparare a unui solvat de etanol cristalin al compusului IIa:
care cuprinde suspendarea sau dizolvarea unui amestec de compuşi cu formula II
şi a unei baze într-un sistem de solvent etanolic, prin adăugarea a cel puţin un solvent nepolar şi prin izolarea unui solvat de etanol cristalin al Compusului IIa; opţional,
în care baza este selectată din grupul constând din 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-enă ("TBD"), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-enă (" DBN"), trietilamină, diizopropilamină, N,N-diizopropil etilamină, N-metilmorfolină, morfolină, N-metil-piperazină, piridină, butilamină, dibutilamină şi 1,5-diazabiciclo(4.3.0)non-5-enă, sau un amestec al acestora.
14. Metoda din revendicarea 13, în care:
(a) solvatul de etanol cristalin al compusului IIa are o puritate diastereomerică de cel puţin 90% şi o puritate chimică de cel puţin 80%; şi/sau
(b) solvatul de etanol cristalin al compusului IIa are o puritate diastereomerică între 90% şi 99%.
15. Metodă din oricare dintre revendicările 13-14, în care
(a) solvatul cristalin de etanol al compusului IIa este caracterizat printr-un model de difracţie de raze X în pulbere (XRPD), în care sunt prezente cel puţin 50% dintre cele mai intense vârfuri prezentate în tabelul de mai jos:
Unghi [°2θ ±0,2 °] rel. Int [%] 7,2 6,81 8,6 7,29 12,2 6,28 13,1 10,58 13,4 1,27 14,4 9,30 15,3 0,75 16,4 3,01 16,7 7,13 17,2 1,22 17,5 1,51 19,4 23,66 19,8 9,22 21,5 5,00 21,8 18,57 22,2 1,39 23,3 4,15 23,8 2,22 24,5 2,93 25,2 100,00 26,3 5,32 27,0 2,04 27,8 2,13 28,1 2,19 28,5 1,41 29,0 5,85 29,8 0,93 30,7 1,97 31,6 0,64 32,3 1,21 32,6 1,30 33,2 1,96 34,7 0,62 35,3 1,44 36,5 0,55 37,0 0,61 37,5 0,51 39,1 0,48
şi/sau
(b) solvatul cristalin de etanol al compusului IIa este caracterizat printr-un model de difracţie de raze X în pulbere (XRPD) care cuprinde unu sau mai multe dintre următoarele vârfuri la 2Θ: 7,2° ± 0,2 °, 8,6 ° ± 0,2 °, 12,2 ° ± 0,2 °, 13,1 ° ± 0,2 °, 14,4 ° ± 0,2 °, 16,7° ± 0,2°, 19,4° ± 0,2°, 19,8° ± 0,2°, 21,8° ± 0,2° şi 25,2° ± 0,2°; şi/sau
(c) solvatul cristalin de etanol al compusului IIa este caracterizat printr-un model de difracţie de raze X în pulbere (XRPD) care cuprinde trei sau mai multe dintre următoarele vârfuri la 2Θ: 7,2° ± 0,2 °, 8,6 ° ± 0,2 °, 12,2 ° ± 0,2 °, 13,1 ° ± 0,2 °, 14,4 ° ± 0,2 °, 16,7° ± 0,2°, 19,4° ± 0,2°, 19,8° ± 0,2°, 21,8° ± 0,2° şi 25,2° ± 0,2°; şi/sau
(d) în care solvatul de etanol cristalin al compusului IIa are o puritate chimică între 80% şi 99%.
