EA003052B1

EA003052B1 - Антиаритмическое лекарственное средство

Info

Publication number: EA003052B1
Application number: EA200100275A
Authority: EA
Inventors: Пламен Кубратов Цветков; Евтимия Иванова Стефанова; Стефан Крумов Кафеджийски; Симеон Иванов Стоянов; Надежда Георгиева Цанева
Original assignee: Балканфарма Холдинг АД; Балканфарма Дупница Ад
Priority date: 1999-07-27
Filing date: 2000-07-21
Publication date: 2002-12-26
Also published as: LT2001034A; EA200100275A1; AU6255800A; WO2001007041A1; LT4899B

Abstract

Изобретение относится к антиаритмическому лекарственному средству, содержащему (2-бутил-3-бензофуранил)[4-[2-(диэтиламино)этокси]-3,5-дийодфенил]метанон гидрохлорид, имеющему генерическое наименование амиодарон, применяемому в медицинской практике в качестве антиаритмического средства для лечения тахикардии, экстрасистол, нарушений ритма работы сердца и для профилактики проявления рецидивов. Разработано антиаритмическое лекарственное средство в виде таблеток, содержащих 200 мг амиодарон гидрохлорида, в котором количество амиодарон гидрохлорида и кукурузного крахмала с натриевой солью гликолята крахмала находится в соотношении 2,3:1, с использованием следующих количеств составляющих: амиодарон гидрохлорид от 100 до 300 мг, кукурузный крахмал от 40 до 90 мг, натрия гликолят крахмала от 10 до 30 мг, маннит SD 200 от 15 до 35 мг, коллоидальный диоксид кремния от 0,5 до 35 мг, Коллидон VA64 (кополивидон) от 6 до 18 мг, тальк от 6 до 15 мг и стеарат магния от 1 до 5 мг. Созданное лекарственное средство отличается упрощенным составом, а подобранные вспомогательные вещества обеспечивают исключительно высокие физико-механические показатели, повышенную степень растворения in vitro активной составляющей и терапевтические плазменные уровни, доказанные на базе биоэквивалентных исследований.

Description

Изобретение относится к антиаритмическому лекарственному средству, содержащему (2-бутил-3-бензофуранил)[4-[2-(диэтиламино)этокси]-3,5-дийодфенил] метанон гидрохлорид, имеющему генерическое наименование амиодарон, применяемому в медицинской практике в качестве антиаритмического средства для лечения тахикардии, экстрасистол, нарушений ритма работы сердца и для профилактики проявления рецидивов.

Предшествующий уровень техники

Известно антиаритмическое лекарственное средство, содержащее амиодарон гидрохлорид, таблетки с активной субстанцией которого изготавливаются после предварительного получения сухого гранулята. Для этого амиодарон гидрохлорид смешивают с 40 вес.% микрокристаллической целлюлозы (Авицел РН 102) и 64 вес.% воды. Получают сырую массу, которую подвергают сушке в вихреструйном сушильном аппарате, и полученный сухой гранулят (90,25 г) смешивают с 1,45 г микрокристаллической целлюлозы, 5,34 г низкосубституированной гидроксипропилцеллюлозы, 2,00 г красителя, 0,16 г коллоидального силикагеля и 0,80 г стеарата магния. Получаемые таблетки отличаются значительной сложностью состава и технологии изготовления (ЕР 330284).

Известно антиаритмическое лекарственное средство с применением амиодарон гидрохлорида, содержащее в таблетке весом 500 мг следующие компоненты, мг:

Амиодарон гидрохлорид200

Молочный сахар125

Пшеничный крахмал130,5

Поливинилпирролидон20

Алгиновая кислота10

Коллоидальный диоксид кремния1,5

Стеарат магния3 (ΌΕ 2130480).

Известно также антиаритмическое лекарственное средство, содержащее 0,200 г амиодарон гидрохлорида, 0,071 г лактозы, кукурузный крахмал, повидон, коллоидальный кремний и стеарат магния (УГОАЬ (1992)).

Недостаток известных составов состоит в низкой степени растворимости ίη νίίτο активных составляющих и в их сравнительно низкой терапевтической концентрации в плазме.

Техническая сущность данного изобретения

Разработано антиаритмическое лекарственное средство, содержащее (2-бутил-3бензофуранил)[4-[2-(диэтиламино)этокси]-3,5дийодфенил] метанон гидрохлорид (амиодарон гидрохлорид) от 100 до 300 мг и вспомогательные вещества в следующих пропорциях, мг: Кукурузный крахмал от 40 до 90

Натриевая соль гликолята крахмала от 10 до 30

Коллидон УА64 (кополивидон) от 6 до 18

Маннит от 15 до 35

Коллоидальный диоксид кремния от 0,5 до 35

Тальк от 6 до 15

Стеарат магния от 1 до 5.

