KR20040039341A - 유성 요변성 제제 - Google Patents

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KR20040039341A KR10-2004-7003491A KR20047003491A KR20040039341A KR 20040039341 A KR20040039341 A KR 20040039341A KR 20047003491 A KR20047003491 A KR 20047003491A KR 20040039341 A KR20040039341 A KR 20040039341A
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Abstract

본 발명은 식용유 중에 콜로이드성 실리카 0.2 내지 5%(w/w) 및 친수성 중합체 0.2 내지 5%(w/w)를 포함하는 신규 요변성 유성 비히클에 관한 것이다. 상기 농도 범위에서의 친수성 중합체와 콜로이드성 이산화규소 간의 상호작용으로 인해 이산화규소의 양을 저농도로 유지시킬 수 있으며, 그럼에도 불구하고 충분한 요변성 및 전단하에서의 낮은 점도를 부여할 수 있다. 또한, 본 발명은 상기 충전 물질로 충전된 캡슐에 관한 것이다.

Description

유성 요변성 제제{OILY THIXOTROPIC FORMULATIONS}
"캡슐"이라는 용어는 영양소 또는 약학적 활성 성분을 개개인에 경구 투여하는데 있어 바람직하게 사용되는 경질 및 연질 껍질의 캡슐을 포함한다. 이러한 캡슐은 생리학적 조건하에서 가용성이며, 소화가능하거나 투과성이다. 캡슐 껍질은 통상 젤라틴, 전분, 또는 겔 형태의 기타 적합한 생리학적으로 허용가능한 거대분자 물질로 제조된다. 그의 예로는 연질 젤라틴 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐 및 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스(Hydroxy Propyl Methyl Cellulose, HPMC) 캡슐이 있다.
"충전 물질"라는 용어는 약학적으로 허용가능한 비히클 중에 용해된 하나 이상의 활성 화합물 및/또는 영양소 및 (가능하게는) 적합한 첨가제를 한정한다.
액체 및 반고체 충전 물질을 캡슐내에 충전시키는 것은 약학 산업 분야에 널리 알려져 있다. 특히, 경질 젤라틴 캡슐의 사용은 연질 젤라틴 기술에 기초하는 것보다 훨씬 더 바람직한 투여 형태를 만드는 특정 특성 때문에 그 중요성이 증가되고 있다. 예를 들어, 경질 젤라틴 껍질은 열 및 습도에 대해 덜 민감하며, 산소에 대한 투과성이 연질 젤라틴 껍질보다 현저히 낮다. 따라서, 경질 젤라틴 캡슐은, 이들이 함유하는 활성 화합물을 손상시키는 위험 없이 더욱 오랜 기간 동안 더욱 쉽게 보관할 수 있다(예컨대, 문헌 ["Liquid Filled and Sealed Hard Gelatin Capsules", E.T. Cole, Bulletin Technique Gattefosse, 1999, p.70] 참조).
약학 산업에서의 경질 젤라틴 캡슐의 사용은 예컨대 문헌 ["Liquid Filling of Hard Gelatin Capsules: A New Technology for Alternative Formulations", W.J. Bowtle, Pharm. Technology Europe Oct. 1998, pp.84-90]에 고찰되어 있다.
영양소 또는 약학적 활성 성분을 투여하기 위한 단위 투여형으로서 캡슐을 사용할 가능성은 캡슐화되는 충전 물질의 유동 거동에 좌우된다. 이상적으로는, 충전 물질은 충전 과정에서는 액체이어야 하지만 캡슐화되면 고체화되거나 겔로 변해야 한다.
충전 물질의 고체화 또는 겔화가 일어나는게 유리한데 그 이유는 이러한 방식으로 캡슐 껍질의 최종 밀봉 단계를 피할 수 있기 때문이다. 현탁액의 경우, 비교적 높은 항복점(물질의 소성 변형을 유도하는 임계 응력, Pa로 측정됨)에서의 겔화는 예컨대 수송 과정에서 캡슐의 의도치 않은 진탕에 의한 재-액화를 방지하는데 매우 중요하다. 캡슐화 이후 충전 물질의 의도치 않은 재-액화는 사실상 예컨대현탁시킨 약물 입자의 침전 및 케이크화를 야기시켜 용해를 감소시키고, 또한 생체이용률을 감소시킬 가능성이 있다.
