EA046681B1 - Способ получения ивосидениба и его промежуточного соединения - Google Patents
Способ получения ивосидениба и его промежуточного соединения Download PDFInfo
- Publication number
- EA046681B1 EA046681B1 EA202290479 EA046681B1 EA 046681 B1 EA046681 B1 EA 046681B1 EA 202290479 EA202290479 EA 202290479 EA 046681 B1 EA046681 B1 EA 046681B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- ethanol solvate
- iia
- compound iia
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 12
- WIJZXSAJMHAVGX-DHLKQENFSA-N ivosidenib Chemical compound FC1=CN=CC(N([C@H](C(=O)NC2CC(F)(F)C2)C=2C(=CC=CC=2)Cl)C(=O)[C@H]2N(C(=O)CC2)C=2N=CC=C(C=2)C#N)=C1 WIJZXSAJMHAVGX-DHLKQENFSA-N 0.000 title description 4
- 229950010738 ivosidenib Drugs 0.000 title description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 324
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 213
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 92
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 50
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 25
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- FVKFHMNJTHKMRX-UHFFFAOYSA-N 3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1CCN2CCCNC2=N1 FVKFHMNJTHKMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 4
- SBNQZJXLQLUESH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopyridine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=NC(Br)=C1 SBNQZJXLQLUESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- AWSJFEKOXQBDSL-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine-4-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC(C#N)=CC=N1 AWSJFEKOXQBDSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KNGUWKBLWSRYCV-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoro-3-isocyanatocyclobutane Chemical compound FC1(F)CC(N=C=O)C1 KNGUWKBLWSRYCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZRORIJXOWXYPMO-UHFFFAOYSA-N 5-fluoropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CN=CC(F)=C1 ZRORIJXOWXYPMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 28
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 25
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 description 20
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 102100037845 Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Human genes 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 10
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101000960234 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Proteins 0.000 description 9
- 102100039905 Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Human genes 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000599886 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Proteins 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 101001042041 Bos taurus Isocitrate dehydrogenase [NAD] subunit beta, mitochondrial Proteins 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010075869 Isocitrate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 7
- 102000012011 Isocitrate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 6
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 6
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-O NADP(+) Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-O 0.000 description 5
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 101710175291 Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Proteins 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 4
- -1 difluorocyclobutyl Chemical group 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710102690 Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Proteins 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 208000025324 B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000007125 Buchwald synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 2
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-M NAD(1-) Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-M 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N isocitric acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030173 low grade glioma Diseases 0.000 description 2
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000005895 oxidative decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- RLCKHJSFHOZMDR-UHFFFAOYSA-N (3R, 7R, 11R)-1-Phytanoid acid Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)CC(O)=O RLCKHJSFHOZMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBTKGKVQEXAYEM-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(Br)=C1 YBTKGKVQEXAYEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLCKHJSFHOZMDR-PWCSWUJKSA-N 3,7R,11R,15-tetramethyl-hexadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCC[C@@H](C)CCC[C@@H](C)CCCC(C)CC(O)=O RLCKHJSFHOZMDR-PWCSWUJKSA-N 0.000 description 1
- VPDIXJCBBUZNPO-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine-4-carbonitrile Chemical compound BrC1=CN=CC=C1C#N VPDIXJCBBUZNPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAODDCZFBZNYSO-UHFFFAOYSA-N 3-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCC1=O CAODDCZFBZNYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 101500027919 Homo sapiens 29kDa cytosolic podoplanin intracellular domain Proteins 0.000 description 1
- 101100125468 Homo sapiens IDH1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100452039 Homo sapiens IDH2 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000007666 Klatskin Tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010085186 Peroxisomal Targeting Signals Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000012751 Pyruvate Dehydrogenase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108010090051 Pyruvate Dehydrogenase Complex Proteins 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 102000055869 human IDH1 Human genes 0.000 description 1
- 102000012084 human isocitrate dehydrogenase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010036396 human isocitrate dehydrogenase 2 Proteins 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 201000007450 intrahepatic cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- JDUJUPAGCBYIRR-UHFFFAOYSA-N isocyanatocyclobutane Chemical compound O=C=NC1CCC1 JDUJUPAGCBYIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 201000006462 myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COCAUCFPFHUGAA-MGNBDDOMSA-N n-[3-[(1s,7s)-5-amino-4-thia-6-azabicyclo[5.1.0]oct-5-en-7-yl]-4-fluorophenyl]-5-chloropyridine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C([C@@]23N=C(SCC[C@@H]2C3)N)=CC=1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=N1 COCAUCFPFHUGAA-MGNBDDOMSA-N 0.000 description 1
- FNYGWXSATBUBER-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2-(3-fluoro-n-[2-(2-methylimidazol-1-yl)acetyl]anilino)-2-(2-methylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=NC=CN1CC(=O)N(C=1C=C(F)C=CC=1)C(C=1C(=CC=CC=1)C)C(=O)NC1CCCCC1 FNYGWXSATBUBER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 208000037993 perihilar cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000858 peroxisomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001718 repressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
Description
Перекрестная ссылка на родственные заявки
В настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США № 62/884480, поданной 8 августа 2019 г., содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Предпосылки создания изобретения
Изоцитратдегидрогеназы (ИДГ) катализируют окислительное декарбоксилирование изоцитрата до 2-оксоглутарата (т.е. α-кетоглутарата). Эти ферменты принадлежат к двум различным подклассам, один из которых использует НАД(+) в качестве акцептора электронов, а другой - НАДФ(+). Было сообщено о пяти изоцитратдегидрогеназах: трех НАД(+)-зависимых изоцитратдегидрогеназах, локализующихся в митохондриальном матриксе, и двух НАДФ(+)-зависимых изоцитратдегидрогеназах, одна из которых является митохондриальной, а другая преимущественно цитозольной. Каждый НАДФ(+)-зависимый изофермент представляет собой гомодимер.
ИДГ1 (изоцитратдегидрогеназа 1 (НАДФ+), цитозольная) также известна как IDH; IDP; IDCD; IDPC или PICD. Белок, кодируемый этим геном, представляет собой НАДФ(+)-зависимую изоцитратдегидрогеназу, обнаруженную в цитоплазме и пероксисомах. Он содержит сигнальную последовательность пероксисомального нацеливания PTS-1. Присутствие этого фермента в пероксисомах предполагает его роль в регенерации NADPH для интрапероксисомального восстановления, такого как превращение 2,4диеноил-CoAs в 3-еноил-CoAs, а также в пероксисомальных реакциях, в которых расходуется 2оксоглутарат, а именно альфа-гидроксилирование фитановой кислоты. Цитоплазматический фермент играет важную роль в цитоплазматической продукции NADPH.
Ген ИДГ1 человека кодирует белок из 414 аминокислот. Нуклеотидные и аминокислотные последовательности ИДГ1 человека можно найти как записи GenBank NM_005896.2 и NP_005887.2 соответственно. Нуклеотидные и аминокислотные последовательности для ИДГ1 также описаны, например, в Nekrutenko и соавт., Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684 (1998); Geisbrecht и соавт., J. Biol. Chem. 274:3052730533 (1999); Wiemann и соавт., Genome Res. 11:422-435 (2001); The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127 (2004); Lubec и соавт., представлено (ДЕЦ-2008) в UniProtKB; Kullmann и соавт., представлено (JUN-1996) в базах данных EMBL/GenBank/DDBJ; и Sjoeblom и соавт., Science 314:268-274 (2006).
Было обнаружено, что мутации ИДГ1, присутствующие в некоторых раковых клетках, приводят к новой способности фермента катализировать NADPH-зависимое восстановление α-кетоглутарата до R(-)-2-гидроксиглутарата (2HG). Считается, что продукция 2HG способствует образованию и прогрессированию рака (Dang, L и соавт., Nature 2009, 462:739-44).
ИДГ2 (изоцитратдегидрогеназа 2 (НАДФ+), митохондриальная), также известная как IDH; IDP; IDHM; IDPM; ICD-M; или мНАДФ-ИДГ. Белок, кодируемый этим геном, представляет собой НАДФ(+)зависимую изоцитратдегидрогеназу, обнаруженную в митохондриях. Он играет роль в промежуточном метаболизме и выработке энергии. Этот белок может тесно связываться или взаимодействовать с комплексом пируватдегидрогеназы. Ген человека ИДГ2 кодирует белок из 452 аминокислот. Нуклеотидные и аминокислотные последовательности для ИДГ2 можно найти как записи в GenBank NM_002168.2 и NP_002159.2 соответственно. Нуклеотидная и аминокислотная последовательность для ИДГ2 человека также описаны, например, в публикации Huh и соавт., представленной (NOV-1992) в базах данных EMBL/GenBank/DDBJ; и The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127 (2004).
Немутантный, например, дикий тип ИДГ2 катализирует окислительное декарбоксилирование изоцитрата до α-кетоглутарата (α-KG).
