CN111067875B - 一种阿苯达唑液固压缩片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种阿苯达唑液固压缩片，所述液固压缩片包括阿苯达唑、非挥发性溶剂、润滑剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、载体材料和涂层材料。本发明还提供相应的制备方法。本发明的阿苯达唑液固压缩片崩解时限短；增加了难溶性药物阿苯达唑的溶解度；改善了阿苯达唑的溶出度；提高了其生物利用度；生产成本低，工艺、设备要求简单，操作方便，适合工业化大生产。

Description

一种阿苯达唑液固压缩片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种阿苯达唑液固压缩片及其制备方法。

背景技术

大约40％的所开发的新药是难溶或不溶于水的，此类药物的溶出成为吸收的限速步骤，在治疗上表现出高度的生物不等效，这在一定程度上制约药物的临床开发与应用。液固压缩技术(Liquisolid compacts technique)又名溶液粉末化技术，即将水难溶性药物溶解在非挥发性液体溶剂中，再与所选的载体和涂层材料混合使之转化成非黏性的、自由流动并易于压缩的粉末。值得注意的是，药物在液体赋形剂中是非晶体状态存在的。液压片口服后在体内只需崩解即可快速溶出，可有效增加难溶性药物的溶出速率，提高生物利用度。液固压缩技术在应用上十分灵活，只需在载体吸收液体赋形剂时加入所需的矫味剂、崩解剂、泡腾剂等，即可制备普通片、口崩片、速释片、泡腾片等多种剂型。

液固压缩的关键技术包括：

(1)液体药物的制备：是指亲脂性药物，难溶于水的的固体药物混悬于或溶解于非挥发性有机溶剂的药物。液固压缩的液体药剂可以分为三类：粉末药物溶液；粉末药物混悬液；液体药物。

(2)辅料的选择：辅料分为非挥发性有机溶剂(赋形剂/液体载体)，载体材料，涂层材料，崩解剂等。赋形剂：优选与水混溶的，惰性的，高沸点的非高粘性的有机溶剂。涂层材料：具有高吸收度的颗粒可以用做载体材料，选择适宜的载体可以提高粉末的流动性和可压性。载体材料：多孔物质，具有强吸收性。

相比于其他制剂技术，液固压缩技术具有以下优势：通过液固压缩理论制得的液固压缩粉末具有良好的流动性与可压性，工艺简单、成熟；所需辅料均是市场上的传统辅料，如微晶纤维素、乳糖等，成本低；采用常规的片剂生产工艺，即可有效改善难溶药物的溶出速率，设备要求一般，可行性强。因此该技术在制备难溶药物固体口服给药制剂方面具有广阔的发展前景。液固压缩技术由难溶性药物、非挥发性溶剂、载体和涂层材料等组成。难溶或不溶于水的固体药物运用液固压缩技术，制成液固压缩制剂，可增加药物的溶解度、改善难溶药物的润湿性、增加药物溶出时的有效表面，从而提高难溶性药物的溶出速率。

阿苯达唑(Albendazole，ABZ)为一高效低毒的广谱驱虫药，1972年由葛兰素史克公司的动物健康实验室发现，阿苯达唑已被列入世界卫生组织基本药物标准清单。阿苯达唑临床可用于驱蛔虫、蛲虫、绦虫、鞭虫、钩虫、粪圆线虫等。在体内代谢为亚砜类或砜类后，抑制寄生虫对葡萄糖的吸收，导致虫体糖原耗竭，或抑制延胡索酸还原酶系统，阻碍ATP的产生，使寄生虫无法存活和繁殖。阿苯达唑，又名丙硫咪唑，属于苯并咪唑类抗寄生虫药物。ABZ不仅是一种广谱抗寄生虫病药物，也是一种较为理想的治疗包虫的药物，被WHO推荐位抗包虫病的主要药物之一。但是由于ABZ属于生物药剂学分类系统(BCS)二类药物，具有高渗透性低水溶解的特性，因而其肠道溶出速率低，吸收差，生物利用度低，导致疗效差、耐药及反复发作。目前虽然有一些制剂新方法与新技术如溶剂化技术、乳化技术、微粒化技术用于提高ABZ的溶出速率。但这些技术在工业生产中往往需要先进设备设施的投入，且制备工艺复杂，成本高，最重要的是难于实现大规模化生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供一种阿苯达唑液固压缩片及其制备方法。该方法可有效增加生物药剂学分类系统(BCS)Ⅱ类水难溶性药物溶出速率及溶解性，从而提高水难溶性药物的生物利用度。

