NO178485B

NO178485B - Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk granulat

Info

Publication number: NO178485B
Application number: NO890789A
Authority: NO
Inventors: Margaretha Olthoff; Bernardus Leonardus Dijkgraaf; Piet Johannes Akkerboom
Original assignee: Yamanouchi Europ Bv; Brocades Pharma Bv; Gist Brocades Nv
Priority date: 1988-02-25
Filing date: 1989-02-24
Publication date: 1996-01-02
Also published as: EP0330284A3; DE68916983T2; AU3015889A; NO178485C; FI100219B; NZ228122A; US5085869A; IL89378A0; FI890884A0; IE69366B1; NO890789D0; KR0135289B1; DK86389D0; CN1048395C; JPH023606A; DK86389A; DE68916983D1; JP2939262B2; DK175306B1; CA1338553C

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som uavbrutt kan passere gjennom strømningskoppåpninger som ikke er større enn 12 mm ved våtgranulering. Granulatet har forbedrede strøm-ningsegenskaper og tablettene som kan fremstilles har forbedret oppløsning.

Virkningen av medikamenter er basert på tilstedeværelse av et aktivt prinsipp, en terapeutisk nyttig forbindelse. Som regel bør det aktive prinsippet bli blandet med andre forbindelser, som selv kan være terapeutisk aktive, eller som er nødvendig for hjelpestoffer for fremstilling av den riktige doserings-formen. Ved farmasøytisk drift, hvori pulveret er involvert,

er det viktig at pulveret har gode strømningsegenskaper. Mange terapeutisk nyttige forbindelser kan derimot ikke med letthet bli bearbeidet til doseringsformer, spesielt tabletter eller kapsler, på grunn av at de har en iboende utilfredsstillende strømningsadferd. Derfor blir de forbindelsene først omdannet til et granulat med de ønskede strømningsegenskapene ifølge veletablert farmasøytisk praksis før tablettdannelsen. Foreliggende oppfinnelse vedrører våtgranulering, hvori det aktive prinsippet blir blandet med en granuleringsvæske som ofte er vann, og hvor spesielle granuleringshjelpestoffer kan bli tilsatt. Ifølge velkjente fremgangsmåter blir en våtmasse sendt igjennom en sikt, grovmalt, tørket, malt og siktet. Granulatet som oppstår på denne måten, kan for eksempel bli anvendt som ingrediens i en tablettblanding, men når kapsler er den valgte doseringsfor-men, kan granulatet i seg selv bli anvendt.

For å påføre granulene en fast konsistens, bør ifølge standard praksis en våtbindende forbindelse (våtbindemiddel) bli tilsatt til granuleringsblandingen, spesielt når granulatet bør inneholde en relativ stor mengde aktivt prinsipp. Ytterligere informasjon innenfor dette feltet finnes for eksempel i H.A. Lieberman og L. Lachman, Phar-maceutical Dosage Forms (1980), vol. I, s 113-116 ("Wet granulation") eller i L. Lachma, H.A. Lieberman og J.L. Kanig, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3. Ed., s. 320-324 ("Wet Granulation"). Eksempler på våtbindemidler er acacia-gummi, gelatin, polyvinylpyrrolidon, stivelse (pasta og pre-gelatinisert), natriumalginat og alginatderivater, sorbitol, glukose og andre sukkere, tragakant og oppløselige celluloser så som metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og hydroksypropylcellulose. Våtbindemidler blir vanligvis tilsatt en granuleringsblanding i mengder på 1-10 vekt-# med hensyn på det aktive prinsipp. Til tross for at anvendelsen av en vårbindende forbindelse for granulering er ansett å være nødvendig for å tilveiebringe et godt granulat, ser det ut som om tabletter fremstilt fra slilke granulater viser en dårlig oppløsningsoppførsel når de blir nedsenket i vann. Dette kan være en ulempe når det gjelder den biologiske absorpsjon. Den terapeutisk nyttige forbindelsen blir frigjort fra tabletter som blir raskt oppløst i løpet av veldig kort tid, med den effekten at absorpsjonen og den terapeutiske virkningen begynner tidligere og høyere opprinnelige medikamentkonsentrasjoner i kroppen blir oppnådd.

Chalmers and Elworthy (J. Pharm. Pharmacol. (1976) 28 s 234-238) beskriver egenskaper til tabletter fremstilt ved komprimering av granulater som inneholder et tetracyklisk antibiotika og 7.2 vekt-# mikrokrystallinsk cellulose og blir fremstilt ved enten: 1. en konvensjonell våtgranuleringsprosess ved anvendelse av 30$ v/w vann, uten et våtgranuleringsbindemiddel, som granuleringsvæske, eller 2. "slugging" etter tørrblanding av ingrediensene. Disintegrasjonstiden til tablettene fremstilt ifølge den første fremgangsmåten er 14.7 minutter og 1.9 minutter for de som blir fremstilt ifølge den andre fremgangsmåten.