Было обнаружено, что мутации ИДГ2, присутствующие в некоторых раковых клетках, приводят к новой способности фермента катализировать NADPH-зависимое восстановление α-кетоглутарата до R(-)-2-гидроксиглутарата (2HG). 2HG не образуется посредством ИДГ2 дикого типа. Считается, что продукция 2HG способствует образованию и прогрессированию рака (Dang L. и соавт., Nature 2009, 462:73944).
Мутации в ИДГ1 или ИДГ2 встречаются в более чем 70% опухолей диффузной глиомы низкой степени злокачественности (LGG). Мутации ИДГ приводят к накоплению 2-HG, который, как полагают, способствует онкогенезу за счет гиперметилирования ДНК, усиления репрессивного метилирования гистонов и ингибирования процессов дифференцировки. Исследования, проведенные с использованием вспомогательного соединения, известного как AGI-5198, которое, как было показано, ингибирует мутантный ИДГ1 (mIDH1), но не мутантный ИДГ2 (mIDH2), продемонстрировали, что ингибирование белков mIDHI может подавлять рост mIDHI-управляемых глиом в некоторых модельных системах (D. Rohle и соавт. Science 340:626-630 (2013)).
В патенте США № 9474779 В2 и патенте США № 9968595 В2, полностью включенных в настоящую заявку посредством ссылки, раскрыто соединение, описанное химическим названием (S)-N-((S)-1(2-Хлорфенил)-2-(3,3-дифторциклобутиламино)-2-оксоэтил)-1-(4-цианопиридин-2-ил)-Ы-(5-фторпиридин-3-ил)-5-оксопирролидин-2-карбоксамид, который, как было показано, действует в качестве ингибитора мутантных белков ИДГ1 в биохимических и клеточных анализах. В зависимости от принятого названия это соединение также может обозначено как (2S)-N-{(1S)-1-(2-хлорфенил)-2-[(3,3
- 1 046681 дифторциклобутил)амино]-2-оксоэтил}-1-(4-цианопиридин-2-ил)-М-(5-фторпиридин-3-ил)-5-оксопирролидин-2-карбоксамид. Далее в 2015 г. соединению было присвоено следующее МНН: ивосидениб.
Структура ивосидениба описана в настоящей заявке как соединение I
Существует потребность в эффективном и крупномасштабном производственном способе получения соединения I для использования при лечении пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, такими как острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), миелодиспластический синдром (МДС), миелопролиферативные новообразования (МПН), миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования, хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), В-клеточный острый лимфобластный лейкоз (В-ОЛЛ), или лимфома (например, Т-клеточная лимфома), или солидная опухоль, такая как глиома, холангиокарцинома, хондросаркома, рак предстательной железы, рак толстой кишки, меланома или немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), причем каждый из вышеперечисленных характеризуется наличием мутантного аллеля ИДГ1. В некоторых вариантах осуществления гематологическое злокачественное новообразование является рецидивирующим или рефрактерным; в других вариантах осуществления гематологическое злокачественное новообразование диагностировано впервые или пациент не подходит для интенсивной индукционной химиотерапии. В некоторых вариантах осуществления гематологическое злокачественное новообразование представляет собой рецидивирующий или рефрактерный острый миелогенный лейкоз (ОМЛ). В других вариантах осуществления гематологическое злокачественное новообразование представляет собой впервые диагностированный острый миелогенный лейкоз (ОМЛ). В других вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой холангиокарциному. В других вариантах осуществления холангиокарциному выбирают из внутрипеченочной холангиокарциномы, околокорневой холангиокарциномы и дистальной холангиокарциномы. В еще других вариантах осуществления у пациента имеется хондросаркома. В других вариантах осуществления гематологическое злокачественное новообразование или солидная опухоль находятся на поздних стадиях.
Краткое изложение сущности изобретения
В одном аспекте настоящая заявка относится к способу получения соединения I, включающему в себя выделение кристаллического этанольного сольвата соединения IIa
и превращение кристаллического этанольного сольвата соединения IIa в соединение I или его сольват. В некоторых аспектах кристаллический этанольный сольват соединения IIa является по существу химически и диастереомерно чистым. По существу химически и диастереомерно чистый кристаллический этанольный сольват соединения IIa также называют этанольным сольватом типа А соединения IIa. В некоторых вариантах осуществления соединение I получают в виде сольвата изопропилацетата, который можно превратить в другие сольваты, а также в несольватную или безводную твердую форму.
В другом аспекте настоящая заявка относится к способу получения этанольного сольвата типа А соединения IIa, включающему в себя суспендирование или растворение смеси соединений IIa и IIb в растворе системы растворителей основания и этанола, добавление неполярного растворителя и выделение этанольного сольвата типа А соединения IIa. Используемый в настоящей заявке термин суспендирование означает приведение материала в контакт с растворителем или смесью растворителей таким образом, что суспендированный материал растворяется, по меньшей мере, частично.
В другом аспекте настоящая заявка относится к кристаллическому этанольному сольвату типа А соединения IIa per se. В некоторых вариантах осуществления этанольный сольват типа А является по существу химически чистым. В других вариантах осуществления этанольный сольват типа А является по существу диастереомерно чистым. В других вариантах осуществления этанольный сольват типа А является по существу химически и диастереомерно чистым.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма (РПД) этанольного сольвата типа А соединения IIa.
На фиг. 2 представлена дифференциальная сканирующая калориметрия (DCS) и профили термогравиметрического анализа (TGA) этанольного сольвата типа А соединения IIa.
- 2 046681
Подробное описание чертежей и различных вариантов осуществления
В одном аспекте настоящая заявка относится к способу стереохимического обогащения смеси соединений формулы II
с получением этанольного сольвата соединения IIa
в виде по существу химически и диастереомерно чистого кристаллического материала. Используемый в настоящей заявке термин по существу химически и диастереомерно чистое соединение IIa относится к этанольному сольвату соединения IIa, который имеет диастереомерный избыток по меньшей мере приблизительно 90% и химическую чистоту по меньшей мере приблизительно 80%. В некоторых вариантах осуществления по существу диастереомерно чистый кристаллический этанольный сольват соединения IIa имеет диастереомерный избыток по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 93%, по меньшей мере приблизительно 94%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99%, по меньшей мере приблизительно 99,5%, по меньшей мере 99,7%, по меньшей мере 99,8%, по меньшей мере 99,9% (или любой процент между 90 и 100%). Используемый в настоящей заявке в контексте химической чистоты термин приблизительно означает ±0,5%. Используемый в настоящей заявке в контексте диастереомерного избытка термин приблизительно также означает ±0,5%. Используемый в настоящей заявке диастереомерный избыток (или ди %) рассчитывают по следующей формуле:
[Xa-Xfr]
Σ-----Г* 100
[Χα+Xt] где Ха и Xb представляют собой молярные доли диастереомеров IIa и IIb, где соединение IIb имеет следующую структуру:
В других вариантах осуществления кристаллический этанольный сольват соединения IIa имеет химическую чистоту по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 81%, по меньшей мере приблизительно 82%, по меньшей мере приблизительно 83%, по меньшей мере приблизительно 84%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 86%, по меньшей мере приблизительно 87%, по меньшей мере приблизительно 88%, по меньшей мере приблизительно 89%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 93%, по меньшей мере приблизительно 94%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99%, по меньшей мере приблизительно 99.5%, по меньшей мере 99.7%, по меньшей мере 99.8%, по меньшей мере 99,9% по массе (или любой процент между приблизительно 90% до приблизительно 100%) в пересчете на массу соединения IIa (на несольватированной или безводной основе). Следует понимать, что в контексте химической чистоты оставшийся массовый процент обычно включает другие материалы, такие как, например, реакционные примеси, исходные материалы, реагенты, побочные продукты и/или другие технологические примеси, возникающие в результате получения и/или выделения и/или стадий очистки. Например, кристаллический этанольный сольват соединения IIa можно считать по существу химически чистым, если было определено, что он имеет химическую чистоту более чем приблизительно 80% по массе, при измерении стандартными и общепринятыми методами, известными в данной области техники, где оставшиеся менее приблизительно 20% по массе составляют другие материалы, такие как другие реакционные примеси, исходные материалы, реагенты, побочные продукты и/или технологические примеси. Химическую чистоту можно определить методами, известными в данной области техники, например,
- 3 046681 высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ), ЖХ-МС (жидкостная хроматография -массспектрометрия), спектроскопией ядерного магнитного резонанса (ЯМР) или инфракрасной спектроскопией. Специалист в данной области легко поймет эти методы и то, как использовать эти дополнительные (или альтернативные) методы для определения или оценки химической чистоты.
Более конкретно, настоящая заявка относится к способу стереохимического обогащения смеси соединений формулы II для получения этанольного сольвата типа А соединения IIa в виде выделенного кристаллического материала с диастереомерным избытком по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99%.
