KR20020063197A

KR20020063197A - 향상된 생체 이용율을 갖는 에르고트 알칼로이드의 서방형약제학적 조성물의 제조방법 및 그들의 조성물

Info

Publication number: KR20020063197A
Application number: KR1020027006935A
Authority: KR
Inventors: 마일란드페데리코
Original assignee: 폴리켐 에스.아.
Priority date: 1999-12-03
Filing date: 2000-11-30
Publication date: 2002-08-01
Also published as: HK1048254A1; JP4965784B2; CN1433311A; EP1235574A2; MXPA02005291A; ES2236017T3; RU2256454C2; DE60017938D1; KR100504618B1; AU2165301A; RU2002117655A; EP1235574B1; PT1235574E; EP1512403A1; JP2003515549A; BR0016084A; CA2393344A1; HK1048254B; ATE288269T1; WO2001039742A3

Abstract

서방형 전달시스템을 사용하여 투여하는 에르고트 유도체의 생체 이용율을 증가시키는 방법은 에르고트 유도체 또는 그들의 혼합물을 약제학적으로 허용 가능한 친수성 팽윤제 또는 그들의 혼합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 결합하는 것을 포함한다. 본 발명의 서방형 제제의 생체 이용율은 종래의 전달시스템을 사용하여 투여한 에르고트 유도체 또는 그들의 혼합물의 생체 이용율 이상이다. 생체 이용율을 증가시키는 서방형 조성물을 또한 제공한다. 본 발명에 따른 방법 및 조성물은 에르고트 유도체의 생체 이용율을 증가시키는 서방형 특성을 제공한다.

Description

향상된 생체 이용율을 갖는 에르고트 알칼로이드의 서방형 약제학적 조성물의 제조방법 및 그들의 조성물{Methods for making sustained-release pharmaceutical compositions of ergot alkaloids having improved bioavailability and compositions thereof}

일반적으로, 에르고트 알칼로이드는 그들의 서로 다른 화학구조에 따라 예를 들어, 에르고린(ergolines), 리제리그산(lysergic acid) 유도체, 에르고트 펩티드 알칼로이드 및 이수소화 에르고트 펩티드 알칼로이드로 나눌 수 있다. 에르고트 알칼로이드 및 그 유도체들의 임상적 응용에는 파킨슨씨병, 편두통, 고프로락틴혈증, 및 뇌혈관장애 등이 있다.

많은 에르고트 알칼로이드 및 그들의 유도체가 알려져 있다. 예를 들어, Richardson의 미국특허번호 3,896,228에서는 에르고트 알칼로이드를 사용하여 뇨의 부피 및 뇨의 pH를 증가시키는 것에 관해 논의하고 있다. Borredon의 미국특허번호 3,987,173에서는 빈카민(vincamine) 및 에르고트 알칼로이드의 일정 혼합물을 사용하여 혈액순환장애를 치료하는 것에 대해 제안하고 있다. Fehr 등의 미국특허번호 4,229,451에서는 정맥수축제 또는 정맥 강장제로서 유용한 에르고펩틴 유도체를 제공한다. Maclay 등의 미국특허번호 4,315,937에서는 에르고트 및 경미 뇌기능장애 치료를 위한 그들의 용도를 논의하고 있다. Stoopak 등의 미국특허번호 4,366,145에서는 액체 에르고트 알칼로이드 센터 필 용액(center fill solution)을 갖는 연질 젤라틴 캡슐에 대해 논의하고 있다. Djorjevic 등의 미국특허번호 4,440,722에서는 동맥 고혈압, 심장기능부전, 심장부정맥 또는 두통 치료를 위해 사용되는 에르고타민, 에르고시닌(ergosinine), 에르고크립티닌(ergocryptinine), 에르고크리스티닌(ergocristinine), 및 에르고코르니닌(ergocorninine)의 염을 함유하는 약물을 제공한다. Azria 등의 미국특허번호 4,462,983에서는 비강 또는 폐로의 투여를 위해 맞춰진 소정 에르고트 펩티드 알칼로이드의 사용을 제안한다.

에르고트 알칼로이드의 약물학적 작용은 다양하고 복잡하지만 일반적으로 아드레날린, 도파민 및 세로토닌 수용체에서의 그들의 작용에서 기인하는 것 같다. 효과 스펙트럼은 약물, 투여량, 종, 조직, 및 실험 또는 생리학적 조건에 의존한다. 일반적으로, 에르고트 알칼로이드는 일정치 못한 흡수와 광범위한 생체 내 변환을 갖는 초회통과효과가 특징이다. 보다 상세하게는, 에르고트 알칼로이드는 초회통과효과로 인해 위장관내 흡수는 낮고, 때로는 일정하지 않다. 더욱이, 에르고트 알칼로이드의 투여는 때때로 부작용, 특히 혈관 및 심장에서의 부작용과 연관될 수 있다. 높은 간 클리어런스의 경향이 있는 에르고트 알칼로이드와 같은 약물은 원하는 약물학적 효과를 제공하기 위하여 충분한 시간동안 최소유효농도를 넘는 혈중농도를 유지하기 위해 더 많은 투여량을 투여할 필요가 있다. 그러나, 종래의 약물전달 시스템을 사용 시, 약물 투여 직후에 일어나는 폭발적인 약물 흡수로 인해 혈중농도가 최소독성농도를 초과 할 수 있다. 이러한 해로운 효과를 피하기 위한 한가지 방법은 보다 낮은 투여량을 보다 자주 투여하는 것이다. 그러나, 자주 투여하게 되면 그로 인한 불편함, 비용증가 및 환자가 적절한 횟수의 약물복용을 잊어버리는 경향이 크기 때문에 이상적인 해결책은 아니다. 약물농도를 협범위의 치료학적으로 활성이 있는 수준으로 유지하는 또 다른 방법은 서방형 약물전달시스템을 이용하여 약물을 투여하는 것이다.