EP-A-0 255404 beskriver en formulering med vedvarende frigjøring bestående av belagte granuler inneholdende ibuprofen og 20$ mikrokrystallinsk cellulose. Kjernen til granulene blir fremstilt ved blanding av ibuprofen og mikrokrystallinsk cellulose med 6056 vann, ekstrudering av våtmassen, dannelse av spherulater og tørking.

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som uavbrutt kan passere gjennom strømningskoppåpninger som ikke er større enn 12 mm ved våtgranulering, kjennetegnet ved følgende trinn: a. blanding av en terapeutisk nyttig forbindelse, som ikke er et tetracyklinantibiotika, som har en oppløselighet i vann på mindre enn 10 vekt-#, 20-100 vekt-# av et celluloseprodukt, som er mikrokrystallinsk cellulose eller mikrofin cellulose eller en blanding av begge, og 0-0,5 vekt-# av en våtgranulerings-bindingsforbindelse, med 40-135 vekt-# av en vandig granuleringsvæske for å danne en våtmasse, i det prosentandelene av eksipientene er basert på den terapeutiske nyttige forbindelsen; b. prosessering av nevnte våt masse for å danne et granulat; c. passering av nevnte våtmasse gjennom en førstesikt; d. tørking av det siktede granulatet;

e. passering av det tørkede granulatet gjennom en andre

sikt og

f. samling av det resulterende granulatet.

g. fremstilling av en farmasøytisk doseringsform av granulatet, eventuelt etter blanding av granulatet med andre eksipienter.

Målet med foreliggende oppfinnelse er følgelig å tilveiebringe ved hjelp av fremgangsmåten et granulat med god kvalitet, til tross for at det inneholder en relativt stor mengde aktiv forbindelse, som ytterligere kan bli bearbeidet til faste tabletter med en tilfredsstillende oppløsnings-oppførsel.

Det er overraskende blitt oppdaget at ved anvendelse av våtgranulering, kan et granulat med god kvalitet bli fremstilt fra en terapeutisk nyttig forbindelse, tilstedeværende i høye konsentrasjoner, men med begrensende oppløselighet i vann på mindre enn 10 vekt-56, sammen med et celluloseprodukt, som kan være mikrokrystallinsk cellulose eller mikrofin cellulose eller en blanding av begge, men uten tilsetting av en vesentlig mengde av en våt-bindende forbindelse. Granulatet fremstilt ifølge oppfinnelsen passerer uavbrutt gjennom strømningskoppåpninger som ikke er større enn 12 mm, og ofte til og med mindre.

For å tilveiebringe granulatet, blir våt-granulerings-prosess anvendt som også er kjent innenfor fagområdet. Oppfinnelsen kan bli anvendt med mange typer terapeutisk nyttige forbindelser, så som beta-laktam, antibiotika, tetracykliner, steroider osv., forutsatt at deres oppløselig-het i vann er mindre enn 10 vekt-#, og fortrinnsvis mindre enn 5 vekt-#. Følgende terapeutiske nyttige forbindelser kan for eksempel bli granulert på en vellykket måte ifølge oppf innelsen: Amiodaron, amoksicillin, cimetidin, kloramfenikol, kotrimok-sazol, doksycyklinmonohydrat, erytromycinetylsuksinat, flumequin, furazolidon, hydrotalcitt, ibuprofen, indometa-cin, L-dopa, naproksen, paracetamol, penicillin-V-syre, pipemidinsyre, piroksikam, progesteron, proligeston, ok-sytetracyklindihydrat, sulfametoksazol, sulindak, spirono-lakton, teofyllin og trimetoprim.