Используемый в настоящей заявке термин смесь, содержащая соединения формулы II и смесь соединений формулы II включает в себя смесь соединений IIa и IIb, где IIa и IIb присутствуют в соотношении между 1:99 и 99:1. В некоторых вариантах осуществления смесь соединений формулы II может представлять собой рацемическую смесь. В других вариантах осуществления смеси соединений формулы II соединение IIb может составлять более 50% смеси. В дополнительных вариантах осуществления смеси соединений формулы II соединение IIa может составлять более 50% смеси, но менее 100% смеси.
Было обнаружено, что этанольный сольват соединения IIa может быть селективно кристаллизован из смесей соединений формулы II с получением по существу химически и диастереомерно чистого этанольного сольвата соединения IIa. Селективная кристаллизация позволяет выделить этанольный сольват соединения IIa с диастереомерным избытком. Используемые в настоящей заявке термины обеспечивать, получение, выделенный и выделение относятся к получению и физическому отделению соединения I, или его сольвата, или этанольного сольвата соединения IIa из реакционной смеси. Используемый в настоящей заявке термин приблизительно означает ±0,5%. Выделение любого из описанных в настоящей заявке соединений, включая соединение I или его сольват, или этанольный сольват соединения IIa может быть достигнуто с использованием любого метода, известного специалистам в данной области, для отделения твердого материала от жидкости. Примеры методов отделения, пригодных для выделения соединения I или сольвата соединения I или этанольного сольвата соединения IIa включают фильтрацию.
Используемый в настоящей заявке термин сольват относится к кристаллической форме молекулы, атома и/или ионов, которая дополнительно содержит одну или несколько молекул растворителя или растворителей, включенных в структуру кристаллической решетки. Молекулы растворителя в сольвате могут находиться в регулярном и/или неупорядоченном расположении. Сольват может содержать либо стехиометрическое, либо нестехиометрическое количество молекул растворителя. Например, сольват с нестехиометрическим количеством молекул растворителя может образоваться в результате частичной потери растворителя из сольвата или может возникнуть непосредственно в процессе кристаллизации. В качестве альтернативы сольваты могут встречаться в виде димеров или олигомеров, содержащих более одной молекулы, или в структуре кристаллической решетки.
Используемые в настоящей заявке термины несольватный, несольватированный или безводный относятся к кристаллической форме, которая не имеет одной или нескольких молекул растворителя или растворителей, включенных в структуру кристаллической решетки.
Соединения IIa и IIb содержат группу С-Н, которая подвержена эпимеризации и взаимопревращению стереохимической конфигурации хлорфенилзамещенного углерода соединений IIa и IIb. Поскольку соединение IIa истощается из фазы раствора кристаллизационной смеси (из-за селективной кристаллизации соединения IIa), реакция эпимеризации превращает соединение IIb в соединение IIa (и наоборот). Поскольку реакция эпимеризации, вероятно, не является стереоселективной из-за дистального расположения второго хирального центра (за исключением потенциального небольшого эффекта от второго хирального центра или стерического фактора), вероятно, смесь из IIa/IIb сохраняется в фазе раствора в соотношении 50/50. В то же время твердая фаза обогащается соединением IIa (явление, называемое в настоящей заявке стереохимическим обогащением), поскольку было обнаружено, что в некоторых случаях соединение IIa менее растворимо, чем соединение IIb, и поэтому предпочтительно осаждается из раствора. Таким образом, путем сочетания реакции эпимеризации со стадией селективной кристаллизации было обнаружено, что результирующий процесс динамической кристаллизации, описанный в настоящей заявке, стереохимически обогащает исходную смесь диастереомеров (соединения IIa и IIb) соединением IIa (которое затем выделяют), тем самым обеспечивая выход соединения IIa, превышающий теоретически возможное количество, в пересчете на количество соединения IIa в исходной смеси диастереомеров. Например, если 10 г смеси соединений формулы II содержат приблизительно по 5 г каждого из соединений IIa и IIb, то описанный выше процесс динамической кристаллизации потенциально может позволить выделить соединение IIa в количестве, превышающем 5 г.
В некоторых аспектах соединение IIa кристаллизуют из системы растворителей на основе этанола в присутствии основания с получением по существу химически и диастереомерно чистого этанольного сольвата соединения IIa. Используемый в настоящей заявке термин система этанольных растворителей представляет собой любую смесь растворителей, которая содержит по меньшей мере приблизительно
- 4 046681
30%, по меньшей мере приблизительно 35%, по меньшей мере приблизительно 40%, по меньшей мере приблизительно 45%, по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 55%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 65%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, или по меньшей мере 98% этанола по объему. В некоторых вариантах осуществления система этанольных растворителей содержит 100% этанола. В некоторых вариантах осуществления система этанольных растворителей не содержит толуола, трифторэтанола (TFE), ацетонитрила, Ν,Ν-диметилформамида (DMF), метилацетата или МТВЕ или смесей, содержащих любой из них, если только система этанольных растворителей не содержит по меньшей мере 30% (по объему) этанола.
В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой первичный, вторичный или третичный амин. Подходящие основания включают в себя 1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дец-5-ен (TBD), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), триэтиламин, диизопропиламин, N.N-диизопропилэтиламин. N-метилморфолин, морфолин, N-метилпиперазин, пиридин, бутиламин, дибутиламин или 1,5диазабицикло(4.3.0)нон-5-ен, или их комбинацию.
Процесс динамической кристаллизации можно проводить при температуре от -5 до 25°С, от -5 до 20°С, от 0 до 25°С, от 5 до 20°С, от 10 до 18°С, от 12 до 18°С, от 12 до 17°С, от 12 до 16°С или от 12 до 15°С.
В некоторых вариантах осуществления процесс динамической кристаллизации осуществляют в присутствии по меньшей мере 0,05 экв., по меньшей мере 0.10 экв., по меньшей мере 0,15 экв., по меньшей мере 0.20 экв. или по меньшей мере 0,25 экв. основания на эквивалент соединений IIa и IIb. В других вариантах осуществления процесс динамической кристаллизации осуществляют в присутствии приблизительно 0,04 экв., приблизительно 0,07 экв., приблизительно 0,10 экв., приблизительно 0,13 экв., приблизительно 0,16 экв., приблизительно 0,19 экв., приблизительно 0,22 экв. или приблизительно 0,25 экв. основания на эквивалент соединений IIa и IIb. Используемый в настоящей заявке термин эквивалент соединений IIa и IIb относится к суммарным эквивалентам двух соединений, присутствующих в смеси соединений формулы II. В других вариантах осуществления динамическую кристаллизацию проводят в присутствии приблизительно от 0,05 до приблизительно 0,10 экв., приблизительно от 0,10 до приблизительно 0,15 экв. или приблизительно от 0,15 до приблизительно 0,20 экв. основания на эквивалент соединений IIa и IIb. Используемый в контексте эквивалентов основания термин приблизительно означает ±0,02 экв. В некоторых вариантах осуществления процесса динамической кристаллизации в соответствии с изобретением количество используемого основания является каталитическим. Используемые в настоящей заявке термины каталитический и каталитическое количество относится к приблизительно от 0,04 экв. к приблизительно 0,25 экв. основания на эквивалент соединений IIa и IIb. В некоторых вариантах осуществления каталитическое количество основания составляет приблизительно от 0,04 до приблизительно 0,07 экв., приблизительно 0,04 до приблизительно 0,10 экв., приблизительно 0,04 до приблизительно 0,13 экв., приблизительно 0,04 до приблизительно 0,16 экв., приблизительно 0,04 до приблизительно 0,19 экв. или приблизительно 0.04 до приблизительно 0,22 экв. основания на эквивалент соединений IIa и IIb. В других вариантах осуществления каталитическое количество основания составляет приблизительно до 0,04 экв., приблизительно до 0,07 экв., приблизительно до 0,10 экв., приблизительно до 0,13 экв., приблизительно до 0,16 экв., приблизительно до 0,19 экв., приблизительно до 0,22 экв. или приблизительно до 0,25 экв. основания на эквивалент соединений IIa и IIb.
Оптимальные условия для получения и выделения по существу химически и диастереомерно чистого этанольного сольвата соединения IIa с использованием процесса динамической кристаллизации в соответствии с изобретением обычно зависят от температуры кристаллизации, растворителя, основания и количества основания. Например, в верхней части диапазона температур, описанного выше, процесс разложения становится более распространенным, чем при более низких температурах. Более высокие концентрации основания также могут увеличить разложение продукта. Кроме того, учитывая, что соединения формулы II содержат пептидные связи, нуклеофильность основания также может способствовать разложению соединений. Тем не менее, даже при использовании высоких температур, высоких концентраций основания и/или нуклеофильного основания процесс динамической кристаллизации все же может давать стереохимически обогащенное соединение IIa, хотя и с некоторыми продуктами разложения, которые могут потребовать дополнительной очистки выделенного соединения этанольного сольвата.
