MXPA02005291A - Metodos para elaborar composiciones farmaceuticas de liberacion sostenida de alcaloides de cornezuelo de centeno que tienen biodisponibilidad mejorada y composiciones de los mismos. - Google Patents

Abstract

Un metodo para mejorar la biodisponibilidad de derivados de comezuelo de centeno que se administran utilizando sistemas de suministro de liberacion sostenida que incluye combinar un derivado de comezuelo de centeno o mezcla de los mismos con un agente de hinchamiento hidrofilico aceptable farmaceuticamente o mezclas de los mismos y uno o mas excipientes aceptables farmaceuticamente; la biodisponibilidad de formulaciones de liberacion sostenida de la presente invencion es al menos igual a la biodisponibilidad de derivados de comezuelo de centeno o mezclas de los mismos que se administran utilizando un sistema de suministro convencional; las composiciones de liberacion sostenida que mejoran la biodisponibilidad tambien se proveen; los metodos y composiciones de acuerdo con la presente invencion pueden proveer caracteristicas de liberacion sostenida mientras mejoran la biodisponibilidad de derivados de cornezuelo de centeno.

Description

METODOS PARA ELABORAR COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DE LIBERACION SOSTENIDA DE ALCALOIDES DE CORNEZUELO DE CENTENO QUE TIENEN BIODISPONIBILIDAD MEJORADA Y COMPOSICIONES DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a métodos para elaborar composiciones farmacéuticas de alcaloides de cornezuelo de centeno, y particularmente a métodos para elaborar composiciones farmacéuticas de liberación sostenida de alcaloides de cornezuelo de centeno que tienen biodisponibilidad mejorada.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION 15 En general, los alcaloides de cornezuelo de centeno se pueden clasificar de acuerdo con sus diferentes estructuras químicas, por ejemplo ergolines, derivados de ácido lisérgico, alcaloides de péptido de cornezuelo de centeno y alcaloides de péptido de cornezuelo de centeno deshidrogenados. Las aplicaciones clínicas de los alcaloides de cornezuelo de centeno y sus derivados incluyen el tratamiento de enfermedad de Parkinson, dolores de cabeza de migraña, hiperprolactinemia y trastornos cerebro-vasculares, sólo por mencionar unos cuantos.

* Muchos alcaloides de cornezuelo de centeno y sus derivados son conocidos. Por ejemplo, la patente de E.U.A. No. 3,896,228 a Richardson explica el uso de alcaloides de cornezuelo de centeno para incrementar el volumen de orina y el pH de la orina. La patente de E.U.A. No. 3,987,173 a 5 Borredon propone el uso de ciertas mezclas de vincamina y alcaloides de cornezuelo de centeno para tratar trastornos de circulación sanguínea. La patente de E.U.A. No. 4,229,451 a Fehr et al provee derivados de ergopeptina ¾ útiles como vaso constrictores y venotónicos. La patente de E.U.A. No. 4,315,937 a Machali et al explica cornezuelo de centeno y su uso en el 10 tratamiento de disfunción cerebral mínima. La patente de E.U.A. No. 4,366,145 a Stoopak et al explica una cápsula de gelatina blanda con una solución de llenado de centro de alcaloides de cornezuelo de centeno líquido. La patente de E.U.A. No. 4,440,722 a Djorjevic et al provee un medicamento * que contiene sales de ergotamina, ergosinina, ergocriptinina, ergocristinina y ^ 15 ergocorninina que se utiliza para tratar hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca, arritmia cardiaca o cefalalgia. La patente de E.U.A. No. 4,462,983 a Azria et al propone el uso de ciertos alcaloides de péptido de cornezuelo de centeno adaptados para administración nasal o pulmonar. Las acciones farmacológicas de alcaloides de cornezuelo de 20 centeno son variadas y complejas, pero en general parecen ser resultado de sus acciones en receptores adrenérgicos, dopaminérgicos y serotoninérgicos. El espectro de efectos depende del agente, dosificación, especie, tejido y condiciones experimentales o fisiológicas. En general, los alcaloides de ¾ cornezuelo de centeno se caracterizan por absorción errática y un efecto de primer paso hepático alto con amplia biotransformación. Más específicamente, la absorción gastrointestinal de alcaloides de cornezuelo de centeno es baja, debido al primer paso alto hepático, y algunas veces errática. Más aún, la 5 administración de alcaloides de cornezuelo de centeno puede estar asociada ocasionalmente con eventos adversos, particularmente vasculares y cardiacos. Los fármacos, tales como alcaloides de cornezuelo de centeno, * que son susceptibles a alta evacuación hepática, pueden necesitar administrarse a dosis más elevadas con el fin de mantener la concentración 10 sanguínea por arriba de la concentración mínima efectiva durante una cantidad de tiempo suficiente para proveer el efecto farmacológico deseado. Sin embargo, cuando se utilizan sistemas de suministro de fármaco convencionales, la ráfaga de absorción de fármaco que ocurre justo después 5 de su administración puede provocar concentraciones sanguíneas que t 15 exceden la concentración tóxica mínima. Un método para evitar este efecto perjudicial es utilizar niveles de dosificación más bajos con dosificación más frecuente. Sin embargo, la dosificación más frecuente no es una solución ideal, debido a la inconveniencia, el costo incrementado y la probabilidad incrementada de que el paciente olvidará tomar el número adecuado de dosis. 20 Otro método para mantener la concentración de fármaco en un nivel terapéuticamente activo es administrar el fármaco utilizando sistemas de suministro de fármaco de liberación sostenida.

