CN103230378A - 一种氯雷他定片的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种氯雷他定片的制备方法，片剂中各组分占片剂重量百分比如下：氯雷他定1～15%；枸橼酸1～15%；乳糖56～90%；共聚维酮1.5～3%；交联聚维酮3.75～10.5%；硬脂酸镁0.5～1.0%；制备方法按照如下步骤操作：将枸橼酸加入到95%的乙醇溶液中，搅拌溶解，配制成包合液；将氯雷他定过筛，置入沸腾干燥床中，在沸腾的状态下喷入包合液，在45～55℃下干燥，制备成包合物；将氯雷他定酸性包合物、乳糖、共聚维酮、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀后压片。本发明药物配方及其制备方法能显著提高片剂在弱酸环境或中性环境下的溶出度，降低杂质的含量，提高片剂的硬度和成型性，特别适合胃液分泌过少的患者或者医源性导致的胃液分泌过少的过敏性疾病患者服用。

Description

一种氯雷他定片的制备方法

技术领域：

本发明涉及一种氯雷他定片的制备方法，属于药物制备技术领域。 

背景技术：

变态反应又称过敏反应，近代医学将此反应称为抗原-抗体反应。组胺是I型过敏反应的重要介质之一。全球普通人群中约10%-45%有过敏性疾病，且发病率正在不断增加。我国约有2亿人患有过敏性疾病，世卫组织已把过敏性疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”。随着人类生存环境的改变，致敏原的增加，变态反应性疾病的发病率有增长的趋势，我国过敏人群也在不断增加，尤其季节过敏人数上升曲线变化十分明显，对过敏性疾病的防治已成为刻不容缓的任务，抗过敏药市场的发展潜力巨大。 

抗组胺药物从1937年第一个抗组胺药开发至今，已有50余种H1受体拮抗剂供临床应用。如氯苯那敏（扑尔敏）、特非那定、阿司咪唑（息斯敏）、西替利嗪、氯雷他定等。由于心脏毒性的问题，特非那定、阿司咪唑（息斯敏）等产品陆续退出市场，而氯雷他定因为起效快、效果好、心脏毒性低，目前已经成为抗过敏药物的主要临床品种。 

氯雷他定是水不溶性物质，其溶解特性为：在强酸溶液中溶解，而在弱酸溶液或水中几乎不溶。目前氯雷他定片中其质量标准仅对其在较强的盐酸溶液（pH=2）中的溶出度进行测定，实际上市售氯雷他定片在该环境下溶出度较高，但在弱酸环境和中性环境下其溶出度较低，而胃液分泌过少的患者或者医源性导致的胃液分泌过少的患者，其胃内pH升高，比如若患者胃液处于低酸状态，胃内的pH变化为3.5-7。这些患者一旦服用普通氯雷他定片，首先在胃内其制剂的释放行为可能会因为pH的升高而受到影响，而药物一旦进入肠道内，氯雷他定片释放度会更低，其临床效果也因此而受到影响。 

本发明通过实验研究，发明了一种将氯雷他定与枸橼酸共同包合的方法，使氯雷他定包合成为酸性包合物，能够保证氯雷他定片在弱酸环境和中性环境下其溶出度较高，能够提高氯雷他定片在胃液分泌过少的患者或者医源性导致的胃液分泌过少的患者中的体内释放度，进而提高临床效果。 

同时，由于氯雷他定在酸性环境下稳定，而在碱性环境下容易出现水解而产生杂质，在湿法制粒过程中如环境控制不好，容易出现杂质升高的问题。而本发明方法中氯雷他定在酸性包合以后采用粉末压片工艺进行压片，能够避免湿法制粒过程中湿热环境对氯雷他定稳定性的不利影响，降低杂质含量。 

发明内容：

本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种新的氯雷他定片的制备方法。首先通 过对氯雷他定进行酸性包合，制备成含枸橼酸的氯雷他定酸性包合物，并对辅料进行优选，以交联聚维酮作为崩解剂，以共聚维酮作为粘合剂及促溶出剂，采用粉末压片的方法，制备成片剂。该制备方法能有效地提高制剂的稳定性，宜于工业化生产。 

为了实现上述发明目的，本发明的一种氯雷他定片的制备方法，以氯雷他定作为主药，枸橼酸作为包合剂，以乳糖、交联聚维酮、共聚维酮、硬脂酸镁作为粉末压片的辅料，片剂中各组分占片剂重量百分比如下： 

其中，共聚维酮与交联聚维酮的比例为1:2.5～1:3.5； 

按照如下步骤操作： 

1、按照上述药物配方，将枸橼酸加入到95%的乙醇溶液中，搅拌溶解，配制成包合液，枸橼酸与95%的乙醇的质量体积比为0.5～1:100； 

2、将氯雷他定过100-120目筛，置入沸腾干燥床中，在沸腾的状态下喷入包合液，在45～55℃下干燥，制备成氯雷他定酸性包合物； 

3、将氯雷他定酸性包合物、乳糖、共聚维酮、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，加入压片机加料斗中，采用粉末压片的方式进行压片，即制得氯雷他定片。 

本发明方法对氯雷他定原料进行酸性包合，通过对不同的酸进行包合研究，最终优选了在水、乙醇中溶解度都较大的枸橼酸作为包合剂，可使制剂在弱酸环境和中性环境下溶出度显著提高，能够显著提高氯雷他定片在胃液分泌过少的患者或者医源性导致的胃液分泌过少的患者体内的溶出度。 