Аритмическое лекарственное средство приготавливают с использованием следующего технологического режима.

Определенное количество амиодарон гидрохлорида и кукурузного крахмала с натриевой солью гликолята крахмала в соотношении 2,3:1 помещают в камеру микширующего гранулятора, производят гомогенизацию в течение 3 мин и состав увлажняют раствором Коллидона УА64 (кополивидона - сополимера винилпирролидона и винилацетат) и 96%-ного этанола. Увлажненную массу подвергают грануляции и сушке при температуре 40-50°С до содержания остаточной влаги в составе на уровне 3% и пропускают через калибровочное сито с диаметром отверстий 1 мм. К сухому грануляту добавляют маннит 8Ό200, коллоидальный диоксид кремния, тальк и стеарат магния. После гомогенизации из смеси производят таблетки на ротационной таблеточной машине с плоскими плунжерами диаметром 10 мм с фасеткой и делительной линией с одной стороны.

Преимущества созданного лекарственного средства, содержащего амиодарон гидрохлорид, состоят в следующем: упрощенный состав, легкая воспроизводимость, удачно подобранные вспомогательные вещества обеспечивают очень хорошие физико-механические показатели, улучшена степень растворимости ίη νίίτο активной составляющей, терапевтические уровни в плазме доказаны в рамках биоэквивалентных исследований.

Применение Коллидона УА64 (кополивидона) как связывающего вещества благодаря его гигроскопическим свойствам препятствует воздействию влаги на амиодарон гидрохлорид в процессе хранения, кроме того используемый маннит 8Ό 200 является эксципиентом, специально предназначенным для изготовления влагочувствительных лекарственных субстанций, обладающим отличными реологическими свойствами, служащими предпосылкой равномерного распределения активной составляющей, высокой степени компрессии и исключительно хорошей растворимости.

Другое преимущество состоит в применении натрия гликолята крахмала, который обладает очень хорошими дезинтеграционными свойствами, что связано с быстрой и активной абсорбцией, позволяющей обеспечить высокую степень растворения активной составляющей.

Примеры осуществления изобретения

Пример 1. Состав таблетки, содержащей 200 мг амиодарона, мг:

Амиодарон гидрохлорид 200

Кукурузный крахмал 68

Натриевая соль гликолята крахмала20

Маннит 8Ό 20025

Коллидон УА 64(кополивидон)12

Коллоидальный диоксид кремния2

Тальк10

Стеарат магния3

При производстве лекарственного средства изготавливают 30 тыс. таблеток описанного выше состава с использованием: 6,000 кг амиодарон гидрохлорида, 2,040 кг кукурузного крахмала и 0,600 кг натрия гликолята крахмала. Состав гомогенизируют и увлажняют раствором 0,360 кг Коллидона УА 64 (кополивидона) в 1,500 кг 96%-ного этанола. Увлажненную массу подвергают гранулированию через сито с диаметром отверстий 2,5 мм, сушат при температуре от 40 до 50°С (±3°С) до уровня остаточной влаги 3% и пропускают через калибровочное сито с диаметром отверстий 1 мм. Полученную смесь подвергают гомогенизации в смесителе типа турбула в течение 30 мин, после чего таблетируют в таблетки средней массой 340 мг ±5% на ротационной таблеточной машине с плоскими плунжерами диаметром 10 мм с фасеткой и делительной линией с одной стороны.

Пример 2.

Результаты испытаний ίη νίίτο на степень растворения амиодарон гидрохлорида из состава предложенного лекарственного средства в виде таблеток амиодарона по 200 мг и сравнительных образцов, также содержащих 200 мг амиодарон гидрохлорида, представлены в табл. 1.

Сравнительная оценка результатов показывает, что полученное антиаритмическое лекарственное средство с применением предложенного состава обладает более высокими ко личественными показателями, определяемыми по интервалам в минутах (до 60 мин) относительно степени растворения амиодарон хлорида, и более низкими показателями стандартного отклонения по сравнению с показателями сравниваемых образцов. Данные результаты подтверждают хорошие свойства оптимально подобранного состава, обладающего более высокой степенью растворения активной составляющей, являющейся предпосылкой лучшей бионаличности (см. пример 3).

Пример 3.

Результаты проверки сравнительной бионаличности лекарственного средства предлагаемого состава, содержащего 200 мг амиодарон гидрохлорида, обозначенного как (Т), и контрольного образца - лекарственного препарата «Кордарон», обозначенного как (В), представлены в табл. 2 и на чертеже.

Сравнительная оценка результатов исследования фармакокинетических параметров показывает, что основной фармакокинетический показатель - площадь под кривой (АИС) по концентрации в плазме - времени (АИС от 0 до 12 ч.) имеет более высокие величины и лучшие статистические показатели для заявленного лекарственного средства по сравнению с показателями избранного образца, что свидетельствует об обеспечении более равномерных терапевтических уровней в плазме как гарантии эффективности применения препарата.

