CN102805736A - 阿苯达唑分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种阿苯达唑分散片及其制备方法，该分散片是由下述重量配比的原料组成：阿苯达唑200g，崩解剂50～160g，稀释剂18～118g，表面活性剂2～12g，甜味剂6～16g，助流剂3～12g，润滑剂1～4g。本发明采用合适的辅料制备出阿苯达唑分散片，显著提高了药品的生物利用度，提高了该药品的疗效。由于其服用方法多样，可使不同的患者选择不同的服用方式，提高了患者的依从性。实践证明，阿苯达唑分散片的制剂工艺生产机械化程度高，操作简便，生产效率高，成本低；该工艺所制备的分散片均具有药物分散均匀性好、崩解时间短、药物溶出速度快的优良特点，产品质量完全符合要求。

Description

阿苯达唑分散片及其制备方法

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，特别是涉及一种阿苯达唑分散片及其制备方法。

背景技术

寄生虫(parasite)是指一种生物，将其一生的大多数时间居住在另外一种动物(称为宿主或寄主(host))上，同时，对被寄生动物造成损害。医学上把寄生虫引起的疾病称为“寄生虫病”。其特征为，寄生在宿主或寄主(host)体内或附著于体外以获取维持其生存、发育或者繁殖所需的营养或者庇护的一切生物。蛔虫病是蛔虫寄生在人体肠道所引起的疾病。蛔虫卵污染泥土、水或食物，如果人吃了被污染的食物就会患病。儿童喜欢玩泥土，如果手上沾了蛔虫卵，饭前不洗手，就易患上蛔虫病。蛔虫病人多没有症状，有的常伴有脐周阵发性疼痛，有的食欲不好，有的食欲很好却日渐消瘦，有的伴有腹泻，大便中带有不消化的食物并排出蛔虫；有的发低热，烦躁不安，晚上易惊醒、磨牙，蛔虫的幼虫在人体内的整个移行过程中，可对肠、肝、肺、微血管及淋巴组织等引起机械性损伤，或因幼虫本身及代谢产物作为抗原，诱导变态反应。重度感染时，幼虫可进入体循环，侵入多个器官，引起异位损害。成虫是蛔虫病的主要致病阶段：①、夺取营养；②、影响吸收；③、变态反应；④、并发症及异位寄生，导致肠梗阻，以及胆道、胰管、阑尾等蛔虫症，严重时可以致命。

此类疾病多采用西药治疗，临床上首选咪唑类驱虫药如丙硫咪唑(阿苯达唑)、甲苯咪唑、左旋咪唑，其次为噻嘧啶或哌嗪。

阿苯达唑为一高效低毒的广谱驱虫药，系苯并咪唑类衍生物，又称丙硫咪唑，肠虫清(zentel)。临床可用于驱蛔虫、蛲虫、绦虫、鞭虫、钩虫和线虫等。其在体内迅速代谢为亚砜、砜醇和2-胺砜醇。对肠道线虫选择性及不可逆性地抑制寄生虫肠壁细胞胞浆微管系统的聚合，阻断其对多种营养和葡萄糖的摄取吸收，导致虫体内源性糖原耗竭，并抑制延胡索酸还原酶系统，阻止三磷酸腺苷的合成，致使虫体无法生存和繁殖。与甲苯咪唑相似，阿苯达唑还可引起虫体肠细胞胞浆微管变性，并与其微管蛋白结合，造成细胞内运输堵塞，致使高尔基体内分泌颗粒积聚，胞浆逐渐溶解，吸收细胞完全变性，引起虫体死亡。阿苯达唑有完全杀死钩虫卵和鞭虫卵及部分杀死蛔虫卵的作用。除可杀死驱除寄生于动物体内的各种线虫外，对绦虫及囊尾蚴亦有明显的杀死及驱除作用。

目前，市面上公开销售的阿苯达唑主要有片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服乳剂、干糖浆和糖丸六种剂型。片剂主要有普通素片、薄膜衣片、咀嚼片三种规格。国内生产企业主要以生产阿苯达唑片(规格为普通素片或薄膜衣片)、阿苯达唑胶囊、阿苯达唑颗粒剂、阿苯达唑口服乳剂为主。一般来说，片剂、胶囊、颗粒剂等普通剂型本身就具有生物利用度低的不利因素，更何况阿苯达唑又是一种不溶于水的物质，制成片剂、胶囊、颗粒剂等会导致其在肠道内吸收更加缓慢，从而更加降低了其生物利用度。