Los sistemas de suministro de fármaco de liberación sostenida incluyen cualquier sistemas de suministro de fármaco que logra la liberación lenta del fármaco durante un período de tiempo prolongado. Existen dos tipos generales de sistemas de liberación sostenida: liberación controlada y liberación prolongada. Los sistemas de liberación prolongada son incapaces de mantener un nivel de fármaco constante, pero sin embargo prolongan el nivel terapéutico del fármaco en sangre o tejido durante un período de tiempo prolongado. Cuando se diseñan sistemas de suministro de liberación .A sostenida se pueden considerar muchas variables incluyendo la ruta de suministro de fármaco, el tipo de sistema de suministro, las propiedades específicas del fármaco que se está administrando, y la biodisponibilidad del fármaco. Los sistemas de suministro de liberación sostenida han sido propuestos para un número de fármacos. Por ejemplo, la patente de E.U.A. No. 4,389,393 a Schor et al propone composiciones terapéuticas de liberación sostenida a base de hidroxipropilmetilcelulosa de alto peso molecular. La patente de E.U.A. No. 5,069,91 1 a Zuger propone una formulación de liberación controlada para administración oral de un alcaloides de cornezuelo de centeno 9,10-dihidro, La patente de E.U.A. No. 5,128,142 a ulligan et al propone una formulación de liberación controlada que incluye un absórbate de una mezcla de un ingrediente activo farmacéuticamente útil y una sustancia inactiva absorbida sobre un polímero entrelazado.

Aunque estas referencias proponen sistemas de suministro de liberación sostenida que pueden proveer liberación lenta de un fármaco particular durante un período de tiempo prolongado, fallan en proveer dicho sistema que también mantenga o incremente la biodisponibilidad del fármaco administrado en comparación a sistemas de suministro convencionales.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Es por consiguiente un objeto de la presente invención proveer sistemas de suministro de fármaco de liberación sostenida que mantienen o incrementan la biodisponibilidad del fármaco administrado en comparación con sistemas de suministro convencionales. Es otro objeto de la presente invención proveer métodos para formar dichos sistemas de suministro, Estos y otros objetos se proveen, de acuerdo con la presente invención, mediante un método para mejorar la biodisponibilidad de derivados de cornezuelo de centeno que incluye combinar un derivado de cornezuelo de centeno o mezclas de los mismos con un agente de hinchamiento hidrofílico aceptable farmacéuticamente o mezclas de los mismos y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente. De acuerdo con la presente invención, la biodisponibilidad es al menos igual a la biodisponibilidad del derivado de cornezuelo de centeno o mezclas de los mismos administrado utilizando un sistema de suministro convencional. En una modalidad preferida, el derivado de cornezuelo de centeno tiene la fórmula: En la cual: Ri es hidrógeno o halógeno, R2 es hidrógeno o alquilo de C1-C4, R3 es isopropilo, sec-butilo, isobutilo o bencilo, R4 es metilo, etilo, isopropilo, y mezclas de los mismos, y ya sea R5 es hidrógeno y R6 es hidrógeno o metoxi, o R5 y Re juntes es un enlace adicional, y mezclas de los mismos. De acuerdo con la presente invención, también se puede proveer una composición farmacéutica. La composición tiene una biodisponibllidad al menos igual a la biodisponibllidad del derivado de cornezuelo de centeno o mezcla de los mismos administrado utilizando un sistema de suministro convencional. Los métodos y composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden proveer por lo tanto características de liberación sostenida mientras mejoran la biodisponibilidad de derivados de cornezuelo de centeno.

BREVE DESCRIPCION DEL DIBUJO La figura 1 es una gráfica de concentración de plasma de una -dihidroergocriptina contra tiempo después de la administración de una sola dosis oral de 10 mg de a-dihidroergocriptina administrada en una tableta convencional o en tabletas de liberación sostenida formuladas de acuerdo con la presente invención como se describe en los ejemplos 5 o 6.

