JPH10251290A - 新規アンスラサイクリン系化合物０６２４ - Google Patents
新規アンスラサイクリン系化合物０６２４Info
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- JPH10251290A JPH10251290A JP9079205A JP7920597A JPH10251290A JP H10251290 A JPH10251290 A JP H10251290A JP 9079205 A JP9079205 A JP 9079205A JP 7920597 A JP7920597 A JP 7920597A JP H10251290 A JPH10251290 A JP H10251290A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
- C12P19/56—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen atom of the saccharide radical directly bound to a condensed ring system having three or more carbocyclic rings, e.g. daunomycin, adriamycin
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 下記化１に示される一般式（１）を有す
る化合物０６２４又はその医薬的に許容される塩。 【化１】 （式中、ＲはＨ又はＣＯＣＨ3を表わす。） 【効果】 すぐれた抗腫瘍作用、抗菌作用を有する。
る化合物０６２４又はその医薬的に許容される塩。 【化１】 （式中、ＲはＨ又はＣＯＣＨ3を表わす。） 【効果】 すぐれた抗腫瘍作用、抗菌作用を有する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規化合物０６２
４、その製造法及び用途に関するものである。新規化合
物０６２４は、微生物、特に放線菌の培養物から分離採
取された従来未知の新規アンスラサイクリン系化合物で
あって、すぐれた生理活性、特にすぐれた抗腫瘍作用、
抗菌作用を有するものである。従って、本発明に係る新
規アンスラサイクリン系化合物は、抗腫瘍剤、抗菌剤と
してこれら疾病の予防及び／又は治療剤として有効に利
用することが出来る。
４、その製造法及び用途に関するものである。新規化合
物０６２４は、微生物、特に放線菌の培養物から分離採
取された従来未知の新規アンスラサイクリン系化合物で
あって、すぐれた生理活性、特にすぐれた抗腫瘍作用、
抗菌作用を有するものである。従って、本発明に係る新
規アンスラサイクリン系化合物は、抗腫瘍剤、抗菌剤と
してこれら疾病の予防及び／又は治療剤として有効に利
用することが出来る。
【０００２】
【従来の技術】抗腫瘍剤として数多くの新規化合物が発
見され、または、新規化合物が合成され、その一部は実
用化されている。たしかに従来より知られている抗腫瘍
剤にはすぐれたものが各種知られているが、効果はもと
より、安全性、生産性の面からもう一段の改良が求めら
れている。抗菌剤についても同様である。
見され、または、新規化合物が合成され、その一部は実
用化されている。たしかに従来より知られている抗腫瘍
剤にはすぐれたものが各種知られているが、効果はもと
より、安全性、生産性の面からもう一段の改良が求めら
れている。抗菌剤についても同様である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、このような
当業界における要望に応えるためになされたものであっ
て、抗腫瘍剤の技術開発の流れに沿いスクリーニングを
重ねた結果、今迄に知られていない新規な化合物に抗腫
瘍活性及び抗菌活性があることを見い出し、本発明を完
成させた。本発明は、従来既知の物質より更にすぐれた
抗腫瘍活性及び抗菌活性を有する新規な化合物を提供す
る目的でなされたものである。
当業界における要望に応えるためになされたものであっ
て、抗腫瘍剤の技術開発の流れに沿いスクリーニングを
重ねた結果、今迄に知られていない新規な化合物に抗腫
瘍活性及び抗菌活性があることを見い出し、本発明を完
成させた。本発明は、従来既知の物質より更にすぐれた
抗腫瘍活性及び抗菌活性を有する新規な化合物を提供す
る目的でなされたものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、新規な抗
腫瘍作用及び抗菌作用を有する物質を得ることを目的と
して、天然物、特に微生物の代謝産物について広く検索
を行い、より有効な抗腫瘍作用及び抗菌作用を有する物
質について検索を行った結果、Nocardia pseud obrasili