서방형 약물전달시스템은 연장된 기간에 걸쳐 약물의 서서한 방출을 이루는 약물전달시스템을 포함한다. 서방형 시스템에는 두 가지의 일반적 유형: 방출제어형(controlled-release) 및 방출지속성(prolonged-release) 제제가 있다. 방출제어형 시스템은 표적 조직 또는 세포에서 약물농도를 일정하게 유지한다. 방출지속성 시스템은 일정한 약물농도를 유지할 수는 없지만 그럼에도 불구하고 연장된 기간동안 약물의 치료학적 혈액 또는 조직농도를 연장할 수 있다.

서방형 전달시스템을 디자인 할 때, 약물투여경로, 전달시스템의 유형, 투여되는 약물의 특성, 및 그 약물의 생체 이용율을 포함한 많은 변수들을 고려할 수 있다. 서방형 전달시스템은 많은 서로 다른 약물에 대해 제안되어 왔다. 예를 들어, Schor 등의 미국특허번호 4,389,393에서는 분자량이 높은 히드록시프로필메틸셀룰로오스에 근거한 서방형 치료학적 조성물을 제안한다. Zuger의 미국특허번호 5,069,911에서는 9,10-디히드로 에르고트 알칼로이드의 경구투여를 위한 방출제어형 제제를 제안하며, Mulligan 등의 미국특허번호 5,128,142는 약제학적으로 허용 가능한 활성성분 및 가교 폴리머에 흡착된 불활성 성분의 혼합물의 흡수물(absorbate)을 포함하는 방출제어형 제제를 포함한다.

이러한 참고문헌은 특정 약물을 연장된 기간동안 서서히 방출할 수 있도록 하는 서방형 전달 시스템을 제안하는 반면, 종래의 전달 시스템에 비하여 투여된 약물의 생체 이용율을 유지하거나 또는 증가시키는 시스템을 제공하지는 못했다.

본 발명은 에르고트 알칼로이드의 서방형 약제학적 조성물에 관한 것이며, 보다 상세하게는 향상된 생체 이용율을 갖는 에르고트 알칼로이드의 서방형 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

도 1은 종래의 정제 또는 실시예 5 또는 6에 기재한 바와 같이 본 발명에 따라 제제화된 서방형 정제로 α-디히드로에르고크립틴 10mg을 단일 경구투여한 후의 시간에 대한 α-디히드로에르고크립틴의 혈장농도의 그래프이다.

발명의 요약

그러므로 본 발명의 목적은 종래의 전달시스템에 비하여 투여된 약물의 생체 이용율을 유지 또는 증가시키는 서방형 약물전달시스템을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 그러한 전달시스템을 형성하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명에 따른 이러한 그리고 다른 목적은 에르고트 유도체 또는 그들의 혼합물을 약제학적으로 허용 가능한 친수성 팽윤제 또는 그들의 혼합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 결합하는 것을 포함하는 에르고트 유도체의 생체 이용율을 증가시키는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명에 따르면, 상기 생체 이용율은 종래의 전달 시스템을 이용하여 투여하는 에르고트 유도체 및 그들의 혼합물의 생체 이용율 이상이다.

바람직한 구체예에서, 에르고트 유도체는 하기 화학식 1의 구조를 갖는다.

[화학식 1]

여기서,

R₁은 수소 또는 할로겐,

R₂는 수소 또는 C₁-C₄알킬,

R₃는 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸 또는 벤질,

R₄는 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 그들의 혼합물,

R₅는 수소이며

R₆는 수소 또는 메톡시이며, 또는

R₅및 R₆는 함께 부가적인 결합을 하거나, 그들의 혼합물이다.

본 발명에 따르면, 약제학적 조성물을 또한 제공할 수 있다. 상기 조성물은 종래의 전달시스템을 사용하여 투여한 에르고트 알칼로이드 또는 그들의 혼합물의 생체 이용율 이상의 생체 이용율을 갖는다.

그러므로, 본 발명에 따른 방법 및 약제학적 조성물은 에르고트 유도체의 생체 이용율을 증가시키는 서방형 특성을 제공한다.