分散片是指在水中能迅速崩解均匀分散片的片剂，又称水分散片，系指在水中能迅速崩解均匀分散均匀粘性混悬液的片剂，是一种速溶速效的优良新剂型，有“固体口服液”的美誉。其剂型特点是，制备工艺条件简单易行，吸收起效快，生物利用度高，携带服用方便，即可直接吞服、含服、咀嚼，亦可快速分散在温水、牛奶或果汁中服用。其同时具有片剂、颗粒剂、干混悬剂、干糖浆剂的优点。分散片的服用方法多样，可直接吞服(具有咀嚼片、口腔崩解片的优点)；含服(具有含片的优点)；咀嚼服用(具有颗粒剂、干糖浆剂的优点)；投入温水、牛奶或果汁中，搅拌成混悬状态后服用(三分钟内即可全部溶解，具有颗粒剂、干糖浆剂的优点)，尤其适合老、幼和吞服困难的患者。并且与其它胶囊、片剂相比，生物利用度较高。

现有技术中，还未发现有将阿苯达唑制成分散片的技术存在。

发明内容

本发明的目的就在于提供一种显著提高阿苯达唑生物利用度，提高治疗疗效，使不同的患者选择不同的服用方式，提高患者依从性的阿苯达唑分散片；

本发明的另一目的是提供上述阿苯达唑分散片的制备方法。

一种阿苯达唑分散片，其特征在于该分散片是由下述重量配比的原料组成：阿苯达唑200g，崩解剂50～160g，稀释剂18～118g，表面活性剂2～12g，甜味剂6～30g，助流剂3～12g，润滑剂1～4g。

所述崩解剂为交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。

所述稀释剂为微晶纤维素和乳糖中的一种或组合。

所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠。

所述甜味剂为甜菊素、阿斯巴甜、甘草甜素、甜蜜素中的一种或多种。

所述助流剂为微粉硅胶。

所述润滑剂为硬脂酸镁。

所述分散片是由下述重量配比的原料组成：

阿苯达唑200g，

交联聚维酮16g，

低取代羟丙基纤维素80g，

微晶纤维素60g，

乳糖8g，

十二烷基硫酸钠8g，

甜菊素12g，

微粉硅胶12g，

硬脂酸镁4g。

上述阿苯达唑分散片的制备方法，其工艺步骤为：

a.将阿苯达唑和交联聚维酮采用等量递增的方式混合均匀，再加入低取代羟丙基纤维素和微晶纤维素，混合均匀；

b.将处方量十二烷基硫酸钠和甜菊素溶于10～18倍量水中作为润湿剂；

c．将上述所得润湿剂加入到a过程所得的混合药粉中，混合均匀制成软材，制粒，60℃减压干燥，再加入乳糖，混合均匀，整粒；

d．在干颗粒中加入微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀后压片即可。

10、按照权利要求9所述的阿苯达唑分散片的制备方法，其特征是：上述阿苯达唑、微晶纤维素、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素和乳糖的粒度为过100目筛。

本发明根据分散片的剂型特点与阿苯达唑原料的理化性质，参考有关文献，结合预试验的结果，选用交联聚维酮(PVPP)和低取代羟丙基纤维素(L-HPC)作为崩解剂，以保证本片剂分散均匀性要求；考虑到要保证分散片的硬度要求，选用微晶纤维素(MCC)作为稀释剂；为了提高产品的外观光洁度及脆碎度用乳糖做为稀释剂；为了提高分散片中阿苯达唑的溶出度，保证产品疗效，选用十二烷基硫酸钠作为表面活性剂；为了调整阿苯达唑分散片水分散溶液的口感，加入一定量的甜菊素；为了保证颗粒具有良好的流动性，选用微粉硅胶作为助流剂，还选用硬脂酸镁作为润滑剂。

具体选择试验为：

1.崩解剂的选择

分散片作为速溶片剂，对崩解剂有较高的要求，本发明选择了交联聚维酮(PVPP)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na)四种溶胀度大于5ml/g的辅料作为候选崩解剂。我们将四种崩解剂分别加入1％的微粉硅胶及1％的硬脂酸镁混合均匀，调节压片机压力为7.5kg，压制成每片重为0.50g的片子，然后测定片子的硬度及分散均匀性，并观察现象。结果见表1。

硬度测定方法：用片剂四用测定仪分别测定5片的硬度，计算其平均值。

崩解时限测定方法：按《中华人民共和国药典》2000年版二部附录XA测定。

表1四种崩解剂单独压片后的分散均匀性及溶胀情况

崩解剂	PVPP	L-HPC	CMS-Na	CCMC-Na
					硬度(kg)	5.4	7.9	5.2	5.5
分散均匀性(Sec)	47	110	336	419
					溶胀情况	迅速溶胀后分散	溶胀后迅速分散	溶胀较慢	溶胀较慢