DESCRIPCION DETALLADA DE MODALIDADES PREFERIDAS La presente invención se describirá ahora de manera más completa de aquí en adelante, en la cual se muestran modalidades preferidas de la invención. Sin embargo, esta invención se puede realizar en muchas formas diferentes y no se debe considerar como limitada a las modalidades que se exponen en la presente; más bien, estas modalidades se proveen de manera que esta descripción será profunda y completa, y llevará completamente el alcance de la invención a aquellos expertos en la técnica. La presente invención provee una composición de liberación sostenida de derivados de cornezuelo de centeno que tiene una biodisponibilidad mejorada sobre composiciones convencionales. La composición de liberación sostenida de la presente invención comprende un derivado de cornezuelo de centeno o mezclas de los mismos, un agente de hinchamiento aceptable farmacéuticamente o mezclas de los mismos, y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente. Como se utiliza en la presente, biodisponibilidad se define como la cantidad total de fármaco disponible sistémicamente con el tiempo. La biodisponibilidad se puede determinar midiendo las concentraciones sistémicas totales del fármaco durante el tiempo después de la administración de una composición de liberación sostenida de la presente invención y después de la administración de una composición de liberación convencional. La biodisponibilidad mejorada se define como un incremento en el Area Bajo la Curva (AUC). AUC es la medición integrada de concentraciones de fármaco sistémicas durante el tiempo en unidades de masa-tiempo/volumen. Siguiendo la administración de una dosis de fármaco, la AUC desde el tiempo de dosificación al tiempo cuando ya no queda fármaco en el cuerpo, es una medida de la exposición del paciente al fármaco. Los derivados de cornezuelo de centeno de la presente invención pueden ser varios derivados de cornezuelo de centeno conocidos *1 tá jt Ibt'ttnm itr f Jifctf • en la técnica. Preferiblemente, los derivados de cornezuelo de centeno son alcaloides de cornezuelo de centeno. Los alcaloides de cornezuelo de centeno preferidos son alcaloides de péptido de cornezuelo de centeno y alcaloides de péptido de cornezuelo de centeno deshidrogenados. Un alcaloide de cornezuelo de centeno que se prefiere en particular tiene la fórmula: En la cual: Ri es hidrógeno o halógeno, R2 es hidrógeno o alquilo de C1-C4, R3 es isopropilo, sec-butilo, isobutilo o bencilo, R4 es metilo, etilo, isopropilo, y mezclas de los mismos, y ya sea R5 es hidrógeno y R6 es hidrógeno o metoxi, o R5 y Re juntos es un enlace adicional, y mezclas de los mismos, o mezclas de los mismos. Cuando R1 es halógeno, es preferiblemente bromo. Ú b ' 'MALI ¡g¡¾ g ¡ ij¡¡ ? Los compuestos preferidos de fórmula I son cuales Ri, R5 y R6 son hidrógeno, R2 es metilo, y R4 es isopropilo o metilo, con la condición de que R5 es metilo únicamente cuando R3 es bencilo. Los compuestos particularmente preferidos en los cuales R2 es metilo y Ri, R5 y R6 son hidrógeno son una -dihidroergocriptina (R4 = isopropilo, R3 = isobutilo), -dihidroergocriptina (R4 = isopropilo, R5 = sec- butilo), dihidroergocornina (R3 = R4 = isopropilo), dihidroergocristina (R4 = isopropilo R3 = bencilo), y dihidroergotamina (R4 = metilo, R3 = bencilo), junto con sus formas de sal. El compuesto preferido en el cual Ri es bromo es bromocriptina, R2 = metilo, R3 = isobutilo, R4 = isopropilo, y R5 y R6 son un segundo enlace. Las formas de sal adecuadas son sales de ácidos aceptable farmacológicamente; por ejemplo, las formas de sal de metanesulfonato, maleato y tartrato. El compuesto más preferido es dihidroergocriptina, que se utiliza normalmente en forma de mesilato. Está indicado para uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, hiperprolactinemia y migraña. El fármaco se puede administrar dos veces al día en una dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 mg, preferiblemente de aproximadamente 20 a aproximadamente 40 mg. Los agentes de hinchamiento aceptables farmacéuticamente de la presente invención son típicamente polímeros hidrofílicos, tales como gomas, éteres de celulosa, y materiales derivados de proteínas. Preferiblemente, estos polímeros hidrofóbicos pueden incluir hidroxialquilcelulosas, alcoholes polivinílicos, polioxietilenglicoles, y poloxámeros. Las hidroxialquilcelulosas que se prefieren incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. La sustancia de hinchamiento hidrofílica que más se prefiere es hidroxipropilmetilcelulosa. Las hidroxipropilmetilcelulosas que se pueden utilizar en la presente invención incluyen Methocel K4M® y Methocel K15M®, ambas disponibles comercialmente de Colorcon de West Point, Pennsylvania. Methocel K4M® y Methocel K15M®, tienen un contenido de metoxilo de 19-24 por ciento en peso y un contenido de hidroxipropilo de 4-12 por ciento en peso. Methocel K4M® en una solución de agua al 2% tiene una viscosidad de 4,000 cps y un peso molecular promedio de 89,000, mientras que Methocel K15M® en las mismas condiciones tiene una viscosidad de 15,000 cps y un peso molecular promedio de 124,000. Las formulaciones de la presente invención también contienen excipientes. En general, los excipientes incluyen lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, diluyentes, saborizantes, colorantes, agentes de dispersión y agentes humectantes, el uso de los cuales será conocido para los expertos en la técnica. Los excipientes adecuados son, en particular, llenadores tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, goma de tragacanto y/o polivinilpirrolidona (PVP); y lubricantes tales como estearato de magnesio.