바람직한 구체예의 상세한 설명

본 발명을 바람직한 구체예를 들어 이후에 보다 상세히 설명할 것이다. 그러나, 본 발명은 많은 다양한 형태로 구체화될 수 있고 여기에 나타낸 구체예에 한정된다고 여겨져서는 안된다; 더 정확히 말하자면, 이러한 구체예는 이러한 개시가 철저하고 완전하여서 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명의 영역을 완전히 전달하기 위해 제공하는 것이다.

본 발명은 종래의 조성물에 비해 향상된 생체 이용율을 갖는 에르고트 유도체의 서방형 조성물을 제공한다. 상기 본 발명의 서방형 조성물은 에르고트 유도체 또는 그들의 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 팽윤제 또는 그들의 혼합물, 및 하나이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.

여기에서 사용된 바와 같이, 생체 이용율은 시간에 따라 전신적으로 사용 가능한 약물의 총 양으로 정의된다. 생체 이용율은 본 발명의 서방형 조성물을 투여 후 그리고 종래의 방출 조성물의 투여 후 시간에 따른 총 전신 약물농도를 측정함으로써 결정할 수 있다. 향상된 생체 이용율은 곡선 하 면적(AUC)의 증가로서 정의된다. AUC는 질량-시간/부피의 단위로서 시간에 따른 약물의 전신농도의 적분 값이다. 일정량의 약물을 투여한 후에, 투여시간으로부터 약물이 체내에 남아있지 않을 때까지의 AUC는 환자에게 약물이 노출된 것을 측정한 것이다.

본 발명의 에르고트 유도체는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 다양한 에르고트 유도체일 수 있다. 바람직하게는, 에르고트 유도체는 에르고트 알칼로이드이다. 바람직한 에르고트 알칼로이드는 에르고트 펩티드 알칼로이드 및 이수소화 에르고트 알칼로이드이다. 특히 바람직한 에르고트 알칼로이드는 하기 화학식 1의 구조를 갖는다:

[화학식 1]

여기서,

R₁은 수소 또는 할로겐,

R₂는 수소 또는 C₁-C₄알킬,

R₃는 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸 또는 벤질,

R₄는 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 그들의 혼합물,

R₅는 수소이며

R₆는 수소 또는 메톡시이며, 또는

R₁이 할로겐일 때, 바람직하게는 브롬이다.

화학식 I의 바람직한 화합물은 R₁, R₅및 R₆가 수소이고, R₄는 이소프로필 또는 메틸이며, R₃가 벤질이면 R₄는 메틸인 화합물이다.

R₂가 메틸이며 R₁, R₅및 R₆가 수소인 특히 바람직한 화합물은 α-디히드로에르고크립틴(R₄=이소프로필, R₃=이소부틸), β-디히디로에르고크립틴(R₄=이소프로필, R₅=sec-부틸), 디히드로에르고코르닌(R₃=R₄=이소프로필), 디히드로에르고크리스틴(R₄=이소프로필, R₃=벤질) 및 디히드로에르고타민(R₄=메틸, R₃=벤질), 및 그들의 염이다. R₁이 브롬인 바람직한 화합물인 브로므크립틴은 R₂=메틸, R₃=이소부틸, R₄=이소프로필이고 R₅및 R₆는 이차결합이다. 적절한 염 형태는 약학적으로 허용 가능한 산의 염이며; 예를 들어 메탄설포네이트, 말레이트(maleate) 및 타르트레이트(tartrate) 염 형태이다. 가장 바람직한 화합물은 디히드로에르고크립틴이며, 대개 메실레이트 형태로 적용된다. 그것은 파킨슨씨병, 고프로락틴혈증 및 편두통의 치료에서의 사용을 위해 필요하다. 상기 약물은 하루에 두 번, 1일 투여용량을 약 10 내지 약 60mg으로, 바람직하게는 약 20 내지 약 40mg으로 투여할 수 있다.

본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 팽윤제는 전형적으로 검, 셀룰로오스 에테르 및 단백질 유도 물질과 같은 친수성 폴리머이다. 바람직하게는, 이러한 친수성 폴리머에는 히드록시알킬셀룰로오스, 폴리비닐 알콜, 폴리옥시에틸렌 글리콜 및 폴록사머가 있다. 바람직한 히드록시알킬셀룰로오스에는 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 있다.

상기 바람직한 친수성 팽윤 물질은 히드록시프로필메틸셀룰로오스이다. 본 발명에 사용될 수 있는 히드록시프로필메틸셀룰로오스에는 Methocel K4M^R및 K15M^R이 있으며, 둘 모두 West Point, Pensylvania의 Colorcon 으로부터 상업적으로 입수 가능하다. Methocel K4M^R및 Methocel K15M^R은 19-24 중량%의 메톡시 함량을 가지며 4-12 중량%의 히드록시프로필 함량을 갖는다. Methocel K4M^R의 2% 수용액은 4,000cps의 점도를 가지며 평균 분자량은 89,000이고, 반면에 동일한 조건에서 Methocel K15M^R은 15,000cps의 점도를 가지고 평균 분자량은 124,000이다.

