JP2015531358A - 少なくとも1種の水溶性ビタミンe誘導体および少なくとも1種の親水性ポリマーを含む、保存において安定な無塵の均質な粒子製剤 - Google Patents
少なくとも1種の水溶性ビタミンe誘導体および少なくとも1種の親水性ポリマーを含む、保存において安定な無塵の均質な粒子製剤 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー、
(c)場合により追加的な界面活性物質、および
(d)場合により追加的な医薬添加物
からなり、ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、直径100μm未満の粒子の微粉画分が粒子の10重量%未満である製剤である。
(a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体5〜20重量%、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー80〜95重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)ならびに場合により(c)および/または(d)の総量は製剤の100重量%と等しく、直径100μm未満の粒子の微粉画分が粒子の10重量%未満である。D0[3,4]の値で示される粒子製剤の平均粒径は、200μm〜1000μm、好ましくは300μm〜700μm、最も好ましくは400μm〜670μmの範囲である。
(a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体10〜20重量%、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー80〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなる。ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、直径100μm未満の粒子の微粉画分が粒子の10重量%未満である。D0[3,4]の値で示される粒子製剤の平均粒径は、200μm〜1000μm、好ましくは300μm〜700μm、最も好ましくは400μm〜670μmの範囲である。
(a)少なくとも1種のコハク酸トコフェリルポリエチレングリコール(TPGS)10〜20重量%、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー80〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、直径100μm未満の粒子の微粉画分が粒子の10重量%未満である。この実施形態によると、TPGS1000が特に好ましい。D0[3,4]の値で示される粒子製剤の平均粒径は、200μm〜1000μm、好ましくは300μm〜700μm、最も好ましくは400μm〜670μmの範囲である。
(a)少なくとも1種のTPGS10〜20重量%、
(b)ポリアクリレート80〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、直径100μm未満の粒子の微粉画分が粒子の10重量%未満である。TPGSは好ましくはTPGS1000である。好ましい成分(b)は、アクリル酸エチルとメタクリル酸の1:1の比の共重合体、またはメタクリル酸メチルとメタクリル酸の1:1および2:1の比の共重合体、またはアクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸トリメチルアンモニオエチルの1:2:0.2または1:2:0.1の比の三元重合体である。D0[3,4]の値で示される粒子製剤の平均粒径は、200μm〜1000μm、好ましくは300μm〜700μm、最も好ましくは400μm〜670μmの範囲である。
(a)少なくとも1種のTPGS10〜20重量%、
(b)セルロース誘導体80〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、直径100μm未満の粒子の微粉画分が粒子の10重量%未満である。TPGSは好ましくはTPGS1000である。D0[3,4]の値で示される粒子製剤の平均粒径は、200μm〜1000μm、好ましくは300μm〜700μm、最も好ましくは400μm〜670μmの範囲である。
(a)少なくとも1種のTPGS10〜20重量%、
(b)N-ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびポリエチレングリコールの共重合体80〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、直径100μm未満の粒子の微粉画分が粒子の10重量%未満である。TPGSは好ましくはTPGS1000である。好ましい成分(b)は、25〜50の範囲のK値を有する、好ましくは重量比が57:30:13であり31〜41(エタノール中1重量%溶液)のK値を有する、N-ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびポリエチレングリコール6000の共重合体である。D0[3,4]の値で示される粒子製剤の平均粒径は、200μm〜1000μm、好ましくは300μm〜700μm、最も好ましくは400μm〜670μmの範囲である。