从实验结果来看，溶胀分散效果最好的是PVPP，其次是L-HPC，考虑到成本因素及崩解效果，决定选用PVPP和L-HPC作为崩解剂。

2.稀释剂的选择考虑到分散片对外观、硬度和脆碎度的要求，经过预试验选用微晶纤维素及乳糖作为稀释剂。微晶纤维素的用量是影响片子硬度的主要因素，而乳糖用量是影响片子外观及脆态度度的主要因素。

由于PVPP和L-HPC用量是崩解的主要因素，而乳糖是影响片子外观及脆碎度的主要因素，且对片子的硬度及崩解亦有一定的影响。适量的MCC可保证片子的硬度，处方中MCC作为稀释剂的用量较大，且一定范围内的用量变化对片子硬度影响不明显，故将MCC作为调解片重的稀释剂，用量不予考察，而将PVPP、L-HPC及乳糖的用量作为3个试验因素。考虑到加入乳糖的主要目的是改善外观，故决定将乳糖采用外加法加入。

参考有关文献及预试验的结果，每个因素设计了3个水平，采用L9(34)正交试验表进行试验，为确保处方组成的合理性，以反映片子质量的最关键的两个控制指标——分散均匀性及脆碎度作为考察指标，分别进行考察。为了更科学地确定优选处方配比，同时设定两个考察指标的权重系数分别为0.5、0.5，综合评分进行数据分析。因素、水平表见表2。

分散均匀性测定：按《中国药典》2000年版二部附录XA分散均匀性检查法测定。

脆碎度测定：按《中国药典》2000年版二部附录XG片剂脆碎度检查法测定。

表2因素水平表

综合分散均匀性及脆碎两个指标进行分析。可以得知当PVPP用量大时对崩解有益，用量小时对片子的脆碎度有利。而L-HPC用量大时对分散均匀性及脆碎度均有利。而乳糖用量对崩解影响不大，但对脆碎度有影响。综合考虑，PVPP及乳糖的用量应适当，因此，根据极差分析及方差分析结果，可以确定阿苯达唑分散片中PVPP、L-HPC、乳糖用量的最佳配比。

3.粘合剂的选择

由于阿苯达唑水溶性差，使用新水性粘合剂的醇水溶液制成颗粒料，颗粒表面变为亲水性，压片后，水分易湿润，透入，使片子的崩解速度加快，也有利于药物的溶出，但是用量过大，往往又会影响崩解速度。本品选用了亲水性的聚维酮K30作为粘合剂。经按处方量称取相应辅料，分别以10％聚维酮K30的50％乙醇溶液、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液、5％聚维酮K30的水溶液及纯水作为粘合剂进行制粒后压片，结果见表3。

表3粘合剂对片子质量的影响

可见，以5％聚维酮K30的50％乙醇溶液、5％聚维酮K30的水溶液作为粘合剂综合评分基本相同，5％聚维酮K30的水溶液略高，而选用纯水作为粘合剂的综合评分最佳，故选用水作为粘合剂。

4.助流剂的选择

为了有效地改善颗粒和粉末的流动性，以利于压片，我们选用微粉硅胶作为助流剂。这是因为硅胶表面的硅醇基吸附药物后能显著提高难溶性药物的崩解与溶出速率。经过试验，确定其加入处方的总量。

5.润滑剂的选择

作为片剂，为避免压片时粘冲，加入了硬脂酸镁作为润滑剂。

6.表面活性剂的选择

在分散片的处方中加入表面活性剂可以大大提高分散片的溶出速度。经试验采用泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠和聚山梨酯-80作为表面活性剂加入粘合剂中进行制粒压片，结果三种表面活性剂均可明显促进片剂的崩解，加快阿苯达唑的溶出速率。十二烷基硫酸钠成本较低，且效果显著，故选用其作为表面活性剂，溶于粘合剂中加入。

经对加入十二烷基硫酸钠于粘合剂中制成的片剂与不加表面活性剂制成的片剂的分散均匀性及溶出度进行对比，具体结果见表4。

溶出度测定：按《中国药典》2010年版二部附录XC溶出度检查法及《中国药典》2010年版一部394页阿苯达唑片质量标准测定。

表4、表面活性剂对片子崩解及溶出的影响

可见，加入十二烷基硫酸钠可明显片剂加速崩解，促进药物溶出。

乳糖有一定的矫味作用，为了使分散片的水溶液更适口，我们经反复试验确定加入一定比例的甜菊素、阿斯巴甜、甘草甜素或甜蜜素作为甜味剂调整口感。

由于原辅料的粒径对分散片的崩解及药物的溶出有一定的影响，所以有必要对其进行考察。试验中，分别将阿苯达唑、PVPP、L-HPC、MCC原辅料粉碎成100目和180目，其它辅料全部过100目筛，拟定了三种方案分别进行压片，分别测定其分散均匀性及溶出度。结果见表5。