본 발명의 제제는 또한 부형제를 함유한다. 일반적으로, 부형제에는 활택제, 현택화제, 결합제, 희석제, 방향제, 발색제, 분산제 및 습윤제가 있으며, 그들의 사용은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 사람들에게 잘 알려져 있다. 적절한 부형제는 특히 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함한 당과 같은 충전제; 예를 들어 미정질 셀룰로오스, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 셀룰로오스 제제; 및 스테아린산 마그네슘과 같은 활택제이다.

본 발명의 제제는 바람직하게는 약 5 내지 80mg의 에르고트펩티드 알칼로이드를 함유한다. 에르고트 펩티드 알칼로이드의 팽윤제에 대한 비율은 바람직하게는 약 1:0.5 내지 약 1:10, 보다 바람직하게는 약 1:2 내지 약 1:8이다. 디히드로에르고크립틴의 팽윤제에 대한 비율은 약 1:0.5 내지 1:5이며, 보다 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1:4이다. 에르고트 펩티드 알칼로이드의 부형제에 대한 비율은 바람직하게는 약 1:3 내지 약 1:100이며, 보다 바람직하게는 약 1:5 내지 약 1:80이고 가장 바람직하게는 약 1:10 내지 약 1:50 이다.

본 발명의 제제는 다른 서방형 제제에 비해 생체 이용율의 증가를 제공한다. 보다 중요하게는, 본 발명의 제제는 종래의 제제에 비하여 생체 이용율의 증가를 제공한다. 본 발명의 제제의 생체 이용율은 종래 제제의 생체 이용율보다 바람직하게는 약 5%이상, 보다 바람직하게는 약 15% 이상, 그리고 가장 바람직하게는 약 25%이상 더 크다.

본 발명의 제제는 활택제를 제외한 모든 부형제 및 약물을 함께 혼합하여 혼합 분말을 형성함으로써 종래의 방법에 따라 제조할 수 있다. 상기 분말을 활택제와 혼합하고 그 결과물인 분말을 압착하여 정제를 형성한다.

다음의 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공되며, 본 발명을 한정하는 것으로 해석되어져서는 안된다. 이러한 실시예에서, "mg"은 밀리그램을 의미하며, "ng"은 나노그램을 의미하며, "pg"은 피코그램을 의미하고, "mL"는 밀리리터를 의미하고, "mm"는 밀리미터를 의미하고, "℃"는 섭씨온도를 의미하며, "M"은 평균을 의미하고, "SD"는 표준편차를 의미하고, "mPa˙s" 밀리파스칼 초를 의미하고, "PVP"는 폴리비닐피롤리돈을 의미하고, "h"는 시간을 의미하고, 그리고 "kp"는 킬로폰드(kilopond)를 의미한다.

실시예 1 내지 7

본 발명 제제의 방출 특성의 종래 제제의 방출 특성과 비교

실시예 1

α-디히드로에르고크립틴 20mg 서방형 정제

각 정제의 조성물

α-디히드로에르고크립틴20.0mg

Cellactose^R203.0mg¹

Methocel K15M^R25.0mg²

Syloid 244^R1.2mg³

스테아린산 마그네슘0.8mg

주석: 1. 독일 Wasserburg의 Meggle GmbH로부터 상업적으로 입수 가능하며 75% 락토오스 및 25% 미정질 셀룰로오스로 구성됨.

2. 펜실베니아 West Point의 Colorcon으로부터 상업적으로 입수 가능한 히드록시프로필메틸셀룰로오스 USP 타입 2208; 15,000mPa s.

3. 매릴랜드, Baltmore의 W.R. Grace로부터 상업적으로 입수 가능한이산화규소.

실험방법

α-디히드로에르고크립틴을 20mg 함유하는 정제(250mg)을 직접 압축 가능한 부형제로서 Cellactose^R80% 및 팽윤 가능한 방출 제어 폴리머로서 Methocel K15M^R, 유동화제(free flowing agent)로서 Syloid 244R 1.2%, 활택제로서 스테아린산 마그네슘 0.8%와 함께 제조하였다. 활택제를 제외한 모든 부형제 및 약물을 기하학적으로 손으로 체를 사용하여 혼합하고 그리고 나서 Turbula 믹서로 10분간 혼합하였다. 스테아린산 마그네슘을 부가한 뒤에, 상기 혼합물을 5분간 더 혼합하였다. 자동 전원 공급 및 캡슐 도구(capsular tools)(12x5mm)를 갖는 로타리 8-스테이션 실험 프레스(laboratory press)를 사용하여 압착하였다.

정제 시험

표준 약제학적 시험방법 및 설비를 사용하여 다음을 결정하였다:

경도: 평균 18.6kp(Schleuniger 4M)

마손도: 0.081%

USP XXIII, p. 1792, Apparatus 2, 1000ml H₂O, 50회전/분에 따른 용해 시험:

시간(hours)	α-디히드로에르고크립틴의 %방출(M±SD)
0.5	12.7±0.5
1	23.8±1.4
2	32.6±3.0
4	55.1±6.0
6	72.2±4.5
8	84.7±6.3

α-디히드로에르고크립틴 20mg의 종래의 정제 제제는 다음의 조성을 가졌다: α-디히드로에르고크립틴 20.0mg; 락토오스 148mg; 미정질 셀룰로오스 70mg; 크로스카멜로오스(croscarmellose) 6mg; 스테아린산 마그네슘 4mg; 및 폴리비닐피롤리돈 2mg. 상기 용해 시험을 이 실시예에 기재된 본 발명의 서방형 제제에서와 동일한 조건 하에서 수행한 결과 0.5시간 후에 α-디히드로에르고크립틴의 방출이 96.3±3.6% 였다.

