ES2317174T3 - Agentes tensioactivos en forma de polvo utilizables en comprimidos o capsulas; procedimiento de preparacion y composiciones que los contienen. - Google Patents
Agentes tensioactivos en forma de polvo utilizables en comprimidos o capsulas; procedimiento de preparacion y composiciones que los contienen. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2317174T3 ES2317174T3 ES05300196T ES05300196T ES2317174T3 ES 2317174 T3 ES2317174 T3 ES 2317174T3 ES 05300196 T ES05300196 T ES 05300196T ES 05300196 T ES05300196 T ES 05300196T ES 2317174 T3 ES2317174 T3 ES 2317174T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- surfactant
- composition
- surfactant composition
- weight
- less
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Confectionery (AREA)
Abstract
Composición tensioactiva (C T) pulverulenta, caracterizada porque consiste esencialmente en una mezcla de 1% a 90% en peso de un agente tensioactivo (TA) líquido o pastoso a una temperatura comprendida entre 10ºC y 35ºC y de 10% a 99% en peso de un soporte sólido seleccionado entre el fosfato de calcio o los aluminosilicatos, y porque se escurre libremente, el tiempo de escurrimiento medido por el método
Description
Agentes tensioactivos en forma de polvo
utilizables en comprimidos o cápsulas; procedimiento de preparación
y composiciones que los contienen.
La invención se refiere a nuevos agentes
tensioactivos en polvo a su procedimiento de preparación y a su
aplicación en la preparación de comprimidos o de cápsulas.
Los principios activos farmacéuticos
desarrollados hoy son frecuentemente moléculas complejas, poco
solubles en agua así como en medio ácido. Cuando ellos son
administrados por vía oral, tratándose principalmente de
comprimidos o de cápsulas, estos principios activos se disuelven
difícilmente en medio gástrico o intestinal, lo que afecta su
biodisponibilidad, las concentraciones plasmáticas necesarias para
el efecto terapéutico buscado no son entonces alcanzadas siempre y
por consiguiente se ve reducida la eficiencia del medicamento.
Para mejorar la solubilidad y por consiguiente
la biodisponibilidad de principios activos poco solubles, se les
formula en ocasiones con agentes tensioactivos compatibles con una
utilización farmacéutica o alimenticia. En todo lo que sigue, se
llamará "agente tensioactivo" a todo producto o composición de
productos susceptible, en un dominio de concentración adecuada, de
reducir la tensión superficial de una solución acuosa a un valor
inferior a 50 mN/m, a temperatura ambiente. La medición de esta
tensión superficial puede ser realizada por el método de la lámina
de Wilhemy. Entre estos agentes tensioactivos, algunos tienen un rol
de solubilizantes que permite disolver una fracción significativa
del principio activo en los fluidos biológicos. Se les encuentra
entre los agentes tensioactivos aniónicos, como por ejemplo el
lauril sulfato de sodio o el ácido taurocólico o aún entre los
agentes tensioactivos no iónicos caracterizados por un número HLB
(Hydrophilic Lipophilic Balance) superior a 12, frecuentemente
superior o igual a 15, el número HLB siendo calculado como la
relación de la masa de la parte hidrófila del agente tensioactivo
en la masa molar del agente tensioactivo dividido por 5. Ejemplos
de tal utilización de estos agentes tensioactivos son descritos en:
"Surfactant systems, capítulo 7, D. Attwood, A.T. Florence,
Chapman & Hall editores". Ese libro de referencia muestra
también que los agentes tensioactivos que son solubles actúan
formando conglomerados más o menos esféricos, llamados micelas, en
el interior de los cuales se encuentran las moléculas de principios
activos.
Sin embargo, tales micelas solo se forman cuando
la concentración de agentes tensioactivos en la solución alcanza un
valor mínimo. Por consiguiente es necesario incorporar cantidades
significativas de agente tensioactivo en la dosis medicamentosa
administrada al paciente, para que su efecto como solubilizantes del
principio activo se exprese eficientemente en los medios gástrico o
intestinal. En el capítulo 5 de ese mismo libro de referencia
citado anteriormente, los valores presentados en las tablas ponen en
evidencia que las cantidades de agentes tensioactivos a utilizar
varían de acuerdo con los principios activos a hacer solubles; las
relaciones molares entre el solubilizante y el principio activo que
son ahí divulgadas, están comprendidas entre 0,25 y 1000. En la
práctica, las relaciones relativas al peso entre el agente
tensioactivo solubilizante y el principio activo van de 0,5 a 20,
de preferencia de 1 a 10.
En las formas galénicas sólidas como las
cápsulas y sobre todo los comprimidos, la cantidad necesaria de
agente tensioactivo solubilizante a incorporar para mejorar la
solubilidad y la biodisponibilidad del principio activo, no debe
sin embargo alterar las propiedades galénicas y mecánicas de la
formulación final que son principalmente la dureza, la velocidad de
desagregación, la velocidad de escurrimiento y la estabilidad.
Las técnicas modernas de fabricación de cápsulas
o de comprimidos y en particular la técnica llamada de compresión
directa, necesitan disponer de excipientes en forma de sólidos
finamente divididos susceptibles de formar con los principios
activos una mezcla de polvos con propiedades físicas y mecánicas
bien definidas. En particular, esta mezcla debe escurrirse
libremente, es decir que el tiempo de escurrimiento de 100 g de tal
mezcla, medida de acuerdo con la prueba
2-9-16 de la farmacopea europea,
debe ser inferior a 10 s. Esta mezcla debe ser también comprimible,
propiedad que puede ser evaluada a partir de la medición de la
capacidad de compactación descrita en la prueba
2-9-15 de la farmacopea europea: la
diferencia de los volúmenes aparentes de la mezcla después de 10 y
500 compactaciones en un aparato normalizado, debe así ser de
preferencia inferior a 20 ml. Los comprimidos obtenidos deben tener
características mecánicas aceptables, es decir tener una resistencia
a la ruptura (también llamada dureza) de preferencia superior a 30
N, medida de acuerdo con el protocolo
2-9-8 de la farmacopea europea, y
una friabilidad medida de acuerdo con el protocolo
2-9-7 de la farmacopea europea, de
preferencia inferior a 0,5%.