(a)少なくとも1種のTPGS10〜20重量%、
(b)N-ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの共重合体80〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、直径100μm未満の粒子の微粉画分が粒子の10重量%未満である。TPGSは好ましくはTPGS1000である。D0[3,4]の値で示される粒子製剤の平均粒径は、200μm〜1000μm、好ましくは300μm〜700μm、最も好ましくは400μm〜670μmの範囲である。
(a)少なくとも1種のTPGS10〜15重量%、
(b)N-ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの共重合体85〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなる粒子製剤に関し、ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、直径100μm未満の粒子の微粉画分が粒子の10重量%未満である。この好ましい実施形態によると、好ましい成分(b)は、N-ビニルピロリドン6部および酢酸ビニル4部から得られる。TPGSは好ましくはTPGS1000である。D0[3,4]の値で示される粒子製剤の平均粒径は、200μm〜1000μm、好ましくは300μm〜700μm、最も好ましくは400μm〜670μmの範囲である。
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー80〜95重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)ならびに場合により(c)および/または(d)の総量は製剤の100重量%と等しく、直径が100μm未満の微粉画分の含有量が製剤の10重量%未満である本発明に係る粒子製剤を製造する噴霧造粒法は、
(i)成分(a)、(b)ならびに場合により(c)および(d)の水溶液を調製するステップ、
(ii)前記溶液を1つ以上のスプレーノズルにより霧化し、霧化した溶液を成分(a)、(b)ならびに場合により(c)および(d)からなる粒子状物質の微粉の流動層と接触させるステップ、
(iii)直径が100μm未満の粒径である微粉から造粒された生成物を分離するステップ、および
(iv)装置に微粉を再循環させるステップ
を特徴とする。
方法(i) a):本発明の1つの実施形態によると、ステップ(i)、すなわち水性噴霧溶液の調製は、まず全ての成分(a)を高い温度で水に溶解し、続いて固体の親水性ポリマーを第1の溶液にブレンドすることにより実施する。場合により、成分(c)および(d)も第1の溶液にブレンドする。高い温度とは、30〜60℃、好ましくは37〜55℃を意味する。成分の溶解は撹拌下で行うことが好ましい。
噴霧造粒法は、流動層噴霧造粒法(fluidized bed spray granulation process)として実施される。ステップ(i)の方法のいずれかに従って得られた噴霧溶液は、流動層噴霧装置に導入され、ノズルにより霧化され、成分(a)、(b)ならびに場合により成分(c)および/または(d)を含む微粉の流動層と接触させられる。
スプレーノズルは、生成物の流れに垂直なおよび/または好ましくは平行な噴霧方向を有することができる。
(a)少なくとも1種の水溶性TPGS10〜20重量%、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー80〜95重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)ならびに場合により(c)および/または(d)の総量は製剤の100重量%と等しく、直径が100μm未満の微粉画分の含有量が製剤の10重量%未満である粒子製剤を製造する噴霧造粒法は、
(i)成分(a)、(b)ならびに場合により(c)および(d)の水溶液を調製するステップ、
(ii)前記溶液を1つ以上のスプレーノズルにより霧化し、霧化した溶液を成分(a)、(b)ならびに場合により(c)および(d)からなる粒子状物質の微粉の流動層と接触させるステップ、
(iii)直径が100μm未満の粒径である微粉から造粒された生成物を分離するステップ、および
(iv)装置に微粉を再循環させるステップ
を特徴とする。
(a)少なくとも1種の水溶性TPGS10〜20重量%、