16. Un solvat de etanol cristalin al compusului IIa:
17. Solvatul de etanol cristalin din revendicarea 16, în care:
(a) solvatul cristalin de etanol al compusului Ila este caracterizat printr-un model de difracţie de raze X în pulbere (XRPD) în care sunt prezente cel puţin 50% dintre cele mai intense vârfuri prezentate în tabelul de mai jos:
Unghi [°2θ ±0,2 °] rel. Int. [%] 7,2 6,81 8,6 7,29 12,2 6,28 13,1 10,58 13,4 1,27 14,4 9,30 15,3 0,75 16,4 3,01 16,7 7,13 17,2 1,22 17,5 1,51 19,4 23,66 19,8 9,22 21,5 5,00 21,8 18,57 22,2 1,39 23,3 4,15 23,8 2,22 24,5 2,93 25,2 100,00 26,3 5,32 27,0 2,04 27,8 2,13 28,1 2,19 28,5 1,41 29,0 5,85 29,8 0,93 30,7 1,97 31,6 0,64 32,3 1,21 32,6 1,30 33,2 1,96 34,7 0,62 35,3 1,44 36,5 0,55 37,0 0,61 37,5 0,51 39,1 0,48
sau
(b) solvatul cristalin de etanol al compusului IIa este caracterizat printr-un model de difracţie de raze X în pulbere (XRPD) care cuprinde unu sau mai multe dintre următoarele vârfuri la 2Θ: 7,2° ± 0,2 °, 8,6 ° ± 0,2 °, 12,2 ° ± 0,2 °, 13,1 ° ± 0,2 °, 14,4 ° ± 0,2 °, 16,7° ± 0,2°, 19,4° ± 0,2°, 19,8° ± 0,2°, 21,8° ± 0,2° şi 25,2° ± 0,2°; sau
(c) solvatul cristalin de etanol al compusului IIa este caracterizat printr-un model de difracţie de raze X în pulbere (XRPD) care cuprinde trei sau mai multe dintre următoarele vârfuri la 2θ: 7,2° ± 0,2 °, 8,6 ° ± 0,2 °, 12,2 ° ± 0,2 °, 13,1 ° ± 0,2 °, 14,4 ° ± 0,2 °, 16,7° ± 0,2°, 19,4° ± 0,2°, 19,8° ± 0,2°, 21,8° ± 0,2° şi 25,2° ± 0,2°.
18. Solvat de etanol cristalin din revendicarea 16, în care:
(a) solvatul de etanol cristalin are o puritate diastereomerică cuprinsă între 90% şi 99%; sau
(b) solvatul de etanol cristalin are o puritate diastereomerică de cel puţin 99%; sau
(c) solvatul de etanol cristalin are o puritate diastereomerică de cel puţin 90% şi o puritate chimică de cel puţin 80%; sau
(d) solvatul de etanol cristalin are o puritate chimică cuprinsă între 80% şi 99%.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201962884480P | 2019-08-08 | 2019-08-08 | |
| PCT/US2020/045368 WO2021026436A1 (en) | 2019-08-08 | 2020-08-07 | A method for preparing ivosidenib and an intermediate thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MD4010331T2 true MD4010331T2 (ro) | 2024-03-31 |
Family
ID=74504162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MDE20220658T MD4010331T2 (ro) | 2019-08-08 | 2020-08-07 | Procedeu de obținere a ivosidenibului și a unui intermediar al acestuia |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US12479824B2 (ro) |
| EP (1) | EP4010331B1 (ro) |
| JP (1) | JP7644747B2 (ro) |
| KR (1) | KR20220061971A (ro) |
| CN (1) | CN114555584B (ro) |
| AU (1) | AU2020327013A1 (ro) |
| BR (1) | BR112022002253A2 (ro) |
| CA (1) | CA3150028A1 (ro) |
| CL (1) | CL2022000310A1 (ro) |
| CO (1) | CO2022001991A2 (ro) |
| CR (1) | CR20220090A (ro) |
| DK (1) | DK4010331T3 (ro) |
| EC (1) | ECSP22016924A (ro) |
| ES (1) | ES2967909T3 (ro) |
| FI (1) | FI4010331T3 (ro) |
| GE (2) | GEP20247709B (ro) |
| HR (1) | HRP20231618T1 (ro) |