ensis ATCC51512株が菌体抽出物中及び培養液中に目的
とする性質を有する物質を蓄積することを発見した。そ
して、更に本物質についてその物理化学的性質を詳細に
調べ、化学構造を明らかにしたところ、従来知られてい
ない新規物質であることが確認された。本物質は請求項
１に記載した様に、一般式（１）で示されるアンスラサ
イクリン系の新規な化合物であった。発明者らは本化合
物を０６２４と命名した。
腫瘍作用及び抗菌作用を有する物質を得ることを目的と
して、天然物、特に微生物の代謝産物について広く検索
を行い、より有効な抗腫瘍作用及び抗菌作用を有する物
質について検索を行った結果、Nocardia pseud obrasili
ensis ATCC51512株が菌体抽出物中及び培養液中に目的
とする性質を有する物質を蓄積することを発見した。そ
して、更に本物質についてその物理化学的性質を詳細に
調べ、化学構造を明らかにしたところ、従来知られてい
ない新規物質であることが確認された。本物質は請求項
１に記載した様に、一般式（１）で示されるアンスラサ
イクリン系の新規な化合物であった。発明者らは本化合
物を０６２４と命名した。
【０００５】すなわち本発明は、下記化２に示される一
般式（１）を有する新規な化合物０６２４又は医薬的に
許容し得る塩に関するものである。
般式（１）を有する新規な化合物０６２４又は医薬的に
許容し得る塩に関するものである。
【０００６】
【化２】
【０００７】（但し式中、ＲはＨ又はＣＯＣＨ3であ
る。）
る。）
【０００８】また、本発明は、新規アンスラサイクリン
系化合物０６２４又はその医薬的に許容される塩を有効
成分とする新規抗腫瘍剤及び抗菌剤にも関するものであ
る。以下、本発明につい詳述する。
系化合物０６２４又はその医薬的に許容される塩を有効
成分とする新規抗腫瘍剤及び抗菌剤にも関するものであ
る。以下、本発明につい詳述する。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明に係る化合物０６２４は、
混合物であって、現時点においては、一般式（１）にお
いてＲがＨである化合物Ａ、同じくＲがＣＯＣＨ3であ
る化合物Ｂの二種の化合物が分離されている。これら化
合物Ａ、Ｂの物理化学的性質は、それぞれ、下記表１、
表２に示される。
混合物であって、現時点においては、一般式（１）にお
いてＲがＨである化合物Ａ、同じくＲがＣＯＣＨ3であ
る化合物Ｂの二種の化合物が分離されている。これら化
合物Ａ、Ｂの物理化学的性質は、それぞれ、下記表１、
表２に示される。
【００１０】
【表１】
【００１１】
【表２】
【００１２】これら化合物Ａ、Ｂの1Ｈ ＮＭＲ及び13
Ｃ ＮＭＲスペクトルの内、有意なシグナルは、それぞ
れ、下記表３、表４に示される。
Ｃ ＮＭＲスペクトルの内、有意なシグナルは、それぞ
れ、下記表３、表４に示される。
【００１３】
【表３】
【００１４】
【表４】
【００１５】本発明に係る化合物０６２４は、例えばNo
cardia pseudobrasiliensis ATCC51512によって生産さ
れる。
cardia pseudobrasiliensis ATCC51512によって生産さ
れる。
【００１６】Nocardia pseudobrasiliensis ATCC51512
株はNocardia pseudobrasiliensis種のタイプストレイ
ンであり、ＡＴＣＣに前記番号で寄託されている。本菌
株は潰瘍性大腸炎患者の脚の腫瘍から単離された菌株で
あり、ルイミーらによって既知のNocardia属のどの種に
も属しない新種として分類された菌株である（Int. J.S
yst. Bacteriol., 46, 259-264(1996))。
株はNocardia pseudobrasiliensis種のタイプストレイ
ンであり、ＡＴＣＣに前記番号で寄託されている。本菌
株は潰瘍性大腸炎患者の脚の腫瘍から単離された菌株で
あり、ルイミーらによって既知のNocardia属のどの種に
も属しない新種として分類された菌株である（Int. J.S
yst. Bacteriol., 46, 259-264(1996))。
【００１７】本発明に係る化合物０６２４は、Nocardia
pseudobrasiliensis ATCC51512株によって生産される
ほか、Nocardia属に属する他の菌株によっても生産され
ることが確認されており、化合物０６２４の生産はこれ
らの微生物からＸ線照射、γ線照射、ナイトロジェンマ
スタード、Ｎ−メチル−Ｎ′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグ
アニジン、２−アミノプリン、エチルメタンスルホネー
ト等の変異処理により取得できる人工変異株ならびに自