В другом аспекте настоящая заявка относится к способу получения по существу химически и диастереомерно чистого кристаллического этанольного сольвата соединения IIa (т.е., этанольного сольвата типа А соединения IIa), включающему в себя кристаллизацию соединения IIa из смеси соединений формулы II из системы этанольных растворителей в присутствии основания. Более конкретно, настоящая заявка относится к способу получения этанольного сольвата типа А соединения IIa, включающему в себя суспендирование или растворение смеси, содержащей соединения формулы II в системе этанольных растворителей, добавление основания и перемешивание полученной суспензии или раствора при температу
- 5 046681 ре ниже 25°С в течение по меньшей мере 8 ч, перед добавлением по каплям неполярного апротонного растворителя (такого, как, например, гексан, циклогексан, или метилциклогексан или гептан) или смеси неполярных апротонных растворителей с последующим отделением этанольного сольвата в виде твердого вещества путем фильтрации. В некоторых вариантах осуществления раствор или суспензию основания и смесь, содержащую соединения формулы II в системе этанольных растворителей, перемешивают при температуре от -5 до 25°С, от -5 до 20°С, от 0 до 25°С, от 5 до 20°С, от 10 до 18°С, от 12 до 18°С, от 12 до 17°С, от 12 до 16°С или от 12 до 15°С в течение до 12 ч, до 14 ч, до 16 ч, до 18 ч или до 20 ч до добавления к суспензии или раствору неполярного апротонного растворителя или смеси неполярных апротонных растворителей. В некоторых вариантах осуществления неполярный апротонный растворитель может быть выбран из четыреххлористого углерода, бензола, диэтилового эфира, хлороформа, метилтрет-бутилового эфира (МТВЕ), диоксана или толуола или смеси любых двух или более из вышеперечисленных. В некоторых вариантах осуществления неполярный апротонный растворитель может быть выбран из пентана, циклопентана, н-гептана, н-гексана, циклогексана или метилциклогексана или смеси любых двух или более из вышеперечисленных. В некоторых вариантах осуществления неполярный апротонный растворитель или смесь растворителей добавляют к суспензии или раствору по каплям в течение периода от приблизительно 1 мин до приблизительно 24 ч. В некоторых вариантах осуществления неполярный апротонный растворитель или смесь растворителей добавляют к суспензии или раствору целиком сразу или двумя или более порциями в течение периода от приблизительно 1 мин до приблизительно 24 ч.
Подходящим может быть любое основание, которое может эпимеризовать соединение IIa в соединение IIb (или наоборот). Хотя выбор основания может способствовать разложению соединений формулы II (что нежелательно), процесс динамической кристаллизации не обязательно полностью предотвращает разложение. Вместо этого степень разложения соединений следует сопоставлять с выходом выделенного стереохимически обогащенного соединения IIa.
Подходящие основания для реакции эпимеризации включают в себя 1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дец5-ен (TBD), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), триэтиламин, диизопропиламин, N,Nдиизопропилэтиламин, N-метилморфолин, морфолин, N-метилпиперазин, пиридин, бутиламин, дибутиламин или 1,5-диазабицикло(4.3.0)нон-5-ен или их сочетание.
В некоторых вариантах осуществления процесс динамической кристаллизации осуществляют в присутствии по меньшей мере 0,05 экв., по меньшей мере 0,10 экв., по меньшей мере 0,15 экв., по меньшей мере 0.20 экв. или по меньшей мере 0,25 экв. основания на эквивалент соединений IIa и IIb. В других вариантах осуществления процесс динамической кристаллизации осуществляют в присутствии приблизительно 0,04 экв., приблизительно 0,07 экв., приблизительно 0,10 экв., приблизительно 0,13 экв., приблизительно 0,16 экв., приблизительно 0,19 экв., приблизительно 0,22 экв. или приблизительно 0,25 экв. основания на эквивалент соединений IIa и IIb. В других вариантах осуществления процесс динамической кристаллизации осуществляют в присутствии приблизительно от 0,05 до приблизительно 0,10 экв., приблизительно от 0,10 до приблизительно 0,15 экв. или приблизительно от 0,15 до приблизительно 0,20 экв. основания на эквивалент соединений IIa и IIb. В некоторых вариантах осуществления процесса динамической кристаллизации в соответствии с изобретением количество используемого основания является каталитическим.
В некоторых вариантах осуществления этанольный сольват типа А соединения IIa может быть получен посредством добавления смеси соединений формулы II к системе этанольных растворителей, добавления основания и перемешивания смеси при температуре от -5 до 25°С, от -5 до 20°С, от 0 до 25°С, от 5 до 20°С, от 10 до 18°С, от 12 до 18°С, от 12 до 17°С, от 12 до 16°С или от 12 до 15°С в течение до 12 ч, 14 ч, 16 ч, 18 или 20 ч перед добавлением по каплям неполярного растворителя, такого как н-гептан или смесь неполярных растворителей, с последующей стадией выделения.
Этанольный сольват типа А соединения IIa может быть идентифицирован по одной или нескольким из следующих характеристик: по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% диастереомерного избытка и рентгеновская порошковая дифрактограмма, по сути такая, как изображена на фиг. 1, где порошковые рентгеновские дифрактограммы были измерены с использованием порошкового дифрактометра, оснащенного источником рентгеновской трубки Cu. В таблице перечислены углы, °2θ±0.2° и межплоскостное расстояние d дифракционных пиков, идентифицированных в экспериментальной рентгеновской порошковой дифрактограмме фиг. 1. Используемый в настоящей заявке в связи с диастереомерным избытком термин приблизительно означает ±2,5%.
- 6 046681
Таблица. 2θ и межплоскостное расстояние d рентгеновской порошковой дифрактограммы этанольного сольвата типа А соединения IIa
| Угол [°20] | Межплоскостное расстояние d [А] | Отн. ИНТ. [%] |
| 7.2 | 12.29 | 6.81 |
| 8.6 | 10.30 | 7.29 |
| 12.2 | 7.24 | 6.28 |
| 13.1 | 6.77 | 10.58 |
| 13.4 | 6.59 | 1.27 |
| 14.4 | 6.16 | 9.30 |
| 15.3 | 5.78 | 0.75 |
| 16.4 | 5.40 | 3.01 |
| 16.7 | 5.31 | 7.13 |
| 17.2 | 5.15 | 1.22 |
| 17.5 | 5.07 | 1.51 |
| 19.4 | 4.57 | 23.66 |
| 19.8 | 4.48 | 9.22 |
| 21.5 | 4.13 | 5.00 |
| 21.8 | 4.08 | 18.57 |
| 22.2 | 4.01 | 1.39 |
| 23.3 | 3.82 | 4.15 |
| 23.8 | 3.74 | 2.22 |
| 24.5 | 3.63 | 2.93 |
| 25.2 | 3.53 | 100.00 |
| 26.3 | 3.39 | 5.32 |
| 27.0 | 3.30 | 2.04 |
| 27.8 | 3.21 | 2.13 |
| 28.1 | 3.18 | 2.19 |
| 28.5 | 3.13 | 1.41 |
| 29.0 | 3.08 | 5.85 |
| 29.8 | 3.00 | 0.93 |
| 30.7 | 2.91 | 1.97 |
| 31.6 | 2.83 | 0.64 |
| 32.3 | 2.78 | 1.21 |
| 32.6 | 2.75 | 1.30 |
| 33.2 | 2.70 | 1.96 |
| 34.7 | 2.59 | 0.62 |
| 35.3 | 2.54 | 1.44 |
| 36.5 | 2.47 | 0,55 |
| 37.0 | 2.43 | 0.61 |
| 37.5 | 2.40 | 0.51 |
| 39.1 | 2.31 | 0.48 |
В некоторых вариантах осуществления этанольный сольват типа А соединения IIa может быть охарактеризован рентгеновской порошковой дифрактограммой (РПД), включающей один или несколько из следующих пиков при 2θ: 7.2° ± 0.2°, 8.6° ± 0.2°, 12.2° ± 0.2°, 13.1° ± 0.2°, 14.4° ± 0.2°, 16.7° ± 0.2°, 19.4° ± 0.2°, 19.8° ± 0.2°, 21.8° ± 0.2° и 25.2° ± 0.2°. В некоторых вариантах осуществления этанольный сольват типа А соединения IIa может быть охарактеризован рентгеновской порошковой дифрактограммой (РПД), включающей один, два, три, четыре, пять или шесть из следующих пиков при 2θ: 7.2° ± 0.2°, 8.6° ± 0.2°, 12.2° ± 0.2°, 13.1° ± 0.2 °, 14.4° ± 0.2°, 16.7° ± 0.2°, 19.4° ± 0.2°, 19.8° ± 0.2°, 21.8° ± 0.2° и 25.2° ± 0.2°. В некоторых вариантах осуществления, этанольный сольват типа А соединения IIa может быть охарактеризован рентгеновской порошковой дифрактограммой (РПД), включающей три или более из следующих пиков при 2θ: 7.2° ± 0.2°, 8.6° ± 0.2°, 12.2° ± 0.2°, 13.1° ± 0.2°, 14.4° ± 0.2°, 16.7° ± 0.2°, 19.4° ± 0.2°, 19.8° ± 0.2°, 21.8° ± 0.2° и 25.2° ± 0.2°.
