BG541Y1

BG541Y1 - Антиаритмично лекарствено средство

Info

Publication number: BG541Y1
Application number: BG103607U
Authority: BG
Inventors: Пламен К. Цветков; Евтимия И. Стефанова; Стефан К. Кафеджийски; Симеон И. Стоянов; Надежда Г. Цанева
Original assignee: "Балканфарма-Дупница" АД
Priority date: 1999-07-27
Filing date: 1999-07-27
Publication date: 2002-06-28
Also published as: BG103607U

Description

Полезният модел се отнася до антиаритмично лекарствено средство, което съдържа (2бутил-3-бензофуранил) [4- [2-(диетиламино) етокси] -3,5-дийодофенил] метанон хидрохлорид (амиодарон) и се прилага в медицинската практика като антиаритмично средство за лечение на тахикардии, екстрасистули, ритмични нарушения и профилактика на рецидиви.

Предшестващо състояние на техниката

Известно е антиаритмично лекарствено средство, съдържащо амиодарон хидрохлорид, при което таблетки с активната субстанция се получават като се изготвя предварително сух гранулат. За целта амиодарон хидрохлорид се смесва с 40 тегл. % микрокристална целулоза (Авицел РН 102) и 64 тегл.% вода. Получава се мокра маса, която се суши във вихрослойна сушилня и полученият сух гранулат (90,25g) се смесва с 1.45 g микрокристална целулоза, 5.34 g ниско-субституирана хидроксипропилцелулоза, 2.00 g оцветител, 0.16 g колоидален силикагел и 0.80 g магнезиев стеарат. Получените таблетки имат твърде усложнен състав и технология на получаване (ЕР 330284). Известно е антиаритмично лекарствено средство, съдържащо амиодарон хидрохлорид, което в таблетка от 500 mg има следните компоненти: амиодарон хидрохлорид 200 mg, млечна захар 125 mg, пшенично нишесте 130.5 mg, поливинилпиролидон 20 mg, алгинова киселина 10 mg, колоидален силициев диоксид 1.5 mg, магнезиев стеарат 3 mg (DE 2 130480).

Известно е и антиаритмично лекарствено средство, което съдържа амиодарон хидрохлорид 0.200 g, лактоза 0.071 g, царевично нишесте, повидон, колоидален силиций и магнезиев стеарат (Vidal, 1992).

Техническа същност на полезния модел

Разработено е антиаритмично лекарствено средство, съдържащо амиодарон хидрохлорид от 100 до 300 mg и помощни вещества в съотношение, както следва: царевично нишесте от 40 до 90 mg, натриев гликолат нишесте от 10 до 30 mg, кополовидон от 6 до 18 mg, манитол от 15 до 35 mg, колоидален силициев диоксид от 0.5 mg до 35, талк от 6 до 15 mg и магнезиев стеарат от 1 до 5 mg.

Антиаритмичното лекарствено средство се получава по следния технологичен режим.

Определеното количество амиодарон хидрохлорид и царевичното нишесте с натриев глюколат нишесте в съотношение 2.3:1 се поста10 вят в камерата на миксер гранулатор, хомогенизират се 3 min и се навлажняват с разтвор на кополивидон VA 64 и 96%-ен етанол. Навлажнената маса се гранулира и суши при температура 40-50°С до остатъчна влага 3%, ка15 либрира се през сито със светъл отвор 1 mm. Към сухия гранулат се прибавя манитол SD 200, колоидален силициев диоксид, талк и магнезиев стеарат. След хомогенизиране сместа се таблетира на ротационна таблетна машина 20 на плоски поансони с диаметър 10 mm с фасета и делителна черта от едната страна.

Предимствата на създаденото лекарствено средство, съдържащо амиодарон хидрохлорид са следните: има опростен състав, лесно 25 възпроизводимо е, подбраните помощни вещества осигуряват много добри физико-механични показатели, подобрена степен на разтваряне in vitro на активната съставка и терапевтични плазмени нива, доказани с биоеквивалентни из30 следвания (пример 3).