Результаты подтверждены и средними величинами исследуемых фармакокинетических параметров, вычисленных с применением компьютерной программы проведения регрессионного анализа (см. табл. 3).

Таблица 1

Проба	Предложенный состав с 200 мг амиодарона	Сравнительный образец	Предложенный состав с 200 мг амиодарона	Сравнительный образец	Предложенный состав с 200 мг амиодарона	Сравнительный образец	Предложенный состав с 200 мг амиодарона	Сравнительный образец
Продолжи- тельность	Степень растворения амиодарон гидрохлорида(х1), проценты от объявленного содержания
	через15 мин	через 30 мин	через 45 мин	через 60 мин
1 таблетка	85.15	79.35	94.83	93.66	94.98	95.96	99.27	96.82
2^я таблетка	82.20	75.77	93.22	89.66	94.78	89.45	98.58	95.50
3 ^я таблетка	89.62	95.97	93.00	91.55	98.50	93.66	100.08	98.87
4^я таблетка	83.03	72.40	93.13	90.50	96.29	96.82	98.71	97.24
5^я таблетка	86.09	82.50	94.57	93.03	98.69	92.66	99.72	96.40
6^я таблетка	85.63	81.24	94.31	91.13	98.20	95.55	99.80	94.34
Средняя величина, %	85.28	81.21	93.84	91.59	96.91	94.02	99.36	96.53
Стандартное отклонение %	2.61	8.13	0.82	1.52	1.79	2.71	0.62	1.54
Относительное стандартное отклонение %	3.06	10.00	0.87	1.65	1.85	2.88	0.62	1.60

Таблица 2. Площадь под кривой (ЛИС) по концентрации в плазме - продолжительность (от 0 до 24 ч) у добровольцев, принявших перрорально по 1 таблетке заявленного средства (Т) и контрольного образца (К)

№ добровольца	Последовательность К-контр. Т-заявл.	А1 'С (мг/мл·'ч)	Соотношение (Т/К)
Первый период	Второй период
01	ТК	2.65	6.68	0.39671
02	ТК	4.43	7.31	0.60602
03	КТ	4.82	5.42	1.12448
04	ТК	2.56	4.24	0.60377
05	ТК	3.07	4.56	0.67325
06	КТ	6.12	7.25	1.18464
07	КТ	6.26	7.51	1.19968
08	КТ	3.69	9.86	2.67209
09	ТК	5.28	6.72	0.78571
10	КТ	4.38	5.21	1.18950
11	КТ	4.31	4.46	1.03480
12	ТК	6.48	7.73	0.83829
13	КТ	14.83	15.66	1.05597
14	ТК	3.31	5.83	0.56775
15	КТ	2.60	3.89	1.49615
16	КТ	3.72	4.65	1.25000
17	ТК	5.52	6.59	0.83763
18	ТК	3.44	4.96	0.69355
19	ТК	5.54	6.59	0.83764
20	ТК	7.29	4.83	1.50932
21	КТ	5.00	5.93	1.1860
22	КТ	3.69	5.68	0.64965
23	ТК	5.87	6.99	1.19080
24	КТ	3.76	5.11	1.35904

Т ч тах	4.88±2.34	5.25±2.63
тт-тах	1.5-8	2-12

ЛиС_0-·/ (мг/мл-ч) - площадь под кривой.

С_тах(мг/мл) - достигнутая максимальная концентрация в плазме.

Т_тах, ч - время достижения максимальной концентрации.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Антиаритмическое лекарственное средство, содержащее (2-бутил-3-бензофуранил)[4-[2(диэтиламино)этокси]-3,5-дийодфенил]метанон (амиодарон) гидрохлорид и вспомогательные вещества, характеризующееся тем, что массовое отношение амиодарона гидрохлорида к кукурузному крахмалу и натриевой соли гликолята крахмала соответствует 2,3:1 при следующем количестве составляющих, мг:

Амиодарон гидрохлорид 100-300

Кукурузный крахмал40-90

Натриевая соль гликолята крахмала10-30

Коллидон УА64 (сополимер винилпирролидона с винилацетатом) 6-18 Маннит15-35

Коллоидальный диоксид кремния 0,5-35

Тальк6-15

Стеарат магния1-5

Таблица 3. Средние величины плазменных фармакокинетических параметров со стандартными отклонениями (8Ό) и минимальными - максимальными величинами

Заявленный состав (Т) Контрольный образец (К) Стах, мг/мл 0.317±0.17 0.294 ±0.12 тт-тах 0.123-0.694 0.110-0.666 АиСс.„, мг/мл-ч 5.695±2.33 5.663±2.77 тт-тах 2.56-15.66 2.60-14.83