* ' Las formulaciones de la presente invención contienen preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 mg de alcaloides de péptido de cornezuelo de centeno. La relación de alcaloide de péptido de cornezuelo de centeno a sustancia de hinchamiento es preferiblemente de aproximadamente 1 :0.5 a aproximadamente 1:10, más preferiblemente de aproximadamente 1 :2 a aproximadamente 1 :8. La relación de dihidroergocriptina a sustancia de hinchamiento es preferiblemente de aproximadamente 1 :0.5 a aproximadamente 1 :5, más preferiblemente de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 1 :4. La relación de alcaloide de péptido de cornezuelo de centeno a excipientes es preferiblemente de aproximadamente 1 :3 a aproximadamente 1 :100, más preferiblemente de aproximadamente 1 :5 a aproximadamente 1:80 y más preferiblemente de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1 :50. Las formulaciones de la presente invención proveen un incremento en biodisponibilidad sobre otras formulaciones de liberación sostenida. De manera más importante las formulaciones de la presente invención proveen un incremento en biodisponibilidad sobre formulaciones convencionales. La biodisponibilidad de formulaciones de la presente invención es preferiblemente de al menos aproximadamente 5%, más preferiblemente de al menos aproximadamente 15%, y más preferiblemente de al menos aproximadamente 25% más alta que la biodisponibilidad de formulaciones convencionales.

Las formulaciones de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales combinando juntos el fármaco y todos los excipientes excepto el lubricante para formar un polvo combinado. El polvo se mezcla con el lubricante y el polvo resultante se prensa para formar tabletas. Los siguientes ejemplos se proveen para ilustrar la presente invención, y no se deben considerar como limitantes de la misma. En estos ejemplos, "mg" significa miligramo, "ng" significa nanogramo, "pg" quiere decir picogramo, "mL" quiere decir mililitro, "mm" quiere decir milímetro, "°C" quiere decir grados Celsius, "M" quiere decir media, "SD" quiere decir desviación estándar, "mPa»s" quiere decir segundos miliPascal, "PVP" quiere decir polivinilpirrolidona, "h" quiere decir hora y "kp" quiere decir kilopondio.

EJEMPLOS 1-7 Comparación de características de liberación de formulaciones de ia presente invención con características de liberación de formulaciones convencionales EJEMPLO 1 Tabletas de liberación sostenida de 20 mg de a-Dihidroergocríptina Composición de cada tableta: Notas: 1.- 75% lactosa y 25% celulosa microcristalina, disponible comercialmente de Meggle GMBH de Wasserburg, Alemania. 2. - Hidroxipropilmetilcelulosa USP tipo 2208; 15,000 mPa»s, disponible comercialmente de Colorcon de West Point, Pennsylvania. 3. - Dióxido de silicio, disponibles comercialmente de W. R. Grace de Baltimore, Maryland.

Método experimental Se prepararon tabletas (250 mg) que contienen 20 mg (8%) cada una de a-dihidroergocriptina con 80% de Cellactose®, como excipiente e estearato e magnesio, como lubricante. l fármaco y todos los excipientes excepto el lubricante se combinaron geométricamente manualmente con un tamiz, después se mezclaron con un mezclador Turbula durante 10 minutos. Después de añadir estearato de magnesio, la mezcla se combinó durante otros 5 minutos. Una prensa de laboratorio giratoria de 8 estaciones con alimentación automática de polvo y herramientas capsulares (12 x 5 mm) se utilizó para compresión.

Prueba de tableta Se utilizaron métodos y equipo de prueba farmacéutica estándar para determinar lo siguiente: Dureza: promedio de 18.6 kp (Schleuniger 4M). Friabilidad: 0.081%. Prueba de Disolución, de acuerdo con USP XXIII, p 1792, Aparato 2, 1000 ml_ H20, 50 rotaciones/minuto: Tiempo (horas) % de liberación de a- dihidroergocriptina (M±SD) 0.5 12.7 ± 0.5 1 23.8 ± 1.4 2 32.6 ± 3.0 4 55.1 ± 6.0 6 72.2 ± 4.5 8 84.7 ± 6.3 La formulación de tableta convencional de una dihidroergocriptina de 20 mg tuvo la siguiente composición: dihidroergocriptina, 20.0 mg; lactosa, 148 mg; celulosa microcristalina, 70 mg; croscarmelosa, 6 mg; estearato de magnesio, 4 mg; y polivinilpirrolidona, 2 mg. La prueba de disolución se llevó a cabo en las mismas condiciones como para la formulación de liberación sostenida de la presente invención que se describe en este ejemplo y resultó en 96.3 ± 3.6% de liberación de -dihidroergocriptina después de 0.5 horas.

EJEMPLO 2 Tabletas de liberación sostenida de 20 mg de -Dihidroergocriptina Composición de cada tableta: Notas: 1.- Hidroxipropilmetilcelulosa USP tipo 2208; 4,000 mPa*s, disponible comercialmente de Colorcon de West Point, Pennsylvania.

Método experimental: Se prepararon tabletas (120 mg) que contienen 20 mg (16.7%) cada una de -dihidroergocriptina y se probaron de acuerdo con los métodos que se describen enseguida. La formulación se preparó con 40% de lactosa como diluyente, 1 % de Methocel K4M® y 22.3% de CMC de sodio (viscosidad media), como polímeros de liberación controlada hinchables, 5.6 de PVP, como agente aglutinante, 3.35 de talco, como agente anti pegajosidad, y 1.1% de estearato de magnesio, como lubricante. Se preparó una solución de agua al 10% de PVP. El fármaco, el diluyente y los polímeros se mezclaron de manera tosca. La solución de agua de PVP se añadió a la mezcla de polvo para formar una masa húmeda, la cual se tamizó sucesivamente a través de un tamiz de malla 8. El material granulado húmedo se secó a 60°C, después se tamizó nuevamente a través de un tamiz de malla 16. Después de añadir talco y estearato de magnesio, la mezcla se combinó durante cinco minutos en un mezclador en V. Una prensa de laboratorio giratoria de 8 estaciones con alimentación automática de polvo y herramientas planas, de 7 mm de diámetro, se utilizó para compresión.