실시예 2

α-디히드로에르고크립틴 20mg 서방형 정제

각 정제의 조성

α-디히드로에르고크립틴20.0mg

Methocel K4M^R13.2mg¹

소듐 CMC26.8mg

락토오스48.0mg

PVP K306.7mg

탈크4.0mg

스테아린산 마그네슘1.3mg

주석: 1. 펜실베니아, West Point의 Colorcon으로부터 상업적으로 입수 가능한 히드록시프로필메틸셀룰로오스 USP 타입 2208;4,000mPa s.

실험방법

각각 α-디히드로에르고크립틴 20mg(16.7%)을 함유하는 정제(120mg)를 하기 기재한 방법에 따라 제조하고 시험하였다. 상기 제제는 희석제로서 락토오스 40%, 팽윤성 방출 제어 폴리머로서 Methocel K4MR 11% 및 소듐 CMC(중간 점도) 22.3%, 결합제로서 PVP 5.6%, 항부착제로서 탈크 3.3%, 그리고 활택제로서 스테아린산 마그네슘 1.1%로 제조하였다.

PVP의 10% 수용액을 제조하였다. 약물, 희석제 및 폴리머를 대강 혼합하였다. 상기 PVP 수용액을 상기 분말 혼합물에 부가하여 축축한 덩어리를 형성하였으며, 그것을 연속적으로 8메쉬 체를 통해 체질하였다. 축축한 입자를 60℃에서 건조하고, 그리고 나서 16메쉬 체를 통해 체질하였다. 탈크 및 스테아린산마그네슘을 부가한 후에, 상기 혼합물을 V 믹서에서 5분간 혼합하였다. 자동 전원 공급 및 직경 7mm의 평평한 도구를 갖는 로타리 8 스테이션 실험 프레스를 압축에 사용하였다.

정제 시험

경도: 평균 11.2kp(Schleuniger 4M)

마손도: 0.12%

시간(hours)	α-디히드로에르고크립틴의 %방출(M±SD)
0.5	12.9±3.6
1	20.8±6.3
2	22.7±6.9
4	35.9±7.7
6	47.6±7.9
8	58.2±10.1
12	68.4±8.0

α-디히드로에르고크립틴 20mg의 종래의 정제 제제는 실시예 1에서와 동일한 조성을 가졌다. 용해 시험은 이 실시예에 기재된 본 발명의 서방형 제제에서와 동일한 조건으로 수행한 결과 0.5 시간 후에 α-디히드로에르고크립틴의 방출이 98.1±5.2% 였다.

실시예 3

α-디히드로에르고크립틴 40mg 서방형 정제

각 정제의 조성

α-디히드로에르고크립틴40mg

락토오스 DCL11^R92.5mg¹

Avicel PH101^R76.0mg²

Methocel K4M^R37.5mg³

스테아린산 마그네슘4.0mg

주석: 1. 독일, Wasserburg의 Meggle GmbH에서 생산한 분무건조 락토오스

2. 펜실베니아, 필리델피아의 FMC Corporation, Pharmaceutical Division으로부터 상업적으로 입수 가능한 미정질 셀룰로오스.

3. 펜실베니아, West Point의 Colorcon으로부터 상업적으로 입수 가능한 USP 타입, 4,000mPa s 히드록시프로필메틸셀룰로오스.

실험방법

각각 α-디히드로에르고크립틴 40mg(16%)을 함유하는 정제(250mg)를 하기 기재한 방법에 따라 제조하고 시험하였다. 상기 제제는 직접 압축 가능한 부형제로서 락토오스 37% 및 미정질 셀룰로오스 30.4%, 팽윤성 방출 제어 폴리머로서 Methocel K4M^R15%, 그리고 활택제로서 스테아린산 마그네슘 1.6%로 제조하였다.

상기 약물 및 활택제를 제외한 모든 부형제를 기하학적으로 손으로 체를 사용하여 혼합하고 그리고 나서 Turbula 믹서로 10분간 혼합하였다. 스테아린산 마그네슘을 부가한 뒤에, 상기 혼합물을 5분간 더 혼합하였다. 자동 전원 공급 및 캡슐 도구(capsular tools)(12x5mm)를 갖는 로타리 8-스테이션 실험 프레스(laboratory press)를 사용하여 압착하였다.