(b)N-ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの共重合体80〜95重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)ならびに場合により(c)および/または(d)の総量は製剤の100重量%と等しく、直径が100μm未満の微粉画分の含有量が製剤の10重量%未満である本発明に係る粒子製剤を製造する噴霧造粒法は、
(i)成分(a)、(b)ならびに場合により(c)および(d)の水溶液を調製するステップ、
(ii)前記溶液を1つ以上のスプレーノズルにより霧化し、霧化した溶液を成分(a)、(b)ならびに場合により(c)および(d)からなる粒子状物質の微粉の噴流層と接触させるステップ、
(iii)直径が100μm未満の粒径である微粉から造粒された生成物を分離するステップ、および
(iv)装置に微粉を再循環させるステップ
を特徴とする。好ましくは、成分(b)は、N-ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの6:4の共重合体である。好ましくは、TPGSは、TPGS1000である。特に好ましくは、この実施形態とステップ(i)の方法(i) d)との組み合わせである。
(a)少なくとも1種の水溶性TPGS10〜20重量%、
(b)少なくとも1種のポリアクリレート80〜95重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)ならびに場合により(c)および/または(d)の総量は製剤の100重量%と等しく、直径が100μm未満の微粉画分の含有量が製剤の10重量%未満である本発明に係る粒子製剤を製造する噴霧造粒法は、
(i)成分(a)、(b)ならびに場合により(c)および(d)の水溶液を調製するステップ、
(ii)前記溶液を1つ以上のスプレーノズルにより霧化し、霧化した溶液を成分(a)、(b)ならびに場合により(c)および(d)からなる粒子状物質の微粉の流動層または噴流層と接触させるステップ、
(iii)直径が100μm未満の粒径である微粉から造粒された生成物を分離するステップ、および
(iv)装置に微粉を再循環させるステップ
を特徴とする。最も好ましいポリアクリレートは上述の通りである。
(a)少なくとも1種の水溶性TPGS10〜20重量%、
(b)少なくとも1種のセルロース誘導体80〜95重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)ならびに場合により(c)および/または(d)の総量は製剤の100重量%と等しく、直径が100μm未満の微粉画分の含有量が製剤の10重量%未満である本発明に係る粒子製剤を製造する噴霧造粒法は、
(i)成分(a)、(b)ならびに場合により(c)および(d)の水溶液を調製するステップ、
(ii)前記溶液を1つ以上のスプレーノズルにより霧化し、霧化した溶液を成分(a)、(b)ならびに場合により(c)および(d)からなる粒子状物質の微粉の流動層または噴流層と接触させるステップ、
(iii)直径が100μm未満の粒径である微粉から造粒された生成物を分離するステップ、および
(iv)装置に微粉を再循環させるステップ
を特徴とする。好ましいセルロース誘導体はHPMCまたはHPMCASである。
別の実施形態によれば、溶融温度は、超臨界二酸化炭素、水または有機溶媒などの他の揮発性化合物などの可塑剤、例えばエタノールまたはイソプロパノールを一時的に添加することによって低下させることができる。
押出成形機を出る押出成形物は、練り物状から粘着性状態までにわたる。押出成形物を固化させる前、押出成形物を事実上任意の望む形状に直接成形することができる。押出成形物の成形は、表面上に相互にマッチするくぼみを備えた2つの反転ローラを有するカレンダーにより便宜的に実行してもよい。別のオプションは、カレンダ加工により膜を形成することである。あるいは、押出成形物を射出成形により所望の形状に成形する。あるいは、押出成形物を異形押出に供し、固化の前後(前の場合はホットカット、後の場合はコールドカット)で小片に切断する。さらに、押出成形物が、例えば二酸化炭素や低分子量の炭化水素などの揮発性化合物などのガスまたは熱でガスへ分解可能な化合物などの推進剤を含む場合、泡が形成され得る。押出成形物が押出成形機の型から出て、圧力が突然放出されるとき、推進剤は押出成形機の内部で比較的高圧条件下で押出成形物内に溶解する。場合により、得られる固体溶液生成物は顆粒に製粉または粉砕される。顆粒はその後カプセルに充填することができ、または圧縮することができる。圧縮とは、低多孔性の圧縮物、例えば錠剤を得るために、顆粒を含む粉末の塊を高圧下で高密度化するプロセスを意味する。粉末の塊の圧縮は、通常、打錠機内、より具体的には2つの移動パンチの間のスチールダイ内で行われる。