本发明方法也对粉末压片的配方进行了筛选，除选择了在压片中具有优良填充性能的乳糖作为填充剂以及选择硬脂酸镁作为润滑剂外，并优选交联聚维酮与共聚维酮配对使用作为提高氯雷他定释放度的辅料。其中，交联聚维酮作为崩解剂使用。交联聚维酮作为片剂崩解剂可迅速表现出高的毛细管活性和优异的水化能力，几乎无凝胶的倾向。交联聚维酮作崩解剂压制成片后，片剂硬度大、崩解时限短、溶出率高；稳定性强，不会经时而变，被称为超级崩解剂。共聚维酮分子兼具了PVP和PVAC的性质。共聚维酮保留PVP良好的水溶性、粘结性和成膜性，又比PVP具有相对低得多的吸水性和更为宽广的溶解性能、更好的塑性和更强的表 面活性。因此共聚维酮是一种优良的片剂粘合剂，应用其制得的片剂具有高硬度和低脆碎度的特性，在潮湿条件下制片可以较少的粘结，尤其适用于高剂量、水溶性差和对水敏感药物的制片和造粒。对交联聚维酮、共聚维酮配对使用作为崩解剂和粘合剂，经试验研究发现，当共聚维酮与交联聚维酮比例为1:2.5～1:3.5可以显著提高氯雷他定的释放度，并提高片剂的硬度和成型性。 

具体实施方式:

下面通过具体实施例对本发明方法做进一步阐述。 

实施例1、 

药物规格：10mg 

配方如下： 

素片配方	比例（重量百分比）	1000片配方量（g）
			氯雷他定	9.52%	10.0
枸橼酸	11.43%	12.0
			乳糖	70.95%	74.5
共聚维酮	1.91%	2.0
			交联聚维酮	5.24%	5.5
硬脂酸镁	0.95%	1.0
			总计	100%	105

一种氯雷他定片的制备方法，按照如下步骤操作： 

1、按照上述药物配方，将枸橼酸加入到95%的乙醇溶液中，搅拌溶解，配制成包合液，枸橼酸与95%的乙醇的质量体积比为1:100； 

2、将氯雷他定过100-120目筛，置入沸腾干燥床中，在沸腾的状态下喷入包合液，在45～55℃下干燥，制备成氯雷他定酸性包合物； 

3、将氯雷他定酸性包合物、乳糖、共聚维酮、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，加入压片机加料斗中，采用粉末压片的方式进行压片，压制成0.105g的氯雷他定片剂。 

实施例2、 

药物规格：5mg 

配方如下： 

素片配方	比例（重量百分比）	1000片配方量（g）
			氯雷他定	4.76%	5.0

[0030] 

枸橼酸	5.24%	5.5
			乳糖	81.71%	85.8
共聚维酮	2.10%	2.2
			交联聚维酮	5.52%	5.8
硬脂酸镁	0.67%	0.7
			总计	100%	105

一种氯雷他定片的制备方法，按照如下步骤操作： 

1、按照上述药物配方，将枸橼酸加入到95%的乙醇溶液中，搅拌溶解，配制成包合液，枸橼酸与95%的乙醇的质量体积比为0.5:100； 

2、将氯雷他定过100-120目筛，置入沸腾干燥床中，在沸腾的状态下喷入包合液，在45～55℃下干燥，制备成氯雷他定酸性包合物； 

3、将氯雷他定酸性包合物、乳糖、共聚维酮、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，加入压片机加料斗中，采用粉末压片的方式进行压片，压制成0.105g的氯雷他定片剂。 

本发明实施例样品模拟上市包装并与原研药、市售氯雷他定片（湿法制粒工艺）一起进行长期留样考察实验研究，并于放置后的0、3、6、9、12、24、36、48个月取样分析，考察项目特殊环境下的溶出度（pH=6.0的磷酸盐缓冲溶液）、有关物质、含量，长期留样考察试验结果见下表： 

试验结论：本发明产品经长期留样考察48个月，经检测各项指标均正常，有关物质、含量及溶出度指标均优于原研药品及经湿法制粒工艺的上市氯雷他定片剂。 

Claims (1)

1.一种氯雷他定片的制备方法，其特征在于：以氯雷他定作为主药，枸橼酸作为包合剂，以乳糖、交联聚维酮、共聚维酮、硬脂酸镁作为粉末压片的辅料，片剂中各组分占片剂重量百分比如下：活性成分氯雷他定1～15%；包合剂枸橼酸1～15%；填充剂乳糖56～90%；粘合剂共聚维酮1.5～3%；崩解剂交联聚维酮3.75～10.5%；润滑剂硬脂酸镁0.5～1.0%；其中，共聚维酮与交联聚维酮的比例为1:2.5～1:3.5；按照如下步骤操作：将枸橼酸加入到95%的乙醇溶液中，搅拌溶解，配制成包合液，枸橼酸与95%的乙醇的质量体积比为0.5～1:100；将氯雷他定过100-120目筛，置入沸腾干燥床中，在沸腾的状态下喷入包合液，在45～55℃下干燥，制备成氯雷他定酸性包合物；将氯雷他定酸性包合物、乳糖、共聚维酮、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，加入压片机加料斗中，采用粉末压片的方式进行压片，即制得氯雷他定片。