Используемый в настоящей заявке термин рентгеновская порошковая дифрактограмма (РПД) по сути такая, как изображена на определенной фигуре означает, что в целях сравнения присутствуют по меньшей мере 50% наиболее интенсивных пиков, показанных на фигуре. Кроме того, следует понимать, что в целях сравнения допускается некоторая вариабельность положений пиков 2Θ от показанных, например, ±0,2°, и что эта вариабельность относится к каждому положению пика.
Кристаллический этанольный сольват типа А соединения IIa может быть также охарактеризован с
- 7 046681 помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и термогравиметрического анализа (ТГА). В одном варианте осуществления кристаллический этанольный сольват типа А соединения IIa показывает термограмму ДСК, включающую в себя три эндотермы при 120.6°С (пиковая температура), 136,4°С (пиковая температура) и 203.4°С (температура начала). Этанольный сольват типа А соединения IIa может быть также охарактеризован потерей массы до 10 мас.% при 150°С или ниже, как определено с помощью ТГА. В некоторых вариантах осуществления этанольный сольват типа А соединения IIa характеризуется потерей массы по меньшей мере 8,0 мас.%.
На фиг. 2 показаны термограммы ДСК и ТГА этанольного сольвата типа А соединения IIa.
В другом аспекте настоящая заявка относится к способу получения соединения I, включающему в себя получение по существу химически и диастереомерно чистого кристаллического этанольного сольвата типа А соединения IIa и превращение его в соединение I.
В некоторых аспектах получение по существу химически и диастереомерно чистого кристаллического этанольного сольвата типа А соединения IIa включает в себя стереохимическое обогащение и селективную кристаллизацию соединения IIa из системы этанольных растворителей с использованием процесса динамической кристаллизации, описанного выше. Любая смесь соединений формулы II может быть отправной точкой для получения по существу химически и диастереомерно чистого кристаллического этанольного сольвата типа А соединения IIa. В некоторых вариантах осуществления по существу химически и диастереомерно чистое соединение IIb может быть отправной точкой для получения по существу химически и диастереомерно чистого кристаллического этанольного сольвата соединения IIa.
Смесь соединений формулы II может быть приготовлена любым способом, известным специалистам в данной области. Исходные материалы для получения смеси соединений формулы II известны в данной области техники или могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники, примерами которых являются способы, описанные в WO 2013107291, WO 2007076034, WO 2006067445, WO 2006067445, Atkinson, J. G. и соавт., J. Amer. Chem. Soc. 90:498 (1968), Berkessel. А. и соавт., Angew Chemie, Int Ed. 53:11660 (2014); Angew. Chem. Int. Ed. Sun, X. и соавт., 52:4440 (2013), Topolovcan, N. и соавт., Eur. J. Org. Chem. 2868 (2015), and Pavlik, J. W. и соавт., J Heterocyclic Chem. 42:73 (2005), все из которых полностью включены в настоящую заявку посредством ссылки.
Например, смесь соединений формулы II может быть получена в соответствии со схемой 1. Схема 1:
На схеме 1 смесь соединений формулы II может быть синтезирована путем взаимодействия бензальдегида S1 с первичным амином S2 в метаноле с последующим взаимодействием полученного продукта с оксопирролидин-2-карбоновой кислотой S3 и изоцианатоциклобутаном S4 с получением соединений формулы II.
Смесь соединений формулы II может быть подвергнута процессу динамической кристаллизации согласно настоящей заявке с получением по существу химически b диастереомерно чистого кристаллического этанольного сольвата типа А соединения IIa в соответствии со способом, изображенным на схеме 2.
Схема 2:
При динамической кристаллизации может быть выделен по существу химически и диастереомерно чистый этанольный сольват типа А соединения IIa с получением диастереомерного избытка по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99%.
- 8 046681
По существу химически и диастереомерно чистый кристаллический этанольный сольват типа А соединения IIa может быть превращен в соединение I в соответствии с любым способом, известным специалистам в данной области. Например, по существу химически и диастереомерно чистый кристаллический этанольный сольват типа А соединения IIa можно превратить в соединение I в соответствии со схемой 3. На схеме 3 реакция Бухвальда соединения IIa с бромизоникотинонитрилом дает соединение I.
Схема 3:
Вг
Ila I
В качестве альтернативы, по существу химически и диастереомерно чистый кристаллический этанольный сольват типа А соединения IIa может быть превращен в соединение I в соответствии со схемой 4. На схеме 4 соединение I синтезируют реакцией соединения IIa с этил-2-бромизоникотинатом с получением промежуточного соединения S9. Восстановление промежуточного соединения S9 в присутствии NH3 дает амид S10. Затем амид S10 подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом (TFAA) в присутствии пиридина и подходящего растворителя с получением соединения I. Подходящие растворители включают в себя ТГФ.
Схема 4:
Ila S9
S10
I
Экспериментальная часть
Нижеследующие примеры приведены в настоящей заявке в иллюстративных целях и никоим образом не ограничивают любой из пунктов формулы изобретения.
Сокращения:
TBD: 1,5,7 -триазабицикло [4.4.0] дец-5-ен
DBU: 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DBN: 1,5 - диазабицикло [4.3.0]нон- 5-ен
EtOAc: этилацетат
IPAc: изопропилацетат
EtOH: этанол
1-PrOH: изопропиловый спирт n-BuOH: н-бутанол t-BuOH: т-бутанол
DCM: дихлорметан
THF: тетрагидрофуран
2-MeTHF: 2-метилтетрагидрофуран
DMF: диметилформамид
DMSO: диметилсульфоксид
KT (или кт): комнатная температура
Используемый в настоящей заявке термин LCAP, который означает процент площади жидкостной хроматографии, означает процент площади пика интересующего соединения по отношению к общей площади пиков.
Эксперименты ВЭЖХ проводили с использованием Agilent 1100 с детектором DAD с Phenomenex Cellulos-4, 250x4.6 мм, колонка 5 мкм и гексан/этанол в качестве подвижной фазы.
1Н ЯМР: 1Н раствор ЯМР собирали на ЯМР-спектрометре Bruker 400 МГц ЯМР с использованием ДМСО-бб.
- 9 046681
Термический анализ ДСК выполняли на ТА Q2000 DSC (от ТА Instruments). Образцы готовили в гофрированных алюминиевых ванночках и испытывали от КТ до желаемой температуры при скорости нагрева 10°С/мин с использованием N2 в качестве продувочного газа.
Термический анализ ТГА проводили на ТА Q5000 TGA (также от ТА Instruments). Образцы были приготовлены в гофрированных алюминиевых ванночках и испытаны от КТ до желаемой температуры при скорости нагрева 10 °С/мин с модуляцией 60 с, используя N2 в качестве продувочного газа.
Образцы рентгеновской порошковой дифракции освещали излучением Cu Κα1(1.540598 А) и Cu Κα2 (1.544426 А) при соотношении Κα1/Κα2, равном 0,50 и данные РПД собирали при от 3 до 40° 2θ.
Динамическая кристаллизация смеси, содержащей соединения IIa и IIb
Смесь 53:47 соединений формулы II (100 г, 89% А по данным ВЭЖХ, 185.0 ммоль) в этаноле (300 мл) объединяли при 15°С с 1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дец-5-еном (2.0 г, 14,4 ммоль) затем перемешивали при 14-17°С в течение 20 ч. К реакционной смеси по каплям добавляли н-гептан (300 мл). После дальнейшего перемешивания при 14-17°С в течение 1 ч твердые вещества собирали фильтрацией. Осадок на фильтре промывали смесью EtOH/н-гептан (200 мл, 1v/1v) ниже 25°С и сушили в вакууме при 50°С с получением соединения IIa в виде белого твердого вещества, этанольный сольват (58,5 г, чистота А 99,4%, 65% выход) при соотношении соединений IIa к IIb >99,9:0.1.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 9.0-8.9 (bm, 2H), 8.41 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 8.02 (bs, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.41 (dd, J=8.1, 1.3 Гц, 1Н), 7.21 (td, J=7.7, 1.7 Гц, 1H), 7.11 (td, J=7.6, 1.3 Гц, 1H), 6.89 (dd, J=7.7, 1.6 Гц, 1H), 6.38 (bs, 1H), 4.14 (p, J=6.5 Гц, 1H), 4.00 (bs, 1H), 3.05 до 2.84 (m, 2H), 2.7 до 2.3 (m, 2H), 2.10 (ddd, J=16.8, 9.5, 7.6 Гц, 1H), 2.03 к 1.92 (m, 1H), 1.90 к 1.70 (m, 2H). Этанол δ (4.34, t, J=5.1 Гц, 1H), 3.43 (dq, J=6.9, 4.9 Гц, 2Н), 1.04 (t, J=7.0 Гц, 3Н). ЖХ MC для соединения IIa ЭРИ(+) обнаружено [М+Н]+ 481.