Използването на кополивидон VA 64 като свързващо вещество в съответствие с неговите хигроскопични свойства възпрепятства влиянието на влагата при съхранение на амиода35 рон хидрохлорид. Използваният манитол SD 200 е ексципиент, специално предназначен за влагочувствителни лекарствени субстанции и има отлични реологични свойства, които са предпоставка за равномерно разпределяне на 40 активната съставка, за висока компресуемост и много добра разтворимост.

Друго предимство е използването на натриев глюколат нишесте, т.к. той има много добри дезинтеграционни свойства, което се дължи 45 на бърза и силна абсорбция и така се осигурява висока степен на разтваряне на активната съставка.

Полезният модел се пояснява със следните примери:

Пример 1. Състав на таблетка, съдържаща амиодарон 200 mg амиодарон хидрохлорид 200 mg царевично нишесте 68mg натриев глюколат нишесте 20mg манитол SD 200 25mg кополивидон VA 64 12mg колоидален силициев диоксид 2 mg талк 10mg магнезиев стеарат3 mg

Получаването на лекарственото средство се осъществява като се приготвят 30 000 таблетки с описания състав, при което се използват: 6.000 kg амиодарон хидрохлорид, 2.040 kg натриев глюколат нишесте, хомогенизират се и се навлажняват с разтвор на 0.360 kg кополивидон VA 64 и 1.500 kg 96%-ов етанол. Навлажнената маса се гранулира през сито със светъл отвор 2.5 mm, суши се при температура 40-50°С (±3°С), до остатъчна влага 3%, ка либрира се през сито със светъл отвор 1 mm. Към сухия гранулат се прибавят 0.750 kg манитола SD 200, 0.060 kg колоидален силициев диоксид, 0.300 kg талк и 0.090 kg магнезиев 5 стеарат. Получената смес се хомогенизира в смесител тип турбула за 30 min, след това се таблетира на ротационна таблетна машина на плоски поансони с диаметър 10 mm, с фасета и делителна черта от едната страна при средна 10 маса за една таблетка 340 mg ±5%.

Пример 2. Резултати от in vitro изпитвания за степен на разтваряне на амиодарон хидрохлорид от състава на полезния модел по предложеното лекарствено средство за амио15 дарон таблетки от 200 mg и сравнителен образец също съдържащ 200 mg амиодарон хидрохлорид (таблица 1).

Таблица 1

Проба	Предложен състав с 200 mg амиодарон	Сравнителен образец с 200 mg амиодарон	Предложен съставс 200 mg амиодарон	Сравнителен образецс 200 mg амиодарон	Предложен състав с 200 mg амиодарон	Сравнителен образецс 200 mg амиодарон	Предложен състав с 200 mg амиодарон	Сравнителен образецс 200 mg амиодарон
Време	Степен на разтваряне на Амиодарон хидрохлорид (xi), проценти от обявеното съдържание
	след 15 min	след	30 min	след 45 min	след 60 min
1 таблетка 2 таблетка 3 таблетка 4 таблетка 5 таблетка 6 таблетка	85,15 82,20 89.62 83,03 86,09 85.63	79,35 75,77 95,97 72,40 82,50 81,24	94,83 93,22 93,00 93,13 94,57 94,31	93.66 89.66 91,55 90,50 93,03 91,13	94,98 94,78 98,50 96129 98,69 98,20	95,96 89,45 93.66 96,82 92.66 95,55	99,27 98,58 100,08 98.71 99.72 99,80	96,82 95,50 98,87 97,24 96,40 94,34
средна стойност,%	85,28	81.21	93,84	91.59	96,91	94.02	99,36	96.53
стандартно отклонение, %	2,61	8.13	0,82	1,52	1,79	2,71	0,62	1.54
относително стандартно отклонение,%	3,06	10,00	0,87	1,65	1.65	2,88	0,62	1,60

Сравнителната оценка на резултатите показва, че полученото антиаритмично лекарствено средство с предложения състав има по-високи количествени стойности, определени по интервали на минути (до 60 min) за показателя степен на разтваряне на амиодарон хидрохлорид и по-ниски стойности за стандартно отклонение и относително стандартно отклонение в сравнение с тези на сравнителния образец. Тези резултати потвърждават добрите свойства на оптимално подобрения състав, който има по-добра степен на разтваряне на активната съставка и те са предпоставка за подобра бионаличност (виж пример 3).