適切な増量剤(「充填剤」とも呼ばれる)は、ラクトース、リン酸水素カルシウム、微結晶性セルロース(Avicel(登録商標))、酸化マグネシウム、馬鈴薯またはトウモロコシデンプン、イソマルト(isomalt)から選択される。適切な流動調節剤は、高度に分散されたシリカ(Aerosil(登録商標))および動物もしくは植物性脂肪またはワックスから選択される。
潤滑剤は、顆粒の圧縮において使用されることが好ましい。適切な潤滑剤は、ポリエチレングリコール(例えば1000〜6000のMwを有するもの)、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクなどから選択される。
本発明の製剤のかさ密度は、0.4g/cm3超であり、好ましくは0.50g/cm3超であり、最も好ましくは0.55g/cm3超である。かさ密度の上限は、0.74g/cm3である。通常の噴霧乾燥紛体は、0.2〜0.3g/cm3のかさ密度を有する。
驚くべきことに、本発明の製剤は、塵の形成をもたらさない。100μm未満のサイズを有する微粒子の量は、10%未満である。通常、噴霧乾燥生成物は、少なくとも50%の100μm未満の微粉を有する。本発明の製剤は、カプセルに充填されるのにも適している。驚くべきことに、充填工程を迅速に行うことができる。通常、軟質の物質は粘着性があり、粒子同士がくっつき、小さな開口への流れが妨げられる。
粒径
分析は、マルバーンマスターサイザー(Malvern Mastersizer)2000 Vers 5.22(Malvern Instruments社、UK)で行われる。生成物を試料プレート(振動強度100%)に載せ、0.05MPaの圧力で空気を用いて分散させる。測定は3〜10%のオブスキュレーションで実行される。
かさ密度は、タッピングされていない粉末試料の重量のその体積に対する比率である。粉末を150mlの測定円筒に注ぎ、過剰の粉末をさじで捨てる。150mlの粉末の重量は、重量差計量(differential weighing)により得られる。
安息角は、粒子間の移動に対する耐性に関連する特性である。安息角は、以下に記載される方法により漏斗を通って過剰量を排出させることにより形成される物質の円錐状の堆積物で仮定される一定の三次元角度(水平基線に対する)である。
タッピングされていない粉末150mlを150mlの測定円筒に充填し、過剰の粉末をさじで捨てる。粉末を開口が閉じた漏斗(プフレングレ型、径1cm)に注ぐ。粉末を漏斗から(必要に応じて1rpsで撹拌しながら)プレート(径10cm、高さ2.5cm)に排出させる。安息角を粉末の堆積物の高さとプレートの半径から算出する。
粉末の細かさの度合いは、ふるいを参照することにより表すことができる。ふるい分析は、レッチェ(Retsch)AS200コントロールふるい分離機(粉末100gで振幅は1.0、ふるい分け時間10分、ふるい分けの補助または中断なし)で実行される。分離された画分を重量差計量により測定する。
TPGS1000を15重量%含む製剤
水62kgを50℃の温度に加熱した。溶融したTPGS(温度60℃)9kgを低強度(羽根250rpm)の軽い撹拌下、パドル撹拌機で連続加熱(50℃)しながら加えた。泡の形成を避けるために撹拌機を溶液で覆った。撹拌60分後、TPGSは完全に溶解した。固形分が37重量%のコポビドン溶液138kgを軽い撹拌下で加えた。混合物を15分間撹拌した。得られた溶液は透明であり、連続撹拌下で噴霧造粒装置に移した。
TPGS1000を10重量%含む製剤
水54kgを50℃の温度に加熱した。溶融したTPGS(温度60℃)6kgを軽い撹拌下(羽根250rpm)、パドル撹拌機で連続加熱(50℃)しながら加えた。泡の形成を避けるために溶液で撹拌機を覆った。撹拌60分後、TPGSは完全に溶解した。固形分が37%のコポビドン溶液146kgを軽い撹拌下で加えた。混合物を15分間撹拌した。得られた溶液は透明であり、連続撹拌下で噴霧造粒装置に移した。
噴霧乾燥生成物の調製
実施例1に係る噴霧溶液を、二成分ノズルを備えた噴霧乾燥装置に導入した。溶液は以下の条件下で噴霧した。
安息角は生成物の流動性が不十分なため測定できなかった。
本発明に係る粒子状物質を、大きさがDIN A 5のアルミホイルラミネートのポリエチレンインライナーバッグ(100μm)に詰めた。バッグを相対湿度が10%の人工気候室で30℃または40℃で10日間、4週間、8週間保存した。バッグを2.2kPaの圧縮荷重で保存した。所定の保存時間後に、圧縮された物質が乱されないようにしてバッグを開いた。
実施例で使用された貫入試験機は、デジタル携帯圧力計PCE-FM200、PCEドイツGmbH社製であった。
TPGS1000を5重量%含む製剤
水45kgを50℃の温度に加熱した。溶融したTPGS(温度60℃)3kgを低強度(羽根、250rpm)の軽い撹拌下、パドル撹拌機で連続加熱(50℃)しながら加えた。泡の形成を避けるために撹拌機を溶液で覆った。撹拌60分後、TPGSは完全に溶解した。固形分が37重量%のコポビドン溶液154kgを軽い撹拌下で加えた。混合物を15分間撹拌した。水を加えることにより固形分を25重量%に調節した。得られた溶液は透明であり、連続的に撹拌しながら噴霧造粒装置に移した。