Granuleringsblandingen blir fortrinnsvis fremstilt ved først å blande det aktive prinsippet med mikrokrystallinsk cellulose eller mikrofin cellulose eller en blanding av begge. Mikrofincellulose er det vanlige navnet for renset, delvis depolymerisert cellulose som oppstår som et krystal-linsk pulver, innbefattende porøse partikler. Det er et mye anvendt hjelpestoff, kjent for eksempel under varénavnet "Avicel". Noen Avicel-kvaliteter, spesielt Avicel RC-581, inneholder det våte bindemidlet natriumkarboksymetylcellulose i en mengde på omtrent 11 vekt-56. Men ifølge foreliggende oppfinnelse bare mikrokrystallinsk cellulose med mindre enn 10 vekt-#, hvis et våtbindemiddel, (fortrinnsvis av "Avicel PH-102) blir anvendt. Mikrofint cellulose, for eksempel "Elcema™, også kjent som cellulose i pulverform, er et mekanisk bearbeidet alfa-cellulose avledet fra fibrøse plantematerial. Det er et vanlig farmasøytisk bindemiddel og oppløsningsmiddel. I denne beskrivelsen og de vedlagte krav refererer "celluloseprodukt" spesielt til mikrokrystallinsk cellulose og mikrofint cellulose og til blandinger av disse. Celluloseproduktet kan bli anvendt i mengder på 20-100 vekt-fortrinnsvis 35-45 vekt-# basert på vekten av den terapeutiske nyttige forbindelsen.

Forskjellige granuleringsvæsker er kjente og kan også bli anvendt, for eksempel metylenklorid og isopropylalkohol, men vann blir fortrinnsvis anvendt. Mengden av granuleringsvaeske kan være 40-135 vekt-#, fortrinnsvis 60-90 vekt-#, basert på vekten av den terapeutiske nyttige forbindelsen.

Anvendelse av en våtbindende forbindelse så som de som er beskrevet ovenfor i granuleringsblandingen, bør unngås eller være begrenset til en mengde på ikke mer enn 0,5 vekt-#, fortrinnsvis til mindre enn 0,1 vekt-% basert på vekten av den terapeutisk aktive forbindelsen. Hvis ikke, blir oppløsnings-oppførselen til tablettene som ble fremstilt fra granulatet påvirket negativt.

Mens mange av de ovenfor nevnte terapeutisk nyttige forbindelsene, har utilfredsstillende strømningsegenskaper, som resulterer i tablettblandinger som er vanskelig å bearbeide, har det nye granulatet og blandingene som blir fremstilt med det nye granulatet et vesentlig forbedret strømningsmønster. Ifølge en standardtest, som ennu ikke er beskrevet, er den minste strømningskoppåpningen som pulveret uavbrutt kan strømme gjennom, ikke større enn 12 mm og ofte til og med mindre.

Granulatet fremstilt ifølge oppfinnelsen dispergeres raskt i vann. Tabletter fremstilt fra granulatet og, eventuelt, en eller flere hjelpestoffer, viser også en veldig god opp-løsningsoppførsel ved nedsenking i vann på omtrent 20°C, som normalt resulterer i en fullkommen suspensjon uten store klumper i løpet av 60 sekunder.

Strømningsoppførselen til granulatene fremstilt ifølge oppfinnelsen og til tablettblandingene inneholdende disse granulatene, kan bli kvantifisert ved anvendelse som parameter åpningsdiameteren åpningen til en kopp, betegnet som strømningskopp, som pulveret strømmer uavbrutt igjennom. Hvis et pulver kan strømme uavbrutt gjennom en åpning på 2,5 mm, er strømningsoppførselen gradert "utmerket".

De sylindriske glass-strømningskoppene har en lengde på omtrent 65 mm og en diameter på omtrent 39 mm. Bunnen er formet konisk med en sentral rund åpning. Silisiumbelagte kopper blir delvis (omtrent halv) fylt med pulver. Testfrem-gangsmåten tillater at pulverbevegelsen blir påbegynt ved banking på strømningskoppen, men etter dette bør pulveret strømme uavbrutt ut av koppen helt til denne er tom. De anvendte graderingene er:

Oppfinnelsen blir videre illustrert ved hjelp av følgende eksempler.

Alle prosentdelene, hvis ikke annet er angitt, er basert på vekten til den terapeutisk aktive forbindelsen.

De indikerte dispersjonstidene refererer til tabletter fremstilt med granulat ifølge formuleringen i eksempel 28 og ved anvendelse av vann ved omtrent 20°C for oppløsning.

eps betyr centipoise.

Lite-substituert hydroksypropylcellulose er betegnet LH 11 eller 1-HPC.

EKSEMPLENE 1-27

De farmasøytiske forbindelsene ifølge følgende tabeller, blir blandet med enten 40 vekt-& (tabell 1) eller 100 vekt-#

(tabell 2) mikrokrystallinsk cellulose (AVICEL PH-102) og mengden av vann, er som angitt i tabellen 1 og 2. Den resulterende våtmassen blir siktet gjennom en sikt med 2 mm maskestørrelse og tørket i en fluidisert sikt-tørker ved omtrent 60° C i omtrent en time. Det resulterende tørre granulatet ble siktet gjennom en sikt med 0,8 mm maskestør-relse og samlet opp.