Ahora bien la mayor parte de los agentes
tensioactivos disponibles y utilizables para aplicaciones
farmacéuticas, no responden a estas exigencias porque o bien ellos
son líquidos o pastosos a temperatura ordinaria o bien se trata de
sólidos con granulometría muy elevada, tales como conchas por
ejemplo. La trituración de tales conchas en forma de polvos finos
es extremadamente difícil y costosa, porque los agentes
tensioactivos orgánicos tienen puntos de fusión frecuentemente
bajos, del orden de 50ºC a 100ºC y funden bajo el efecto del
calentamiento en las trituradoras. Además los rendimientos de
trituración para obtener polvos de algunas decenas a algunas
centenas de micrones son malos.
El estearato de magnesio es uno de los escasos
agentes tensioactivos que está disponible en forma de polvo fino, y
que puede ser incorporado directamente a un comprimido. Pero este
producto es esencialmente utilizado como lubricante y no puede ser
utilizado en concentraciones elevadas a causa de su efecto nefasto
en la dureza del comprimido.
Para obtener formas sólidas, en particular
comprimidos, que contengan un principio activo poco soluble cuya
biodisponibilidad debe ser mejorada, se preparan hoy suspensiones
acuosas o soluciones en disolventes orgánicos, del principio activo
y del agente tensioactivo, luego se pulverizan esas dispersiones o
soluciones sobre soportes sólidos. Por ejemplo, la solicitud
internacional publicada bajo el número WO 90/01329 divulga un
procedimiento consistente en la preparación de una mezcla íntima de
un polímero gastroresistente, de un agente tensioactivo no iónico y
de un principio activo de naturaleza proteica, en un disolvente
orgánico tal como el metanol, el etanol, la acetona y el cloruro de
metileno, luego en la evaporación del disolvente para obtener un
polvo que pueda eventualmente ser incorporado en un comprimido.
Pero la utilización de disolventes orgánicos limita la utilización
industrial de este procedi-
miento.
miento.
La solicitud de patente europea EP 1 273 293
divulga un procedimiento de preparación de FENOFIBRATO micronizado
en disolución mejorada que consiste en preparar una suspensión
acuosa de este principio activo poco soluble en presencia de un
polímero hidrófilo y eventualmente de un agente tensioactivo, luego
en pulverizar esta suspensión sobre un soporte sólido hidrosoluble
en un lecho fluidizado. El granulado obtenido puede ser comprimido
o introducido en una cápsula. El mejoramiento de la solubilidad y de
la biodisponibilidad del FENOFIBRATO por este procedimiento está
por consiguiente unida a una forma particular, micronizada, del
principio activo y a un procedimiento de preparación específico en
presencia de polímero; ella no está unida principalmente al agente
tensioactivo, puesto que su presencia es opcional. Tal procedimiento
es largo y costoso porque necesita de los equipos sofisticados
tales como lechos fluidizados o atomizadores. La solicitud DE1999 13
606 A muestra una composición pulverulenta por la solubilización de
un agente activo. Ella divulga que una solución acuosa que contiene
polivinilo pirrolideno y Cremophor RH 40 (aceite de resina
hidrogenado en 40 moles de óxido de etileno) es transformada en
polvo mediante secado por dispersión; dicho polvo es incorporado en
un comprimido que contiene la ciclosporina.
La solicitud de patente europea EP 0 639 638 A
muestra un pasta acuosa alquil sulfato de sodio (C14, C15) y alquil
éster sulfato de sodio (C13-C15) mezclado con una
mezcla de sal de sodio de un copolímero del ácido maleico y
acrílico con la sílice pirogenada; dicha pasta es granulada con la
zeolita A y un carbonato. Los gránulos obtenidos se escurren
libremente.
La solicitud de patente europea EP 10 153 870 A
muestra una composición de agente tensioactivo pulverulenta que se
escurre libremente, obtenida por extrusión a 130ºC de una mezcla de
almidón de arroz, de agua y de lecitina para ser utilizada en la
industria alimenticia. El soporte sólido presenta tamaños de
partículas de 1 a 100 micrómetros.
La solicitud WO 03/0060052, traducción en EP 1
413 310 A, muestra una composición pulverulenta que contiene
manitol o ciclodextrina, Tween 80 y un principio activo ("bone
morphogenetic protein"), obtenida mediante secado por
dispersión.
Los inventores han buscado por consiguiente
desarrollar un método simple que no tenga los inconvenientes
expuestos anteriormente, de preparación de composiciones sólidas,
imposibles de aplicar en uso farmacéutico, dietético, alimenticio o
cosmético en forma de comprimidos, de cápsulas, de pastas para
mascar, de gránulos o de cualquier otra forma sólida, que tenga
propiedades mecánicas convenientes, mezclando simplemente al menos
un principio activo poco soluble en el agua y un agente
tensioactivo solubilizante que permite mejorar la biodisponibilidad
del principio activo, seguido de una etapa de compresión sin adición
de disolvente.
Ha sido encontrado que se podía resolver el
problema presentado preparando composiciones tensioactivas
caracterizadas porque ellas incluyen al menos un agente
tensioactivo líquido o pastoso a temperatura ambiente y un soporte
sólido de masa con volumen aparente después de la compactación
(farmacopea europea 2-9-15) inferior
a 0,5, en el cual el o los agentes tensioactivos son absorbidos.
Seleccionando juiciosamente el soporte, se pueden formar
composiciones tensioactivas que contienen de 1% a 90% de un agente
tensioactivo líquido o pastoso a temperatura ambiente y de 99% a
10% de un sólido. El agente tensioactivo obtenido se presenta en
forma de un polvo o de un granulado de algunas decenas o algunas
centenas de micrones de diámetro, que posee una buen escurrimiento,
una buena capacidad para la compresión directa o para la granulación
húmeda y es capaz de liberar dicho agente tensioactivo en presencia
de un medio biológico tal como el líquido gástrico o el líquido
intestinal. Una vez liberado así en la proximidad del principio
activo, el agente tensioactivo puede jugar el rol de solubilizante
del principio activo.
Es por esto que, de acuerdo con un primer
aspecto, la invención tiene por objeto, una composición tensioactiva
(C_{T}) pulverulenta, caracterizada porque ella consiste
esencialmente en una mezcla de 1% a 90% en peso de un agente
tensioactivo (TA) líquido o pastoso a una temperatura comprendida
entre 10ºC y 35ºC y de 10% a 99% en peso de un soporte sólido
seleccionado entre el fosfato de calcio o los aluminosilicatos, y
porque ella se escurre libremente, el tiempo de escurrimiento,
medido por el método 2.9.16 de la Farmacopea europea 4ta. edición
por medio de un embudo de escurrimiento normalizado descrito en la
figura 2-9-16-2 de
la Farmacopea europea, de 100 g de dicha composición C_{T}, es
inferior o igual a 10 s.