Пример 3. Резултати от сравнителната бионаличност на лекарственото средство с 200 mg амиодарон хидрохлорид с предложения състав, означен като Test (Т) и избрания сравнителен образец, означен като Reference (R)- (таблица 2) и фигура 1.

Таблица 2

Площ под кривата (AUC) плазмена концентрация - време (от 0 до 24 h) у доброволци приели перорално по 1 таблетка Test (Т) и Reference (R)

№ка доброволец	Сепеицяя R-рефереитен Т-тесг	AUC »^ (pg/ml.h)	Съотношение П/R)
Първи период	Втори период
01	TR	2.65	6.68	0.39671
02	TR	4.43	7.31	0.60602
03	RT	4.82	5.42	1.12448
04	TR	2.56	4.24	0.60377
03	TR	3.07	4.56	0.67325
06	RT	6.12	7.25	1.18464
07,.	RT	6.26	7.51	1.19968
08	RT	3.69	9.86	2.67209
09	TR	5.28	6.72	0.78571
10	RT	4.38	5.21	1.18950
11	RT	4.31	4.46	1.03480
12	TR	6.48	7.73	0.83829
13	RT	14.83	15.66	1.05597
14	TR	3.31	5.83	0.56775
15 -	RT	2.60	3.89	1.49615
16	RT	3.72	4.65	1.25000
17	TR	5.52	6.59	0.83763
18	TR	3.44	4.96	0.69355
19	TR	5.54	6.59	0.83764
20	TR	7.29	4.83	1.50932
21	RT	5.00	5.93	1.1860
22	RT	3.69	5.68	0.64965
23	TR	5.87	6.99	1.19080
24	RT	3.76	5.11	1.35904

Сравнителната оценка на резултатите от изследванията на фармакокинетичните параметри показва, че основният фармако-кинетичен показател площ под кривата (AUC) за плазмена концентрация - време ( AUC от 0 до 12 h) има по-високи стойности и по-добри статистически показатели за лекарственото средство от полезния модел, в сравнение с тези на избрания образец, което осигурява по-равномерни терапевтични плазмени нива ,което е гаранция за високоефективен препарат.

Това се потвърждава и от средните стойности на изследваните фармакокинетични параметри, изчислени чрез компютърна програма за регресионен анализ (таблица 3).

Таблица 3

Средни стойности на плазмените фармакокинетични параметри със стандартните отклонения (SD) и минималните - максимални стойности

	Предложен състав Teat (T)	Сравнителен образец Reference ( R)
Cmax (Pg/™·)	0,317 ±0,17	0,294 ±0,12
min-max	0,123-0,694	0,110-0,666
AUC^ (pg/ml.h)	5,695 ±2,33	5,633 ±2,77
min-max	2,56 -15,66	2,60 -14,83
Tmax (h)	4,88 ± 2,34	5,25 ±2,63
min-max	1,5-8	2-12

AUC^ (pg/ml.h) - площ под кривата

Спад (pg/ml) - постигната максимална плазмена концентрация

Tmax (^h) време за което се постига максимална концентрация

Claims

Патентни претенции

1. Антиаритмично лекарствено средство, съдържащо амиодарон хидрохлорид и помощни вещества, характеризиращо се с това, че амиодарон хидрохлорид и царевично нишесте, заедно с натриевия глюколат нишесте са в съотношение 2.3 :1, и имат следните количествени съотношения: амиодарон хидрохлорид от 100 до 300 mg, царевично нишесте от 40 до 90 mg, натриев гликолат нишесте от 10 до 30 mg, ко поливидон от 6 до 18 mg, манитол от 15 до 35 mg, колоидален силициев диоксид от 0.5 до 35 mg, талк от 6 до 15 mg и магнезиев стеарат от 1 до 5 mg.