Prueba de tableta Se utilizaron métodos y equipo de prueba farmacéutica estándar para determinar lo siguiente: Dureza: promedio de 11.2 kp (Schleuniger 4M). Friabilidad: 0.12%.

Prueba de Disolución, de acuerdo con USP XXIII, p 1792, Aparato 2, 1000 ml_ H20, 50 rotaciones/minuto: La formulación de tableta convencional de una dihidroergocriptina de 20 mg tuvo la misma composición como en el Ejemplo 1. La prueba de disolución se llevó a cabo en las mismas condiciones como para la formulación de liberación sostenida de la presente invención que se describe en este ejemplo y resultó en 98.1 ± 5.2% de liberación de - dihidroergocriptina después de 0.5 horas.

EJEMPLO 3 Tabletas de liberación sostenida de 40 mg de -Dihidroergocriptina Composición de cada tableta: a-Dihidroergocriptina 40.0 mg Lactose DCL1 1® 92.5 mg1 Avicel PH101® 76.0 mg Methocel K4M® 37.5 mg* Estearato de magnesio 4.0 mg Notas: 1.- Lactosa secada por aspersión, producida por Meggle GMBH de Wasserburg, Alemania. 2.- Celulosa microcristalina, disponible comercialmente de FMC Corporation, Pharmaceuticals División, de Philadelphia, Pennsylvania. 5 3.- Hidroxipropilmetilcelulosa USP tipo 2208; 4,000 mPa-s, disponible comercialmente de Colorcon de West Point, Pennsylvania.

Método experimental: Se prepararon tabletas (250 mg) que contienen 40 mg (16%) 10 cada una de -dihidroergocriptina y se probaron de acuerdo con los métodos que se describen enseguida. La formulación se preparó con 37% de lactosa y 30.4% de celulosa microcristalina, como excipientes de compresión directa, 15% de Methocel K4M® como polímero de liberación controlada hinchables, y 1.6% de estearato de magnesio, como lubricante. 15 El fármaco y todos los excipientes excepto el lubricante se combinaron geométricamente manualmente con un tamiz, después se mezclaron con un mezclador Turbula durante 10 minutos. Después de añadir estearato de magnesio, la mezcla se combinó durante otros 5 minutos. Una prensa de laboratorio giratoria de 8 estaciones con alimentación automática 20 de polvo y herramientas capsulares (12 x 5 mm) se utilizó para compresión. ti -l--¾¾i i ? ? Á&Aá jMiL-áálká Á. ^-^^fetfilh yfeiÉr^ ¡ - Prueba de tableta Se utilizaron métodos y equipo de prueba farmacéutica estándar para determinar lo siguiente: Dureza: promedio de 14.9 kp (Schleuniger 4M). Friabilidad: 0.072%. Prueba de Disolución, de acuerdo con USP XXIII, p 1792, Aparato 2, 1000 ml_ H20, 50 rotaciones/minuto: La formulación de tableta convencional de una dihidroergocriptina de 40 mg tuvo la siguiente composición: dihidroergocriptina, 40.0 mg; lactosa, 128 mg; celulosa microcristalina, 70 mg; croscarmelosa, 6 mg; estearato de magnesio, 4 mg; y polivinilpirrolidona, 2 mg. La prueba de disolución se llevó a cabo en las mismas condiciones como para la formulación de liberación sostenida de la presente invención que se describe en este ejemplo y resultó en 93.3 ± 5.0% de liberación de -dihidroergocriptina después de 0.5 horas.

EJEMPLO 4 Tabletas de liberación sostenida de 40 mg de -Dihidroerqocriptina Composición de cada tableta: Notas: 1.- Lactosa secada por aspersión, disponible comercialmente de Meggle GMBH de Wasserburg, Alemania. 2. - Celulosa microcristalina, disponible comercialmente de FMC Corporation, Pharmaceuticals División, de Philadelphia, Pennsylvania. 3. - Carbómero, disponible comercialmente de BF Goodrich de Cleveland, Ohio.

Método experimental: Se prepararon tabletas (250 mg) que contienen 40 mg (16%) cada una de -dihidroergocriptina y se probaron de acuerdo con los métodos que se describen enseguida. La formulación se preparó con 42% de lactosa y 30.4% de celulosa microcristalina, como excipientes de compresión directa, 10% de carbómero como polímero de liberación controlada hinchable, y 1.6% de estearato de magnesio, como lubricante. ¾ l El fármaco y todos los excipientes excepto el lubricante se combinaron geométricamente ^anualmente con un tamiz, después se mezclaron con un mezclador Turbtffa durante 10 minutos. Después de añadir estearato de magnesio, la mezcla se combinó durante otros 5 minutos. Una prensa de laboratorio giratoria de 8 estaciones con alimentación automática de polvo y herramientas capsulares (12 x 5 mm) se utilizó para compresión.