Como agente tensioactivo líquido o pastoso a una
temperatura comprendida entre 10ºC y 35ºC, se designa en particular
pero de forma no limitativa, los ésteres de sorbitan etoxilados, los
ésteres de azúcares, tales como los ésteres de lactosa, de
sacarosa, de xilosa, de manitol o de xilitol, los alcoholes grasos
etoxilados, los ácidos grasos y sus sales, los ácidos grasos
etoxilados, los ésteres de poligliceroles, los copolímeros de óxido
de propileno y de óxido de etileno, los fosfolípidos o lecitinas,
los acilatos con cadena grasa de aminoácidos, los triglicéridos de
origen vegetal o sintético y sus derivados etoxilados, los
monoglicéridos acetilados, el lauril sulfato de sodio y sus
derivados o también el ácido taurocólico y sus derivados.
Entre los agentes tensioactivos citados
anteriormente, se encuentran además particularmente:
El monooleato de sorbitan eicosaetoxilado
(índice OE = 20; HLB = 15; líquido a temperatura ambiente),
comercializado por ejemplo con el nombre de marca MONTANOX^{TM}
80;
El trioleato de sorbitan eicosaetoxilado (índice
OE = 20; HLB = 12; líquido a temperatura ambiente), comercializado
por ejemplo con el nombre de marca MONTANOX^{TM} 85;
El monolaurato de sorbitan eicosaetoxilado
(índice OE = 20; HLB = 15; líquido a temperatura ambiente),
comercializado por ejemplo con el nombre de marca MONTANOX^{TM}
20;
El alcohol láurico tricosaetoxilado (índice OE =
23; HLB = 16,9; cera a temperatura ambiente), comercializado por
ejemplo con el nombre de marca SIMULSOL^{TM} P23;
El aceite de resina hidrogenado
pentacosaetoxilado (índice OE = 25; HLB = 12; líquido viscoso a
temperatura ambiente), comercializado por ejemplo con el nombre de
marca SIMULSOL^{TM} 1292;
El aceite de resina hidrogenado
tetracontaetoxilado (índice OE = 40; HLB 14, líquido pastoso a
temperatura ambiente), comercializado por ejemplo con el nombre de
marca SIMULSOL^{TM} 4000 ó SIMULSOL^{TM} 1293;
El aceite de resina hexacontaetoxilado (índice
OE = 60; HLB = 14; líquido pastoso a temperatura ambiente),
comercializado por ejemplo con el nombre de marca SIMULSOL^{TM}
1285;
El ácido oleico decaetoxilado (índice OE = 10;
HLB = 13; líquido a temperatura ambiente), comercializado por
ejemplo con el nombre de marca SIMULSOL^{TM} 2599.
Se podrán utilizar también mezclas de todos esos
agentes tensioactivos entre ellos o con un agente tensioactivo más
lipófilo tal como el monooleato de sorbitan, (HLB = 4,3),
comercializado con el nombre de marca MONTANE^{TM} 80.
En la composición tensioactiva C_{T} tal como
es definida anteriormente, el soporte sólido tiene generalmente una
masa con volumen aparente después de la compactación, inferior a
0,5. Por masa con volumen aparente, se designa la relación M/V en
la cual M representa la masa del material y V su volumen aparente.
La masa con volumen aparente \mu es determinada de acuerdo con el
protocolo experimental 2-9-15 de la
Farmacopea europea. Como ejemplos de tal soporte sólido, están
aquellos en forma de polvos finos o granulados de algunas decenas a
algunas centenas de micrones, solubles o no en medio acuoso, y que
presentan una gran superficie específica. Se puede citar por
ejemplo el fosfato de calcio, o los aluminosilicatos. Entre estos
productos, se prefieren aquellos que son comprimibles y con una
superficie específica muy grande, como por ejemplo los fosfatos de
calcio comercializados con el nombre de marca FUJICALIN^{TM} o los
aluminosilicatos comercializados con el nombre de marca
NEUSILIN^{TM}.
De acuerdo con otra característica preferida, la
composición (C_{T}) tal como es definida anteriormente, tiene una
capacidad de compactación inferior a 20 ml en la prueba
2-9-15 de la Farmacopea europea.
De acuerdo con una última característica
preferida, la composición (C_{T}) tal como es definida
anteriormente, presenta tamaños de partículas inferiores a 1000
\mum, de preferencia comprendidas entre aproximadamente 5 \mum
y aproximadamente 500 \mum, de preferencia aún entre
aproximadamente 10 y aproximadamente 250 \mum, medidas utilizando
un granulómetro láser o una serie de tamices normalizados de acuerdo
con las prescripciones de la farmacopea europea
2-1-4.
De acuerdo con un segundo aspecto, la invención
tiene por objeto, un procedimiento de preparación de la composición
tensioactiva (C_{T}) tal como es definida anteriormente,
caracterizado porque se absorbe de 1% a 80% en peso de un agente
tensioactivo líquido o pastoso a una temperatura comprendida entre
10ºC y 35ºC sobre de 20% a 99% en peso de un soporte sólido.
La absorción puede hacerse mediante el mezclado
en un homogeneizador mecánico tal como por ejemplo un mezclador de
marca DIOSNA^{TM} o Lodige^{TM}. Este procedimiento es preferido
si el soporte sólido es insoluble en el agua, como por ejemplo el
fosfato de calcio. En este caso, el agente tensioactivo líquido es
vertido bajo agitación en el mezclador previamente cargado con el
soporte líquido hasta la obtención de un producto de aspecto seco y
homogéneo. El mismo puede también hacerse por un procedimiento de
absorción-granulación. Este es ventajosamente
utilizado en el caso de soportes sólidos solubles tal como la
lactosa. Se vierte entonces el agente tensioactivo líquido en la
lactosa hasta la obtención de una mezcla seca y homogénea, luego se
añade aproximadamente 2% de agua en esa mezcla para obtener un
granulado con diámetro medio aproximadamente de 200 a 500
\mum.
Ello puede también hacerse mediante
pulverización del agente tensioactivo líquido (puro o en solución)
en el soporte sólido en un lecho fluidizado, en el cual una
corriente de aire caliente pone en movimiento el soporte sólido y
elimina eventualmente el disolvente en el cual es disuelto el agente
tensioactivo. Este disolvente es de preferencia el agua.