TPGS1000を20重量%含む製剤
水70kgを50℃の温度に加熱した。溶融したTPGS(温度60℃)12kgを低強度(羽根、250rpm)の軽い撹拌下、パドル撹拌機で連続加熱(50℃)しながら加えた。泡の形成を避けるために撹拌機を溶液で覆った。撹拌60分後、TPGSは完全に溶解した。固形分が37重量%のコポビドン溶液130kgを軽い撹拌下で加えた。混合物を15分間撹拌した。得られた溶液は透明であり、連続撹拌下で噴霧造粒装置に移した。
Claims (18)
- 保存において安定な無塵の粒子製剤であって、
(a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー、
(c)場合により追加的な界面活性物質、および
(d)場合により追加的な医薬添加物
からなり、ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、粒子の直径が100μm未満の微粉画分が10重量%未満である製剤。 - 平均粒径D0[3,4]が300〜800μmである、請求項1に記載の製剤。
- 成分(a)がコハク酸トコフェリルポリエチレングリコールである、請求項1または2に記載の製剤。
- 成分(b)が、N-ビニルラクタムの単独または共重合体、セルロース誘導体、ポリアクリルポリマー、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルアルコール、ならびにオリゴ糖および多糖からなる群より選択される、請求項1乃至3のいずれかに記載の製剤。
- 成分(b)が、N-ビニルラクタムの単独または共重合体である、請求項1乃至4のいずれかに記載の製剤。
- 成分(b)が、N-ビニルピロリドンの単独または共重合体である、請求項1乃至5のいずれかに記載の製剤。
- 成分(b)が、N-ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの共重合体である、請求項1乃至6のいずれかに記載の製剤。
- 成分(b)が、N-ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびポリエチレングリコールの共重合体である、請求項1乃至7のいずれかに記載の製剤。
- 成分(b)が、セルロース誘導体である、請求項1乃至8のいずれかに記載の製剤。
- 成分(c)が、ポリアルキレングリコール脂肪酸エステル、ポリアルキレングリコール脂肪アルコールエーテル、ポリアルキレングリコール、ポロキサマー、ポリアルキレングリコールグリセリド、およびアルキレングリコール脂肪酸モノおよびジエステルからなる群より選択される、請求項1乃至9のいずれかに記載の製剤。
- 成分(d)が、抗酸化剤、キレート剤、着色剤、香料、充填剤、安定剤、保存料および殺生物剤からなる群より選択される、請求項1乃至10のいずれかに記載の製剤。
- 成分(d)が、アスコルビン酸、トコフェロールまたはブチルヒドロキシルトルエンである、請求項1乃至11のいずれかに記載の製剤。
- (a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体5〜20重量%、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー80〜95重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなる、請求項1乃至12のいずれかに記載の製剤。 - (a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体10〜20重量%、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー80〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなる、請求項1乃至13のいずれかに記載の製剤。 - 請求項1乃至14のいずれかに記載の粒子製剤を製造する方法であって、
(i)成分(a)、(b)ならびに場合により(c)および(d)の水溶液を調製するステップ、
(ii)前記溶液を1つ以上のスプレーノズルにより霧化し、霧化した溶液を成分(a)、(b)ならびに場合により(c)および(d)からなる粒子状物質に接触させるステップ、
(iii)直径が100μm未満の粒径である微粉から造粒された生成物を分離するステップ、および
(iv)装置に微粉を再循環させるステップ
を特徴とする方法。 - 粒子製剤は、噴霧乾燥凝集により得られ、流動層が噴流層である、請求項15に記載の方法。
- 噴霧溶液の固形分を10〜50重量%で変えることができる、請求項15または16に記載の方法。
- ステップ(i)を、親水性ポリマー(b)の水溶液を成分(a)の水溶液中に混ぜることにより行う、請求項15乃至17のいずれかに記載の方法。
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