CN115181032A - 一种基于选择性共结晶/成盐拆分dl-缬氨酸外消旋化合物的方法 - Google Patents

一种基于选择性共结晶/成盐拆分dl-缬氨酸外消旋化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种基于选择性共结晶/成盐拆分DL‑缬氨酸外消旋化合物的方法，涉及化学工程分离技术领域。本发明以D‑DMTA为拆分剂，利用D‑缬氨酸盐晶种，将DL‑缬氨酸拆分得到D‑缬氨酸盐粗品；将分离出的D‑缬氨酸盐粗品重新溶解于混合溶剂中，再次加入D‑缬氨酸盐晶种，进行重结晶，得到D‑缬氨酸盐精制品；所述D‑缬氨酸盐精制品中的D‑缬氨酸在有机溶剂释放，得到D‑缬氨酸晶体。本发明在富含L‑VAL的滤液中投入L‑VAL:D‑DMTA共晶的晶种，析出晶体后，得到L‑VAL:D‑DMTA共晶粗品；所述L‑VAL:D‑DMTA共晶粗品中的L‑缬氨酸在有机溶剂释放，得到L‑缬氨酸晶体。

Description

一种基于选择性共结晶/成盐拆分DL-缬氨酸外消旋化合物的 方法
技术领域
本发明涉及化学工程分离技术领域，具体涉及一种基于选择性共结晶/ 成盐拆分DL-缬氨酸外消旋化合物的方法。
背景技术
DL-缬氨酸(DL-VAL)是一种易溶于水但几乎不溶于任何有机溶剂的支链非极性α-氨基酸。因分子内存在一个不对称碳原子，外消旋缬氨酸由等摩尔比的D-缬氨酸(D-VAL)和L-缬氨酸(L-VAL)组成，二者的CAS号分别为 640-68-6和72-18-4。缬氨酸的分子式为C5H11NO2，分子质量为117.15。三种缬氨酸均为白色结晶，其中L-VAL具有特殊臭味。D-VAL和L-VAL的升华温度约247℃，DL-VAL的升华温度约232℃。三种构型缬氨酸的结构式如下所示：
Figure BDA0003769620900000011
三种构型的缬氨酸均是重要的化工中间体和添加剂，在食品、医药、饲养业等领域有着广泛的应用价值。一方面，高剂量的D-缬氨酸对细胞和酶具有潜在的抑制作用，故其可广泛应用于新型高效氨基酸杀虫菊酯、生物医学制剂和手性抗肿瘤药物的合成。作为重要的手性源，D-缬氨酸在合成D- 缬氨醇、多肽和广谱抗生素的不对称催化反应中也具有不可替代的作用。另一方面，从营养学角度来说，L-缬氨酸作为人体和动物体内8种必需蛋白氨基酸之一，对诸如伤口愈合、组织修复、血糖调节、能量供应等新陈代谢过程具有至关重要的作用。由于生理效果为D-构型的2倍，L-缬氨酸常作为维生素增补剂添加在食品、药物辅料、饲料和化妆品中起到改善口味、提供养分、预防蛋白和肌肉丢失等功效。此外，L-缬氨酸还是合成手性降压药缬沙坦的重要前体，由其经手性源合成法制备的(S)-缬沙坦在药物活性上远高于其消旋体。
缬氨酸的生产方法主要有以下四种：提取法、微生物发酵法、化学合成法和手性拆分法。提取法即从动物组织水解液中提取缬氨酸，但面临着同时除去杂质氨基酸和非目标对映体的需求，成本很高，故其在实际生产中使用不多。微生物发酵法是目前世界上生产L-缬氨酸最主要的方法，重点在于目标菌株的诱变选育过程，高附加值的D-VAL很难通过微生物直接代谢获得。化学合成法一般以异丁醛或甘氨酸为原料合成DL-缬氨酸，具有纯度高、产量大的特点，但该方法仅能制备消旋体，具有光学活性的缬氨酸需进一步经酶法或化学法拆分获得。
目前，由于生物活性存在显著差异，DL-缬氨酸的直接应用还存在诸多限制。现有的缬氨酸对映体的制备方法可分为化学法和生物法。目前，化学法一般先对DL-缬氨酸进行酰化，再经成盐法拆分。此方法虽可制备出两种对映纯产品，但酰化试剂和强酸碱的引入使得工艺更加复杂，不符合绿色化学的理念。1991年，Prasad和Vijayan等人提出用L-苯丙氨酸对映选择性地与D-VAL成盐，再将D-VAL从复合物中解离出来的策略。然而，D-缬氨酸与L-苯丙氨酸的结合能力几乎是外消旋缬氨酸的4倍以上，这又为缬氨酸与苯丙氨酸的分离引入了新的难题。由于水是这两种氨基酸的唯一良溶剂，等电点调节pH＝5.5会不可避免地将盐酸引入D-VAL的释放过程，复杂化了拆分工艺。另外，也能够利用微生物发酵法制备L-缬氨酸，但是从杂菌、营养基和杂质氨基酸的混合物中纯化出VAL的成本十分高昂，且高附加值的D- 缬氨酸很难通过生物催化法直接合成。这些生产工艺上的限制导致目前缬氨酸及其下游产品的市场价格较高，因此，开发新的DL-VAL拆分工艺对促进国内缬氨酸产业化和医药行业发展有重要的意义。
当前，已有一些文献对基于成盐的DL-缬氨酸的拆分方法进行了报道，中国专利CN1477096A以D-二苯甲酰酒石酸(或L-二苯甲酰酒石酸)为拆分剂在稀盐酸溶剂中与DL-VAL形成由D-VAL:D-DBTA和L-VAL:D-DBTA (或D-VAL:L-DBTA和L-VAL:L-DBTA)构成的非对映体盐，利用二者的溶解度差异可通过分级结晶先后获得D-VAL:D-DBTA盐(或L-VAL:L-DBTA 盐)以及D-VAL:L-DBTA盐(或L-VAL:D-DBTA盐)。将非对映体盐分别置于乙醇的碱性溶液中调pH值至5.5，即可得到纯度高于98％、收率大于35％的D-VAL或L-VAL产品。但DBTA拆分剂的价格较昂贵，而且该方法对拆分剂的回收率不到30％，低回收增加了DL-缬氨酸拆分工艺的成本。中国专利CN101659622A进一步调整了DBTA拆分缬氨酸的工艺，在 1:0.5～1:2.5的比例范围调整DL-VAL与DBTA对映体的摩尔比，并在 60～100℃下于稀盐酸中拆分1～4小时。将滤渣再次溶于稀盐酸并与75～100℃进行二次拆分，用醇的碱溶液调pH至5.5～6.5，可获得纯度为98％、收率为 70％的产品，且将拆分剂的回收率提高至75～90％。然而，该方法仍需引入盐酸才能从复合物中回收DBTA和释放D-缬氨酸，过程的绿色程度较低。另外，较高拆分温度和拆分时间会使DBTA对映体和目标构型缬氨酸同时发生消旋化，过程难以监测和控制。同时，经该方法制备的D-VAL:D-DBTA 盐呈现淡黄色，而非白色粉末，不能排除高温下缬氨酸或D-DBTA发生了变质。为进一步降低D-VAL在母液中的残留比例，中国专利CN107488128A 提出了以N-苯甲酰-L-丙氨酸为拆分剂的拆分方法。浓缩拆分后的母液并调pH值至5～10，离心，可获得D-缬氨酸粗品。将粗品进一步溶解于10～20倍水中，加入活性炭煮沸脱色，母液再次浓缩后于20～50℃结晶，即可收获 D-VAL成品，其手性纯度大于99％，收率可达85％。该技术是从母液浓缩获取D-VAL的大胆尝试，然而结晶过程并非对映选择性的，拆分剂与L-VAL 形成的复合物在母液中必然存在一定的溶解度，这会导致第一次浓缩后的 D-VAL粗品中相较直接结晶法获得的产品具有更高的杂质含量。另外，两次母液浓缩工艺需要蒸发掉两次加入水量的80～90％，相较于结晶工艺能耗十分显著。因此，高收率和高能耗之间存在一定矛盾，这限制了该方法的进一步应用。
随着新的DL-缬氨酸拆分工艺的开发，在高温、强酸碱溶液中的拆分的方案不断增多，且缬氨酸对映体中可能会引入难以去除的高含量的拆分剂杂质。非对映体析出后拆分剂与目标产物的分离往往需要再次借助强酸碱，工艺复杂且不符合绿色化学的理念。因此，开发出新的工艺简单、条件温和、能耗低、产品纯度高、收率高的DL-缬氨酸的拆分工艺是十分必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于选择性共结晶/成盐拆分DL-缬氨酸外消旋化合物的方法，本发明提供的拆分方案工艺简单、条件温和、能耗低、产品纯度高、收率高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种基于选择性共结晶/成盐拆分DL-缬氨酸外消旋化合物的方法，包括以下步骤：
(1)将DL-缬氨酸和D-(+)-二对甲氧基苯酰酒石酸溶于混合溶剂中，降温至-5～10℃，加入D-缬氨酸盐晶种，进行第一结晶，固液分离后得到D- 缬氨酸盐粗品；所述D-缬氨酸盐为D-VAL:D-DMTA:0.5CH4O:0.25H2O盐；
(2)将所述D-缬氨酸盐粗品溶于混合溶剂中，降温至-5～10℃，加入 D-缬氨酸盐晶种，进行第一重结晶，固液分离后得到D-缬氨酸盐精制品；
(3)将所述D-缬氨酸盐精制品溶于有机溶剂中，进行第二重结晶，固液分离后得到D-缬氨酸晶体；
(4)将步骤(1)固液分离所得滤液进行加热溶解，降温至-5～5℃，加入L-缬氨酸和D-(+)-二对甲氧基苯酰酒石酸共晶的晶种，进行第二结晶，固液分离后得到L-VAL:D-DMTA共晶粗品；
(5)将所述L-VAL:D-DMTA共晶粗品溶于有机溶剂中，进行第三重结晶，固液分离后得到L-缬氨酸晶体；
步骤(2)、(3)与步骤(4)没有先后顺序。
优选地，步骤(1)和步骤(2)所述混合溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂。
优选地，步骤(1)所述D-(+)-二对甲氧基苯酰酒石酸与DL-缬氨酸的摩尔比为1～1.1：1；所述D-(+)-二对甲氧基苯酰酒石酸和DL-缬氨酸的总质量与混合溶剂的质量比为0.37～0.41：1。
优选地，所述D-缬氨酸盐粗品中D-缬氨酸的手性纯度为79.1～90.2％；所述D-缬氨酸盐精制品中D-缬氨酸的手性纯度为99.56～99.86％。
优选地，步骤(3)所述D-缬氨酸盐精制品与有机溶剂的质量比为1： 1.32～2.84。
优选地，步骤(3)所述第二重结晶的温度为28～35℃，时间为4～6h。
优选地，所述L-VAL:D-DMTA共晶粗品中L-VAL的手性纯度为94.08～95.76％。
优选地，步骤(5)所述L-VAL:D-DMTA共晶粗品与有机溶剂的质量比为1：1.32～2.84。
优选地，步骤(5)所述第三重结晶的温度为28～35℃，时间为4～6h。
优选地，步骤(3)固液分离后所得滤液进行蒸馏，回收D-(+)-二对甲氧基苯酰酒石酸；
步骤(5)固液分离后所得滤液进行蒸馏，回收D-(+)-二对甲氧基苯酰酒石酸。
本发明提供了一种基于选择性共结晶/成盐拆分DL-缬氨酸外消旋化合物的方法，在本发明中，D-VAL:D-DMTA:0.5CH4O:0.25H2O盐和 L-VAL:D-DMTA共晶(L-缬氨酸和D-(+)-二对甲氧基苯酰酒石酸共晶)在同一拆分溶剂体系中溶解度不同，由于L-VAL:D-DMTA共晶在有机溶剂中溶解度较大，而D-VAL:D-DMTA:0.5CH4O:0.25H2O盐在有机溶剂中溶解度较小，可以先将后者以固体析出，本发明将DL-缬氨酸和D-(+)-二对甲氧基苯酰酒石酸溶于混合溶剂中后，加入D-缬氨酸盐晶种，能够得到D-缬氨酸盐粗品，避免析出L-VAL:D-DMTA共晶；本发明将分离出的D-缬氨酸盐粗品重新溶解于混合溶剂中，再次加入D-VAL:D-DMTA:0.5CH4O:0.25H2O盐晶种，进行重结晶，得到D-缬氨酸盐精制品；所述D-缬氨酸盐精制品中的D- 缬氨酸在有机溶剂释放，得到D-缬氨酸晶体。本发明在富含L-VAL的滤液中投入L-VAL:D-DMTA共晶的晶种，析出晶体后，得到L-VAL:D-DMTA共晶粗品；所述L-VAL:D-DMTA共晶粗品中的L-缬氨酸在有机溶剂释放，得到L-缬氨酸晶体。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的D-VAL粗产品的色谱测试结果图；
图2为本发明实施例1制备的D-VAL产品的色谱测试结果图；
图3为本发明实施例2制备的D-VAL粗产品的色谱测试结果图；
图4为本发明实施例2制备的D-VAL产品的色谱测试结果图；
图5为本发明实施例3制备的D-VAL粗产品的色谱测试结果图；
图6为本发明实施例3制备的D-VAL产品的色谱测试结果图；
图7为本发明实施例采用的D-VAL:D-DMTA:0.5CH4O:0.25H2O盐的单晶形貌图；
图8为本发明实施例采用的D-VAL:L-DMTA共晶的单晶形貌图。
具体实施方式
本发明提供了一种基于选择性共结晶/成盐拆分DL-缬氨酸外消旋化合物的方法，包括以下步骤：
(1)将DL-缬氨酸和D-(+)-二对甲氧基苯酰酒石酸溶于混合溶剂中，降温至-5～10℃，加入D-缬氨酸盐晶种，进行第一结晶，固液分离后得到D- 缬氨酸盐粗品；所述D-缬氨酸盐为D-VAL:D-DMTA:0.5CH4O:0.25H2O盐；
(2)将所述D-缬氨酸盐粗品溶于混合溶剂中，降温至-5～10℃，加入 D-缬氨酸盐晶种，进行第一重结晶，固液分离后得到D-缬氨酸盐精制品；
(3)将所述D-缬氨酸盐精制品溶于有机溶剂中，进行第二重结晶，固液分离后得到D-缬氨酸晶体；
(4)将步骤(1)固液分离所得滤液进行加热溶解，降温至-5～5℃，加入L-缬氨酸和D-(+)-二对甲氧基苯酰酒石酸共晶的晶种，进行第二结晶，固液分离后得到L-VAL:D-DMTA共晶粗品；
(5)将所述L-VAL:D-DMTA共晶粗品溶于有机溶剂中，进行第三重结晶，固液分离后得到L-缬氨酸晶体；
步骤(2)、(3)与步骤(4)没有先后顺序。
本发明将DL-缬氨酸和D-(+)-二对甲氧基苯酰酒石酸(D-DMTA)溶于混合溶剂中，降温至-5～10℃，加入D-缬氨酸盐晶种，进行第一结晶，固液分离后得到D-缬氨酸盐粗品。在本发明中，所述DL-缬氨酸的手性纯度优选为0.94％。
在本发明中，所述混合溶剂优选为有机溶剂和水的混合溶剂；所述有机溶剂优选包括乙腈、丙酮、甲醇、甲酰胺、异丙醇或N,N-二甲基乙酰胺；所述混合溶剂中有机溶剂和水的质量比优选为0.96～1.45：1。
在本发明中，所述D-DMTA与DL-VAL的摩尔比优选为1～1.1：1；所述D-DMTA和DL-VAL的总质量与混合溶剂的质量比优选为0.37～0.41：1。
在本发明中，所述DL-缬氨酸和D-(+)-二对甲氧基苯酰酒石酸(D-DMTA) 在混合溶剂的溶解温度优选为55～75℃，更优选为60～70℃；溶解时间优选为0.3～1.5h，更优选为0.5h；所述溶解优选在搅拌条件下进行。在本发明中，由室温升温至所述溶解温度的升温速率优选为2℃/min。在本发明中，由所述溶解温度降温至-5～10℃的降温速率优选为0.2～0.5℃/min，更优选为0.5℃ /min。
在本发明中，所述D-缬氨酸盐晶种中D-缬氨酸盐为 D-VAL:D-DMTA:0.5CH4O:0.25H2O盐。在本发明中，所述D-缬氨酸盐晶种中D-VAL、D-DMTA、CH4O和H2O的摩尔比为1:1:0.5:0.25。
在本发明中，所述D-缬氨酸盐晶种的质量优选为DL-VAL和D-DMTA 总质量的0.4～1.6％，更优选为0.5～1.23％。
在本发明中，所述第一结晶的温度为-5～10℃，优选为0℃；时间优选为 1～8h，更优选为2.5～6h；所述第一结晶优选在搅拌条件下进行，所述搅拌的速率优选为400rpm。
在本发明中，所述固液分离的方法优选为过滤。本发明优选在所述固液分离后将所得滤渣进行干燥，得到D-缬氨酸盐粗品。在本发明中，所述干燥的温度优选为35～40℃，更优选为35～38℃；所述干燥的时间优选为8～12h，更优选为10h；所述干燥优选为鼓风干燥。
在本发明中，所述D-缬氨酸盐粗品中D-缬氨酸的手性纯度优选为 79.1～90.2％，更优选为83.10～87.96％；收率优选为84.48～89.36％。
得到D-缬氨酸盐粗品后，本发明将所述D-缬氨酸盐粗品溶于混合溶剂中，降温至-5～10℃，加入D-缬氨酸盐晶种，进行第一重结晶，固液分离后得到D-缬氨酸盐精制品。在本发明中，所述混合溶剂优选为有机溶剂和水的混合溶剂；所述有机溶剂优选包括乙腈、丙酮、甲醇、甲酰胺、异丙醇或 N,N-二甲基乙酰胺；所述混合溶剂中有机溶剂和水的质量比优选为0.96～1.45： 1。在本发明中，所述混合溶剂优选与前文所述第一结晶时采用的混合溶剂相同。
在本发明中，所述混合溶剂的质量优选为D-缬氨酸盐粗品质量的 1.53～2.71倍。在本发明中，所述D-缬氨酸盐粗品在混合溶剂中的溶解温度优选为55～75℃，更优选为60～70℃；溶解时间优选为0.3～1.5h，更优选为0.5h；所述溶解优选在搅拌条件下进行，所述搅拌的速率优选为400rpm。在本发明中，由室温升温至所述溶解温度的升温速率优选为2℃/min。在本发明中，由所述溶解温度降温至-5～10℃的降温速率优选为0.2～0.5℃/min，更优选为0.5℃/min。
在本发明中，所述D-缬氨酸盐晶种的质量优选为DL-VAL和D-DMTA 总质量的0.4～1.6％，更优选为0.5～1.23％。
在本发明中，所述第一重结晶的温度为-5～10℃，优选为0℃；时间优选为1～2h，更优选为1.25～1.75h；所述第一重结晶优选在搅拌条件下进行，所述搅拌的速率优选为400rpm。
在本发明中，所述固液分离的方法优选为离心。本发明优选在所述固液分离后将所得固体进行干燥，得到D-缬氨酸盐精制品。在本发明中，所述干燥的温度优选为35～40℃，更优选为35～38℃；所述干燥的时间优选为4～6h，更优选为5h；所述干燥优选为鼓风干燥。
在本发明中，所述D-缬氨酸盐精制品中D-缬氨酸的手性纯度优选为 99.56～99.86％。
得到D-缬氨酸盐精制品后，本发明将所述D-缬氨酸盐精制品溶于有机溶剂中，进行第二重结晶，固液分离后得到D-缬氨酸晶体。在本发明中，所述有机溶剂优选包括乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。在本发明中，所述D-缬氨酸盐精制品与有机溶剂的质量比优选为1：1.32～2.84。
在本发明中，所述第二重结晶的温度优选为28～35℃，更优选为30～34℃；时间优选为4～6h，更优选为5h。在本发明中，所述第二重结晶优选在搅拌条件下进行，所述搅拌的速率优选为400rpm。
在本发明中，所述固液分离的方法优选为离心。本发明优选在所述固液分离后将所得固体进行干燥，得到D-缬氨酸晶体。在本发明中，所述干燥的温度优选为20～25℃；所述干燥的时间优选为8～12h；所述干燥优选为鼓风干燥。在本发明中，所述D-缬氨酸晶体的手性纯度优选为99.56～99.9％，更优选为96.6～99.86％；收率优选为75.4～88.02％，更优选为78.36～82.7％。
在本发明中，所述固液分离后所得滤液优选进行蒸馏，回收D-(+)-二对甲氧基苯酰酒石酸。在本发明中，所述蒸馏优选在旋转蒸发器中进行；所述蒸馏的压力优选为-1.0MPa；所述蒸馏的温度优选为50℃，所述蒸馏的时间优选为15～20min，更优选为15～18min。本发明优选在所述蒸馏后进行干燥，得到D-(+)-二对甲氧基苯酰酒石酸。在本发明中，所述干燥的温度优选为 35～40℃；所述干燥的时间优选为8～12h，更优选为9～11h；所述干燥优选为鼓风干燥。在本发明中，所述D-(+)-二对甲氧基苯酰酒石酸的手性纯度优选大于98％，回收率优选大于39.7％，更优选为44.3～48.9％。
本发明将步骤(1)固液分离所得滤液进行加热溶解，降温至-5～5℃，加入L-缬氨酸和D-(+)-二对甲氧基苯酰酒石酸共晶的晶种，进行第二结晶，固液分离后得到L-VAL:D-DMTA共晶粗品。
在本发明中，所述加热溶解的温度优选为20～25℃，使晶体完全溶解。在本发明中，由室温升温至所述加热溶解的温度的升温速率优选为2℃/min。在本发明中，由所述加热溶解的温度降温至-5～5℃的降温速率优选为 0.2～0.5℃/min，更优选为0.5℃/min。
在本发明中，所述L-缬氨酸和D-(+)-二对甲氧基苯酰酒石酸共晶的晶种中L-VAL和D-DMTA的摩尔比为1:1。
在本发明中，所述L-缬氨酸和D-(+)-二对甲氧基苯酰酒石酸共晶的晶种质量优选为DL-VAL和D-DMTA总质量的0.4～1.6％，更优选为1％。
在本发明中，所述第二结晶的温度为-5～5℃，所述第二结晶的时间优选为1～8h。
在本发明中，所述固液分离的方法优选为过滤。本发明优选在所述固液分离后将所得滤渣进行干燥，得到L-VAL:D-DMTA共晶粗品。在本发明中，所述干燥的温度优选为35～40℃；所述干燥的时间优选为8～12h；所述干燥优选为鼓风干燥。
在本发明中，所述L-VAL:D-DMTA共晶粗品中L-VAL的手性纯度优选为94.08～95.76％。
得到L-VAL:D-DMTA共晶粗品后，本发明将所述L-VAL:D-DMTA共晶粗品溶于有机溶剂中，进行第三重结晶，固液分离后得到L-缬氨酸晶体。在本发明中，所述有机溶剂优选包括乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。在本发明中，所述L-VAL:D-DMTA共晶粗品与有机溶剂的质量比优选为1：1.32～2.84。
在本发明中，所述第三重结晶的温度优选为28～35℃，时间优选为4～6h。在本发明中，所述第三重结晶优选在搅拌条件下进行，所述搅拌的速率优选为400rpm。
在本发明中，所述固液分离的方法优选为离心。本发明优选在所述固液分离后将所得固体进行干燥，得到L-缬氨酸晶体。在本发明中，所述干燥的温度优选为20～25℃；所述干燥的时间优选为8h；所述干燥优选为鼓风干燥。在本发明中，所述L-缬氨酸晶体的手性纯度优选为94.08～95.76％，收率优选为51.4～58.8％。
在本发明中，所述固液分离后所得滤液优选进行蒸馏，回收D-(+)-二对甲氧基苯酰酒石酸。在本发明中，所述蒸馏优选在旋转蒸发器中进行；所述蒸馏的压力优选为-1.0MPa；所述蒸馏的温度优选为50℃，所述蒸馏的时间优选为15～20min。本发明优选在所述蒸馏后进行干燥，得到D-(+)-二对甲氧基苯酰酒石酸。在本发明中，所述干燥的温度优选为35～40℃；所述干燥的时间优选为8～12h；所述干燥优选为鼓风干燥。在本发明中，所述D-(+)-二对甲氧基苯酰酒石酸的手性纯度优选大于98％，回收率优选为24.6～27.8％。
在本发明中，所述手性纯度的计算方法如式I所示：
Figure BDA0003769620900000101
所述收率的计算方法如式II所示：
Figure BDA0003769620900000102
本发明利用DL-缬氨酸与D-DMTA形成的非对映体在溶解度上的差异，得到D-缬氨酸盐粗品和L-VAL:D-DMTA共晶粗品，实现D-VAL与L-VAL 的分离，分离得到的缬氨酸对映体手性纯度和收率较高，拆分剂D-DMTA 可进行回收利用，节约资源。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
将5.858g固体DL-VAL、21.334g固体D-DMTA和72.45g混合溶剂(乙腈和水的质量比为1.45:1)投入到结晶器中，室温下经0.5h升温至60℃使固体完全溶清，60℃保温0.5h充分反应，以0.5℃/min降温速率降至0℃后持续在0℃下搅拌6h；当结晶器内温度达0℃时加入相当于所加入DL-VAL和 D-DMTA总质量1.23％的D-VAL:D-DMTA:0.5CH4O:0.25H2O盐晶种，一直保持机械搅拌速率为400rpm，于0℃悬浮6h后，采用预冷的
Figure BDA0003769620900000111
漏斗和滤纸进行抽滤，将平铺于滤纸上的滤渣置于35℃鼓风干燥箱干燥10h，得粗产品 11.19g，产品为白色晶体。高压液相色谱检测，产品D-VAL的手性纯度为 90.20％，收率为89.36％。粗产品的液相色谱测试结果如图1所示。
将11.19g上述干燥后的粗产品粉末置于敞口结晶器中，加入19.38g乙腈水混合溶剂(乙腈和水的质量比为1.45:1)，以400rpm的搅拌速率维持搅拌；室温下经0.5h升温至60℃使固体保持悬浮，60℃保温悬浮0.5h，以 0.5℃/min的降温速率降至0℃后，加入相当于所加入DL-VAL和D-DMTA 总质量1.23％的D-VAL:D-DMTA:0.5CH4O:0.25H2O盐晶种，继续搅拌1.25h；关闭搅拌，采用预冷的
Figure BDA0003769620900000112
漏斗和滤纸进行抽滤，将平铺于滤纸上的滤渣置于35℃鼓风干燥箱干燥6h，得盐产品10.53g，产品为白色晶体。
向干燥后的盐产品中加入27.32g纯甲醇，于35℃以400rpm的转速搅拌 6h，采用室温下
Figure BDA0003769620900000113
漏斗和滤纸进行抽滤，将滤渣置于25℃鼓风干燥箱干燥 10h，得D-VAL产品2.301g，产品为白色晶体。高压液相色谱检测，产品 D-VAL的手性纯度为99.86％，收率88.02％。D-VAL产品的液相色谱测试结果如图2所示。由图1～2可以看出，经重结晶后D-VAL的手性纯度得到了显著提升。
收集富含有机溶剂和D-DMTA的母液于50℃、-1.0MPa条件下旋蒸 20min，于40℃鼓风干燥箱内干燥D-DMTA产品8h，回收率为47.1％，所得D-DMTA产品的手性纯度为98％。
实施例2
将5.858g固体DL-VAL、23.014g固体D-DMTA和70.45g混合溶剂(甲醇和水的质量比为1.17:1)投入到结晶器中，室温下经0.5h升温至75℃使固体完全溶清，75℃保温0.3h充分反应，以0.5℃/min降温速率降至10℃后持续在10℃下搅拌8h；当结晶器内温度达10℃时加入相当于所加入DL-VAL 和D-DMTA总质量1.6％的D-VAL:D-DMTA:0.5CH4O:0.25H2O盐晶种，一直保持机械搅拌速率为400rpm，于10℃悬浮8h后，采用预冷的
Figure BDA0003769620900000121
漏斗和滤纸进行抽滤，将平铺于滤纸上的滤渣置于38℃鼓风干燥箱干燥12h，得粗产品11.98g，产品为白色晶体。高压液相色谱检测，产品D-VAL的手性纯度为83.96％，收率85.84％。粗产品的液相色谱测试结果如图3所示。
将11.98g上述干燥后的粗产品粉末置于敞口结晶器中，加入18.32g甲醇水混合溶剂(甲醇和水的质量比为1.17:1)，以400rpm的搅拌速率维持搅拌；室温下经0.5h升温至75℃使固体保持悬浮，75℃保温悬浮0.3h，以 0.5℃/min的降温速率降至-5℃后，加入相当于所加入DL-VAL和D-DMTA 总质量1.6％的D-VAL:D-DMTA:0.5CH4O:0.25H2O盐晶种，继续搅拌1h；关闭搅拌，采用预冷的
Figure BDA0003769620900000122
漏斗和滤纸进行抽滤，将平铺于滤纸上的滤渣置于 38℃鼓风干燥箱干燥5h，得盐产品10.83g，产品为白色晶体。
向干燥后的盐产品中加入30.75g纯乙酸乙酯，于34℃以400rpm的转速搅拌5h，采用室温下
Figure BDA0003769620900000123
漏斗和滤纸进行抽滤，将滤渣置于25℃鼓风干燥箱干燥12h，得D-VAL产品2.401g，产品为白色晶体。高压液相色谱检测，产品D-VAL的手性纯度为99.56％，收率82.70％。D-VAL产品的液相色谱测试结果如图4所示。由图3～4可以看出，经重结晶后D-VAL的手性纯度得到了显著提升。
收集富含有机溶剂和D-DMTA的母液于50℃、-1.0MPa条件下旋蒸 18min，于40℃鼓风干燥箱内干燥D-DMTA产品12h，回收率为46.6％，所得D-DMTA产品的手性纯度为98.6％。
采用的D-VAL:D-DMTA:0.5CH4O:0.25H2O盐的单晶形貌图如图7所示。由图7可以看出，D-VAL:D-DMTA:0.5CH4O:0.25H2O盐属正交晶系，放置在空气中更易因溶剂分子脱除而产生缺陷。
实施例3
将5.858g固体DL-VAL、21.964g固体D-DMTA和69.02g混合溶剂(丙酮和水的质量比为0.96:1)投入到结晶器中，室温下经0.5h升温至55℃使固体完全溶清，55℃保温1.5h充分反应，以0.5℃/min降温速率降至-5℃后持续在-5℃下搅拌4h；当结晶器内温度达-5℃时加入相当于所加入DL-VAL和 D-DMTA总质量0.5％的D-VAL:D-DMTA:0.5CH4O:0.25H2O盐晶种，一直保持机械搅拌速率为400rpm，于-5℃悬浮4h后，采用预冷的
Figure BDA0003769620900000131
漏斗和滤纸进行抽滤，将平铺于滤纸上的滤渣置于40℃鼓风干燥箱干燥10h，得粗产品 12.89g，产品为白色晶体。高压液相色谱检测，产品D-VAL的手性纯度为 83.10％，收率83.8％。粗产品的液相色谱测试结果如图5所示。
将12.89g上述干燥后的粗产品粉末置于敞口结晶器中，加入20.62g丙酮水混合溶剂(丙酮和水的质量比为0.96:1)，以400rpm的搅拌速率维持搅拌；室温下经0.5h升温至55℃使固体保持悬浮，55℃保温悬浮1.5h，以 0.5℃/min的降温速率降至0℃后，加入相当于所加入DL-VAL和D-DMTA 总质量0.5％的D-VAL:D-DMTA:0.5CH4O:0.25H2O盐晶种，继续搅拌2h；关闭搅拌，采用预冷的
Figure BDA0003769620900000132
漏斗和滤纸进行抽滤，将平铺于滤纸上的滤渣置于40℃鼓风干燥箱干燥4h，得盐产品10.93g，产品为白色晶体。
向干燥后的盐产品中加入14.42g纯乙腈，于32℃以400rpm的转速搅拌 4h，采用室温下
Figure BDA0003769620900000133
漏斗和滤纸进行抽滤，将滤渣置于20℃鼓风干燥箱干燥 8h，得D-VAL产品2.380g，产品为白色晶体。高压液相色谱检测，产品D-VAL 的手性纯度为96.6％，收率81.02％。D-VAL产品的液相色谱测试结果如图6 所示。由图5～6可以看出，经重结晶后D-VAL的手性纯度得到了显著提升。
收集富含有机溶剂和D-DMTA的母液于50℃、-1.0MPa条件下旋蒸 15min，于40℃鼓风干燥箱内干燥D-DMTA产品10h，回收率为39.7％，所得D-DMTA产品的手性纯度为98.3％。
实施例4
将5.858g固体DL-VAL、21.334g固体D-DMTA和73.02g混合溶剂(甲酰胺和水的质量比为0.96:1)投入到结晶器中，室温下经0.5h升温至60℃使固体完全溶清，60℃保温0.9h充分反应，以0.5℃/min降温速率降至10℃后持续在10℃下搅拌2.5h；当结晶器内温度达10℃时加入相当于所加入DL-VAL和D-DMTA总质量0.76％的D-VAL:D-DMTA:0.5CH4O:0.25H2O盐晶种，一直保持机械搅拌速率为400rpm，于10℃悬浮2.5h后，采用预冷的
Figure BDA0003769620900000141
漏斗和滤纸进行抽滤，将平铺于滤纸上的滤渣置于40℃鼓风干燥箱干燥 8h，得粗产品10.51g，产品为白色晶体。高压液相色谱检测，产品D-VAL 的手性纯度为87.96％，收率84.48％。
将10.51g上述干燥后的粗产品粉末置于敞口结晶器中，加入28.48g甲酰胺水混合溶剂(甲酰胺和水的质量比为0.96:1)，以400rpm的搅拌速率维持搅拌；室温下经0.5h升温至60℃使固体保持悬浮，60℃保温悬浮0.9h，以0.5℃/min的降温速率降至10℃后，加入相当于所加入DL-VAL和 D-DMTA总质量0.76％的D-VAL:D-DMTA:0.5CH4O:0.25H2O盐晶种，继续搅拌1.5h；关闭搅拌，采用预冷的
Figure BDA0003769620900000142
漏斗和滤纸进行抽滤，将平铺于滤纸上的滤渣置于40℃鼓风干燥箱干燥6h，得盐产品8.96g，产品为白色晶体。
向干燥后的盐产品中加入14.82g纯N,N-二甲基甲酰胺，于30℃以 400rpm的转速搅拌5h，采用室温下
Figure BDA0003769620900000143
漏斗和滤纸进行抽滤，将滤渣置于25℃鼓风干燥箱干燥8h，得D-VAL产品1.877g，产品为白色晶体。高压液相色谱检测，产品D-VAL的手性纯度为99.9％，收率75.42％。
收集富含有机溶剂和D-DMTA的母液于50℃、-1.0MPa条件下旋蒸 15min，于40℃鼓风干燥箱内干燥D-DMTA产品11h，回收率为48.9％，所得D-DMTA产品的手性纯度为98.1％。
实施例5
将5.858g固体DL-VAL、21.334g固体D-DMTA和71.02g混合溶剂(异丙醇和水的质量比为1.17:1)投入到结晶器中，室温下经0.5h升温至68℃使固体完全溶清，68℃保温0.5h充分反应，以0.5℃/min降温速率降至10℃后持续在10℃下搅拌1h；当结晶器内温度达10℃时加入相当于所加入DL-VAL 和D-DMTA总质量1％的D-VAL:D-DMTA:0.5CH4O:0.25H2O盐晶种，一直保持机械搅拌速率为400rpm，于10℃悬浮1h后，采用预冷的
Figure BDA0003769620900000144
漏斗和滤纸进行抽滤，将平铺于滤纸上的滤渣置于40℃鼓风干燥箱干燥10h，得粗产品11.58g，产品为白色晶体。高压液相色谱检测，产品D-VAL的手性纯度为79.13％，收率82.78％。
将11.58g上述干燥后的粗产品粉末置于敞口结晶器中，加入17.95g异丙醇水混合溶剂(异丙醇和水的质量比为1.17:1)，以400rpm的搅拌速率维持搅拌；室温下经0.5h升温至68℃使固体保持悬浮，68℃保温悬浮0.5h，以0.5℃/min的降温速率降至5℃后，加入相当于所加入DL-VAL和D-DMTA 总质量1％的D-VAL:D-DMTA:0.5CH4O:0.25H2O盐晶种，继续搅拌1.75h；关闭搅拌，采用预冷的
Figure BDA0003769620900000151
漏斗和滤纸进行抽滤，将平铺于滤纸上的滤渣置于40℃鼓风干燥箱干燥6h，得盐产品9.86g，产品为白色晶体。
向干燥后的盐产品中加入18.74g纯异丙醇，于28℃以400rpm的转速搅拌6h，采用室温下
Figure BDA0003769620900000152
漏斗和滤纸进行抽滤，将滤渣置于25℃鼓风干燥箱干燥8h，得D-VAL产品2.096g，产品为白色晶体。高压液相色谱检测，产品 D-VAL的手性纯度为99.9％，收率78.36％。
收集富含有机溶剂和D-DMTA的母液于50℃、-1.0MPa条件下旋蒸 20min，于40℃鼓风干燥箱内干燥D-DMTA产品9h，回收率为44.3％，所得D-DMTA产品的手性纯度为98.5％。
实施例6
取实施例2中第一次拆分的母液，经10min升温至20℃，待晶体完全溶解后，再于400rpm搅拌速率下经0.5h降温至-5℃，向澄清母液中加入相当于1％所加入DL-VAL和D-DMTA总质量的L-VAL:D-DMTA共晶的晶种，析出晶体后养晶8h，采用预冷的
Figure BDA0003769620900000153
漏斗和滤纸进行抽滤，将平铺于滤纸上的滤渣置于40℃鼓风干燥箱干燥8h，得L-VAL:D-DMTA共晶粗品7.936g，产品为白色晶体。采用的D-VAL:L-DMTA共晶的单晶形貌图如图8所示。由图8可以看出L-VAL:D-DMTA共晶属单斜晶系，具备更规整的形貌和更少的缺陷。
向干燥后的共晶粗品中加入10.48g纯乙醇，于28℃以400rpm的转速搅拌6h，采用室温下
Figure BDA0003769620900000154
漏斗和滤纸进行抽滤，将滤渣置于25℃鼓风干燥箱干燥8h，得L-VAL产品1.683g，产品为白色晶体。高压液相色谱检测，产品 L-VAL的手性纯度为94.08％，收率58.8％。
收集富含有机溶剂和D-DMTA的母液于50℃、-1.0MPa条件下旋蒸 15min，于40℃鼓风干燥箱内干燥D-DMTA产品8h，回收率为27.8％。
实施例7
取实施例2中第一次拆分的母液，经10min升温至25℃，待晶体完全溶解后，再于400rpm搅拌速率下经0.5h降温至5℃，向澄清母液中加入相当于1％所加入DL-VAL和D-DMTA总质量的L-VAL:D-DMTA共晶的晶种，析出晶体后养晶1h，采用预冷的
Figure BDA0003769620900000161
漏斗和滤纸进行抽滤，将平铺于滤纸上的滤渣置于40℃鼓风干燥箱干燥12h，得L-VAL:D-DMTA共晶粗品7.214g，产品为白色晶体。
向干燥后的共晶粗品中加入20.48g纯乙酸乙酯，于35℃以400rpm的转速搅拌4h，采用室温下
Figure BDA0003769620900000162
漏斗和滤纸进行抽滤，将滤渣置于20℃鼓风干燥箱干燥8h，得L-VAL产品1.546g，产品为白色晶体。高压液相色谱检测，产品L-VAL的手性纯度为95.76％，收率51.4％。
收集富含有机溶剂和D-DMTA的母液于50℃、-1.0MPa条件下旋蒸 20min，于40℃鼓风干燥箱内干燥D-DMTA产品8h，回收率为24.6％。
对比例
采用中国专利CN101659622A的方法，用L-DBTA对DL-VAL进行提纯，具体实施步骤如下：
取5.858g固体DL-VAL溶解在65.02g浓度为1mol/L的稀盐酸溶液中，加入17.96g固体D-DBTA，室温下经1h升温至90℃使固体完全溶清，90℃保温2h充分反应，以0.5℃/min降温速率降至10℃后持续在10℃下搅拌1h。当结晶器内温度达10℃时加入相当于原料质量1％的D-VAL:D-DBTA盐晶种，一直保持机械搅拌速率为400rpm。于10℃悬浮1h后，采用预冷的
Figure BDA0003769620900000163
漏斗和滤纸进行抽滤，将平铺于滤纸上的滤渣置于40℃鼓风干燥箱干燥10h，得到D-VAL:D-DBTA盐6.213g。高压液相色谱检测，产品D-VAL的手性纯度为92.88％，收率52.24％。
可以看出，在不经强酸碱调pH值的前提下，中国专利CN101659622A 方法中的拆分剂难以从DL-VAL中拆分出高纯度和收率的D-VAL或L-VAL，得到的产品纯度小于95％，产率损失也较高，无法在简便、温和的工艺路线下实现DL-VAL的拆分。使用本发明的方法得到的D-VAL产品纯度比用中国专利CN101659622A方法得到的产品纯度高3.12～3.72％，收率高7.4～18.0％；产率和纯度与中国专利CN107488128A所述结果相差不大，但工艺简便程度更高，且操作过程中不需要蒸发掉大量溶剂，极大地降低了能耗。
本发明提供的DL-VAL的结晶基拆分法，充分利用了 D-VAL:D-DMTA:0.5CH4O:0.25H2O盐与L-VAL:D-DMTA共晶在混合溶剂中的溶解度差异，先过滤获得D-VAL的盐，再通过诱导结晶的方式得到高纯度的L-VAL:D-DMTA共晶产品，过程中无需在强酸碱体系下进行，无需调整pH，产品D-VAL和L-VAL可用纯有机溶剂释放，操作更加简单，能耗更低，收率更高。经减压蒸发获得的D-DMTA可回收利用，符合绿色环保要求，具有较高的工业应用价值。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种基于选择性共结晶/成盐拆分DL-缬氨酸外消旋化合物的方法，包括以下步骤：
(1)将DL-缬氨酸和D-(+)-二对甲氧基苯酰酒石酸溶于混合溶剂中，降温至-5～10℃，加入D-缬氨酸盐晶种，进行第一结晶，固液分离后得到D-缬氨酸盐粗品；所述D-缬氨酸盐为D-VAL:D-DMTA:0.5CH4O:0.25H2O盐；
(2)将所述D-缬氨酸盐粗品溶于混合溶剂中，降温至-5～10℃，加入D-缬氨酸盐晶种，进行第一重结晶，固液分离后得到D-缬氨酸盐精制品；
(3)将所述D-缬氨酸盐精制品溶于有机溶剂中，进行第二重结晶，固液分离后得到D-缬氨酸晶体；
(4)将步骤(1)固液分离所得滤液进行加热溶解，降温至-5～5℃，加入L-缬氨酸和D-(+)-二对甲氧基苯酰酒石酸共晶的晶种，进行第二结晶，固液分离后得到L-VAL:D-DMTA共晶粗品；
(5)将所述L-VAL:D-DMTA共晶粗品溶于有机溶剂中，进行第三重结晶，固液分离后得到L-缬氨酸晶体；
步骤(2)、(3)与步骤(4)没有先后顺序。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)所述混合溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述D-(+)-二对甲氧基苯酰酒石酸与DL-缬氨酸的摩尔比为1～1.1：1；所述D-(+)-二对甲氧基苯酰酒石酸和DL-缬氨酸的总质量与混合溶剂的质量比为0.37～0.41：1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述D-缬氨酸盐粗品中D-缬氨酸的手性纯度为79.1～90.2％；所述D-缬氨酸盐精制品中D-缬氨酸的手性纯度为99.56～99.86％。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述D-缬氨酸盐精制品与有机溶剂的质量比为1：1.32～2.84。
6.根据权利要求1或5所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述第二重结晶的温度为28～35℃，时间为4～6h。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述L-VAL:D-DMTA共晶粗品中L-VAL的手性纯度为94.08～95.76％。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(5)所述L-VAL:D-DMTA共晶粗品与有机溶剂的质量比为1：1.32～2.84。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(5)所述第三重结晶的温度为28～35℃，时间为4～6h。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)固液分离后所得滤液进行蒸馏，回收D-(+)-二对甲氧基苯酰酒石酸；
步骤(5)固液分离后所得滤液进行蒸馏，回收D-(+)-二对甲氧基苯酰酒石酸。
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Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1477096A (zh) * 2003-07-01 2004-02-25 东南大学 化学拆分法制备左旋缬氨酸和右旋缬氨酸的方法
JP2008255010A (ja) * 2007-03-30 2008-10-23 Iwate Univ Ｄｌ−バリンラセミ化合物の光学分割方法。
CN101659622A (zh) * 2008-08-25 2010-03-03 天津金耀集团有限公司 一种缬氨酸拆分方法
CN102875399A (zh) * 2012-10-22 2013-01-16 上海化学试剂研究所 一种d-缬氨酸的制备方法
CN104592046A (zh) * 2014-12-12 2015-05-06 黄冈威尔曼生物科技有限责任公司 光学活性的缬氨酸复合物及其生产方法
US9120722B1 (en) * 2014-08-14 2015-09-01 Wellman Biosciences Co. Ltd. Optically active valine complex and a method for producing the same
CN107488129A (zh) * 2016-06-13 2017-12-19 黄冈威尔曼生物科技有限责任公司 一种从l‑缬氨酸复合物中提纯l‑缬氨酸的方法
CN109665970A (zh) * 2017-10-13 2019-04-23 胡婷 一种d-缬氨酸的制备方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1477096A (zh) * 2003-07-01 2004-02-25 东南大学 化学拆分法制备左旋缬氨酸和右旋缬氨酸的方法
JP2008255010A (ja) * 2007-03-30 2008-10-23 Iwate Univ Ｄｌ−バリンラセミ化合物の光学分割方法。
CN101659622A (zh) * 2008-08-25 2010-03-03 天津金耀集团有限公司 一种缬氨酸拆分方法
CN102875399A (zh) * 2012-10-22 2013-01-16 上海化学试剂研究所 一种d-缬氨酸的制备方法
US9120722B1 (en) * 2014-08-14 2015-09-01 Wellman Biosciences Co. Ltd. Optically active valine complex and a method for producing the same
CN104592046A (zh) * 2014-12-12 2015-05-06 黄冈威尔曼生物科技有限责任公司 光学活性的缬氨酸复合物及其生产方法
CN107488129A (zh) * 2016-06-13 2017-12-19 黄冈威尔曼生物科技有限责任公司 一种从l‑缬氨酸复合物中提纯l‑缬氨酸的方法
CN109665970A (zh) * 2017-10-13 2019-04-23 胡婷 一种d-缬氨酸的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
李爱平等: "D-缬氨酸制备研究进展", 《安徽农业科学》, vol. 38, no. 14, pages 7208 - 7210 *

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