정제 시험

경도: 평균 14.9kp(Schleuniger 4M)

마손도: 0.072%

시간(hours)	α-디히드로에르고크립틴의 %방출(M±SD)
0.5	12.5±0.6
1	22.1±1.4
2	35.9±3.0
4	58.2±4.9
6	74.4±5.4
8	84.0±6.2

α-디히드로에르고크립틴 40mg의 종래의 정제 제제는 다음과 같은 조성을 가졌다: α-디히드로에르고크립틴 40.0mg; 락토오스 128mg; 미정질 셀룰로오스 70mg; 크로스카멜로오스 6mg; 스테아린산 마그네슘 4mg; 및 폴리비닐피롤리돈 2mg. 용해 시험은 이 실시예에 기재된 본 발명의 서방형 제제에서와 동일한 조건으로 수행한 결과 0.5 시간 후에 α-디히드로에르고크립틴의 방출이 93.3±5.0% 였다.

실시예 4

α-디히드로에르고크립틴 40mg 서방형 정제

각 정제의 조성

α-디히드로에르고크립틴40.0mg

락토오스 DCL11^R105.0mg¹

Avicel PH101^R76.0mg²

Carbopol 934P^R25.0mg³

스테아린산 마그네슘4.0mg

주석: 1. 독일, Wasserburg의 Meggle GmbH에서 생산한 분무건조 락토오스.

2. 펜실베니아, 필리델피아의 FMC Corporation, PharmaceuticalDivision으로부터 상업적으로 입수 가능한 미정질 셀룰로오스.

3. 오하이오, Cleveland의 BF Goodrich로부터 상업적으로 입수 가능한 카보머(carbomer)

실험방법

각각 α-디히드로에르고크립틴 40mg(16%)을 함유하는 정제(250mg)를 하기 기재한 방법에 따라 제조하고 시험하였다. 상기 제제는 직접 압축 가능한 부형제로서 락토오스 42% 및 미정질 셀룰로오스 30.4%, 팽윤성 방출 제어 폴리머로서 Carbomer 10%, 그리고 활택제로서 스테아린산 마그네슘 1.6%로 제조하였다.

활택제를 제외한 모든 부형제 및 상기 약물을 기하학적으로 손으로 체를 사용하여 혼합하고 그리고 나서 Turbula 믹서로 10분간 혼합하였다. 스테아린산 마그네슘을 부가한 뒤에, 상기 혼합물을 5분간 더 혼합하였다. 자동 전원 공급 및 캡슐 도구(capsular tools)(12x5mm)를 갖는 로타리 8-스테이션 실험 프레스(laboratory press)를 사용하여 압착하였다.

정제 시험

경도: 평균 13.2kp(Schleuniger 4M)

마손도: 0.2%

시간(hours)	α-디히드로에르고크립틴의 %방출(M±SD)
0.5	5.5±0.9
1	11.2±2.0
2	19.6±6.1
4	30.0±7.1
6	42.5±3.3
8	56.2±4.9

α-디히드로에르고크립틴 40mg의 종래의 정제 제제는 실시예 3에서와 동일한 조성을 가졌다. 용해 시험은 이 실시예에 기재된 본 발명의 서방형 제제에서와 동일한 조건으로 수행한 결과 0.5 시간 후에 α-디히드로에르고크립틴의 방출이 97.7±6.0% 였다.

실시예 5

α-디히드로에르고크립틴 10mg 서방형 정제

각 정제의 조성

α-디히드로에르고크립틴10.0mg

Cellactose^R184.3mg¹

Methocel K4M^R22.0mg²

Methocel K15M^R9.7mg³

소듐 CMC2.0mg⁴

탈크20.0mg

스테아린산 마그네슘2.0mg

주석: 1. 독일 Wasserburg의 Meggle GmbH로부터 상업적으로 입수 가능하며75% 락토오스 및 25% 미정질 셀룰로오스로 구성됨.

2. 펜실베니아, West Point의 Colorcon으로부터 상업적으로 입수 가능한 히드록실프로필메틸셀룰로오스 USP 타입 2208; 4,000mPa s.

3. 펜실베니아, West Point의 Colorcon으로부터 상업적으로 입수 가능한 히드록실프로필메틸셀룰로오스 USP 타입 2208; 15,000mPa s.

4. 중간 점도수준

실험방법

각각 α-디히드로에르고크립틴 10mg(4%)을 함유하는 정제(250mg)를 하기 기재한 방법에 따라 제조하고 시험하였다. 상기 제제는 직접 압축 가능한 부형제로서 Cellactose^R73.3%, 팽윤성 방출 제어 폴리머로서 Methocel K4M^R8.8%, Methocel K15M^R3.9%, 소듐 CMC 0.8%, 항부착제로서 탈크 8%, 그리고 활택제로서 스테아린산 마그네슘 0.8%로 제조하였다.

정제 시험

경도: 평균 19.1kp(Schleuniger 4M)

마손도: 0.26%

USP XXIII, p. 1792, Apparatus 2, 500ml 0.01N HCl, 50회전/분에 따른 용해 시험:

시간(hours)	α-디히드로에르고크립틴의 %방출(M±SD)
0.5	14.8±1.0
1	23.6±1.5
2	38.2±1.6
4	60.9±1.1
6	78.5±3.9
8	89.3±4.4
12	98.7±3.8

α-디히드로에르고크립틴 10mg의 종래의 정제 제제는 다음과 같은 조성을 가졌다: α-디히드로에르고크립틴 10mg; 락토오스 158mg; 미정질 셀룰로오스 70mg; 크로스카멜로오스 6mg; 스테아린산 마그네슘 4mg; 및 폴리비닐피롤리돈 2mg. 용해 시험은 이 실시예에 기재된 본 발명의 서방형 제제에서와 동일한 조건으로 수행한 결과 0.5 시간 후에 α-디히드로에르고크립틴의 방출이 96.9±4.8% 였다.