Синтез соединения I в соответствии со схемой 2
В одном варианте осуществления по существу химически и диастереомерно чистый кристаллический этанольный сольват соединения IIa превращают в соединение I. Такое превращение включает в себя перемешивание соединения IIa (0.20 ммоль), 2-бромизоникотинонитрила (0,30 ммоль), Cs2CO3 (129 мг, 0.39 ммоль), Pd2(dba)3 (18 мг, 0,02 ммоль) и Xant-Phos (9.4 мг, 0,02 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) в атмосфере N2 при 80°С в течение ночи. После фильтрации фильтрат концентрируют в вакууме, а остаток очищают стандартным методом с получением соединения I.
Синтез соединения I в соответствии со схемой 3
В качестве альтернативы, в соответствии со схемой 3, соединение IIa и этил-2-бромизоникотинат (соединение S8) объединяют в растворителе для проведения реакции Бухвальда с получением соединения S9. Этиловый эфир соединения S9 может быть восстановлен с образованием амида S10, который может подвергнуться дальнейшей реакции конденсации для введения нитрильной функциональной группы в соединение I.
В частности, смесь по существу химически и диастереомерно чистого кристаллического этанольного сольвата соединения IIa (0,20 ммоль), 2-бромизоникотината (0,30 ммоль), Cs2CO3 (129 мг, 0.39 ммоль), Pd2(dba)3 (18 мг, 0,02 ммоль) и Xant-Phos (9,4 мг, 0,02 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивают в атмосфере N2 при 80°С в течение ночи. После фильтрации фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают стандартным методом с получением соединения S9. Смесь соединения S9 (0,3 ммоль), NH3 (0,4-1 ммоль) и МеОН перемешивают в запечатанной пробирке в течение ночи при 60°С. После фильтрации фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают стандартным методом с получением соединения S10. Смесь соединения S10 (0,3 ммоль), пиридин и TFAA перемешивают в ТГФ при 0°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают стандартным методом с получением соединения I.
Химия эпимеризации
Оптимальные условия для динамической кристаллизации обычно включают в себя быструю реакцию эпимеризации с минимальным разложением соединений. Для соединения, восприимчивого к эпимеризации, оптимальные условия для проведения быстрой эпимеризации с минимальным разложением обычно зависят от температуры реакции, основания, концентрации основания и растворителя. Были проведены многочисленные эксперименты, чтобы показать, что процесс динамической кристаллизации в соответствии с настоящей заявкой повысит эффективность крупномасштабного производственного способа получения Соединения I.
Когда по существу химически и диастереомерно чистое соединение IIa объединяли с TBD (0,1 экв) в 95% EtOH при комнатной температуре, было обнаружено, что соотношение соединения IIa к IIb составляет 87,5%/12,5% через 2 ч (опыт 1). Также наблюдали некоторое разложение, о чем свидетельствуют дополнительные пики на спектрограмме ВЭЖХ. Через 24 ч. соотношение по-прежнему составляло 87,1%/12,9%. Это показало, что реакция эпимеризации была довольно быстрой (хотя и неполной) с каталитическим количеством TBD при комнатной температуре.
Было обнаружено, что реакция эпимеризации протекает медленнее с DBN (0,1 экв) в EtOH, и только 2,8% соединения IIb наблюдали через 2 ч при комнатной температуре (опыт 2). Тем не менее было обнаружено, что соотношение IIa к IIb составляет 86,3%/13,7% через 24 ч. Пики разложения также на
- 10 046681 блюдали с помощью ВЭЖХ.
Когда соединение IIa объединяли с TBD (0,1 экв) в смеси EtOAc/н-гептан (1/1), только 4,2% соединения IIb наблюдали через 4 ч при комнатной температуре, а количество IIb не увеличивалось через 24 ч (опыт 3).
Однако, когда соединение IIa объединяли с TBD в смеси EtOAc/н-гептан (3/1), соотношение IIa к IIb составляло 85,1%/14,9% через 4 ч при комнатной температуре (опыт 4) и соотношение не сильно изменилось через 24 ч. Наблюдали меньшее разложение продуктов (по сравнению с приведенной выше реакцией EtOH).
В другом эксперименте опыт 5, 20 г соединения IIa объединяли с TBD (0,1 экв.) в EtOAc (200 мл, 10V) при 40°С в течение 5 ч. Было обнаружено, что соотношение IIa к IIb составляет 63,0%/37,0% и разложение не было зафиксировано. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали водным раствором HCl, а затем рассолом. Органический слой сушили безводным Na2SO4 и концентрировали досуха с получением 20 г смеси из IIa/IIb в виде белого твердого вещества с наблюдаемым соотношением 63,6%/36,4%. Этот материал использовали для дальнейших исследований эпимеризации.
Таблица 1. Скрининг реакции эпимеризации с по существу химически и диастереомерно чистым соединением IIa
| Опыт | Основание | Растворитель | Темп. | Соотношение Па/ПЬ |
| 1 | TBD (0,1 экв.) | 95% EtOH | КТ | 2 ч: 87,5/12,5 24 ч: 87,1/12,9 |
| 2 | DBN (0,1 экв.) | EtOH | КТ | 2 ч: 97,2/2,8 24 ч: 86,3/13,7 |
| 3 | TBD (0,1 экв.) | EtO Ас/Г ептан (1/1) | кт | 4 ч: 95,8/4,2 24 ч: 96,4/3,6 |
| 4 | TBD (0,1 экв.) | EtO Ас/Г ептан (3/1) | кт | 4 ч: 85,1/14,9 24 ч: 85,9/14,1 |
| 5 | TBD (0,1 экв.) | EtOAc (10 об.) | от КТ до 40 °C | 5 ч: 63,0/37,0 |
Смесь, содержащую соединения IIa и IIb в соответствующем соотношении 15/85 (и с 83,7% LCAP), эпимеризовали в различных растворителях и в присутствии 0,1 экв. TBD, DBU или DBN в EtOAc или IPAc (опыты 6-10), соотношение IIa/IIb увеличилось до ~1/1 без дальнейшего увеличения даже через 24 ч. Наблюдали значительные степени разложения со снижением химической чистоты до 42~68% (от 83,7%). См. опыты 6-10 в табл. 2.
По сравнению с DBU и DBN эпимеризация была быстрее с TBD в IPAc, при этом соотношение IIa/IIb увеличилось до ~1/1 за ~2 ч (опыт 8). Поэтому TBD был выбран в качестве основания для дальнейшего исследования.
В смеси EtOAc/EtOH (3/1 об./об.) с 0,1 экв. TBD соотношение IIa/IIb увеличилось до ~1/1 за несколько часов при 10°С (опыт 11). Это соотношение больше не увеличивалось через 20 ч. Тем не менее, по сравнению с EtOAc или IPAc в качестве растворителя, разложение в смеси EtOAc/EtOH (3/1 об./об.) значительно не увеличилось в течение ночи при 10°С (с сохранением LCAP ~74% в течение всего времени).
Эпимеризацию доводили до 20 г с использованием условий опыта 12. Через 3 ч при 10°С реакционную смесь (IIa/IIb ~49/51) фильтровали, чтобы получить 4 г соединения IIa с хиральной чистотой 99,8% и чистотой 98,2% LCAP (опыт 12).
При перемешивании смеси IIa и IIb (с соотношением IIa/IIb ~49/51) в EtOH с 0,1 экв. TBD при 15°С в течение 26 ч, соотношение IIa/IIb в твердом веществе составляло ~75/25 с LCAP по-прежнему ~77% (опыт 13).
- 11 046681
Таблица 2. Эпимеризация с различными основаниями и растворителями (исходное соотношение IIa/IIb составляет 15/85)
| Опыт | Растворитель | Основание | Результаты |
| 6 | EtOAc | DBU | 2 ч: раствор, 27/73 24 ч: раствор, 52/48, LCAP: 67.8% |
| 7 | EtOAc | DBN | 2 ч: раствор, 30/70 24 ч: раствор, 56/44, LCAP: 42.1% |
| 8 | IP Ac | TBD | 2 ч: раствор, 50/50 24 ч: взвесь, 53/47, LCAP: 67.8% |
| 9 | IP Ac | DBU | 2 ч: раствор, 24/76 24 ч: мутный, 51/49, LCAP: 56.1% |
| 10 | IPAc | DBN | 2 ч: раствор, 25/75 24 ч: мутный, 52/48, LCAP: 59.3% |
| И | EtOAc/EtOH (3/1) | TBD | 6 ч: раствор, 52/48, LCAP: 76.6% 20 ч: взвесь, 55/45, LCAP: 74.3% |
| 12 20 г | EtOAc/EtOH (3/1) | TBD | 2 ч: раствор, 47/53, LCAP: 77.1% 3 ч: взвесь, 49/51 4 г выделено (20% выход), 99.8%, LCAP: 98,2% |
| 13 | EtOH | TBD | 2 ч: раствор, 46/54 26 ч: раствор, 75/25, LCAP: 77.8% |
Условия реакции: Неочищенную IIa/IIb (15/85, LCAP: 83.7%) (опыт 6-10: 100 мг, опыт 11 и 13: 1 г, опыт 12: 20 г,) перемешивали с 0.1 экв. оснований в растворителях (2 об.) при КТ (за исключением опытов 11 и 12: 10°С, опыт 13: 15°С).