En estos diferentes procedimientos, es posible
calentar el agente tensioactivo o la solución de agente tensioactivo
que se desea absorber sobre el soporte sólido, a fin de disminuir
la viscosidad de los líquidos y facilitar la repartición sobre el
soporte sólido. Las proporciones de agentes tensioactivos que pueden
ser absorbidas sobre los soportes dependen de la naturaleza del
soporte y de su superficie específica. Ellas pueden ir de
aproximadamente 1 a aproximadamente 95%, lo más frecuente de 1 a 80%
en peso, del producto final obtenido.
Para mejorar aún más la biodisponibilidad del
activo, co-disolventes o hidrotropos, tales como por
ejemplo glicerol, glicoles, aceites minerales o vegetales,
alcoholes ligeros..., pueden ser absorbidos conjuntamente con los
agentes tensioactivos sobre el soporte sólido.
De acuerdo con un tercer aspecto, la invención
tiene por objeto una composición (C) comestible caracterizada
porque ella incluye:
- (a)
\;
- - una cantidad no nula de al menos un principio activo (PA),
- (b)
\;
- - una cantidad no nula y hasta 80% de al menos una composición tensioactiva (C_{T}) tal como es definida anteriormente y porque la relación ponderal en (C_{T})/(PA) es superior o igual a 0,25 e inferior o igual a 20 y de preferencia superior o igual a 1 e inferior o igual a 10,
- y eventualmente
- (c)
\;
- - hasta 95% en peso de uno o varios excipientes comestibles,
- teniendo entendido que la suma de los porcentajes relativos al peso de los componentes (a) (b) y (c) es igual a 100%.
Por excipiente comestible, se designan los
excipientes usualmente utilizados en la preparación de formas
galénicas destinadas a la administración oral. Para los
comprimidos, se entienden tanto los excipientes del núcleo de la
formulación como los excipientes de recubrimiento de dicho núcleo.
Se citan más particularmente los diluentes como la lactosa, los
almidones, las celulosas microcristalinas, los fosfatos o carbonato
de calcio, los aglomerantes como los alcoholes polivinílicos, la
povidona, los derivados de la celulosa, los almidones
pre-gelatinizados, los lubricantes como el
estearato de magnesio, el ácido esteárico, los aceites vegetales
hidrogenados, los triglicéridos de síntesis, el talco, los agentes
de escurrimiento como las sílices, los desintegrantes como las
carboximetilcelulosas, las povidonas reticuladas, los agentes
humidificantes como los polisorbatos, el laurilsulfato de sodio,
las lecitinas, los polímeros filmógenos como los polímeros
acrílicos, los polímeros celulósicos, los alcoholes polivínicos,
los plastificantes como la glicerina, los polietileno glicoles, el
propileno glicol, los monoglicéridos acetilados, la triacetina, las
ftaleínas, los agentes colorantes en formas de lacas o de pigmentos
como los óxidos de hierro o de titanio.
Por comestible se entiende toda composición que
se ingiera ya se trate de medicamentos, de productos destinados a
una aplicación cosmética o de complementos alimenticios. Puede
también tratarse de productos de confitería o de extractos de
vegetales.
De acuerdo con una característica particular la
composición (C) tal como es definida anteriormente contiene hasta
20% en peso del principio activo (PA).
De acuerdo con una característica particular la
composición (C) tal como es definida anteriormente contiene hasta
80% en peso de la composición tensioactiva (C_{T}) tal como es
definida anteriormente.
De acuerdo con otra característica preferida, la
composición (C) tal como es definida anteriormente, se presenta en
forma de un sólido pulverulento que se escurre libremente, el tiempo
de escurrimiento de 100 g de agente tensioactivo es inferior a 10 s
en la prueba 2-9-16 de la Farmacopea
europea.
De acuerdo con otra característica preferida, la
composición (C) tal como es definida anteriormente, tiene una
capacidad de compactación inferior a 20 ml en la prueba
2-9-15 de la Farmacopea europea.
De acuerdo con una última característica
preferida, la composición (C) tal como es definida anteriormente,
presenta tamaños de partículas inferiores a 1000 \mum, de
preferencia comprendida entre aproximadamente 5 \mum y
aproximadamente 500 \mum, de preferencia aún entre aproximadamente
10 y aproximadamente 250 \mum, medidas utilizando un granulómetro
láser o una serie de tamices normalizados de acuerdo con las
prescripciones de la farmacopea europea
2-1-4.
La composición (C) tal como es definida
anteriormente puede ser puesta en práctica más particularmente en
forma de comprimidos, de cápsulas, de pastas para mascar o
gránulos.
De acuerdo con un cuarto aspecto, la invención
tiene por objeto, la utilización de la composición tensioactiva
(C_{T}) como agente solubilizante de un principio activo (PA).
\newpage
De acuerdo con un último aspecto, la invención
tiene por objeto, la utilización de la composición tensioactiva
(C_{T}) tal como es definida, como agente solubilizante en
comprimidos, cápsulas, pastas para mascar o confiterías.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
aunque sin limitarla.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se preparan agentes tensioactivos en forma de
polvos por absorción de diferentes agentes tensioactivos líquidos
sobre un soporte sólido poroso, el fosfato de calcio
FUJICALIN^{TM} SG comercializado por Fuji, Japón. Los diferentes
agentes tensioactivos utilizados sucesivamente son:
- el MONTANOX^{TM} 80, el SIMULSOL^{TM} P23, el SIMULSOL^{TM} 1292, el SIMULSOL^{TM} 4000, la mezcla MONTANE^{TM} 80 / MONTANOX^{TM} 80, en proporción ponderal 84/16 y la mezcla MONTANE^{TM} 80 / MONTANOX^{TM} 80 en proporción ponderal 65/35.
400 g de soporte sólido son introducidos en la
cuba de un mezclador DIOSNA^{TM} V10. 270 g de agente tensioactivo
previamente recalentado en cámara caliente si es necesario, son
pesados luego introducidos de forma continua con la ayuda del
embudo en el polvo y bajo agitación a 205 vueltas/minuto.
Las características de los agentes tensioactivos
en forma de polvo obtenidos, son determinadas de acuerdo con los
protocolos 2-9-16 de la farmacopea
europea para el tiempo de escurrimiento, y
2-9-15 (volumen aparente) para la
capacidad de compactación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen sin compactar, 100 g de polvo en
un embudo normalizado descrito en la figura
2-9-16-2 de la
farmacopea europea cuyo orificio ha sido previamente obturado. Se
libera el orificio y se mide el tiempo de escurrimiento de la
totalidad de la muestra. Se efectúan tres determinaciones.