Prueba de tableta Se utilizaron métodos y equipo de prueba farmacéutica estándar para determinar lo siguiente: Dureza: promedio de 13.2 kp (Schleuniger 4M). Friabilidad: 0.2%. Prueba de Disolución, de acuerdo con USP XXIII, p 1792, Aparato 2, 1000 ml_ H20, 50 rotaciones/minuto: La formulación de tableta convencional de una dihidroergocriptina de 40 mg tuvo la misma composición como en el Ejemplo 3. La prueba de disolución se llevó a cabo en las mismas condiciones como para la formulación de liberación sostenida de la presente invención que se describe en este ejemplo y resultó en 97.7 ± 6.0% de liberación de dihidroergocriptina después de 0.5 horas.

EJEMPLO 5 Tabletas de liberación sostenida de 10 mg de -Dihidroergocriptina Composición de cada tableta: Notas: 1.- Compuesta de 75% lactosa y 25% celulosa microcristalina, disponible comercialmente de Meggle GMBH de Wasserburg, Alemania. 2. - Hidroxipropilmetilcelulosa USP tipo 2208; 4,000 mPa«s, disponible comercialmente de Colorcon de West Point, Pennsylvania. 3. - Hidroxipropilmetilcelulosa USP tipo 2208; 15,000 mPa-s, disponible comercialmente de Coíorcon de West Point, Pennsylvania. 4.- Grado de viscosidad media.

Método experimental Se prepararon tabletas (250 mg) que contienen 10 mg (4%) cada una de -dihidroergocriptina y se probaron de acuerdo con los métodos que se describen enseguida. La formulación se preparó con 73.3% de Cellactose®, como excipiente comprimible directo, 8.8% de Methocel K4M®, 3.9% de Methocel K15M®, y 0.8% de CMC de sodio como polímeros de liberación controlada hinchables, 8% de talco como agente anti pegajosidad, y 0.8% de estearato de magnesio, como lubricante. El fármaco y todos los excipientes excepto el lubricante se combinaron geométricamente manualmente con un tamiz, después se mezclaron con un mezclador Turbula durante 10 minutos. Después de añadir estearato de magnesio, la mezcla se combinó durante otros 5 minutos. Una prensa de laboratorio giratoria de 8 estaciones con alimentación automática de polvo y herramientas capsulares (12 x 5 mm) se utilizó para compresión.

Prueba de tableta Se utilizaron métodos y equipo de prueba farmacéutica estándar para determinar lo siguiente: Dureza: promedio de 19.1 kp (Schleuniger4M). Friabilidad: 0.26%. Prueba de Disolución, de acuerdo con USP XXIII, p 1792, Aparato 2, 2,500 ml_ 0.01 N HCI, 50 rotaciones/minuto: Tiempo (horas) % de liberación de a- dihidroergocriptina ( ±SD) 0.5 14.8 ± 1.0 1 23.6 ± 1.5 2 38.2 ± 1.6 4 60.9 ± 1.1 6 78.5 ± 3.9 8 89.3 + 4.4 12 98.7 ± 3.8 La formulación de tableta convencional de una dihidroergocriptina de 10 mg tuvo la siguiente composición: dihidroergocriptina, 10 mg; lactosa, 158 mg; celulosa microcristalina, 70 mg; croscarmelosa, 6 mg; estearato de magnesio, 4 mg; y polivinilpirrolidona, 2 mg. La prueba de disolución se llevó a cabo en las mismas condiciones como para la formulación de liberación sostenida de la presente invención que se describe en este ejemplo y resultó en 96.9 ± 4.8% de liberación de - dihidroergocriptina después de 0.5 horas.

EJEMPLO 6 Tabletas de liberación sostenida de 10 mg de -Dihidroergocriptina Composición de cada tableta: Notas: 1.- Compuesta de 75% lactosa y 25% celulosa microcristalina, disponible comercialmente de Meggle GMBH de Wasserburg, Alemania. 2. - Hidroxipropilmetilcelulosa USP tipo 2208; 4,000 mPa»s, 5 disponible comercialmente de Colorcon de West Point, Pennsylvania. 3. - Hidroxipropilmetilcelulosa USP tipo 2208; 15,000 mPa»s, disponible comercialmente de Colorcon de West Point, Pennsylvania. * 4.- Grado de viscosidad media. 10 Método experimental Se prepararon tabletas (250 mg) que contienen 10 mg (4%) cada una de -dihidroergocriptina y se probaron de acuerdo con los métodos que se describen enseguida. La formulación se preparó con 86.4% de Cellactose®, como excipiente comprimible directo, 6% de Methocel K4M®, 2% í 15 de Methocel K15M®, y 0.8% de CMC de sodio como polímeros de liberación controlada hinchables, y 0.8% de estearato de magnesio, como lubricante. El fármaco y todos los excipientes excepto el lubricante se combinaron geométricamente manualmente con un tamiz, después se mezclaron con un mezclador Turbula durante 10 minutos. Después de añadir 20 estearato de magnesio, la mezcla se combinó durante otros 5 minutos. Una prensa de laboratorio giratoria de 8 estaciones con alimentación automática de polvo y herramientas capsulares (12 x 5 mm) se utilizó para compresión. í Prueba de tableta Se utilizaron métodos y equipo de prueba farmacéutica estándar para determinar lo siguiente: Dureza: promedio de 16.1 kp (Schleuniger 4M). Friabilidad: 0.16%. Prueba de Disolución, de acuerdo con USP XXIII, p 1792, Aparato 2, 2,500 ml_ 0.01 N HCI, 50 rotaciones/minuto: La formulación de tableta convencional de una dihidroergocriptina de 10 mg tuvo la misma composición como en el Ejemplo 5 y la prueba de disolución se llevó a cabo en las mismas condiciones como para la formulación de liberación sostenida de la presente invención que se describe en este ejemplo resultó en 93.7 ± 3.1 % de liberación de dihidroergocriptina después de 0.5 horas.