本发明提供一种阿苯达唑液固压缩片，所述液固压缩片包括阿苯达唑、聚乙烯吡咯烷酮、非挥发性溶剂、润滑剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、载体材料和涂层材料；

所述非挥发性溶剂选自卡必醇、吐温-80、吐温-20、聚乙二醇400、丙二醇中的一种或几种；优选为卡必醇；

所述润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉或十二烷基硫酸钠中的一种或几种；优选十二烷基硫酸钠；

所述填充剂选自乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素和甘露醇中的一种或几种；优选乳糖；

所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素的一种或几种；优选羧甲基淀粉钠；

所述粘合剂选自微晶纤维素；

所述载体材料选自硅酸铝镁、气相二氧化硅和微晶纤维素的一种或几种；优选硅酸铝镁；

所述涂层材料选自硅酸铝镁、气相二氧化硅和微晶纤维素的一种或几种；优选气相二氧化硅。

以休止角，卡尔指数(Carr's index)和豪斯那比(Hausner’s Ratio)及体外溶出评价指标，对润滑剂微粉硅胶、滑石粉或十二烷基硫酸钠中的一种或几种进行选择，结果表明十二烷基硫酸钠最优，确定十二烷基硫酸钠作为润滑剂。

同样，以休止角，卡尔指数(Carr′s index)和豪斯那比(Hausner’s Ratio)及体外溶出评价指标，对填充剂乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素和甘露醇中的一种或几种进行选择，结果表明乳糖最优，确定乳糖作为填充剂。

在本申请中，填充剂即稀释剂。

崩解剂的选择过程如下：

以压片前粉末流动性、堆密度、片剂的片重差异、脆碎度、硬度、崩解时限及片剂表面光滑度为评价指标，从羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素选择最优崩解剂，结果表明，以羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素为崩解剂时，压片前粉末流动性、堆密度、片剂的片重差异、脆碎度、硬度均无差异，以交联聚维酮为崩解剂的片剂崩解最快，以羧甲基淀粉钠为崩解剂的片剂较快，但以交联聚维酮为崩解剂时片剂表面出现麻点，而以羧甲淀粉钠和低取代羟丙基纤维素为崩解剂时片剂表面光滑，当羧甲淀粉钠:交联聚维酮＝2:1时，片剂表面仍有麻点，当羧甲淀粉钠:交联聚维酮＝4:1时，片剂表面麻点有所减少，但仍有麻点，因此，交联聚维酮不适合做该处方的崩解剂，最终选择羧甲淀粉钠作为最优崩解剂。崩解时限结果如表1。

表1不同崩解剂的崩解时限结果

同样，以休止角，卡尔指数(Carr′s index)和豪斯那比(Hausner’s Ratio)及体外溶出评价指标，对载体材料硅酸铝镁、气相二氧化硅和微晶纤维素的一种或几种进行选择，结果表明硅酸铝镁最优，确定硅酸铝镁作为载体材料。

同样，以休止角，卡尔指数(Carr's index)和豪斯那比(Hausner’s Ratio)及体外溶出评价指标，对涂层材料硅酸铝镁、气相二氧化硅和微晶纤维素的一种或几种进行选择，结果表明气相二氧化硅最优，最后优选气相二氧化硅。

作为优选，所述阿苯达唑与非挥发性溶剂的比例为10:1到1:10，优选1:1到1:5，更优选1:2到1:4。

本申请人对阿苯达唑与非挥发性溶剂的比例从10:1到1:10进行了选择，结果表明1:1到1:5时较好，1:2和1:4时最好。

作为优选，所述阿苯达唑与涂层材料的比例为1:1到5:1。

作为优选，所述崩解剂占液固压缩片重量的1％-15％，优选4-8％。

作为优选，所述阿苯达唑液固压缩片中各组分重量份用量如下：

阿苯达唑20份，聚乙烯吡咯烷酮5份，十二烷基硫酸钠8份，卡必醇80份，硅酸镁铝126.58份，气相二氧化硅6.33份，微晶纤维素125份，乳糖125份，羧甲基淀粉钠49份；或

阿苯达唑20份，聚乙烯吡咯烷酮3份，十二烷基硫酸钠3份，卡必醇80份，硅酸镁铝97.37份，气相二氧化硅4.87份，微晶纤维素179.58份，乳糖80份，羧甲基淀粉钠25份；