이러한 이상적인 유동 성능은 충전 과정에서 왁스 제제를 용융시키거나 소위 요변성 시스템을 제공함으로써 얻어질 수 있다. 요변성은 특정 고체 또는 겔의 특성으로, 전단력을 가할 경우 액화된 후 방치하면 다시 고체화되는 특성이다. 요변성 시스템은 열 처리를 포함하지 않으며 따라서 열불안정성 활성 약학 물질에 특히 적합하다. 가열 상의 부존재는 또한 증가된 약물 용해성의 증가로 인해 냉각시 침전될 수 있는 현탁액의 경우 바람직하다.
약학 충전 물질의 내용물 중에서 요변성 시스템의 구체적인 특성은 예컨대 문헌 "The filling of molten and thixotropic formulations into hard gelatin capsules", S.E. Walker, J.A. Ganley, K. Bedford and T. Eaves, J.Pharm.Pharmacol. 32, 1980, pp.389-393]에 강조되어 있다.
한편, 현대 약물 개발 단계로부터 얻어진 다수의 물질들은 충분한 생체이용률의 관점에서 문제가 있으며 종종 매우 낮은 수 용해성을 나타내어 유성(비극성) 비히클 중에서 조제되어야 한다.
불운하게도, 유성 시스템 중에서 요변성을 일으키는 부형제가 거의 존재하지 않으며, 그에 따라 이산화규소가 가장 중요하다. 이들 콜로이드성 실리카는 오일의 극성에 따라 약 4 내지 10%(w/w)의 농도에서 요변성 및 편리한 항복점(>2 내지 4 Pa)을 나타낸다.
요변성 비히클의 전단하 점도(이는 한정된 전단 속도에서 측정됨)는 점도가종종 기술적 실행가능성의 제한 요소가 되는 고농축 현탁액을 충전시키는 것이 가능하도록 충분히 낮아야 한다(< 300 mPa.s). 그러나, 다량의 고상을 갖는 현탁액은 최종 투여 형태의 약물 적재 범위를 광범위하게 변화시킬 수 있는 가능성을 보장하도록 가공되어야 한다.
더욱이, 이러한 콜로이드성 분말은 유난히 부피가 커서(밀도가 약 0.03g/㎤이다) 흡입시 해로울 수 있으므로 충전 물질 중의 이산화규소의 농도를 가능한 낮게 유지시키는 것이 필요하다. 산업적 규모 상에서의 이 물질의 사용은 여러 실행 상의 문제점을 일으킬 수 있으며 이를 다루는 기술자의 건강을 위협할 수 있다.
따라서, 본 발명의 핵심적인 문제는 이산화규소를 가능한 거의 함유하지 않지만 높은 항복점(> 4 Pa) 및 전단하에서의 낮은 점도(< 300 mPa.s) 모두를 나타내는 요변성 유성 비히클을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 이러한 문제점은 0.2 내지 5%(w/w)의 콜로이드성 실리카 및 0.2 내지 5%(w/w)의 친수성 중합체를 포함하는 요변성 유성 비히클을 제공함으로써 해결된다.
본 발명에 따른 유성 비히클은 이산화규소의 함량이 저감된 반면 비교적 상승된 항복점, 높은 요변성 및 전단하에서의 낮은 점도를 나타낸다. 이산화규소 양의 감소는 생산 규모 상으로 가공되는 경우 벌크 부피의 감소로 고려됨을 의미한다.
상기 농도 범위에서 친수성 중합체 및 콜로이드성 이산화규소 간의 상호작용으로 인해 콜로이드성 이산화규소 성분의 양을 저농도로 유지시킬 수 있으며, 그럼에도 불구하고 충분한 요변성 및 전단하에서의 낮은 점도를 부여할 수 있다.