表5、原辅料的粒径对药物溶出的影响

从分散均匀性来看，方案1较方案2有一定的优势，但从溶出度来看，方案1与方案2差异不大。而方案3无论是从分散均匀性，还是从溶出度考虑均较方案1、2差。综合考虑，分散均匀性完全符合要求，而可能影响药物疗效发挥的主要因素应是溶出度，从简化工艺，降低成本的角度考虑，故选择方案2作为优选的工艺条件。

综上所述，本发明采用合适的辅料制备出阿苯达唑分散片，显著提高了药品的生物利用度，提高了该药品的疗效。由于其服用方法多样，可使不同的患者选择不同的服用方式，提高了患者的依从性。通过使用不同的矫味剂，调整药物的口感，可以选择儿童喜欢的口味来增强其的依从性，非常适用于儿童和特殊患者使用，可以达到比较好的效果，也扩大了该产品的市场范围。

实践证明，阿苯达唑分散片的制剂工艺生产机械化程度高，操作简便，生产效率高，成本低；该工艺所制备的分散片均具有药物分散均匀性好、崩解时间短、药物溶出速度快的优良特点，产品质量完全符合要求。

具体实施方式

实施例1：该分散片每1000片中包括下述重量配比的原料：阿苯达唑200g、交联聚维酮16g、低取代羟丙基纤维素80g、微晶纤维素60g、乳糖8g、十二烷基硫酸钠8g、甜菊素12g、微粉硅胶12g、硬脂酸镁4g；

上述的阿苯达唑分散片，其制备工艺为：

a、备料：分别称取处方量的阿苯达唑、微晶纤维素、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、乳糖等物料，粉碎，过100目筛，置洁净的容器内，密封保存。

b、取处方量的十二烷基硫酸钠及甜菊素，溶于14倍量的水中，作为润湿剂备用。

C、制粒：称取阿苯达唑细粉，与处方量的交联聚维酮等量递增混合均匀，然后再加入处方量的低取代羟丙基纤维素及适量的微晶纤维素(调节处方总量使每片重0.20g)，混合均匀，加入制备好的润湿剂，高速搅拌10分钟，使之成为均匀的软材，取出，过18目筛制粒，湿颗粒上沸腾干燥机(或热风循环烘箱)60℃干燥，加入处方量的乳糖，混合均匀，用20目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶、硬脂酸镁，混合均匀，置洁净的容器内，封口放物料标示卡，注明：品名、重量、批号、混料日期、操作人等，标记为“阿苯达唑分散片干颗粒”，填写中间体请验单，请验。

d、压片：将中检合格的“阿苯达唑分散片干颗粒”置压片机上准备压片。压片机安装9mm浅凹冲，调节压片机的压力为5～7kg，将上述混合好的干颗粒压制成片，挂牌存放，标记为“阿苯达唑分散片”，填写半成品请验单，请验。

e、包装：将检验合格的片子，按包装岗位操作法，用规定的包装材料和包装规格进行包装，包装要求封口严密，批号清晰，装量准确，包装好后，挂待验标示牌，填写请验单，请验。

f、入库：经检验合格后办理入库手续。

实施例2：该分散片每1000片中包括下述重量配比的原料：阿苯达唑200g、交联聚维酮80g、交联羧甲基纤维素钠20g、微晶纤维素60g、乳糖8g、十二烷基硫酸钠8g、甜菊素12g、微粉硅胶8g、硬脂酸镁4g；

上述阿苯达唑分散片的制备工艺同实施例1相同。

实施例3：该分散片每1000片中包括下述重量配比的原料：阿苯达唑200g、交联聚维酮60g、低取代羟丙基纤维素24g、交联羧甲基纤维素钠20g、微晶纤维素50g、乳糖10g、十二烷基硫酸钠12g、甜菊素16g、微粉硅胶4g、硬脂酸镁4g；

上述阿苯达唑分散片的制备工艺同实施例1相同。

实施例4：该分散片每1000片中包括下述重量配比的原料：阿苯达唑200g、交联聚维酮100g、微晶纤维素50g、乳糖30g、十二烷基硫酸钠2g、甜菊素10g、微粉硅胶6g、硬脂酸镁2g；