或

阿苯达唑20份，聚乙烯吡咯烷酮30份，十二烷基硫酸钠12份，卡必醇80份，硅酸镁铝161份，气相二氧化硅8.05份，微晶纤维素197.16份，乳糖73份，羧甲基淀粉钠58份；

或

阿苯达唑20份，聚乙烯吡咯烷酮15份，十二烷基硫酸钠6份，卡必醇40份，硅酸镁铝126.58份，气相二氧化硅12.66份，微晶纤维素219.08份，乳糖25份，羧甲基淀粉钠36份；

或

阿苯达唑20份，聚乙烯吡咯烷酮2.5份，十二烷基硫酸钠5份，卡必醇40份，硅酸镁铝69份，气相二氧化硅6.9份，微晶纤维素58.29份，乳糖36份，羧甲基淀粉钠17份；

或

阿苯达唑20份，聚乙烯吡咯烷酮41份，十二烷基硫酸钠3份，卡必醇40份，硅酸镁铝111.37份，气相二氧化硅5.57份，微晶纤维素158.34份，乳糖110份，羧甲基淀粉钠42份。

本发明提供上述的阿苯达唑液固压缩片的制备方法，包括以下步骤：

(1)将非挥发性溶剂、聚乙烯吡咯烷酮、润滑剂混合，加热搅拌溶解；

(2)将阿苯达唑溶解于步骤(1)的混合物中，制成药物溶液或药物混悬液；

(3)依次加入载体材料、涂层材料、粘合剂、填充剂、崩解剂，混合均匀，制成粉末混合物；

(4)将步骤(3)的粉末混合物压制成片剂。

聚乙烯吡咯烷酮作为稳定剂(具有抑晶作用)、促进药物的溶出从而加速药物吸收、及兼有稀释剂的作用。

本发明的阿苯达唑液固压缩片，其有益效果为：

(1)以片剂的制剂学参数为指标，阿苯达唑的液固压缩片优于普通片剂。重量差异小，硬度适中，脆碎度<0.8％，片剂表面光滑。

(2)本片剂崩解时限短，在5min左右迅速崩解，有利于阿苯达唑的溶出和吸收。

(3)改善了阿苯达唑的溶出度。阿苯达唑的液固压缩片的溶出度比普通片剂的溶出提高，在45min时，提高了1.76倍。

(4)制备本片剂生产成本低，工艺、设备要求简单，操作方便，适合工业化大生产。

附图说明

附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：

图1为卡必醇与硅酸铝镁(Neusilin US2102)混合后滑动角的测定结果图。

图2为卡必醇与气相二氧化硅(Aerosil 200)混合后滑动角测定结果图。

图3为卡必醇与微晶纤维素(Avicel PH102)混合后滑动角测定结果图。

图4为药物的溶出曲线。

具体实施方式

以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售。

实施例1

表2处方1(每片的量)

制备方法：将卡必醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)，十二烷基硫酸钠(SDS)，加热溶解；加阿苯达唑原料药溶解，搅拌混合均匀，加入硅酸铝镁，气相二氧化硅，研磨1.5h，使混合均匀，再加入微晶纤维素研磨使混合均匀，将乳糖研磨并过80目筛，加入研磨混合均匀。最后加入崩解剂CMS-Na，充分研磨混合均匀，将混合均匀的粉末直接压片。

实施例2

表3处方2(每片的量)

制备方法与实施例1相同。

实施例3

表4处方3(每片的量)

制备方法与实施例1相同。

实施例4

表5处方4(每片的量)

制备方法与实施例1相同。

实施例5

表6处方5(每片的量)

制备方法与实施例1相同。

实施例6

表7处方6(每片的量)

制备方法与实施例1相同。

本发明的液固压缩片的制备过程及性能试验：

1仪器与试药

1.1仪器

BP211D德国赛多利斯电子天平；DP30A型单冲压片机(北京国药龙立科技有限公司)；ZBS-6E智能崩解试验仪(天津市天大天发科技有限公司)；ZRS-8G智能溶出试验仪(天津市天大天发科技有限公司)；YD-20KZ智能片剂硬度仪(天津市天大天发科技有限公司)；Agilent 1200高效液相色谱仪(G1311A四元泵，G1329A自动进样器，G1315B DAD检测器，G1316A柱温箱)。