이러한 상호작용의 긍정적인 효과는 상당히 놀라운 것이며 예상 밖의 것이다. 사실상, 첨가제가 콜로이드성 실리카 이산화규소(예컨대, 문헌 [Degussa's Technical Bulletin No. 23: "Aerosil(등록상표) as a Thickening Agent for Liquid Systems", 1989, pp.22-24]을 참조)의 농후 성능을 개선시킬 수 있다고 공지되어 있지만, 친수성 중합체의 첨가는 균질한 콜로이드 시스템을 유도한다기 보다는 비극성 유성 환경에서의 상 분리를 유도하는 것으로 예상된다. 그런데, 본원에서 청구된 농도에서는, 친수성 중합체와 실리카 표면의 상호작용으로 액체-충전 시스템에 대한 목적하는 유동 성능을 충족시키는 응집 구조가 형성된다.
방치시킬 경우, 본 발명의 조성물은 눈으로 보아 투명한 유성 겔을 띄는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 콜로이드성 실리카는 에어로실(Aerosil, 등록상표) 200, 에어로실(등록상표) 300 및 에어로실(등록상표) R812(데구사 아게(Degussa AG), 프랑크프루트 소재)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이중 가장 바람직한 콜로이드성 실리카는 에어로실(등록상표) 200이다. 콜로이드성 실리카는 바람직하게는 0.5 내지 3%(w/w)의 농도로 사용되며, 더욱 바람직하게는 1 내지 2%(w/w)의 농도로 사용된다.
본 발명에 따라 사용된 친수성 중합체는 폴리에테르 및 폴리알콜의 군으로부터 선택될 수 있다. 이의 예로는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐알콜이 있다. 400g/몰 이하의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜이 바람직하다. 이의 예로는 폴리에틸렌 글리콜 200, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400이 있다. 이중 폴리에틸렌 글리콜 300이 가장 바람직하다.
친수성 중합체는 0.5 내지 4%(w/w)의 농도로 존재하는 것이 유리하며, 더욱 유리하게는 1 내지 3%(w/w)의 농도로 존재한다.
앞서 언급한 바와 같이, 본 발명의 유성 비히클은 약물 전달을 목적으로 하는 액체-충전 캡슐의 제조에 적합하다. 이는 경구 생체이용률 및/또는 화학적 안정성이 통상적인 투여 형태에 의하기보다는 지질 제제에 의해 개선될 수 있는 활성 화합물의 경우 특히 적합하다. 특정 활성 화합물의 특별한 약물동태학적 프로파일은 분산 매질로서 지질 비히클을 사용하는 또다른 이유일 수 있다. 이러한 활성 화합물의 예는 에스테르, 락톤, 레티노이드, 스테로이드, 디하이드로피리딘 및 4-페닐피리딘 유도체 중에서 찾을 수 있다. 구체적으로는, 본 발명의 조성물은 4-페닐피리딘 유도체, 예컨대 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드 및 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드의 그룹 중에서 선택된 활성 화합물에 사용된다.
상기 3종 화합물(이들의 합성은 EP-A-1035115 호에서 찾을 수 있음)은 치유가치있는 특성을 가짐을 특징으로 한다. 이들은 뉴로키닌(NK-1, 기질 P)의 고도의 선택적 길항물질이다. 기질 P는 타키키닌 종 펩티드에 속하는 자연 발생 운데카펩티드로서, 후자는 혈관외 평활근 조직 상에서의 신속한 수축 작용 때문에 그와 같이 불리워진다.
본 발명에 따른 비히클의 유성 성분은 천연 및 반합성 식물성 모노-, 디- 또는 트리-글리세라이드로부터 선택될 수 있는 식용유로 이루어진다. 약학 등급의 트리글리세라이드 오일, 예컨대 옥수수유, 땅콩유, 올리브유, 피마자유 또는 중쇄 트리글리세라이드 오일(미글리올(Miglyol)) 또는 이들의 혼합물이 바람직하다. 가장 바람직하게는 중쇄 트리글리세라이드 오일(미글리올)이다.
본 발명은 또한 전술한 바와 같은 요변성 유성 비히클을 제조하는 방법에 관한 것이며, 이러한 방법은 앞서 정의된 바와 같은 식용유 중에서 0.2 내지 5%(w/w)의 친수성 중합체와 0.2 내지 5%(w/w)의 콜로이드성 실리카를 혼합함을 포함한다.