上述阿苯达唑分散片的制备工艺同实施例1相同。

实施例5：该分散片每1000片中包括下述重量配比的原料：阿苯达唑200g、低取代羟丙基纤维素100g、微晶纤维素50g、乳糖12g、十二烷基硫酸钠12g、甘草甜素16g、微粉硅胶8g、硬脂酸镁2g；

上述阿苯达唑分散片的制备工艺同实施例1相同。

实施例6：该分散片每1000片中包括下述重量配比的原料：阿苯达唑200g、交联羧甲基纤维素钠100g、微晶纤维素60g、乳糖12g、十二烷基硫酸钠4g、甜菊素14g、微粉硅胶8g、硬脂酸镁2g；

上述阿苯达唑分散片的制备工艺同实施例1相同。

实施例7：该分散片每1000片中包括下述重量配比的原料：阿苯达唑200g、交联聚维酮50g、微晶纤维素100g、乳糖18g、十二烷基硫酸钠6g、甜菊素6g、甜蜜素6g、微粉硅胶12g、硬脂酸镁2g；

上述阿苯达唑分散片的制备工艺同实施例1相同。

实施例8：该分散片每1000片中包括下述重量配比的原料：阿苯达唑200g、交联聚维酮52g、低取代羟丙基纤维素84g、微晶纤维素20g、乳糖10g、十二烷基硫酸钠12g、阿斯巴甜16g、微粉硅胶4g、硬脂酸镁2g；

上述阿苯达唑分散片的制备工艺同实施例1相同。

实施例9：该分散片每1000片中包括下述重量配比的原料：阿苯达唑200g、交联聚维酮50g、低取代羟丙基纤维素50g、微晶纤维素20g、乳糖30g、十二烷基硫酸钠10g、甜菊素15g、阿司巴甜15g、微粉硅胶6g、硬脂酸镁4g；

上述阿苯达唑分散片的制备工艺同实施例1相同。

实施例10：该分散片每1000片中包括下述重量配比的原料：阿苯达唑200g、交联聚维酮80g、低取代羟丙基纤维素80g、微晶纤维素10g、乳糖8g、十二烷基硫酸钠12g、甜蜜素6g、微粉硅胶3g、硬脂酸镁1g；

上述阿苯达唑分散片的制备工艺同实施例1相同。

Claims (10)

1.一种阿苯达唑分散片，其特征在于该分散片是由下述重量配比的原料组成：阿苯达唑200g，崩解剂50～160g，稀释剂18～118g，表面活性剂2～12g，甜味剂6～30g，助流剂3～12g，润滑剂1～4g。

2.按照权利要求1所述的阿苯达唑分散片，其特征在于所述崩解剂为交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。

3.按照权利要求1所述的阿苯达唑分散片，其特征是：所述稀释剂为微晶纤维素和乳糖中的一种或组合。

4.按照权利要求1所述的阿苯达唑分散片，其特征是：所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠。

5.按照权利要求1所述的阿苯达唑分散片，其特征是：所述甜味剂为甜菊素、阿斯巴甜、甘草甜素、甜蜜素中的一种或多种。

6.按照权利要求1所述的阿苯达唑分散片，其特征是：所述助流剂为微粉硅胶。

7.按照权利要求1所述的阿苯达唑分散片，其特征是：所述润滑剂为硬脂酸镁。

8.按照权利要求1-8任意一项所述的阿苯达唑分散片，其特征在于所述分散片是由下述重量配比的原料组成：

阿苯达唑200g，

交联聚维酮16g，

低取代羟丙基纤维素80g，

微晶纤维素60g，

乳糖8g，

十二烷基硫酸钠8g，

甜菊素12g，

微粉硅胶12g，

硬脂酸镁4g。

9.一种如权利要求8所述的阿苯达唑分散片的制备方法，其工艺步骤为：

a.将阿苯达唑和交联聚维酮采用等量递增的方式混合均匀，再加入低取代羟丙基纤维素和微晶纤维素，混合均匀；

b.将处方量十二烷基硫酸钠和甜菊素溶于10～18倍量水中作为润湿剂；

c．将上述所得润湿剂加入到a过程所得的混合药粉中，混合均匀制成软材，制粒，60℃减压干燥，再加入乳糖，混合均匀，整粒；

d．在干颗粒中加入微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀后压片即可。

10.按照权利要求9所述的阿苯达唑分散片的制备方法，其特征是：上述阿苯达唑、微晶纤维素、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素和乳糖的粒度为过100目筛。