1.2药品与溶剂

药物：阿苯达唑(湖北康宝泰精细化工有限公司，批号：60811008)；液体辅料：卡必醇(二乙二醇乙醚，国外商品名为Transcutol)，吐温-20(Tween-20)，吐温-80(Tween-80)，丙二醇(1,2-PG)，聚乙二醇400(PEG400)，均购自北京凤礼精求医药股份有限公司；载体材料：微晶纤维素(MCC,Avicel PH102)；涂层材料：硅酸铝镁(Neusilin US2102)，气相二氧化硅(Aerosil 200)，均购自上海风鸿医药有限公司，药用级；崩解剂：羧甲基淀粉钠(CMS-Na)，交联聚维酮及低取代羟丙基纤维素(北京凤礼精求医药股份有限公司)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-30)与十二烷基硫酸钠(SDS)，购自北京凤礼精求医药股份有限公司；乳糖、玉米淀粉和甘露醇，购自国药集团化学试剂有限公司。

溶剂：乙腈(美国Tedia公司)；甲醇(美国Tedia公司)；蒸馏水等。

2阿苯达唑液固压缩片制备工艺流程

选择材料：药物是阿苯达唑，液体辅料是卡必醇(Transcutol)，吐温80，吐温20，丙二醇(1,2-PG)及聚乙二醇400→测阿苯达唑在各液体辅料的饱和溶解度→选择溶解度较大的非挥发性液体为溶剂→载体材料是硅酸铝镁(Neusilin US2102)；涂层材料为气相二氧化硅(Aerosil 200)；崩解剂为羧甲基淀粉钠。测定滑动角，求负载指数(Lf)→确定各辅料的量→逐步加入各辅料，混合均匀(MCC→乳糖→羧甲基淀粉钠)→测流动性(休止角、卡尔指数、Hausner′s Ratio，标准见表8及表9)→压片→测定片剂质量(硬度、重量差异、脆碎度、崩解时限)→测定各片剂的溶出度→结果分析，确定最佳工艺。

3处方与工艺

3.1溶解度的测定

过量的阿苯达唑分别添加非挥发性溶剂卡必醇，吐温-80，Tween-20，丙二醇，PEG400中，在摇床中25℃下不断摇动48小时。经过48个小时后的溶液用微孔滤膜过滤，并用高效液相仪分析测定各自的饱和溶解度。结果是：阿苯达唑在卡必醇的饱和溶解度为2.86mg/g，在丙二醇的饱和溶解度为0.72mg/g，在PEG400的饱和度为1.83mg/g，在吐温-80的饱和度为1.31mg/g，在吐温-20的饱和度为1.03mg/g。因在卡必醇的溶解度最好，故选择卡必醇作为非挥发性溶剂使用。

3.2普通片剂和液固压缩片的制备

3.2.1滑动角的测定：分别取2g载体材料或涂层材料，置于光滑金属板的一端，将金属板缓慢抬起，当粉末开始滑动时测量滑动角(平行测定三次)。一般取33°角。

按照上述方法，以卡必醇为液体载体，将递增量的卡必醇逐渐加入精确称量的硅酸铝镁(Neusilin US2102)、气相二氧化硅(Aerosil 200)和微晶纤维素(Avicel PH102)中，并混合均匀。随着液体载体的加入，硅酸铝镁(Neusilin US2102)、气相二氧化硅(Aerosil 200)和微晶纤维素(Avicel PH102)的流动性逐渐发生变化。每次加入液体载体后，硅酸铝镁(Neusilin US2102)、气相二氧化硅(Aerosil 200)和微晶纤维素(AvicelPH102)的滑动角都使用上述方法再次记录，液体载体含量相同的试验重复三次，对应滑动角33°的值(＝溶剂质量/固体质量)即为载体和涂层材料的可流动液体保留势。结果见图1、2、3。

图1为卡必醇与硅酸铝镁(Neusilin US2102)混合后滑动角的测定结果图。

图2为卡必醇与气相二氧化硅(Aerosil 200)混合后滑动角测定结果图。

图3为卡必醇与微晶纤维素(Avicel PH102)混合后滑动角测定结果图。

3.2.2求负载指数(Lf)，确定各辅料的用量。

在确定了各辅料(除药物有效成分外，其他组分统称为辅料)后，液固压缩片中各组分的用量可以通过液固压缩技术的数学模型来计算得到。公式如下：

Q＝W/Lf，(2)

R＝Q/q，(3)

上式中，其中负载指数(Lf)是载体材料吸附溶剂的最大量，是影响液固压缩片载药量的重要指标；R值为载体材料质量(Q)和涂层材料质量(q)的比值，通过计算R值可以确定粉末最优Lf；