El resultado consistente o bien en la media de
las tres medidas en condiciones de que ninguno de los valores
individuales no se aleje de más de 10% del valor medio o bien en la
media de los dos valores extremos, si los valores individuales se
alejan de más de 10% del valor medio, representa la capacidad al
escurrimiento del polvo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una probeta seca, de 250 ml, graduada cada 2
mil, de masa 220 \pm 40 g, se vierten 100 g del polvo obtenido y
se mide el volumen aparente no compactado V_{0} a 1 ml aproximado.
Se fija la probeta en el soporte de la máquina de compactar con
marca ERWEKA^{TM}, dicho soporte con su dispositivo de fijación
tiene una masa de 450 \pm 5 g y dicha máquina puede provocar por
minuto 250 \pm 15 impactos de una altura de 3 \pm 0,2 mm.
Se hace soportar en el polvo, 10, 500 luego 1250
impactos leyendo respectivamente los volúmenes después de 10
impactos (V_{10}), después de 500 impactos (V_{500}) y después
de 1250 impactos (V_{1250}). Si la diferencia V_{500} -
V_{1250} es superior a 2 ml se hace soportar 1250 nuevos impactos
y se mide el volumen después de 2500 impactos (V_{2500}).
Estas medidas permiten expresar los siguientes
resultados:
- -
- el volumen aparente antes de la compactación o volumen a granel: V_{0};
- -
- el volumen aparente después de la compactación o volumen compactado: V_{1250} (o, llegado el caso: V_{250});
- -
- la capacidad de compactación: V_{10} - V_{500};
- -
- la masa con volumen aparente antes de la compactación o masa con volumen del producto a granel: m/V_{0};
- -
- la masa con volumen aparente después de la compactación o masa con volumen del producto compactado: m/V_{1250} (o, llegado el caso: m/V_{2500})
Generalmente es admitido que los polvos que
presentan tiempos de escurrimiento inferiores a 10 segundos y
capacidades de compactación inferiores a 20 ml poseen las cualidades
requeridas de escurrimiento libre y de compresión para ser
utilizados en la fabricación de comprimidos o cápsulas.
La granulometría del polvo obtenido es obtenida
al determinar el diámetro medio con un granulómetro láser
Mastersizer^{TM} de Malvern.
Los resultados son consignados en la tabla
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Se reproduce la prueba del ejemplo 1
reemplazando el soporte sólido FUJICALIN^{TM} SG por un
aluminio-metasilicato de magnesio NEUSILIN^{TM}
US2 comercializado por Fuji, Japón. En este caso, 600 g de cada uno
de los agentes tensioactivos iniciales son mezclados con 200 g de
NEUSILIN en el mezclador DIOSNA^{TM} V10. Los agentes
tensioactivos en forma de polvos obtenidos presentan las siguientes
características:
En un mezclador de tipo DIOSNA^{TM} V100, se
introducen 10 kg de un
aluminio-metasilicato de magnesio
(NEUSILIN^{TM} US2 - Fuji) en el cual se vierten progresivamente 23,5 kg de polisorbato 80 (MONTANOX^{TM} 80 -Seppic) por medio de una bomba, manteniendo a la vez una agitación a la velocidad 1 en el mezclador durante 2 minutos a temperatura ambiente. Se obtiene un agente tensioactivo en forma de polvo que presenta las siguientes características:
(NEUSILIN^{TM} US2 - Fuji) en el cual se vierten progresivamente 23,5 kg de polisorbato 80 (MONTANOX^{TM} 80 -Seppic) por medio de una bomba, manteniendo a la vez una agitación a la velocidad 1 en el mezclador durante 2 minutos a temperatura ambiente. Se obtiene un agente tensioactivo en forma de polvo que presenta las siguientes características:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Procetofeno ó
2-[4-(4-clorobenzoil)
fenoxil]-2-metilpropionato de
isopropilo, comercializado con el nombre de FENOFIBRATE^{TM}, es
un principio activo inhibidor de la síntesis hepática del colesterol
y de los glicéridos plasmáticos. Él es prácticamente totalmente
insoluble en el agua (solubilidad < 3 mg/l. Se estudian las
cinéticas de disolución del FENOFIBRATE^{TM} utilizando un aparato
Dissolutest^{TM} DT600 ERWEKA, regulado a 37ºC \pm 0,5ºC, con
una rotación de las aspas de 200 vueltas/minuto. El medio de
disolución está constituido por 500 ml de un medio tampón con pH
1,7 preparado conforme a la Farmacopea europea. Extracciones son
efectuadas regularmente, luego son seguidamente filtradas con la
ayuda de un filtro jeringuilla y la cantidad de FENOFIBRATE^{TM}
en estas extracciones está determinada por Cromatografía Líquida de
Alto Rendimiento (HPLC) provista de un detector UV a
286 nm.
286 nm.
En una experiencia preliminar, se demuestra la
capacidad del SIMULSOL^{TM} 4000 para hacer soluble el
FENOFIBRATE^{TM}. Para esto, se introducen 1500 mg de FENOFIBRATE^{TM} y 1000 mg de SIMULSOL^{TM} 4000 en el tampón y se miden las cantidades de principio activo que pueden ser solubles con el paso del tiempo. La cantidad de FENOFIBRATE^{TM}, expresada en % del FENOFIBRATE^{TM} total introducido, aumenta rápidamente hasta un valor meseta de 1% aproximadamente. Se estudian seguidamente las cinéticas de disolución del FENOFIBRATE^{TM} contenido en las cápsulas de Lipanthyl^{TM} 200, un medicamento comercializado en el mercado francés. El protocolo puesto en práctica es el preconizado en el capítulo 2-9-13 de la Farmacopea europea; se utiliza el mismo aparato Dissolutest ERWEKA^{TM}, en las mismas condiciones que anteriormente. Son efectuadas extracciones después de 5, 10, 20 y 30 minutos, filtradas, luego analizadas por HPLC provista de un detector UV a 286 nm. Los resultados que siguen confirman la muy débil solubilidad del FENOFIBRATE^{TM}. Al cabo de 30 min de agitación, se introduce el agente tensioactivo en forma de polvo fabricado a partir de NEUSILIN^{TM} y de SIMULSOL^{TM} 4000 cuya preparación es descrita en el ejemplo 3. La masa del agente tensioactivo polvo introducida es igual a la masa de FENOFIBRATE^{TM} contenida en la cápsula. En consecuencia, la relación SIMULSOL^{TM} 400/FENOFIBRATE^{TM} es la misma que la puesta en práctica en la experiencia preliminar. Nuevas extracciones son efectuadas 5, 10, y 20 min después de la introducción del agente tensioactivo en forma de polvo. La cantidad de FENOFIBRATE^{TM} aumenta rápidamente hasta el mismo valor meseta de 1% que en la experiencia preliminar. El efecto solubilizante del agente tensioactivo en forma de polvo es así demostrada; este es equivalente al de la forma inicial del tensioactivo.