본 발명의 추가의 양태는 전술한 바와 같은 요변성 유성 비히클 및 하나 이상의 약학적 활성 성분을 포함하는 충전 물질을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 추가의 양태는 전술한 바와 같은 충전 물질을 식용 캡슐 중에 캡슐화시킨 약학적 단위 투여형에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에 따르면, 캡슐은 젤라틴, 더욱 바람직하게는 경질 젤라틴으로 제조된다.
본 발명은 하기 비제한적 예에 의해 추가로 설명된다. 표 1은 예시된 유성 비히클뿐만 아니라, 친수성 중합체를 포함하지 않는 비교용 유성 비히클의 전단하에서의 점도 및 항복점을 보여주고 있다.
유동학적 특성화는 원추형 및 평판 시스템(지름 6㎝ 및 각도 2°)이 구비된 제어된 응력 기기 카리-메드 CSL 500(Carri-Med CSL 500)을 사용하여 수행하였다.점도는 이력 유동 커브의 "다운-커브" 상에서 100s-1의 전단 속도 및 25℃의 온도에서 측정하였다. 한편, "업-커브"를 사용하여 카손(Casson) 모델에 따라 항복점을 외삽하였다("Das Rheologie Handbuch fur Anwender von Rotations-und Oszillations-Rheometern", T.Mezger, Vincentz, 2000, p.54).
조성물의 제조
실시예 1
에어로실(등록상표) 200 2.0g을 정확히 칭량하여 미글리올 812(중쇄 트리글리세라이드) 96.0g 중에 믹서(바믹스(Bamix, 등록상표, 스위스), 레벨 2, 30초간)로 분산시켰다. 유체 폴리에틸렌 글리콜 400 2.0g을 첨가하고, 상기 현탁액과 혼합하였다(바믹스, 레벨 2, 45초간). 최종적으로, 이렇게 수득된 요변성 비히클을 진공하에 두어 혼입된 공기를 제거하였다.
실시예 2
하기 조성물을 사용하여 실시예 1의 절차를 반복하였다.
1.5g에어로실(등록상표) 200
2.0g폴리에틸렌 글리콜 300
96.5g미글리올 812(중쇄 트리글리세라이드)
실시예 3
하기 조성물을 사용하여 실시예 1의 절차를 반복하였다.
2.0g에어로실(등록상표) 200
2.5g폴리에틸렌 글리콜 300
95.5g미글리올 812(중쇄 트리글리세라이드)
실시예 4
하기 조성물을 사용하여 실시예 1의 절차를 반복하였다.
1.5g에어로실(등록상표) 200
2.0g폴리에틸렌 글리콜 300
96.5g땅콩유
실시예 5
하기 조성물을 사용하여 실시예 1의 절차를 반복하였다.
5.0g2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드
1.5g에어로실(등록상표) 200
1.0g폴리에틸렌 글리콜 300
92.5g미글리올 812(중쇄 트리글리세라이드)
실시예 6
하기 조성물을 사용하여 실시예 1의 절차를 반복하였다.
5.0g2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드
1.5g에어로실(등록상표) 200
2.0g폴리에틸렌 글리콜 300
91.5g미글리올 812(중쇄 트리글리세라이드)
실시예 7
하기 조성물을 사용하여 실시예 1의 절차를 반복하였다.
5.0g2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드
1.5g에어로실(등록상표) 200
3.0g폴리에틸렌 글리콜 300
90.5g미글리올 812(중쇄 트리글리세라이드)
실시예 C1(비교)
하기 조성물을 사용하여 실시예 1의 절차를 반복하였다.
2.0g에어로실(등록상표) 200
98.0g미글리올 812(중쇄 트리글리세라이드)
실시예 C2(비교)
하기 조성물을 사용하여 실시예 1의 절차를 반복하였다.
5.0g에어로실(등록상표) 200
95.0g미글리올 812(중쇄 트리글리세라이드)
실시예 C3(비교)
하기 조성물을 사용하여 실시예 1의 절차를 반복하였다.
6.0g에어로실(등록상표) 200
94.0g미글리올 812(중쇄 트리글리세라이드)
실시예 C4(비교)
하기 조성물을 사용하여 실시예 1의 절차를 반복하였다.