值代表辅料在保持合理流动性时固定非挥发性溶剂所需的最大保留势能，可以通过测试辅料的滑动角以确定

值；

代表载体材料对非挥发性溶剂的最大保留势能，

代表涂层材料对非挥发性溶剂的最大保留势能；W为药液的质量之和；滑动角的测定采用本领域通用方法。通过以上算式，可以得液固压缩片中各组分的合适用量。

R值是影响载药量的重要因素，通过计算R值可以确定粉末最优Lf。最终确定的R值为10或20，负载因子Lf为0.47-1.61。

最终获得的液固压缩片的配方及相应的制备方法见实施例1-6。

3.2.3普通片剂和液固压缩片的制备

3.3.3.1普通片的制备：粉末直接压片，每片含有20mg阿苯达唑，126.58mg硅酸铝镁，6.33mg气相二氧化硅，125mg的MCC，125mg乳糖，49mg的羧甲基淀粉钠，8mg SDS，粉末混合均匀后直接压片。

3.3.3.2液固压缩片的制备：分别按照实施例1-6的配方和方法制备液固压缩片1-6，其中每片含有20mg阿苯达唑。

4普通片剂与液固压缩片的比较

4.1粉末流动性的比较

粉末的流动性可以通过休止角，卡尔指数(Carr′s index)和豪斯那比(Hausner’sRatio)进行比较确定。通常情况下，休止角要低于40°，卡尔指数要不大于25，豪斯那比不大于1.35。结果见表8和表9。

Carr’s index＝(堆体积—实体积)/堆体积×100％

Hausner’s ratio＝振实密度/堆积密度

表8休止角与流动性对照表

表9卡尔指数、hausner’s ratio与流动性对照表

4.2片剂质量检查比较(结果见表10)

4.2.1片重差异：取各片剂20片，精密称重，求出平均片重，再分别精密称定每片的重量。每片重量与标示片重比较，根据标示片重0.3g及0.3g以上的重量差异限度为±5％。要求超出重量差异限度不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。

4.2.2硬度的测定：使用YD-20KZ片剂硬度仪测定片剂的硬度，每种片剂测6片，求其平均值。

4.2.3脆碎度的测定：取片剂20片，除尘后精密称量，然后置于脆碎度测定仪中，振荡过后，取出片剂，除尘再次精密称重。计算脆碎度值，要求不得大于0.8％。

4.2.4崩解时限的测定：温度37℃，取药片6片分别置于吊篮中，启动崩解仪进行测定。4.3溶出度的测定：转速100r/min，以900ml的pH 1的盐酸水溶液做溶出介质，温度37±0.5℃。各取6片片剂投入溶出杯内，分别在2.5、5、10、15、30、45、60、90、120、150min时取样2ml，过滤、离心后吸取1ml上清液加甲醇与水混合液(甲醇：水的体积比＝75:25)定容至10ml容量瓶中得样品溶液。同时补充同温度的等量溶出介质，每个取样操作在30s内完成。

图4为药物的溶出曲线。

表10液固压缩片与普通片的参数比较值

5色谱条件及方法学

采用YMC-Pack ODS-A(150×4.6mm,5μm)色谱柱，流动相为甲醇-水(体积比为75：25)，流速l.0m l/m in，检测波长295nm，柱温30℃，进样量20μl。结果：阿苯达唑在0.345～100ug/ml范围内线性关系良好(r＝0.9998)，平均回收率为102.01％(RSD＝0.48％,n＝6)。结论：方法简便、快速、准确，专属性好，可用于阿苯达唑的含量测定。

最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种阿苯达唑液固压缩片，其特征在于：所述阿苯达唑液固压缩片中各组分重量份用量如下：

阿苯达唑20份，聚乙烯吡咯烷酮5份，十二烷基硫酸钠8份，卡必醇80份，硅酸镁铝126.58份，气相二氧化硅6.33份，微晶纤维素125份，乳糖125份，羧甲基淀粉钠49份。

2.权利要求1所述的阿苯达唑液固压缩片的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)将卡必醇、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠混合，加热搅拌溶解；

(2)将阿苯达唑溶解于步骤(1)的混合物中，制成药物溶液或药物混悬液；

(3)依次加入硅酸镁铝、气相二氧化硅、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠，混合均匀，制成粉末混合物；

(4)将步骤(3)的粉末混合物压制成片剂。

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