FENOFIBRATE^{TM}. Para esto, se introducen 1500 mg de FENOFIBRATE^{TM} y 1000 mg de SIMULSOL^{TM} 4000 en el tampón y se miden las cantidades de principio activo que pueden ser solubles con el paso del tiempo. La cantidad de FENOFIBRATE^{TM}, expresada en % del FENOFIBRATE^{TM} total introducido, aumenta rápidamente hasta un valor meseta de 1% aproximadamente. Se estudian seguidamente las cinéticas de disolución del FENOFIBRATE^{TM} contenido en las cápsulas de Lipanthyl^{TM} 200, un medicamento comercializado en el mercado francés. El protocolo puesto en práctica es el preconizado en el capítulo 2-9-13 de la Farmacopea europea; se utiliza el mismo aparato Dissolutest ERWEKA^{TM}, en las mismas condiciones que anteriormente. Son efectuadas extracciones después de 5, 10, 20 y 30 minutos, filtradas, luego analizadas por HPLC provista de un detector UV a 286 nm. Los resultados que siguen confirman la muy débil solubilidad del FENOFIBRATE^{TM}. Al cabo de 30 min de agitación, se introduce el agente tensioactivo en forma de polvo fabricado a partir de NEUSILIN^{TM} y de SIMULSOL^{TM} 4000 cuya preparación es descrita en el ejemplo 3. La masa del agente tensioactivo polvo introducida es igual a la masa de FENOFIBRATE^{TM} contenida en la cápsula. En consecuencia, la relación SIMULSOL^{TM} 400/FENOFIBRATE^{TM} es la misma que la puesta en práctica en la experiencia preliminar. Nuevas extracciones son efectuadas 5, 10, y 20 min después de la introducción del agente tensioactivo en forma de polvo. La cantidad de FENOFIBRATE^{TM} aumenta rápidamente hasta el mismo valor meseta de 1% que en la experiencia preliminar. El efecto solubilizante del agente tensioactivo en forma de polvo es así demostrada; este es equivalente al de la forma inicial del tensioactivo.
La figura 1 es un gráfico que pone en evidencia
los resultados del presente estudio.
Se estudia ahora la disolución de
FENOFIBRATE^{TM} contenido en comprimidos. Además del principio
activo, los comprimidos contienen lactosa y celulosa microcristalina
como diluentes y aglomerantes respectivamente, estearato de
magnesio como agente lubricante y el agente tensioactivo en forma de
polvo fabricado a partir de NEUSILIN^{TM} y de SIMULSOL^{TM}
4000, cuya preparación es descrita en el ejemplo 2, como
solubilizante del FENOFIBRATE^{TM}. Tres series de comprimidos,
con relaciones tensioactivas polvo [C_{T}] / FENOFIBRATO [PA]
diferentes, así como una fórmula modelo, son preparadas. Para
fabricar los comprimidos, se mezcla inicialmente el conjunto de los
polvos en un mezclador Turbula^{TM} luego se comprimen por medio
de una prensa rotativa Frogerais^{TM} MR6, equipada con 6
punzones de 11 cm de diámetro. La composición y las características
de los comprimidos obtenidos son dadas en la tabla que aparece a
continuación. Todos tienen friabilidades y dureza aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ubica una muestra de 20 comprimidos en un
tamiz nº1000 (1000 \mum) y se eliminan los polvos libres por
medio de aire comprimido. Se pesan luego los comprimidos, después se
les ubica en un tambor rotativo de marca ERWEKA^{TM} con diámetro
interior 290 mm, constituido por un polímero sintético transparente
con superficies interiores pulidas que no producen electricidad
estática, montado en un sistema de arrastre cuya velocidad de
rotación es de 25 \pm 1 vueltas por minuto. Se procede a 100
rotaciones, los comprimidos que salen del tambor, son liberados de
los polvos libres con el aire comprimido y pesados en mg. Si la
pérdida de masa es superior a 1% la operación es repetida dos veces
de nuevo y el resultado es la media de los tres resultados. La
friabilidad es expresada en términos de pérdida de masa y calculada
en porcentaje de la masa inicial.
\vskip1.000000\baselineskip
La dureza de los comprimidos está determinada
por medio de un aparato con dos mordazas que posibilitan la
medición de la resistencia a la ruptura del comprimido por
aplastamiento entre las dos mordazas. La medida es efectuada en 10
comprimidos. El resultado es el valor medio de las fuerzas medidas
en Newton.
\vskip1.000000\baselineskip
Las cinéticas de disolución de los comprimidos
preparados anteriormente, son realizadas conforme al protocolo
2-9-3 de la Farmacopea europea.
Un aparato Dissolutest^{TM} ERWEKA^{TM}
regulado a 37ºC \pm 0,5ºC con una rotación de las aspas de 200
vueltas/min es utilizado. Los medios de disolución son medios
tampones con pH 1,7 y 7,2 preparados conforme a la Farmacopea
europea, con volumen de 500 ml. Extracciones son efectuadas después
de 5, 10, 15, 20, 30 y 45 minutos. Estas extracciones son
seguidamente filtradas con la ayuda de un filtro jeringuilla, luego
analizadas por HPLC provista de un detector UV a 286 nm. Los
resultados de las dosis son expresadas en porcentajes de la
cantidad de FENOFIBRATO introducida. Las tablas que siguen, muestran
la evolución de este porcentaje en el curso del tiempo. Pone en
evidencia un muy significativo aumento del porcentaje de FENOFIBRATO
disuelto en relación con la prueba modelo cuando se aumenta la
cantidad de agente tensioactivo de acuerdo con la invención en los
comprimidos, cualquiera que sea el pH.