실시예 6

α-디히드로에르고크립틴 10mg 서방형 정제

각 정제의 조성

α-디히드로에르고크립틴10.0mg

Cellactose^R216.0mg¹

Methocel K4M^R15.0mg²

Methocel K15M^R5.0mg³

소듐 CMC2.0mg⁴

스테아린산 마그네슘2.0mg

4. 중간 점도수준

실험방법

각각 α-디히드로에르고크립틴 10mg(4%)을 함유하는 정제(250mg)를 하기 기재한 방법에 따라 제조하고 시험하였다. 상기 제제는 직접 압축 가능한 부형제로서 Cellactose^R86.4%, 팽윤성 방출 제어 폴리머로서 Methocel K4M^R6%, Methocel K15M^R2%, 소듐 CMC 0.8%, 그리고 활택제로서 스테아린산 마그네슘 0.8%로 제조하였다.

정제 시험

경도: 평균 16.1kp(Schleuniger 4M)

마손도: 0.16%

시간(hours)	α-디히드로에르고크립틴의 %방출(M±SD)
0.5	24.7±2.1
1	37.7±2.8
2	58.3±3.2
4	82.6±3.9
6	92.9±3.6
8	97.6±1.8
12	100.00±1.7

α-디히드로에르고크립틴 10mg의 종래의 정제 제제는 실시예 5에서와 동일하게 제조하였다. 용해 시험은 이 실시예에 기재된 본 발명의 서방형 제제에서와 동일한 조건으로 수행한 결과 0.5 시간 후에 α-디히드로에르고크립틴의 방출이 93.7±3.1% 였다.

실시예 7

브로모크립틴 5mg 서방형 정제

각 정제의 조성

브로모크립틴5.0mg

Cellactose^R189.3mg¹

Methocel K4M^R22.0mg²

Methocel K15M^R9.7mg³

소듐 CMC2.0mg⁴

탈크20.0mg

스테아린산 마그네슘2.0mg

4. 중간 점도수준

실험방법

각각 α-디히드로에르고크립틴 5mg(2%)을 함유하는 정제(250mg)를 하기 기재한 방법에 따라 제조하고 시험하였다. 상기 제제는 직접 압축 가능한 부형제로서 Cellactose^R75.7%, 팽윤성 방출 제어 폴리머로서 Methocel K4M^R8.8%, MethocelK15M^R3.9%, 소듐 CMC 0.8%, 항부착제로서 탈크 8%, 그리고 활택제로서 스테아린산 마그네슘 0.8%로 제조하였다.

정제 시험

경도: 평균 16.4kp(Schleuniger 4M)

마손도: 0.02%

시간(hours)	α-디히드로에르고크립틴의 %방출(M±SD)
0.5	21.8±3.2
1	32.5±4.4
2	47.0±7.4
4	65.6±7.4
6	77.8±8.1
8	90.0±6.9

브로모크립틴 2.5mg의 종래의 정제 제제는 다음과 같은 조성을 가졌다: 브로모크립틴 2.5mg; 락토오스 115.5mg; 폴리비닐피롤리돈 4mg; 말레산 2mg; 스테아린산 마그네슘 1.3mg; 및 규산 콜로이드(silica colloidal) 2mg. 및 옥수수전분14mg. 용해 시험은 이 실시예에 기재된 본 발명의 서방형 제제에서와 동일한 조건으로 수행한 결과 0.5 시간 후에 브로모크립틴의 방출이 96.9±4.8% 였다.

본 발명의 서방형 제제의 생체 이용율과 종래 제제의 생체 이용율의 비교예

실시예 8

비교 임상시험

본 연구의 목적은 건강한 지원자를 대상으로 하여 실시예 5 및 6에 기재한 본 발명에 따른 경구 서방형 정제의 α-디히드로에르고크립틴의 약물동태학적 특성 및 생체 이용율을 평가하여 실시예 5에 기재된 종래의 정제 제제에 따른 종래의 정제와 비교하는 것이다. 상기 연구 디자인은 공개시험(open label), 교차실험, 3차 디자인(3 period design)이었다. 12명의 남성 지원자를 무작위로 세 개의 치료 시퀀스 중 하나에 배정하고 1 주의 휴약기로 분리하였다. 상기 약물을 아침에 절식 상태에서(절식 상태가 치료 후 4시간 동안 지속되었다) 10mg의 단일 투여량으로 투여하였다. 혈액 표본을 유치 캐뉼러(indwelling cannula)로 약물투여 후 72시간까지 특정 시점에서 얻었다.

관찰기간동안의 혈장농도를 도 2에 도시하였다. 혈장농도에서 수행한 약물동태학적 분석의 결과를 표로 나타내었다(평균값으로 나타내었다).