5.0g2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드
1.5g에어로실(등록상표) 200
93.5g미글리올 812(중쇄 트리글리세라이드)
표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 친수성 중합체(폴리에틸렌 글리콜)의 첨가는, 전단하에서의 점도를 300 mPa s 미만으로 유지시킴으로써, 유성 비히클에 충분히 높은 항복점(4 Pa 이상)을 부여하는데 필요한 콜로이드성 실리카의 양을 감소시킬 수 있다. 친수성 중합체를 첨가하지 않고, 4 이상의 항복점은 5%(w/w) 또는 그 이상의 에어로실(등록상표) 농도만으로 수득될 수 있다.
실시예 2 및 실시예 C2를 비교한다면, 2%(w/w)의 폴리에틸렌 글리콜의 첨가는 3.33(w/w) 인자에 의해 에어로실(등록상표)의 양을 감소시킬 수 있고, 또한 거의 두배의 항복점(7.13 대 4 Pa) 및 전단하에서의 더욱 낮은 점도(137 대 201 mPa s)를 가질 수 있는 것으로 볼 수 있다.
본 발명에 따른 비히클과 종래의 비히클 사이의 표 1로부터의 다른 비교(예컨대 실시예 1과 실시예 C1)는, 2%의 에어로실(등록상표) 농도에서 친수성 중합체의 첨가가 항복점(0.14 대 8.30 Pa)을 강력히 증가시킬 수 있음을 보여준다.
본 발명은 소량의 이산화규소를 포함하는 신규 요변성 유성 비히클(vechicle) 및 상기 비히클을 함유하는 충전 물질(fill mass)에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 충전 물질로 충전된 캡슐, 특히 경질 젤라틴 캡슐에 관한 것이다.

Claims (20)

  1. 식용유 중에 콜로이드성 실리카 0.2 내지 5%(w/w) 및 친수성 중합체 0.2 내지 5%(w/w)를 포함하는 요변성 유성 비히클.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 콜로이드성 실리카가 0.5 내지 3%(w/w)의 농도로 존재하는 요변성 유성 비히클.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 콜로이드성 실리카가 1 내지 2%(w/w)의 농도로 존재하는 요변성 유성 비히클.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 콜로이드성 실리카가 에어로실(Aerosil, 등록상표) 200, 에어로실(등록상표) 300 또는 에어로실(등록상표) R812로 이루어진 군으로부터 선택되는 요변성 유성 비히클.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 콜로이드성 실리카가 에어로실(등록상표) 200인 요변성 유성 비히클.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 친수성 중합체가 0.5 내지 4%(w/w)의 농도로 존재하는 요변성 유성 비히클.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 친수성 중합체가 1 내지 3%(w/w)의 농도로 존재하는 요변성 유성 비히클.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 친수성 중합체가 폴리에테르 및 폴리알콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 요변성 유성 비히클.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 친수성 중합체가 400g/몰 이하의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜인 요변성 유성 비히클.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 친수성 중합체가 폴리에틸렌 글리콜 300인 요변성 유성 비히클.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식용유가 천연 및 반합성 식물성 모노-, 디- 또는 트리-글리세라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 요변성 유성 비히클.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 식용유가 트리글리세라이드 오일인 요변성 유성 비히클.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 트리글리세라이드 오일이 옥수수유, 땅콩유, 올리브유, 피마자유 및 중쇄 트리글리세라이드 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 요변성 유성 비히클.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 트리글리세라이드 오일이 중쇄 트리글리세라이드 오일인 요변성 유성 비히클.
  15. 식용유 중에서 콜로이드성 실리카 0.2 내지 5%(w/w) 및 친수성 중합체 0.2 내지 5%(w/w)를 혼합시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 요변성 유성 비히클의 제조방법.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 요변성 유성 비히클을 포함하는 충전 물질(fill mass).
  17. 식용 캡슐에 캡슐화된 제 16 항에 따른 충전 물질을 포함하는 약학적 단위 투여형.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 캡슐이 젤라틴으로 제조된 약학적 단위 투여형.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 캡슐이 경질 젤라틴으로 제조된 약학적 단위 투여형.
  20. 본원에 기재된 발명.
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