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0.5cm% de la cantidad máxima de FENOFIBRATO que puede ser soluble- Medio tampón pH 1,7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0.5cm% de la cantidad máxima de FENOFIBRATO que puede ser soluble- Medio tampón pH 7,2
\newpage
Se reproduce la experiencia descrita en el
ejemplo 7 pero utilizando el agente tensioactivo en forma de polvo
constituido por NEUSILIN^{TM} y por MONTANOX 80^{TM}, cuya
fabricación es descrita en el ejemplo 3. La composición de los
comprimidos preparados y sus características, son dadas a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Su disolución es estudiada en dos medios
tampones con pH 1,7 y 7,2 respectivamente, utilizando el protocolo
descrito en el ejemplo 5. Los resultados obtenidos figuran en la
tabla que sigue y muestran que el agente tensioactivo en forma de
polvo permite una disolución netamente mejorada en relación con un
comprimido modelo sin agente tensioactivo polvo.
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0.5cm% de la cantidad máxima de FENOFIBRATO que puede ser soluble- Medio tampón pH 1,7
\hskip0.5cm% de la cantidad máxima de FENOFIBRATO que puede ser soluble- Medio tampón pH 7,2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La teofilina es un antihistamínico poco soluble
en el agua (solubilidad máxima 8 mg/l). Se busca fabricar un
comprimido de teofilina con biodisponibilidad mejorada. Para esto se
realizan las mezclas de polvos descritas en la tabla que sigue
utilizando ya sea el agente tensioactivo compuesto por
FUJICALIN^{TM} y por MONTANOX^{TM} 80 cuya preparación es
descrita en el ejemplo 1, ya sea el agente tensioactivo compuesto
por NEUSILIN^{TM} y por MONTANOX^{TM} 80 cuya preparación es
descrita en el ejemplo 4. Los comprimidos son realizados como
anteriormente en un máquina Frogerais^{TM} MR6. Sus
características son dadas en la tabla que sigue:
Los ensayos de disolución son realizados en un
medio tampón de acetato pH = 4,6, correspondiente al pH del
duodeno en el tracto gastrointestinal, preparado conforme a la
Farmacopea europea 4.02. Los resultados, expresados en % de la
cantidad total de teofilina, muestran que los agentes tensioactivos
polvos incorporados en los comprimidos permiten hacer soluble una
mayor cantidad de teofilina, con cinéticas que dependen de la
naturaleza del agente tensioactivo en polvo.
\hskip0.5cmCinética de disolución de la Teofilina en medio pH 4,6
Claims (13)
1. Composición tensioactiva (C_{T})
pulverulenta, caracterizada porque consiste esencialmente en
una mezcla de 1% a 90% en peso de un agente tensioactivo (TA)
líquido o pastoso a una temperatura comprendida entre 10ºC y 35ºC y
de 10% a 99% en peso de un soporte sólido seleccionado entre el
fosfato de calcio o los aluminosilicatos, y porque se escurre
libremente, el tiempo de escurrimiento medido por el método 2.9.16.
de la Farmacopea europea por medio de un embudo de escurrimiento,
de 100 g de dicha composición C_{T} siendo inferior o igual a 10
s.
2. Composición tensioactiva (C_{T}) tal como
es definida en la reivindicación 1 en la cual el agente tensioactivo
es seleccionado entre los ésteres de sorbitan, los ésteres de
sorbitan etoxilados, los éteres de azúcares, tales como los éteres
de lactosa, de sacarosa, de xilosa, de manitol o de xilito, los
alcoholes grasos etoxilados, los ácidos grasos y sus sales, los
ácidos grasos etoxilados, los ésteres de poligliceroles, los
co-polímeros de óxido de propileno y de óxido de
etileno, los fosfolípidos o lecitinas, los acilatos con cadena grasa
de aminoácidos, los triglicéridos de origen vegetal o sintético y
sus derivados etoxilados, los monoglicéridos acetilados, el lauril
sulfato de sodio y sus derivados o el ácido taurocólico y sus
derivados.
3. Composición tensioactiva (C_{T}) tal como
es definida en la reivindicación 2 en la cual el agente tensioactivo
es seleccionado entre:
El monooleato de sorbitan eicosaetoxilado;
El trioleato de sorbitan eicosaetoxilado;
El monolaurato de sorbitan eicosaetoxilado;
El aceite de resina hidrogenado
pentacosaetoxilado;
El aceite de resina hidrogenado
tetracontaetoxilado;
El aceite de resina hexacontaetoxilado;
El aceite oleico decaetoxilado.
o una mezcla de uno o de varios de estos agentes
tensioactivos entre ellos el monooleato de sorbitan.
4. Composición tensioactiva (C_{T}), tal como
es definida en una de las reivindicaciones 1 a la 3 en la cual el
soporte sólido tiene una masa con volumen aparente después de la
compactación, inferior a 0,5.
5. Composición tensioactiva (C_{T}), tal como
es definida en una de las reivindicaciones 1 a la 4,
caracterizada porque presenta una capacidad de compactación
inferior a 20 ml.
6. Composición tensioactiva (C_{T}), tal como
es definida en una de las reivindicaciones 1 a la 5,
caracterizada porque presenta tamaños de partículas
inferiores a 1000 \mum, más particularmente comprendidos entre 5
\mum y 500 \mum y de preferencia aún 10 \mum y 250
\mum.
7. Procedimiento de preparación de la
composición tensioactiva (C_{T}) tal como es definida en una de
las reivindicaciones 1 a la 6, caracterizado porque absorbe
de 1% a 90% en peso del agente tensioactivo líquido o pastoso a una
temperatura comprendida entre 10ºC y 35ºC sobre 10% a 99% en peso de
soporte sólido.
8. Composición (C) comestible
caracterizada porque incluye:
(a) - una cantidad no nula de al menos un
principio activo (PA),
(b) - una cantidad no nula y hasta 80% de al
menos una composición tensioactiva (C_{T}) tal como es definida
en una de la reivindicaciones 1 a la 6, y porque la relación
ponderal en (C_{T})/(PA) es superior o igual a 0,25 e inferior o
igual a 20 y de preferencia superior o igual a 1 e inferior o igual
a 10,
y eventualmente
(c) - hasta 95% en peso de uno o varios
excipientes comestibles,
siendo entendido que la suma de los porcentajes
ponderales de los componentes (a) (b) y (c) es igual a 100%.
9. Composición tal como es definida en la
reivindicación 8, caracterizada porque contiene hasta 20% en
peso del principio activo (PA).
\newpage
10. Composición tal como es definida en una de
las reivindicaciones 8 ó 9, caracterizada porque contiene
hasta 80% en peso de la composición tensioactiva (C_{T}).
11. Composición tal como es definida en una de
las reivindicaciones 8 a la 10, caracterizada porque se
presenta en forma de un sólido pulverulento que se escurre
libremente, el tiempo de escurrimiento de 100 g de agente
tensioactivo es inferior a 10 s.
12. Utilización de la composición tensioactiva
(C_{T}) tal como es definida en una de las reivindicaciones 1 a
la 6, como agente solubilizante de un principio activo (PA).
13. Utilización de la composición tensioactiva
(C_{T}) tal como es definida en una de las reivindicaciones 1 a
la 6, como agente solubilizante en comprimidos, cápsulas, pastas
para mascar o confiterías.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0450614A FR2868079B1 (fr) | 2004-03-29 | 2004-03-29 | Tensioactifs sous forme de poudre utilisables dans des comprimes ou des gelules procede de preparation et compositions les contenant |
| FR0450614 | 2004-03-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2317174T3 true ES2317174T3 (es) | 2009-04-16 |
Family
ID=34878496
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05300196T Active ES2317174T3 (es) | 2004-03-29 | 2005-03-18 | Agentes tensioactivos en forma de polvo utilizables en comprimidos o capsulas; procedimiento de preparacion y composiciones que los contienen. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050215455A1 (es) |
| EP (1) | EP1582222B1 (es) |
| AT (1) | ATE404224T1 (es) |
| DE (1) | DE602005008791D1 (es) |
| ES (1) | ES2317174T3 (es) |
| FR (1) | FR2868079B1 (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2007323996A1 (en) * | 2006-11-08 | 2008-05-29 | Novavax, Inc. | Method of preparing solid dosage forms of multi-phasic pharmaceutical compositions |
| US7863201B2 (en) * | 2008-03-24 | 2011-01-04 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Methods of forming field effect transistors having silicided source/drain contacts with low contact resistance |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2142824B (en) * | 1983-07-07 | 1987-02-11 | American Home Prod | Pharmaceutical composition containing a liquid lubricant |
| DK148784D0 (da) * | 1984-02-29 | 1984-02-29 | Nexus Aps | Pulverprodukt |
| EP0639638A1 (en) * | 1993-08-18 | 1995-02-22 | The Procter & Gamble Company | Process for making detergent compositions |
| FR2758459B1 (fr) * | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| DE19913606A1 (de) * | 1999-03-25 | 2000-09-28 | Basf Ag | Pulverförmige Solubilisationshilfsstoffe für feste pharmazeutische Darreichungsformen |
| ES2739852T3 (es) * | 2001-07-06 | 2020-02-04 | Veloxis Pharmaceuticals As | Aglomeración controlada |
| CN1310671C (zh) * | 2001-07-09 | 2007-04-18 | 安斯泰来制药有限公司 | 缓释注射剂用组合物的制造方法 |
| US20040121003A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-06-24 | Acusphere, Inc. | Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles |
-
2004
- 2004-03-29 FR FR0450614A patent/FR2868079B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-03-18 AT AT05300196T patent/ATE404224T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-03-18 DE DE602005008791T patent/DE602005008791D1/de active Active
- 2005-03-18 ES ES05300196T patent/ES2317174T3/es active Active
- 2005-03-18 EP EP05300196A patent/EP1582222B1/fr active Active
- 2005-03-28 US US11/091,192 patent/US20050215455A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE602005008791D1 (de) | 2008-09-25 |
| FR2868079A1 (fr) | 2005-09-30 |
| ATE404224T1 (de) | 2008-08-15 |
| EP1582222A1 (fr) | 2005-10-05 |
| FR2868079B1 (fr) | 2007-06-08 |
| US20050215455A1 (en) | 2005-09-29 |
| EP1582222B1 (fr) | 2008-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6932746B2 (ja) | エンザルタミドの製剤 | |
| Ibrahim et al. | Formulation and optimization of lyophilized nanosuspension tablets to improve the physicochemical properties and provide immediate release of silymarin | |
| ES2287971T3 (es) | Dispersiones farmaceuticas solidas con biodisponibilidad incrementada. | |
| ES2731881T3 (es) | Composiciones que comprenden compuestos activos lipófilos y método para su preparación | |
| ES2283821T3 (es) | Composicioon farmaceutica solida que contiene un principio activo lipofilo y su procedimiento de preparacion. | |
| RU2519679C9 (ru) | Фармацевтическая дозированная форма, содержащая полимерную композицию-носитель | |
| CN103002874B (zh) | 基于非索非那定的组合物及其制备方法 | |
| US20120225118A1 (en) | Compositions for delivery of insoluble agents | |
| JPWO2006115198A1 (ja) | 多孔質セルロース凝集体及びその成型体組成物 | |
| WO2006115463A1 (en) | Pharmaceutical dosage forms comprising a lipid phase | |
| JP2007501218A (ja) | 非晶質薬物の吸着物および親油性ミクロ相形成物質の医薬組成物 | |
| Shazly et al. | Dissolution improvement of solid self-emulsifying drug delivery systems of fenofibrate using an inorganic high surface adsorption material | |
| JP2000103737A (ja) | ステロ―ルエステルのタブレット固形投与形態およびその製造方法 | |
| JP2019163327A (ja) | 三種混合製剤 | |
| Beri et al. | Development of fast disintegration tablets as oral drug delivery system-A review | |
| Eckert et al. | Lean production of taste improved lipidic sodium benzoate formulations | |
| ES2317174T3 (es) | Agentes tensioactivos en forma de polvo utilizables en comprimidos o capsulas; procedimiento de preparacion y composiciones que los contienen. | |
| ES2380229T3 (es) | Formas orales sólidas de ebastina | |
| JP2014516961A (ja) | 多粒子医薬組成物 | |
| US20060115524A1 (en) | Method for preparation of an agglomerate using melt agglomeration | |
| JP6361925B2 (ja) | 固形製剤 | |
| Gardouh et al. | Impact on HDL and LDL of Hyperlipidemic Rat Models: Designed Solid Self-Nanoemulsifying Drug Delivery Systems with Atorvastatin and Ezetimibe combination | |
| WO2014122195A1 (en) | Pharmaceutical compositions incorporating low-dose drugs | |
| JP2004518679A (ja) | リポイドビヒクルに分散させたサムパトリラートを含む薬学的組成物 | |
| JP2007131587A (ja) | キノリノン誘導体を有効成分とする医薬組成物、及びその製造方法 |