| HU (1) | HUE064193T2 (ro) |
| IL (1) | IL290377B2 (ro) |
| LT (1) | LT4010331T (ro) |
| MA (1) | MA56783B1 (ro) |
| MD (1) | MD4010331T2 (ro) |
| MX (1) | MX2022001619A (ro) |
| MY (1) | MY207344A (ro) |
| PE (1) | PE20221761A1 (ro) |
| PH (1) | PH12022550266A1 (ro) |
| PL (1) | PL4010331T3 (ro) |
| PT (1) | PT4010331T (ro) |
| RS (1) | RS64934B1 (ro) |
| SI (1) | SI4010331T1 (ro) |
| SM (1) | SMT202300489T1 (ro) |
| TW (1) | TWI890687B (ro) |
| WO (1) | WO2021026436A1 (ro) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR133410A1 (es) | 2023-08-01 | 2025-09-24 | Servier Lab | Cocristal de un inhibidor de idh1, proceso de preparación del mismo, composiciones farmacéuticas del mismo, y métodos de tratamiento que implican el mismo |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR053992A1 (es) | 2004-12-22 | 2007-05-30 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos con actividad anticancerosa, un procedimiento para su preparacion, su uso en la preparacion de medicamentos y composicion farmaceutica. |
| NZ569817A (en) | 2005-12-21 | 2011-10-28 | Abbott Lab | Anti-viral compounds |
| US9474779B2 (en) | 2012-01-19 | 2016-10-25 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compositions and their methods of use |
| UA121211C2 (uk) | 2014-03-14 | 2020-04-27 | Аджіос Фармасьютикалз, Інк. | Фармацевтична композиція, що містить тверду дисперсію, та спосіб лікування гострої мієлогенної/мієлоїдної лейкемії (гмл) |
| US10040791B2 (en) | 2014-10-01 | 2018-08-07 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Isoxazole derivative as mutant isocitrate dehydrogenase 1 inhibitor |
| WO2019104318A1 (en) * | 2017-11-27 | 2019-05-31 | Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. | Solid state forms of ivosidenib |
| MX2021000068A (es) | 2018-07-06 | 2021-03-25 | Agios Pharmaceuticals Inc | Formas y composiciones farmaceuticas de ivosidenib. |
| WO2020127887A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Sandoz Ag | Process for the preparation of an intermediate product of ivosidenib |
-
2020
- 2020-08-07 HU HUE20758409A patent/HUE064193T2/hu unknown
- 2020-08-07 WO PCT/US2020/045368 patent/WO2021026436A1/en not_active Ceased
- 2020-08-07 US US17/634,524 patent/US12479824B2/en active Active
- 2020-08-07 PH PH1/2022/550266A patent/PH12022550266A1/en unknown
- 2020-08-07 GE GEAP202015882A patent/GEP20247709B/en unknown
- 2020-08-07 MA MA56783A patent/MA56783B1/fr unknown
- 2020-08-07 PL PL20758409.5T patent/PL4010331T3/pl unknown
- 2020-08-07 MY MYPI2022000677A patent/MY207344A/en unknown
- 2020-08-07 MD MDE20220658T patent/MD4010331T2/ro unknown
- 2020-08-07 SM SM20230489T patent/SMT202300489T1/it unknown
- 2020-08-07 AU AU2020327013A patent/AU2020327013A1/en active Pending
- 2020-08-07 JP JP2022507572A patent/JP7644747B2/ja active Active
- 2020-08-07 SI SI202030329T patent/SI4010331T1/sl unknown
- 2020-08-07 CA CA3150028A patent/CA3150028A1/en active Pending
- 2020-08-07 HR HRP20231618TT patent/HRP20231618T1/hr unknown