Оптимизация температуры эпимеризации в EtOH (исходное соотношение IIa/IIb составляет 15/85)
Температуру реакции дополнительно оптимизировали для реакции эпимеризации в EtOH. При использовании 0,1 экв. TBD эпимеризация была слишком медленной при -5°С и 5°С в EtOH. Соотношение IIa/IIb увеличилось до -50/50 с 15/85 даже через -24 ч (опыты 14-16). Только 5,5 г твердого вещества было получено из партии 20 г.
Соотношение IIa/IIb увеличилось до 70/30 и 68/32 через 24 ч при 10°С и соответственно 12°С (опыты 17 и 18). При 15°С (опыты 19 и 20) в реакционной смеси наблюдали соотношение IIa/IIb в 82/18 с 15/85 через 24 ч. После фильтрации и сушки получают 9,5 г твердого вещества из партии 20 г. Хиральная чистота составляла 99,9% и 98,4% LCAP. При 20°С через 24 ч разложение было более сильным с чистотой -55% LCAP для реакционной смеси, хотя соотношение соединение IIa/соединение IIb увеличилось до 90/10 (опыт 21). Эти эксперименты показали, что -15°С является подходящей температурой для реакции эпимеризации в EtOH с 0,1 экв. TBD, и в этих условиях может быть получен по существу химически и диастереомерно чистый кристаллический этанольный сольват соединения IIa с выходом -32% для 2-й порции.
Таблица 3. Эпимеризация с TBD и EtOH
| Опыт | Температура | Па/ПЬ | LCAP |
| 14 | -5±2 °C | 5 ч: 23/77 24 ч: 40/60 | 5 ч: 81,3% 24 ч: 71,6% |
| 15 | 5±2 °C | 5 ч: 28/72 24 ч: 49/51 | 5 ч: 82,4% 24 ч: 77,7% |
| 16 | 5±2 °C | 16 ч: 48/52 Твердое вещество (5,5 г): 99.6% | 16 ч: 79,3% Твердое вещество: 99% |
| 17 | 10±2 °C | 24 ч: 70/30 | 24 ч: 77,8 |
| 18 | 12±2 °C | 16 ч: 64/36 24 ч: 68/32 | 16 ч: 70,9% 24 ч: N/A |
| 19 | 15±2 °C | 5 ч: 65/35 24 ч: 75/25 | 5 ч: 77,7% 24 ч: 77,8% |
| 20 | 15±2 °C | 5 ч: 71/29 24 ч: 82/18 Твердое вещество (9,5 г): 99,9% | 5 ч: 75,6% 24 ч: 73,6% Твердое вещество: 98,4% |
| 21 | 20±2 °C | 24 ч: 90/10 | 24 ч: 54,8% |
Условия реакции: неочищенную IIa/IIb (15/85, LCAP: 83,7%; 2 г, за исключением 16, 17 и 19: 20 г,) перемешивали с 0,1 экв. TBD в EtOH (2 об.) при различных температурах.
Скрининг различных растворителей для реакции эпимеризации: Различные растворители подвергали скринингу для эпимеризации неочищенной смеси IIa/IIb, полученной из исходного раствора 1-й порции соединения IIa. Неочищенную смесь (LCAP: 83%, хиральная IIa/IIb: 17%/83%) перемешивали в этих
- 12 046681 растворителях в присутствии TBD (0,1 экв.) при 15°С в течение 24 ч С EtOH для реакционной смеси было достигнуто высокое соотношение IIa/IIb в 90%/10% (опыт 22). Тем не менее, разложение IIa было тяжелым, чистота реакционной смеси, определенная по данным ВЭЖХ, составляла всего ~37%. В EtOAc в качестве растворителя наблюдали лишь незначительное разложение (чистота 78% по данным ВЭЖХ), а соотношение IIa/IIb составляло 53%/47% (опыт 23). Аналогичные результаты были получены с использованием IPA в качестве растворителя, а именно: чистота 78% по данным ВЭЖХ и соотношение 49%/51% IIa/IIb (опыт 24).
Таблица 4. Скрининг различных растворителей для реакции эпимеризации c TBD
| Опыт | Растворитель | LCAP | IIa/IIb |
| 22 | EtOH | 37% | 90/10 |
| 23 | EtOAc | 78% | 53/47 |
| 24 | z-РгОН | 78% | 49/51 |
| 25 | 77-РгОН | 74% | 1/1 |
| 26 | 77-BuOH | 76% | 1/1 |
| 27 | /-BuOH | 78% | 47/52 |
| 28 | 2-MeTHF | 68% | 45/54 |
| 29 | CH3CN | 56% | 48/51 |
| 30 | DCM | 78% | 40/60 |
| 31 | THF | 59% | 45/54 |
| 32 | DMF | 62% | 44/56 |
| 33 | ацетон | 63% | 46/54 |
| 34 | DMSO | 63% | 43/56 |
Условия реакции: IIa/IIb (LCAP: 83%, хиральная IIa/IIb: 17%/83%) (0,5 г, 1 экв.) и TBD (15 мг, 0.1 экв.) перемешивали в различных растворителях (2 об.) при 15°С в течение 24 ч.
i-PrOH в качестве растворителя для динамической кристаллизации (т.е. кристаллизации и эпимеризации)
Различные растворители (EtOH, EtOAc, i-PrOH, n-PrOH, n-BuOH, t-BuOH, THF, 2-MeTHF, CH3CN и ацетон) подвергали скринингу, начиная с практически химически и диастереомерно чистого соединения IIa и TBD (0,1 экв.) при 15°С в течение 2 ч с целью оптимизации реакции эпимеризации с минимальным химическим разложением. Данные в нижеследующей таблице собраны для различных растворителей. iPrOH обеспечивает хорошую эпимеризацию с минимальным химическим разложением через 2 ч, при котором достигается соотношение IIa/IIb в 57%/42% с химической чистотой 91,8% (см. опыт 37).
| Опыт | Растворитель | LCAP | IIa/IIb |
| 35 | EtOH | 60% | 61%/38% |
| 36 | EtOAc | 77% | 1/1 |
| 37 | z-PrOH | 91.8% | 57% / 42% |
| 38 | zi-PrOH | 56.4% | 58.5%/41.5% |
| 39 | zz-BuOH | 62.4% | 51%/49% |
| 40 | LBuOH | 87.3% | 55%/45% |
| 41 | THF | 84% | 54% / 46% |
| 42 | 2-MeTHF | 75% | 54% / 45% |
| 43 | CH3CN | 82.6% | 53%/ 47% |
| 44 | ацетон | 88.3% | 55%/45% |
Использование TBD в EtOH/н-гептан для эпимеризации В опытах 45 и 46 смесь соединений IIa и IIb растворяли в этаноле в присутствии TBD (0,07 или 0,10 экв.). При перемешивании реакционной смеси в течение определенного времени к раствору добавляли н-гептан перед фильтрацией твердого вещества. Кристаллический этанольный сольват соединения Па собирали в виде твердого вещества с хиральной чистотой 99+% и 99+% LCAP.
| Опыт | Растворитель | TBD/темп. | Rxn смесь | Твердое вещество | Исходный раствор |
| 45 | EtOH (3 об.) + Гептан (3 об.) до фильтрации | TBD: 0,07 экв. 14-16 °C | 18 ч: 79/21 LCAP: 82,6% | 16,5 г (-60% выход) 99,79% LCAP: 99,19% | 21/79 LCAP: 59,3% Неочищенное твердое вещество 11 г, 21/79 LCAP: 57,8% |
| 46 | EtOH (3 об.) + Гептан (3 об.) до фильтрации | TBD: 0,10 экв. 13-17 °C | 5 ч: 76/24 LCAP: 83,9% 20 ч: 87/13 LCAP: 81,6% | 17,5 г (-63% выход) 99,82% LCAP: 99,19% | Неочищенное твердое вещество 9,5 г 31/69 LCAP: 46,9% |
-
Claims (24)
- Хотя в настоящей заявке было описано несколько вариантов осуществления, объем данного раскрытия определяется прилагаемой формулой изобретения, а также конкретными вариантами осуществления, которые были включены сюда в качестве примеров. Содержание всех ссылок (включая ссылки на литературные источники, выданные патенты, опубликованные патентные заявки и одновременно находящиеся на рассмотрении патентные заявки), процитированных в настоящей заявке, тем самым прямо включено в настоящую заявку во всей своей полноте посредством ссылки. Если не указано иное, всем техническим и научным терминам, используемым в данном изобретении, придают значение, обычно известное специалистам в данной области техники.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения соединения I включающий в себя выделение кристаллического этанольного сольвата соединения IIa и превращение этанольного сольвата соединения IIa в соединение I или его сольват.