EJEMPLO 7 Tabletas de liberación sostenida de 5 mg de Bromocriptina Composición de cada tableta: Notas: 1.- Compuesta de 75% lactosa y 25% celulosa microcristalina, disponible comercialmente de Meggle GMBH de Wasserburg, Alemania. 2. - Hidroxipropilmetilcelulosa USP tipo 2208; 4,000 mPa»s, disponible comercialmente de Colorcon de West Point, Pennsylvania. 3. - Hidroxipropilmetilcelulosa USP tipo 2208; 15,000 mPa-s, disponible comercialmente de Colorcon de West Point, Pennsylvania. 4. - Grado de viscosidad media.

Método experimental Se prepararon tabletas (250 mg) que contienen 5 mg (2%) cada una de bromocriptina y se probaron de acuerdo con los métodos que se describen enseguida. La formulación se preparó con 75.7% de Cellactose®, como excipiente comprimible directo, 8.8% de Methocel K4M®, 3.9% de Methocel K15M®, y 0.8% de CMC de sodio como polímeros de liberación controlada hinchables, 8% de talco como agente anti pegajosidad, y 0.8% de estearato de magnesio, como lubricante. El fármaco y todos los excipientes excepto el lubricante se combinaron geométricamente manualmente con un tamiz, después se mezclaron con un mezclador Turbula durante 10 minutos. Después de añadir estearato de magnesio, la mezcla se combinó durante otros 5 minutos. Una prensa de laboratorio giratoria de 8 estaciones con alimentación automática de polvo y herramientas capsulares (12 x 5 mm) se utilizó para compresión.

Prueba de tableta Se utilizaron métodos y equipo de prueba farmacéutica estándar para determinar lo siguiente: Dureza: promedio de 16.4 kp (Schleuniger 4M). Friabilidad: 0.02%. Prueba de Disolución, de acuerdo con USP XXIII, p 1792, Aparato 2, 2,500 ml_ 0.01 N HCI, 50 rotaciones/minuto: La formulación de tableta convencional de bromocriptina de 2.5 mg tuvo la siguiente composición: bromocriptina 2.5 mg; lactosa, 115.5 mg; Dólivinilpirrolidona 4 mg, ácido maléico 2mg, estearato de magnesio 1.3 mg, sílice coloidal 0.35 mg, y almidón de maíz 14 mg. La prueba de disolución se llevó a cabo en las mismas condiciones como para la formulación de liberación sostenida de la presente invención que se describe en este ejemplo y resultó en 96.9 ± 4.8% de liberación de bromocriptina después de 0.5 horas.

Ejemplo que compara la biodisponibilidad de formulaciones de liberación sostenida de la presente invención con la biodisponibilidad de formulaciones convencionales EJEMPLO 8 Prueba Clínica Comparativa El objetivo del estudio fue evaluar en voluntarios saludables las características farmacocinéticas y la biodisponibilidad de -dihidroergocriptina en tabletas orales de liberación sostenida de acuerdo con la presente invención como se describe en los Ejemplos 5 y 6 en comparación con una tableta convencional de acuerdo con la formulación de tableta convencional que se describe bajo el Ejemplo 5. El diseño del estudio fue un diseño de 3 períodos, de marca abierta, cruzado. Doce voluntarios masculinos se asignaron de manera aleatoria a una de tres secuencias de tratamiento, separadas por un periodo de una semana de desintoxicación. El fármaco se administró oralmente en la mañana en condiciones de ayuno (las condiciones de ayuno se mantuvieron durante 4 horas después del tratamiento) en una sola dosificación de 10 mg. Se obtuvieron muestras de sangre mediante una cánula residente en puntos de tiempo específicos de hasta 72 horas después de la administración del fármaco. Las concentraciones de plasma a través del período de observación se ilustran en la figura 2. Los resultados del análisis farmacocinético que se llevó a cabo en las concentraciones de plasma se reportan en el Cuadro (expresados como valores medios).