- 2020-08-07 PE PE2022000203A patent/PE20221761A1/es unknown
- 2020-08-07 IL IL290377A patent/IL290377B2/en unknown
- 2020-08-07 EP EP20758409.5A patent/EP4010331B1/en active Active
- 2020-08-07 CN CN202080070672.3A patent/CN114555584B/zh active Active
- 2020-08-07 LT LTEPPCT/US2020/045368T patent/LT4010331T/lt unknown
- 2020-08-07 TW TW109126862A patent/TWI890687B/zh active
- 2020-08-07 GE GEAP202415882A patent/GEAP202415882A/en unknown
- 2020-08-07 CR CR20220090A patent/CR20220090A/es unknown
- 2020-08-07 ES ES20758409T patent/ES2967909T3/es active Active
- 2020-08-07 DK DK20758409.5T patent/DK4010331T3/da active
- 2020-08-07 KR KR1020227007851A patent/KR20220061971A/ko active Pending
- 2020-08-07 PT PT207584095T patent/PT4010331T/pt unknown
- 2020-08-07 BR BR112022002253A patent/BR112022002253A2/pt unknown
- 2020-08-07 RS RS20231183A patent/RS64934B1/sr unknown
- 2020-08-07 FI FIEP20758409.5T patent/FI4010331T3/fi active
- 2020-08-07 MX MX2022001619A patent/MX2022001619A/es unknown
-
2022
- 2022-02-07 CL CL2022000310A patent/CL2022000310A1/es unknown
- 2022-02-24 CO CONC2022/0001991A patent/CO2022001991A2/es unknown
- 2022-03-07 EC ECSENADI202216924A patent/ECSP22016924A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112778301A (zh) | 四氢吡啶并嘧啶类抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CA2216633C (en) | Synthesis of bis-indolylmaleimides | |
| US20210323971A1 (en) | Synthesis methods for upadacitinib and intermediate thereof | |
| JP6824256B2 (ja) | ヒドロキシアルキルチアジアゾール誘導体 | |
| MD4010331T2 (ro) | Procedeu de obținere a ivosidenibului și a unui intermediar al acestuia | |
| AU2021314375A1 (en) | Method for large-scale synthesis of tetrodotoxin | |
| CN115279740B (zh) | 苯并2-氮杂螺[4.4]壬烷类化合物及其应用 | |
| RU2824125C1 (ru) | Способ получения ивосидениба и его промежуточного соединения | |
| HK40075559B (en) | A method for preparing ivosidenib and an intermediate thereof | |
| HK40075559A (en) | A method for preparing ivosidenib and an intermediate thereof | |
| EA046681B1 (ru) | Способ получения ивосидениба и его промежуточного соединения | |
| WO2020134212A1 (zh) | 常山酮及其中间体的合成方法 | |
| HK40075164A (en) | A method for preparing ivosidenib and an intermediate thereof | |
| AU2011311847B2 (en) | Method of preparation of antiviral compounds and useful intermediates thereof | |
| WO2020213714A1 (ja) | シス－（－）－フロシノピペリドールの製造方法 | |
| CN121064203A (zh) | 用于制备卡帕塞替尼的方法和在其中使用的新颖中间体及其应用 | |
| CN117924304B (zh) | 含二氢萘并呋喃结构的手性吲哚啉并喹唑啉酮多环化合物、其制备方法及用途 | |
| CN119080692B (zh) | 一种氨基保护的烷基三氟甲基的喹啉结构的合成方法及其抗肿瘤应用 | |
| CN115850240B (zh) | 一种治疗急性髓系白血病药物奥卢他西尼的合成方法 | |
| CN121064205A (zh) | 一类溴结构域抑制活性的化合物及其用途 | |
| CN118619951A (zh) | 一种氘代他达拉非原料药的制备方法 | |
| CN115403625A (zh) | S-DACOs类非核苷类逆转录酶抑制剂衍生物及其用途 | |
| HK40081348A (en) | Crystal form of diazaspiropyran compound | |
| HUP0201635A2 (en) | Method for preparing substituted [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-4-ones | |
| WO2004024141A1 (ja) | Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤 |