CN113493467B - 一种改进的喷沙西林氢碘酸盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制药领域，具体提供一种改进的喷沙西林氢碘酸盐制备的方法，所述方法包括1)用水溶解喷沙西林柠檬酸盐，然后加入碘化钠或碘化钾溶液反应，养晶、过滤、洗涤、干燥，即得到喷沙西林氢碘酸盐。本发明方法具有高收率、易操作、毒性小的优点，反应条件温和，有利于产品提纯、中间体储存及杂质控制且获得稳定性良好的喷沙西林氢碘酸盐产品。

Description

一种改进的喷沙西林氢碘酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及一种改进的喷沙西林氢碘酸盐的制备方法。
背景技术
喷沙西林是一种新型青霉素类抗生素药物，主要治疗奶牛的乳房炎，对比传统的抗生素类药物或化学药物，喷沙西林比其他同类产品相比较，具有毒副作用少，疗效显著，低残留等很多优点，是一种动物专用的抗生素药物。喷沙西林最早由英国研发研制，并于1999年8月首次批准上市，目前在国外数十个国家上市并被广泛的使用，获得了良好的疗效。目前国外报道的喷沙西林氢碘酸盐制备方法主要包括如下：
DE1014114公开了一种青霉素酯的合成方法，其中该方法包括将青霉素钾或者青霉素钠与氯甲酸乙酯反应生成混合酸酐后，再与2-羟基三乙胺反应，生成游离态的喷沙西林，再用酸调pH后，加入碘化钠或碘化钾反应，生成相应的喷沙西林氢碘酸盐。
US2880203公开了一种齐霉素衍生物的合成工艺，该方法包括青霉素三乙胺的盐与氯甲酸乙酯反应生成混合酸酐后，再与2-羟基三乙胺反应，生成游离态的喷沙西林，再用酸调pH后，加入碘化钠或碘化钾反应，生成相应的喷沙西林氢碘酸盐；
上述两种工艺均存在采用高毒性且易挥发的氯甲酸乙酯，对环境不友好，对生产人员损害大，不利于工业化生产。
CN103539802A公开了一种喷沙西林氢碘酸盐制备方法，该方法包括在有机相溶剂中，青霉素钠或者青霉素钾与2-氯代三乙胺或2-氯代三乙胺盐酸盐进行反应，反应温度为20～80℃，反应完后去除有机溶剂和氯化钠或者氯化钾，得到游离态的喷沙西林，游离态的喷沙西林经酸化后，与碘化盐反应得到喷沙西林氢碘酸盐。但是该方法由于采用一锅法，不利产品的提纯、中间体的储存及杂质的控制，且使用极性较强的酸，产品的稳定性不好。
发明内容
针对以上技术现状，本发明提供一种改进的喷沙西林氢碘酸盐制备的方法。本发明方法具有高收率、易操作、毒性小的优点，是有利于产品提纯、中间体储存及杂质控制且获得稳定性良好的喷沙西林氢碘酸盐产品的合成方法。所述改进的喷沙西林氢碘酸盐制备的方法包括：
1)用水溶解喷沙西林柠檬酸盐，然后加入碘化钠或碘化钾水溶液反应，养晶、过滤、洗涤、干燥，即得到喷沙西林氢碘酸盐。
本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法进一步包括步骤1)用水溶解喷沙西林柠檬酸盐在20℃～40℃下进行。作为示例性的说明，可以在20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、或40℃下进行溶解。
本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法进一步包括步骤1)的反应在0℃～5℃搅拌下进行。作为示例性说明0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、或5℃下搅拌进行反应。
本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法进一步包括步骤1)中养晶1～2小时。
本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法进一步包括步骤1)中洗涤溶剂为水。
本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法进一步包括步骤1)中干燥条件为20～40℃干燥至恒重。作为示例性的说明，可以在20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃或40℃下进行干燥。
本发明方法中，作为实施方案之一，所述改进的喷沙西林氢碘酸盐制备的方法包括：1)在20℃～40℃下，用水溶解喷沙西林柠檬酸盐，搅拌至溶清；加入碘化钠或碘化钾溶液，在0℃～5℃搅拌下进行反应，养晶1～2小时；过滤，滤饼用水洗涤；在20～40℃干燥至恒重，得到喷沙西林氢碘酸盐。
本发明提供一种中间体，所述中间体为式(I)的喷沙西林柠檬酸盐：
Figure BDA0002416972130000031
所述喷沙西林柠檬酸盐的熔点为110-114℃，所述喷沙西林柠檬酸盐液质图谱如图1，ESI扫描模式图谱如图2～3所示。
本发明还提供一种中间体如式(I)的喷沙西林柠檬酸盐的方法，所述方法包括：
1-1)在0℃～10℃下，用水溶解β-氯代三乙胺盐酸盐，加入碳酸钾溶液，温度控制在0℃～20℃，静置；分层，上层有机相即为β-氯代三乙胺；
1-2)将上层有机相与溶剂、青霉素钾或青霉素钠搅拌混匀，升温回流1.5～4小时；过滤除杂，溶剂洗涤滤饼，合并有机相；加入柠檬酸，养晶；过滤，滤饼用溶剂洗涤；干燥至恒重，得喷沙西林柠檬酸盐；
本发明方法中，作为实施方案之一，所述步骤1-1)中用水溶解β-氯代三乙胺盐酸盐的温度为5℃～10℃。
本发明方法中，作为实施方案之一，所述步骤1-1)中加入碳酸钾溶液后，温度控制在0℃～10℃。
本发明方法中，作为实施方案之一，所述步骤1-2)中溶剂选自丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、1,4-二氧六环、甲乙酮、DMF，或它们中两种或两种以上的组合；优选丙酮、四氢呋喃、乙腈；最佳为丙酮。
本发明方法中，作为实施方案之一，所述步骤1-2)中升温回流时间为2～4小时，优选2.5～4小时。
本发明方法中，作为实施方案之一，所述步骤1-2)中干燥温度为20～40℃，优选20～30℃。
本发明提供一种改进的喷沙西林氢碘酸盐制备的方法，所述方法的反应流程如下：
Figure BDA0002416972130000041
本发明所述改进的喷沙西林氢碘酸盐制备的方法包括以下步骤：
1-1)在0℃～10℃下，用水溶解β-氯代三乙胺盐酸盐，加入碳酸钾溶液，温度控制在0℃～20℃，静置；分层，上层有机相即为β-氯代三乙胺；
1-2)将上层有机相与溶剂、青霉素钾或青霉素钠搅拌混匀，升温回流1.5～4小时；过滤除杂，溶剂洗涤滤饼，合并有机相；加入柠檬酸，养晶1～2小时；过滤，滤饼用溶剂洗涤；在20～40℃干燥至恒重，得喷沙西林柠檬酸盐；
1-3)在20℃～40℃下，用水溶解喷沙西林柠檬酸盐，搅拌至溶清；加入碘化钠或碘化钾溶液，在0℃～5℃搅拌下进行反应，养晶1～2小时；过滤，滤饼用水洗涤；在20～40℃干燥至恒重，得到喷沙西林氢碘酸盐。
作为实施方案之一，本发明所述方法步骤1-1)中用水溶解β-氯代三乙胺盐酸盐的温度为5℃～10℃。
作为实施方案之一，本发明所述方法步骤1-1)中加入碳酸钾溶液后，温度控制在0℃～10℃。
作为实施方案之一，本发明所述方法步骤1-2)中溶剂选自丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、1,4-二氧六环、甲乙酮、DMF，或它们中两种或两种以上的组合；优选丙酮、四氢呋喃、乙腈；最佳为丙酮。
作为实施方案之一，本发明所述方法步骤1-2)中升温回流时间为2～4小时，优选2.5～4小时。
作为实施方案之一，本发明所述方法步骤1-2)中干燥温度为20～30℃。
作为实施方案之一，本发明所述方法步骤1)中用水溶解喷沙西林柠檬酸盐的温度为20℃～30℃。
本发明制备方法优化了工艺路线，不需使用高毒性的氯甲酸乙酯，生产过程更安全，对环保处理的压力更小.
本发明在加入碘化钠或碘化钾制备喷沙西林氢碘酸盐之前，不需要浓缩溶剂去获取游离的喷沙西林，而是直接从反应体系中以柠檬酸盐的形式析出来，避免浓缩操作，工艺简单，适用于工业化；
形成柠檬酸盐以后，过滤得到固体，易于分离纯化，且柠檬酸盐产品2～8℃稳定性好，易于储存及运输，保证终产品的质量；形成氢碘酸盐后，产品在25℃稳定性良好；
与现有技术相比，本发明总收率优于现有技术(88～90％VS 77～90％)，工艺稳定，产品批间差异小，适用于工业化生产；而本发明制备的喷沙西林氢碘酸盐纯度高(99.8～99.9％)，杂质少(≤0.1％)，优于现有技术。
而重复现有技术(CN103539802A)的实施例1～6，HPLC检测结果分别为喷沙西林为0.34％，基本转化为其他杂质；喷沙西林71.91％；喷沙西林0.10％，基本转化为其他杂质；喷沙西林未检出，基本转化为其他杂质；喷沙西林未检出，基本转化为其他杂质；喷沙西林90.83％，无法浓缩溶剂
附图说明
图1：实施例1所得喷沙西林柠檬酸盐液质图谱；
图2：实施例1所得喷沙西林柠檬酸盐ESI(-)扫描模式图谱；
图3：实施例1喷沙西林柠檬酸盐ESI(+)扫描模式图谱。
具体实施方式
以下实施例用于进一步阐述本发明，但不以任何的方式限制本发明的有效范围。
喷沙西林柠檬酸盐的制备
实施例1
在250ml烧杯中，加入40.0g水，降温至10℃，加入25.0gβ-氯代三乙胺盐酸盐，搅拌溶解；取另一个250ml烧杯，加入37.5g水和21.0g碳酸钾，搅拌至完全溶解；将配置好的碳酸钾溶液滴入氯代三乙胺盐酸盐溶液中，升温至20℃，静置1小时，分层，上层有机相即为β-氯代三乙胺。
取500ml三口瓶，加入上述有机相及200.0g丙酮，40.0g青霉素钾，搅拌均匀，升温回流，反应4小时；过滤除杂，用80.0g丙酮洗涤滤饼，合并有机相，加入22.38g柠檬酸，养晶2小时；过滤，滤饼用12.36g丙酮洗涤，抽干，固体在40℃干燥后，得喷沙西林柠檬酸盐66.61g。收率为99.1％，HPLC检测分析，纯度为99.95％。
经检测喷沙西林柠檬酸盐熔点为110-114℃；液质图谱如图1，ESI扫描模式图谱如图2～3所示。
由喷沙西林柠檬酸盐制备喷沙西林氢碘酸盐
实施例2
取1000ml烧杯，加入50.0g喷沙西林柠檬酸盐，用550g水在40℃下搅拌溶清，过滤至三口瓶中备用；将18g二水碘化钠溶解于25g水中，过滤，待用；
控温三口瓶中的温度为0℃，搅拌速度200转/分钟，将碘化钠溶液缓慢加入柠檬酸盐体系中，加料完毕，养晶2小时；过滤，50g水洗涤，抽干，将固体于40℃干燥至恒重(7小时)，得喷沙西林氢碘酸盐40.92g。收率为90.4％，HPLC检测分析，纯度为99.86％，最大单杂小于0.1％。
实施例3
取1000ml烧杯，加入550g水，升温至20℃，加入50.0g喷沙西林柠檬酸盐，搅拌溶清，过滤至三口瓶中备用；将20g二水碘化钠溶解于28g纯化水中，过滤，待用；
控温三口瓶中的温度为3℃，搅拌速度200转/分钟，将碘化钠溶液缓慢加入柠檬酸盐体系中，加料完毕，养晶1.5小时；过滤，40g水洗涤，抽干，将固体20℃干燥至恒重(7小时)，得喷沙西林氢碘酸盐40.12g。收率为88.9％，HPLC检测分析，纯度为99.75％，最大单杂小于0.1％。
实施例4
取1000ml烧杯，加入550g水，升温至20℃，加入50.0g喷沙西林柠檬酸盐，搅拌溶清，过滤至三口瓶中备用；将22g二水碘化钠溶解于30g纯化水中，过滤，待用；
控温三口瓶中的温度为5℃，搅拌速度200转/分钟，将碘化钠溶液缓慢加入柠檬酸盐体系中，加料完毕，养晶1.5小时；过滤，40g水洗涤，抽干，将固体20℃干燥至恒重(7小时)，得喷沙西林氢碘酸盐40.52g。
收率为88.9％，HPLC检测分析，纯度为99.90％，最大单杂小于0.1％。
全过程制备喷沙西林氢碘酸盐
实施例5
在250ml烧杯中，加入40.0g水，降温至10℃，加入25.0gβ-氯代三乙胺盐酸盐，搅拌溶解；取另一个250ml烧杯，加入37.5g水和21.0g碳酸钾，搅拌至完全溶解；将配置好的碳酸钾溶液滴入氯代三乙胺盐酸盐溶液中，升温至20℃，静置1小时，分层，上层有机相即为β-氯代三乙胺；
取500ml三口瓶，加入上述有机相及200.0g丙酮，40.0g青霉素钾，搅拌均匀，升温回流，反应4小时；过滤除杂，用80.0g丙酮洗涤滤饼，合并有机相，加入22.38g柠檬酸，养晶2小时；过滤，滤饼用12.36g丙酮洗涤，抽干，固体在40℃干燥后，得喷沙西林柠檬酸盐66.61g。收率为99.1％，HPLC检测分析，纯度为99.95％。
取1000ml烧杯，加入50.0g喷沙西林柠檬酸盐，用550g水在40℃下搅拌溶清，过滤至三口瓶中备用；将18g二水碘化钠溶解于25g水中，过滤，待用；
控温三口瓶中的温度为0℃，搅拌速度200转/分钟，将碘化钠溶液缓慢加入柠檬酸盐体系中，加料完毕，养晶2小时；过滤，50g水洗涤，抽干，将固体于40℃干燥至恒重(7小时)，得喷沙西林氢碘酸盐40.92g。收率为90.4％，HPLC检测分析，纯度为99.86％，最大单杂小于0.1％。
实施例6
在250ml烧杯中，加入40.0g水，降温至0℃，加入25.0g氯代三乙胺盐酸盐，搅拌溶解；取另一个250ml烧杯，加入35.0g水和22.8g碳酸钾，搅拌至完全溶解；将配置好的碳酸钾溶液滴入氯代三乙胺盐酸盐溶液中，温度控制在0℃，静置1小时；
取500ml三口瓶，加入200.0g丙酮，40.0g青霉素钾，搅拌均匀，加入上步反应好的有机相，升温回流，反应2小时；过滤除杂，用80.0g丙酮洗涤滤饼，合并有机相，加入24.12g柠檬酸，养晶1.5小时；过滤，滤饼用13.62g丙酮洗涤，抽干，固体在20℃干燥后，得喷沙西林柠檬酸盐66.80g。收率为99.4％，HPLC检测分析，纯度为99.80％。
取1000ml烧杯，加入550g水，升温至20℃，加入50.0g喷沙西林柠檬酸盐，搅拌溶清，过滤至三口瓶中备用；将20g二水碘化钠溶解于28g纯化水中，过滤，待用；控温三口瓶中的温度为0℃，搅拌速度200转/分钟，将碘化钠溶液缓慢加入柠檬酸盐体系中，加料完毕，养晶1.5小时；过滤，40g水洗涤，抽干，将固体20℃干燥至恒重(7小时)，得喷沙西林氢碘酸盐40.12g。收率为88.9％，HPLC检测分析，纯度为99.86％，最大单杂小于0.1％。
实施例7
在250ml烧杯中，加入40.0g水，降温至5℃，加入25.0g氯代三乙胺盐酸盐，搅拌溶解；取另一个250ml烧杯，加入34.5g水和27.6g碳酸钾，搅拌至完全溶解；将配置好的碳酸钾溶液滴入氯代三乙胺盐酸盐溶液中，升温至10℃，静置1小时；
取500ml三口瓶，加入248.3g四氢呋喃，40.0g青霉素钾，搅拌均匀，加入上步反应好的有机相，升温回流，反应3小时；过滤除杂，用99.32g四氢呋喃洗涤滤饼，合并有机相，加入23.37g柠檬酸，养晶1小时；过滤，滤饼用15.3g四氢呋喃洗涤，抽干，固体在30℃干燥后，得喷沙西林柠檬酸盐66.75g。收率为99.3％，HPLC检测分析，纯度为99.86％。
取1000ml烧杯，加入550g水，升温至30℃，加入50.0g喷沙西林柠檬酸盐，搅拌溶清，过滤至三口瓶中备用；将20g二水碘化钠溶解于28g纯化水中，过滤，待用；控温三口瓶中的温度为0℃，搅拌速度200转/分钟，将碘化钠溶液缓慢加入柠檬酸盐体系中，加料完毕，养晶1.5小时；过滤，40g水洗涤，抽干，将固体于30℃干燥至恒重(7小时)，得喷沙西林氢碘酸盐39.74g。收率为87.9％，HPLC检测分析，纯度为99.89％，最大单杂小于0.1％。
实施例8
在250ml烧杯中，加入45.0g水，降温至3℃，加入30.0g氯代三乙胺盐酸盐，搅拌溶解；取另一个250ml烧杯，加入38.5g水和33.6g碳酸钾，搅拌至完全溶解；将配置好的碳酸钾溶液滴入氯代三乙胺盐酸盐溶液中，升温至5℃，静置1小时；
取500ml三口瓶，加入303.4g乙酸乙酯，48.0g青霉素钾，搅拌均匀，加入上步反应好的有机相，升温回流，反应1.5小时；过滤除杂，用121.3g乙酸乙酯洗涤滤饼，合并有机相，加入28.90g柠檬酸，养晶1小时；过滤，滤饼用18.7g乙酸乙酯洗涤，抽干，固体在25℃干燥后，得喷沙西林柠檬酸盐78.75g；收率为99.2％，HPLC检测分析，纯度为99.89％。
取1000ml烧杯，加入550g水，升温至25℃，加入50.0g喷沙西林柠檬酸盐，搅拌溶清，过滤至三口瓶中备用；将20g二水碘化钠溶解于28g纯化水中，过滤，待用；控温三口瓶中的温度为0℃，搅拌速度200转/分钟，将碘化钠溶液缓慢加入柠檬酸盐体系中，加料完毕，养晶1.5小时；过滤，40g水洗涤，抽干，将固体于25℃干燥至恒重(7小时)，得喷沙西林氢碘酸盐41.02g。收率为88.3％，HPLC检测分析，纯度为99.90％，最大单杂小于0.1％。
实施例9
在250ml烧杯中，加入56.0g水，降温至8℃，加入35.0g氯代三乙胺盐酸盐，搅拌溶解；取另一个250ml烧杯，加入40.5g水和38.64g碳酸钾，搅拌至完全溶解；将配置好的碳酸钾溶液滴入氯代三乙胺盐酸盐溶液中，升温至15℃，静置1小时；
取500ml三口瓶，加入141.3g乙腈，56.0g青霉素钾，搅拌均匀，加入上步反应好的有机相，升温回流，反应2.5小时；过滤除杂，用56.5g乙腈洗涤滤饼，合并有机相，加入31.46g柠檬酸，养晶1小时；过滤，滤饼用8.7g乙腈洗涤，抽干，固体在35℃干燥后，得喷沙西林柠檬酸盐76.05g。收率为99.4％，HPLC检测分析，纯度为99.93％。
取1000ml烧杯，加入550g水，升温至35℃，加入50.0g喷沙西林柠檬酸盐，搅拌溶清，过滤至三口瓶中备用；将20g二水碘化钠溶解于28g纯化水中，过滤，待用；控温三口瓶中的温度为0℃，搅拌速度200转/分钟，将碘化钠溶液缓慢加入柠檬酸盐体系中，加料完毕，养晶1小时；过滤，40g水洗涤，抽干，将固体于35℃干燥至恒重(7小时)，得喷沙西林氢碘酸盐39.84g。收率为88.1％，HPLC检测分析，纯度为99.85％，最大单杂小于0.1％。
实施例10
在250ml烧杯中，加入32.0g水，降温至6℃，加入20.0g氯代三乙胺盐酸盐，搅拌溶解；取另一个250ml烧杯，加入34.5g水和27.6g碳酸钾，搅拌至完全溶解；将配置好的碳酸钾溶液滴入氯代三乙胺盐酸盐溶液中，升温至8℃，静置1小时；
取500ml三口瓶，加入251.6gDMF，32.0g青霉素钾，搅拌均匀，加入上步反应好的有机相，升温回流，反应2.8小时；过滤除杂，用100.6gDMF洗涤滤饼，合并有机相，加入17.98g柠檬酸，养晶1.5小时；过滤，滤饼用15.5g DMF洗涤，抽干，固体在28℃干燥后，得喷沙西林柠檬酸盐56.75g。收率为99.3％，HPLC检测分析，纯度为99.90％。
取1000ml烧杯，加入550g水，升温至26℃，加50.0g入喷沙西林柠檬酸盐，搅拌溶清，过滤至三口瓶中备用；将20g二水碘化钠溶解于28g纯化水中，过滤，待用；控温三口瓶中的温度为0℃，搅拌速度200转/分钟，将碘化钠溶液缓慢加入柠檬酸盐体系中，加料完毕，养晶2小时；过滤，40g水洗涤，抽干，将固体于28℃干燥至恒重(7小时)，得喷沙西林氢碘酸盐39.69g。收率为87.7％，HPLC检测分析，纯度为99.89％，最大单杂小于0.1％。
实施例11
在250ml烧杯中，加入32.0g水，降温至10℃，加入20.0g氯代三乙胺盐酸盐，搅拌溶解；取另一个250ml烧杯，加入34.5g水和27.6g碳酸钾，搅拌至完全溶解；将配置好的碳酸钾溶液滴入氯代三乙胺盐酸盐溶液中，升温至10℃，静置1小时；
取500ml三口瓶，加入200.0g丙酮，31.0g青霉素钠，搅拌均匀，加入上步反应好的有机相，升温回流，反应2.5小时；过滤除杂，用80.0g丙酮洗涤滤饼，合并有机相，加入17.98g柠檬酸，养晶1.5小时；过滤，滤饼用13.62g丙酮洗涤，抽干，固体在40℃干燥后，得喷沙西林柠檬酸盐55.95g。收率为98.7％，HPLC检测分析，纯度为99.76％。
取1000ml烧杯，加入550g水，升温至40℃，加入50.0g喷沙西林柠檬酸盐，搅拌溶清，过滤至三口瓶中备用；将23g碘化钾溶解于28g纯化水中，过滤，待用；控温三口瓶中的温度为0℃，搅拌速度200转/分钟，将碘化钾溶液；缓慢加入柠檬酸盐体系中，加料完毕，养晶2小时；过滤，40g水洗涤，抽干，将固体于40℃干燥至恒重(7小时)，得喷沙西林氢碘酸盐39.60g。收率为86.5％，HPLC检测分析，纯度为99.70％，最大单杂小于0.1％。
对比实施例
发明人重复专利CN103539802A中的实施例1～6，具体结果如下：
实施例1：
结晶液澄清，呈淡褐色，无固体析出。取滤液，送检HPLC，喷沙西林为0.34％，基本转化为其他杂质。
结论：用稀盐酸提供酸性环境，因盐酸酸性强，同时有水存在的情况下，室温导致喷沙西林结构式中内酰胺环开环，产生较多的开环物杂质；开环物杂质在室温不稳定，结构式中脱去一分子二氧化碳形成脱羧杂质，产生二氧化碳使反应瓶内有正压现象；喷沙西林产品纯度低，未能从结晶体系中析出。
实施例2：
得到淡黄色块状固体，较硬，不易分散。取所得固体送检HPLC，喷沙西林71.91％。
结论：采用弱酸乙酸为溶剂，喷沙西林纯度较低，同时固体结晶时分散性较差，不易过滤。
实施例3：结晶体系无固体产生，过滤后滤纸上有少许油状物，取油状物送检HPLC，喷沙西林0.10％，基本转化为其他杂质。
结论：磷酸酸性较强，室温及有水存在的环境下，喷沙西林不稳定，转化为其他杂质。
实施例4：结晶体系没有出现固体，30分钟后取样送检HPLC，喷沙西林未检出，基本转化为其他杂质。过滤，滤纸上无固体。
结论：硫酸是强酸，室温及有水存在的环境下，喷沙西林不稳定，转化为其他杂质。
实施例5：结晶体系无固体析出，取结晶送检HPLC，喷沙西林未检出，基本转化为其他杂质。
结论：盐酸为强酸，喷沙西林在强酸及有水存在的条件下基本被破坏，转化为其他杂质。
实施例6：结晶液过滤后取样送检HPLC，喷沙西林纯度为90.83％，但减压浓缩时，无法蒸出溶剂。
结论：反应完毕后，浓缩DMSO有困难，不利于工业化。
综上所述，现有技术存在着使用高毒性试剂，不利于产品提纯，中间体储存及杂质控制，且产品纯度不高，浓缩蒸发溶剂困难，分散性不好等问题。
试验例1柠檬酸盐稳定性实验
代表样品：按照实施例1制备所得喷沙西林柠檬酸盐进行以下试验。
方法：将本发明制得的喷沙西林柠檬酸盐分别置于温度为2～8℃、25±2℃、40±2℃和60±2℃的加速试验箱中，参照《中国药典》2015年版的方法，采用高效液相色谱仪测量喷沙西林柠檬酸盐在0天(制备产品时)、60±2℃的10天时以及40±2℃、25±2℃和2～8℃的30天时的纯度及其杂质水平，结果见表1。
表1柠檬酸盐稳定性考察结果
Figure BDA0002416972130000131
Figure BDA0002416972130000141
试验结果表明，实施例1制得的代表性样品喷沙西林柠檬酸盐采用加速试验箱处理，在60±2℃时，样品不稳定，10天时纯度下降82％；40±2℃时纯度下降14.4％；25±2℃时纯度下降4.5％；2～8℃时产品稳定性最好，完全符合产品纯度要求。表明本发明制得的喷沙西林柠檬酸盐在2～8℃放置时不易变质，药效稳定持久，便于储存、运输及使用。
结论：喷沙西林柠檬酸盐在2～8℃稳定性良好；
试验例2喷沙西林柠檬酸盐的液质检测
样品：按照实施例1制备。
仪器：安捷伦6120单四级杆LC/MS
色谱条件：
色谱柱：Kromasil,C18,250*4.6mm,5μm
流动相A：0.01mol/L甲酸铵水溶液(pH4.8)
流动相B：乙腈
梯度表
时间(min) A(％) B(％)
0 75 25
10 55 45
16 55 45
17 75 25
23 75 25
柱温：35℃
流速：1mL/min
检测器：ESI(+-)
波长：212nm
结果：见附图1-3。
检测结果：液相图中2.006分钟色谱峰的正离子信号M/Z210是[M+NH4]+，负离子信号M/Z191是[M-H]-，故其分子量是192，和柠檬酸分子量一致。9.600分钟色谱峰的正离子信号M/Z434是[M+H]+，负离子信号M/Z432是[M-H]-，故其分子量是433，和喷沙西林分子量一致。
试验例3氢碘酸盐稳定性考察实验
样品：按照实施例2制备所得喷沙西林氢碘酸盐进行以下试验。
方法：将本发明制得的喷沙西林氢碘酸盐置于温度为25℃、相对湿度为60％的加速试验箱中，参照《中国药典》2015年版的方法，采用高效液相色谱仪测量喷沙西林氢碘酸盐在0天(制备产品时)、30天时的纯度及其杂质水平，结果见表2。
结果：参见表2
表2氢碘酸盐稳定性考察实验
Figure BDA0002416972130000151
结果表明，实施例2制得的代表性样品喷沙西林氢碘酸盐在温度25℃、相对湿度60％的加速试验箱中处理，有效成分下降缓慢，在存放30天后纯度仍在99％以上，全完符合产品性能要求。表明本发明所制得的喷沙西林氢碘酸盐的稳定性良好，敞放不吸潮，放置不易变质，药效稳定持久，便于存储、运输和使用。
结论：喷沙西林氢碘酸盐在温度25℃、湿度60％时稳定性良好。

Claims (18)

1.一种改进的喷沙西林氢碘酸盐制备的方法，其特征在于，所述方法包括：
1)用水溶解喷沙西林柠檬酸盐，然后加入碘化钠或碘化钾水溶液反应，养晶、过滤、洗涤、干燥，即得喷沙西林氢碘酸盐；
其中，所述反应在0℃～5℃搅拌下进行。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中用水溶解喷沙西林柠檬酸盐在20℃～40℃下进行。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中养晶1～2小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中洗涤溶剂为水。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中干燥条件为20～40℃干燥至恒重。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括：1)在20℃～40℃下，用水溶解喷沙西林柠檬酸盐，搅拌至溶清；加入碘化钠或碘化钾溶液，在0℃～5℃搅拌下进行反应，养晶1～2小时；过滤，滤饼用水洗涤；在20～40℃干燥至恒重，得到喷沙西林氢碘酸盐。
7.一种中间体，其特征在于，所述中间体为式(I)的喷沙西林柠檬酸盐：
Figure FDA0003592705940000011
8.根据权利要求7所述的中间体制备方法，其特征在于，所述方法包括：
1-1)在0℃～10℃下，用水溶解β-氯代三乙胺盐酸盐，加入碳酸钾溶液，温度控制在0℃～20℃，静置；分层，上层有机相即为β-氯代三乙胺；
1-2)将上层有机相与溶剂、青霉素钾或青霉素钠搅拌混匀，升温回流1.5～4小时；过滤除杂、溶剂洗涤滤饼，合并有机相；加入柠檬酸，养晶；过滤，滤饼用溶剂洗涤；干燥至恒重，得喷沙西林柠檬酸盐。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤1-1)中用水溶解β-氯代三乙胺盐酸盐的温度为5℃～10℃。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤1-1)中加入碳酸钾溶液后，温度控制在0℃～10℃。
11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤1-2)中溶剂选自丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、1,4-二氧六环、甲乙酮、DMF，或它们中两种或两种以上的组合。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述步骤1-2)中溶剂选自丙酮、四氢呋喃、乙腈。
13.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤1-2)中升温回流时间为2～4小时。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述步骤1-2)中升温回流时间为2.5～4小时。
15.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤1-2)中干燥温度为20℃～40℃。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述步骤1-2)中干燥温度20℃～30℃。
17.一种喷沙西林氢碘酸盐制备的方法，其特征在于，所述方法包括：
1-1)在0℃～10℃下，用水溶解β-氯代三乙胺盐酸盐，加入碳酸钾溶液，温度控制在0℃～20℃，静置；分层，上层有机相即为β-氯代三乙胺；
1-2)将上层有机相与溶剂、青霉素钾或青霉素钠搅拌混匀，升温回流1.5～4小时；过滤除杂，溶剂洗涤滤饼，合并有机相；加入柠檬酸，养晶1～2小时；过滤，滤饼用溶剂洗涤；在20～40℃干燥至恒重，得喷沙西林柠檬酸盐；
1-3)在20℃～40℃下，用水溶解喷沙西林柠檬酸盐，搅拌至溶清；加入碘化钠或碘化钾溶液，在0℃～5℃搅拌下进行反应，养晶1～2小时；过滤，滤饼用水洗涤；在20～40℃干燥至恒重，得到喷沙西林氢碘酸盐。
18.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述步骤1-2)中溶剂为丙酮。
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