Estos datos muestran claramente que las formulaciones de liberación sostenida reducen y retrasan de manera significativa la concentración de punto máximo, particularmente para la formulación de liberación sostenida que se describe en el Ejemplo 6. Estas cantidades expresan una velocidad de absorción lenta y una reducción dramática de la ráfaga que ocurre normalmente después de la administración de una formulación convencional. Un incremento del triple en la vida media de eliminación se observa para la formulación de liberación sostenida que se describe en el Ejemplo 6, un índice de wi procedimiento de absorción prolongada en comparación con la tableta convencional. La biodisponibilidad de formulaciones de liberación sostenida de la presente invención, según se mide mediante AUC, es sorprendentemente más alta que la biodisponibilidad que se obtiene con la tableta convencional. Los mencionado anteriormente es ilustrativo de la presente invención y no se debe considerar como limitante de la misma. La invención está definida por las siguientes reivindicaciones, con equivalentes de las reivindicaciones para ser incluidos en las mismas.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un método para mejorar la biodisponibilidad de derivados de cornezuelo de centeno que se administran utilizando sistemas de suministro de liberación sostenida que comprende combinar un derivado de cornezuelo de centeno o mezcla de los mismos con un agente de hinchamiento hidrofílico aceptable farmacéuticamente o mezcla de los mismos y uno o más excipientes aceptable farmacéuticamente. 2 - El método como se reclama en la reivindicación 1, en donde la biodisponibilidad es al menos igual a la biodisponibilidad del derivado de cornezuelo de centeno o mezcla de los mismos que se administra utilizando un sistema de suministro de fármaco convencional. 3. - El método como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la biodisponibilidad es al menos 25% más alta que la biodisponibilidad del derivado de cornezuelo de centeno o mezcla de los mismos que se administra utilizando un sistema de suministro de fármaco convencional. 4. - El método como se reclama en la reivindicación 2, en donde el derivado de cornezuelo de centeno tiene la fórmula: En la cual: Ri es hidrógeno o halógeno, R2 es hidrógeno o alquilo de C1-C4, R3 es isopropilo, sec-butilo, isobutilo o bencilo, R4 es metilo, etilo, isopropilo, y mezclas de los mismos, y ya sea R5 es hidrógeno y R6 es hidrógeno o metoxi, o R5 y R6 juntos es un enlace adicional, y mezclas de los mismos. 5.- El método como se reclama en la reivindicación 4, en donde el derivado de cornezuelo de centeno es -dihidroergocriptina. 6.- El método como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el agente de hinchamiento hidrofílico se selecciona del grupo que consiste de metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alcoholes polivinílicos, polioxietilenglicoles y poloxámeros y mezclas de los mismos. 7.- El método como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el uno o más excipientes aceptable farmacéuticamente se seleccionan del grupo que consiste de lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, diluyentes, saborizantes, colorantes, agentes de dispersión y agentes humectantes. 8. - El método como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la relación de derivado de cornezuelo de centeno a agente de hinchamiento hidrofílico es de aproximadamente 1 :0.5 a aproximadamente 1:10. 9. - El método como se reclama en la reivindicación 5, en donde 5 la relación de -dihidroergocriptina a agente de hinchamiento hidrofílico es de aproximadamente 1 :0.5 a aproximadamente 1 :5. 10. - El método como se reclama en la reivindicación 1 , en donde se combinan de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 mg de derivado de cornezuelo de centeno. 10 11.- Una composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende: un derivado de cornezuelo de centeno o mezcla de los mismos; un agente de hinchamiento aceptable farmacéuticamente o mezcla de los mismos; y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente; dicha * composición tiene una biodisponibilidad al menos igual a la biodisponibilidad i * 15 del derivado de cornezuelo de centeno o mezcla de los mismos que se administra utilizando un sistema de suministro de fármaco convencional. 12.- La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada además porque la biodisponibilidad es al menos 25% más alta que la biodisponibilidad del derivado de cornezuelo de centeno o mezcla de 20 los mismos que se administra utilizando un sistema de suministro de fármaco convencional. 13.- La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada además porque el derivado de cornezuelo de centeno tiene la fórmula: En la cual: Ri es hidrógeno o halógeno, R2 es hidrógeno o alquilo de CrC4p R3 es isopropilo, sec-butilo, isobutilo o bencilo, R4 es metilo, etilo, isopropilo, y mezclas de los mismos, y ya sea R5 es hidrógeno y R6 es hidrógeno o metoxi, o R5 y R6 juntos es un enlace adicional, y mezclas de los mismos. 14. - La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el derivado de cornezuelo de centeno es -dihidroergocriptina. 15. - La composición de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque el agente de hinchamiento hidrofílico se selecciona del grupo que consiste de metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hídroxipropilmetilcelulosa, alcoholes polivinílicos, polioxietilenglicoles y poloxámeros y mezclas de los mismos. 16.- La composición de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque el uno o más excipientes aceptable farmacéuticamente se seleccionan del grupo que consiste de lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, diluyentes, saborizantes, colorantes, agentes de dispersión y agentes humectantes. 17. - La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada además porque la relación de derivado de cornezuelo de centeno a agente de hinchamiento hidrofílico es de aproximadamente 1 :0.5 a aproximadamente 1 :10. 18. - La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque la relación de -dihidroergocriptina a agente de hinchamiento hidrofílico es de aproximadamente 1 :0.5 a aproximadamente 1 :5. 19. - La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada además porque el derivado de cornezuelo de centeno está presente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 mg.