- 2. Способ по п.1, где выделение кристаллического этанольного сольвата соединения IIa включает в себя кристаллизацию соединения IIa из смеси соединений формулы II
- 3. Способ по п.1, где превращение кристаллического этанольного сольвата соединения IIa включает в себя взаимодействие соединения IIa с 2-гало-4-цианопиридином с получением соединения I.
- 4. Способ по п.2, где кристаллизация кристаллического этанольного сольвата соединения IIa включает в себя суспендирование или растворение диастереомерной смеси соединений формулы II в системе этанольных растворителей, добавление основания и перемешивание смеси при температуре от 0 до 25°С, и добавление по меньшей мере одного неполярного растворителя.
- 5. Способ по п.4, где основание выбирают из группы, включающей в себя 1,5,7триазабицикло[4.4.0]дец-5-ен (TBD), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), триэтиламин, диизопропиламин, Н^диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, морфолин, N-метилпиперазин, пиридин, бутиламин, дибутиламин и 1,5-диазабицикло(4.3.0)нон-5-ен или их смесь.
- 6. Способ по п.2, где смесь соединений формулы II изготавливают путем взаимодействия 2хлорбензальдегида с 5-фторпиридин-3-амином в метаноле, с последующим взаимодействием полученного продукта с ^)-5-оксопирролидин-2-карбоновой кислотой и 1,1-дифтор-3-изоцианатоциклобутаном с получением смеси соединений формулы II.
- 7. Способ по п.1 включающий в себя взаимодействие кристаллического этанольного сольвата соединения IIa с 2-бромизоникотинонитрилом с получением соединения I.
- 8. Способ по п.1, включающий в себя взаимодействие кристаллического этанольного сольвата соединения IIa с этил-2-бромизоникотинатом с получением промежуточного соединения S9
- 9. Способ по п.8, включающий в себя восстановление промежуточного соединения S9 в присутст- 14 046681 вии NH3 с получением амида S10
- 10. Способ по п.9, включающий в себя смешивание S10 с трифторуксусным ангидридом (TFAA) в присутствии пиридина с получением соединения I.
- 11. Способ по п.1 или 2, где кристаллический этанольный сольват характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (РПД), включающей в себя один или более из следующих пиков при 2θ: 7.2° ± 0.2°, 8.6° ± 0.2°, 12.2° ± 0.2°, 13.1° ± 0.2°, 14.4° ± 0.2°, 16.7° ± 0.2°, 19.4° ± 0.2°, 19.8° ± 0.2°, 21.8° ± 0.2° и 25.2° ± 0.2°.
- 12. Способ по п.1 или 2, где кристаллический этанольный сольват характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (РПД), включающей в себя три или более из следующих пиков при 2θ: 7.2° ± 0.2°, 8.6° ± 0.2°, 12.2° ± 0.2°, 13.1° ± 0.2°, 14.4° ± 0.2°, 16.7° ± 0.2°, 19.4° ± 0.2°, 19.8° ± 0.2°, 21.8° ± 0.2° и 25.2° ± 0.2°.
- 13. Способ по п.1 или 2, где кристаллический этанольный сольват соединения IIa имеет диастереомерный избыток по меньшей мере приблизительно 90% и химическую чистоту по меньшей мере приблизительно 80%.
- 14. Способ по п.1 или 2, где кристаллический этанольный сольват соединения IIa имеет диастереомерную чистоту приблизительно от 90 до приблизительно 99%.
- 15. Способ по п.1 или 2, где кристаллический этанольный сольват соединения IIa имеет химическую чистоту приблизительно от 80 до приблизительно 99%.
- 16. Способ получения кристаллического этанольного сольвата соединения IIaвключающий в себя суспендирование или растворение смеси соединений IIa и IIb и основания в системе этанольных растворителей, добавление по меньшей мере одного неполярного растворителя и выделение кристаллического этанольного сольвата соединения IIa.
- 17. Способ по п.16, где основание выбирают из группы, включающей в себя 1,5,7триазабицикло[4.4.0]дец-5-ен (TBD), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), триэтиламин, диизопропиламин, ^^диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, морфолин, N-метилпиперазин, пиридин, бутиламин, дибутиламин и 1,5-диазабицикло(4.3.0)нон-5-ен или их смесь.
- 18. Способ по п.16 или 17, где кристаллический этанольный сольват соединения IIa имеет диастереомерный избыток по меньшей мере приблизительно 90% и химическую чистоту по меньшей мере приблизительно 80%.
- 19. Способ по любому из пп.16-18, где кристаллический этанольный сольват соединения IIa имеет диастереомерную чистоту приблизительно от 90 до приблизительно 99%.
- 20. Способ по любому из пп.16-19, где кристаллический этанольный сольват соединения IIa характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (РПД), содержащей по меньшей мере 50% наиболее интенсивных пиков, изображенных на фиг. 1.
- 21. Способ по любому из пп.16-19, где кристаллический этанольный сольват соединения IIa характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (РПД), включающей в себя один или более из следующих пиков при 2θ: 7.2° ± 0.2°, 8.6° ± 0.2°, 12.2° ± 0.2°, 13.1° ± 0.2°, 14.4° ± 0.2°, 16.7° ± 0.2°, 19.4° ± 0.2°, 19.8° ± 0.2°, 21.8° ± 0.2° и 25.2° ± 0.2°.
- 22. Способ по любому из пп.16-19, где кристаллический этанольный сольват соединения IIa характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (РПД), включающей в себя три или более из следующих пиков при 2θ: 7.2° ± 0.2°, 8.6° ± 0.2°, 12.2° ± 0.2°, 13.1° ± 0.2°, 14.4° ± 0.2°, 16.7° ± 0.2°, 19.4° ± 0.2°, 19.8° ± 0.2°, 21.8° ± 0.2° и 25.2° ± 0.2°.
- 23. Способ по любому из пп.16-22, где кристаллический этанольный сольват соединения IIa имеет химическую чистоту приблизительно от 80 до приблизительно 99%.
- 24. Кристаллический этанольный сольват соединения IIa-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/884,480 | 2019-08-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA046681B1 true EA046681B1 (ru) | 2024-04-09 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1682536B1 (en) | Process for the manufacture of the calcium salt of rosuvastatin (e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino] pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid and crystalline intermediates thereof | |
| EP3174855B1 (en) | Coformer salts of (2s,3s)-methyl 7-fluoro-2-(4-fluorophenyl)-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate and methods of preparing them | |
| EP0517145A1 (en) | Crystalline oxathiolane derivatives | |
| EP2771006B1 (en) | Process for making beta 3 angonists and intermediates | |
| AU2022203506B2 (en) | PROCESS FOR PREPARING 7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES AND SYNTHETIC INTERMEDIATES THEREOF | |
| EP3658552B1 (en) | Process for preparing n-(5-((4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide by reacting the corresponding amine with a 3-halo-propionyl chloride | |
| AU2017366400A1 (en) | Preparation method for and intermediate of pyrrolo six-membered heteroaromatic ring derivative | |
| RU2824125C1 (ru) | Способ получения ивосидениба и его промежуточного соединения | |
| JP2020535193A (ja) | 結晶のリナグリプチン中間体およびリナグリプチンの調製のためのプロセス | |
| EA046681B1 (ru) | Способ получения ивосидениба и его промежуточного соединения | |
| WO2017202357A1 (zh) | 一种三氟甲基取代的吡喃衍生物的制备方法 | |
| CN114555584B (zh) | 艾伏尼布(ivosidenib)及其中间体之制备方法 | |
| WO2017059040A1 (en) | Processes for the preparation of apremilast and intermediates thereof | |
| RU2620379C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДИНА | |
| WO2020213714A1 (ja) | シス－（－）－フロシノピペリドールの製造方法 | |
| EP0812841A1 (en) | Crystal of N-((quinolin-2-yl)-phenyl)sulfonamides and process for producing the same | |
| CN104334561A (zh) | 化合物jk12a及其制备 | |
| CN115850240B (zh) | 一种治疗急性髓系白血病药物奥卢他西尼的合成方法 | |
| WO2023120647A1 (ja) | 有機銅化合物、及び有機銅化合物の製造方法 | |
| CN115380024A (zh) | 二氮杂螺吡喃化合物的晶型 | |
| CN114127060A (zh) | 二聚或多聚体形式的突变型idh抑制剂 | |
| WO2012001357A1 (en) | Crystalline form of prulifloxacin and processes for its preparation | |
| CN115003676A (zh) | 制备具有cdk抑制活性的嘌呤衍生物的方法 | |
| WO2020134212A1 (zh) | 常山酮及其中间体的合成方法 | |
| Modrića et al. | Absolute Stereochemistry of Alloxanic Acid. |