	종래 방출 제제(실시예 5)	본 발명의 서방형 제제(실시예 5)	본 발명의 서방형 제제(실시예 6)
C_max(ng/ml)	147.0	65.1	58.2
T_max(h)	1.3	4.6	8.0
T_1/2elim(h)	14.8	27.9	42.8
AUC_tot(ng h/ml)	865.1	1107.0	1894.5

이러한 데이터는 서방형 제제 두 개 모두, 특히 실시예 6에 기재된 서방형 제제가 현저히 최고농도를 낮추고 지연시킨다는 것을 명백히 보여주고 있다. 이러한 양상은 느린 흡수율과 종래의 제제를 투여한 후에 일반적으로 일어나는 폭발적 흡수를 급격히 감소시켰음을 나타낸다.

실시예 6에 기재된 서방형 제제에 있어서, 제거 반감기가 3배 증가하였으며, 이는 종래의 정제에 비해 흡수과정이 더 지연된 것을 나타내는 지표이다. AUC로 측정하는 본 발명의 방출제어 제제의 생체 이용율은 종래의 정제에서 획득된 생체 이용율보다 현저히 높았다. 상기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지 발명을 한정하기 위한 것으로 해석되어져서는 안된다. 본 발명은 다음 청구항 및 그 청구항의 동등물로 한정된다.

Claims

에르고트 유도체 또는 그들의 혼합물과 약제학적으로 허용 가능한 친수성 팽윤제 또는 그들의 혼합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 결합하는 것을 포함하는 서방형 전달 시스템을 사용하여 투여하는 에르고트 유도체의 생체 이용율을 향상시키는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 생체 이용율은 종래의 약물전달시스템을 사용하여 투여한 에르고트 유도체 또는 그들의 혼합물의 생체 이용율 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 생체 이용율은 종래의 약물전달시스템을 사용하여 투여한 에르고트 유도체 또는 그들의 혼합물의 생체 이용율보다 25% 이상 높은 것을 특징으로 하는 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 에르고트 알칼로이드는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:

[화학식 1]

여기서,

R₁은 수소 또는 할로겐,

R₂는 수소 또는 C₁-C₄알킬,

R₃는 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸 또는 벤질,

R₄는 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 그들의 혼합물,

R₅는 수소이며

R₆는 수소 또는 메톡시이며, 또는

R₅및 R₆는 함께 부가적인 결합을 하거나, 그들의 혼합물이다.
제 4 항에 있어서, 상기 에르고트 유도체는 α-디히드로에르고크립틴인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 친수성 팽윤제는 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐 알콜, 폴리옥시에틸렌 글리콜 및 폴록사머 그리고 그들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 활택제, 현탁화제, 결합체, 희석제, 방향제, 착색제, 분산제 및 습윤제로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 에르고트 유도체의 친수성 팽윤제에 대한 비율은 약 1:0.5 내지 1:10인 것을 특징으로 하는 방법.
제 5 항에 있어서, 상기 α-디히드로에르고크립틴의 친수성 팽윤제에 대한 비율은 약 1:0.5 내지 1:5인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 약 5 내지 약 80mg의 에르고트 알칼로이드 유도체가 결합되는 것을 특징으로 하는 방법.
에르고트 유도체 또는 그들의 혼합물;

약제학적으로 허용 가능한 팽윤제 또는 그들의 혼합물; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 서방형 약제학적 조성물로서 종래의 약물전달시스템을 사용하여 투여하는 에르고트 유도체 또는 그들의 혼합물의 생체 이용율 이상의 생체 이용율을 갖는 것이 특징인 서방형 약제학적 조성물.
제 11 항에 있어서, 상기 생체 이용율은 종래의 약물전달시스템을 사용하여 투여하는 에르고트 유도체 또는 그들의 혼합물의 생체 이용율보다 25%이상 높은 것을 특징으로 하는 조성물.
제 11 항에 있어서, 상기 에르고트 유도체는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:

[화학식 1]

여기서,

R₁은 수소 또는 할로겐,

R₂는 수소 또는 C₁-C₄알킬,

R₃는 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸 또는 벤질,

R₄는 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 그들의 혼합물,

R₅는 수소이며

R₆는 수소 또는 메톡시이며, 또는

R₅및 R₆는 함께 부가적인 결합을 하거나, 그들의 혼합물이다.
제 13 항에 있어서, 상기 에르고트 유도체는 α-디히드로에르고크립틴인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 11 항에 있어서, 상기 친수성 팽윤제는 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐 알콜, 폴리옥시에틸렌 글리콜 및 폴록사머 그리고 그들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 11 항에 있어서, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 활택제, 현탁화제, 결합체, 희석제, 방향제, 착색제, 분산제 및 습윤제로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 11 항에 있어서, 상기 에르고트 유도체의 친수성 팽윤제에 대한 비율은 약 1:0.5 내지 약 1:10인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 14 항에 있어서, 상기 α-디히드로에르고크립틴의 친수성 팽윤제에 대한 비율은 약 1:0.5 내지 약 1:5인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 11 항에 있어서, 상기 에르고트 유도체는 약 5 내지 약 80mg의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.