Sammenlignende forsøk

I et sammenlignende forsøk ble 300 g mikrokrystallinsk cellulose og 300 g av en forbindelse, valgt fra gruppen bestående av minocyklinhydroklorid, cimetidin og trimetoprim, blandet sammen og granulert med omtrent 50% vann for å danne en våtmasse. En del ble sendt gjennom en 2 mm mesh sikt, tørket, siktet gjennom en 0.8 mm mesh sikt (fremgangsmåte A) og komprimert til tabletter på omtrent 1130 mg med en diameter på 15 mm og en hardhet på 100-150 N etter blanding av granulatet med andre eksipienter. Den gjenværende delen ble ekstrudert gjennom en sylindrisk formet plate med 1.0 mm hull, tørket, siktet gjennom en 0.8 mm mesh sikt (fremgangsmåte B) og komprimert i tabletter på omtrent 1130 mg med en diameter på 15 mm og en hardhet på 100-150 N etter blanding av granulatet med andre eksipienter.

Sammensetningen til tablettene var:

Disintegrasjonstiden til tablettene i vann ved 20"C var:

EKSEMPEL 28

Granulatene tilveiebragt ifølge de foregående eksemplene ble anvendt til å presse tabletter på vanlig måte ved anvendelse av følgende blanding:

90,25 g granulat

1,45 g mikrokrystallincellulose

5,34 g lite-substituert hydroksypropylcellulose 2,00 g smaksstoffer

0,16 g kolloidal silisiumoksydgel

0,80 g magnesiumstearat

Hver tablettblanding ble sendt gjennom strømingskoppene til testen for å bestemme den minste strømningskoppåpningen som hver blanding kunne strømme gjennom uavbrutt. Resultatene er ført opp i tabellene 1 og 2.

De resulterende 15 mm tablettene hadde en hardhet på 100-150 N og en oppløsningstid som vist i tabellene 1 og 2 ovenfor. Denne tiden ble bestemt ved anvendelse av den vanlige USP-disintegrasjonstesteren (ERWEKA).

EKSEMPEL 29

200 g amoksicillintrihydrat ble blandet med 80 g mikrofint cellulose (ELCEMA G400) og 150 ml vann. Den resulterende våtmassen ble knadd i 20 minutter, siktet gjennom en sikt med 2 mm maskestørrelse og tørket i en fluidisert sikttørker ved omtrent 60°C i omtrent 1 time helt til granulatet ikke inneholdt mer enn 10,5 vekt-# vann. Det resulterende tørre granulatet ble siktet gjennom en 0,8 mm sikt og samlet opp.

EKSEMPEL 30

Granulatet ble blandet i 10 minutter med de andre tilset-ningsstoffene, og den resulterende blandingen ble komprimert til tabletter på en roterende presse. De fremstilte 960 mg tablettene hadde en hårdhet på 106 N og ble oppløst i vann ved 20"C i løpet av 40 sekunder.

EKSEMPEL 31

100 g amoksicillin inneholdende granulat fra eksempel 2

6,18 g mikrokrystallinsk cellulose (AVICEL PH-102) 6,18 g kryssbundet polyvinylpyrrolidon

(KOLLIDON CL)

0,19 g kolloidal silisiumoksydgel

0,93 g magnesiumstearat

Ifølge fremgangsmåten i eksempel 30, ble 955 mg tabletter tilveiebragt med en hardhet på 107 N og en oppløsningstid på 26 sekunder i vann ved 20°C.

EKSEMPEL 32

Doksycyklinmonohydrat (105,8 g) og mikrokrystallinsk cellulose (AVICEL PH-102) (45 g) ble blandet i 15 minutter i en drevet blander. Blandingen ble granulert med 60 ml vann. Etter 10 minutter knaing, ble den resulterende våtmassen sendt igjennom en 2 mm sikt og den våte granuler ingen ble tørket ved omtrent 40°C helt til vanninnholdet var under 2$. Granuleringen ble sendt igjennom en 0,71 mm sikt og blandet i 20 minutter med 1ite-substituert hydroksypropylcellulose LH11 (18 g), hydroksypropylmetylcellulose 5 eps (4 g), sakkarin (10 g), kolloidal silisiumoksydgel (0,6 g) og nok laktose for å bringe totalvekten til 248 g. Deretter ble magnesiumstearat

(2 g) tilsatt og blandingen ble fortsatt i ytterligere 2 minutter. Den resulterende blandingen ble komprimert til

tabletter på 250 mg, omtrent 9 mm diameter og en hårdhet på

68-97 N eller til tabletter på omtrent 125 mg med en hårdhet 5 på 58-87 N. De ble fullstendig oppløst i vann ved 20° C i løpet av 30-45 sekunder.

10 EKSEMPLENE 33-36

De farmasøytiske forbindelsene ifølge tabell 3, ble blandet med 40 vekt-# mikrokrystallinsk cellulose (AVICEL PH-102) og

0,1 vekt-# polyvinylpyrrolidon (PVP K30, gjennomsnittlig 15 molekylvekt 49 000). Den resulterende blandingen ble granulert ved blanding med mengden vann som angitt i tabell 3. Den resulterende massen ble sendt gjennom en 2 mm sikt, og deretter tørket overnatt ved 60°C. Den tørkede massen ble

sendt igjennom en 0,8 mm sikt og samlet opp.

20

EKSEMPEL 37

Granulatene tilveiebragt ifølge eksemplene 33-36 ble anvendt til å presse tabletter ved anvendelse av følgende blanding:

Strømningsegenskapene til hver tablettblanding ble bestemt med strømningskoppene. Den minste åpningen som hver blanding kunne strømme igjennom uavbrutt, er ført opp i tabell 3. Tabletter på 1130 mg ble presset med en diameter på 15 mm og en hardhet på 100-150 N. Oppløsningstidene i vann ved 20° C ble målt ved anvendelse av USP disintegrasjonstesteren (ERWEKA). Resultatene er angitt i tabell 3.

EKSEMPEL 38

7,145 erytromycinetylsuksinat ble blandet med 0,0071 g PVP K30 og 2,86 g mikrokrystallinsk cellulose. Blandingen ble våtgranulert ved anvendelse av 5 ml isopropylalkohol. Det resulterende granulatet ble sendt gjennom en 2 mm sikt og deretter tørket overnatt ved 60°C. Det tørkede granulatet, etter passering gjennom en 0,8 mm sikt, strømmet uavbrutt gjennom en strømningskopp med en åpning på 8 mm 9 g av granualtet ble blandet med:

Den resulterende tatlettblandingen strømmet uavbrutt gjennom en åpning på 5 mm.

Tabletter på 1130 mg (med en diameter på 15 mm) ble presset med en hardhet på 100-150 N.

Oppløsningstiden til tablettene i vann ved 20° C var 40-50 sekunder.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som uavbrutt kan passere gjennom strømningskoppåpninger som ikke er større enn 12 mm ved våtgranulering, karakterisert ved følgende trinn: a. blanding av en terapeutisk nyttig forbindelse, som ikke er et tetracyklinantibiotika, som har en oppløselighet i vann på mindre enn 10 vekt-#, 20-100 vekt-# av et celluloseprodukt, som er mikrokrystallinsk cellulose eller mikrofin cellulose eller en blanding av begge, og 0-0,5 vekt-# av en våtgranulerings-bindingsforbindelse, med 40-135 vekt-# av en vandig granuleringsvæske for å danne en våtmasse, i det prosentandelene av eksipientene er basert på den terapeutiske nyttige forbindelsen; b. prosessering av nevnte våt masse for å danne et granulat; c. passering av nevnte våtmasse gjennom en førstesikt; d. tørking av det siktede granulatet; e. passering av det tørkede granulatet gjennom en andre sikt og f. samling av det resulterende granulatet. g. fremstilling av en farmasøytisk doseringsform av granulatet, eventuelt etter blanding av granulatet med andre eksipienter.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at granulatet omfatter minst 50 vekt-$ av den terapeutiske aktive forbindelsen.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at granulatet inneholder 0-0,1 vekt-# av en våtgranulerings-bindingsforbindelse basert på den terapeutiske aktive forbindelsen.

4. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at den terapeutiske aktive forbindelsen har en oppløselighet i vann som er mindre enn 5 vekt-#.

5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at granulatet inneholder 35-45 vekt-# av celluloseproduktet basert på den terapeutiske aktive forbindelsen.

6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at 60-90 vekt-# av granuleringsvæsken blir anvendt.

7. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at den terapeutiske nyttige forbindelsen er et amphoterisk beta-lactam antibiotika.

8. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av krav 1-6, karakterisert ved at den terapeutiske nyttige forbindelsen er hydrotalcitt.

9. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8, karakterisert ved at granulatet blir blandet med 1.9-17.1 vekt-# av celluloseproduktet og 7.4-17.1 vekt-# av et oppløsningsmiddel, og eventuelt andre eksipienter, i det alle prosentandelene er basert på terapeutisk nyttig forbindelse, og at det dannes tabletter av blandingen.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at oppløsningsmiddelet er lav-substituert hydroksypropylcellulose eller kryss-bundet polyvinylpyrrolidon.