然変異株を含めて化合物０６２４を生産しうるすべての
変異株の使用も広く包含するものである。
pseudobrasiliensis ATCC51512株によって生産される
ほか、Nocardia属に属する他の菌株によっても生産され
ることが確認されており、化合物０６２４の生産はこれ
らの微生物からＸ線照射、γ線照射、ナイトロジェンマ
スタード、Ｎ−メチル−Ｎ′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグ
アニジン、２−アミノプリン、エチルメタンスルホネー
ト等の変異処理により取得できる人工変異株ならびに自
然変異株を含めて化合物０６２４を生産しうるすべての
変異株の使用も広く包含するものである。
【００１８】本発明に係る一般式（１）で示される新規
化合物０６２４は、化学合成法によって製造できるほ
か、上記のように微生物によっても製造することができ
る。
化合物０６２４は、化学合成法によって製造できるほ
か、上記のように微生物によっても製造することができ
る。
【００１９】後者の場合、本発明に係る一般式（１）で
示される新規化合物０６２４はNocardia属に属する該化
合物生産菌、例えばNocardia pseudobrasiliensis ATCC
51512が資化しうる炭素源及び窒素源を含む培地で培養
して製造することが出来るが、好気的深部培養条件（例
えば振とう培養、通気攪拌培養等）で生産せしめること
が好ましい。
示される新規化合物０６２４はNocardia属に属する該化
合物生産菌、例えばNocardia pseudobrasiliensis ATCC
51512が資化しうる炭素源及び窒素源を含む培地で培養
して製造することが出来るが、好気的深部培養条件（例
えば振とう培養、通気攪拌培養等）で生産せしめること
が好ましい。
【００２０】炭素源としては、グルコース、グリセロー
ル、シュークロース、澱粉、デキストリンその他の炭水
化物を使用することが好ましい。窒素源としては、オー
トミール、イースト抽出物、牛肉抽出物、ツナ肉抽出
物、ペプトン、グルテンミール、綿実粉、大豆ミール、
コーンスティープリカー、乾燥イースト、小麦胚芽、落
花生粉、チキン骨肉ミール等を使用するのが好ましい
が、アンモニウム塩（例えば、硝酸アンモニウム、硫酸
アンモニウム、リン酸アンモニウム等）、尿素、アミノ
酸等の無機及び有機の窒素化合物も有利に使用すること
が出来る。
ル、シュークロース、澱粉、デキストリンその他の炭水
化物を使用することが好ましい。窒素源としては、オー
トミール、イースト抽出物、牛肉抽出物、ツナ肉抽出
物、ペプトン、グルテンミール、綿実粉、大豆ミール、
コーンスティープリカー、乾燥イースト、小麦胚芽、落
花生粉、チキン骨肉ミール等を使用するのが好ましい
が、アンモニウム塩（例えば、硝酸アンモニウム、硫酸
アンモニウム、リン酸アンモニウム等）、尿素、アミノ
酸等の無機及び有機の窒素化合物も有利に使用すること
が出来る。
【００２１】これらの炭素源及び窒素源は併用すること
が有利であるが、必ずしも純枠なものを使用する必要は
ない。純粋でないものには、生長因子や微量要素が含ま
れているため、これを使用することが望ましい為であ
る。必要ならば、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウ
ム、マグネシウム塩、銅塩、コバルト塩等のような無機
塩類を培地に添加することが出来る。必要ならば、特に
培地が発泡するのであれば、流動パラフィン、動物油、
植物油、鉱物油、シリコン等の消泡剤を加えることが出
来る。
が有利であるが、必ずしも純枠なものを使用する必要は
ない。純粋でないものには、生長因子や微量要素が含ま
れているため、これを使用することが望ましい為であ
る。必要ならば、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウ
ム、マグネシウム塩、銅塩、コバルト塩等のような無機
塩類を培地に添加することが出来る。必要ならば、特に
培地が発泡するのであれば、流動パラフィン、動物油、
植物油、鉱物油、シリコン等の消泡剤を加えることが出
来る。
【００２２】目的物質を大量に工業生産するには、他の
発酵生産物の場合と同様に、通気攪拌培養するのが好ま
しい。少量生産の場合は、フラスコを用いる振とう培養
が好適である。また、培養を大きなタンクで行う場合、
化合物０６２４の生産工程において菌の生育遅延を防止
するため、はじめに比較的少量の培地に生産菌を接種培
養した後、次に培養物を大きな生産タンクに移してそこ
で生産培養するのが好ましい。この場合、前培養に使用
する培地及び生産培養に使用する培地の組成は、両者と
もに同一であってもよいし必要があれば両者を変えても
よい。
発酵生産物の場合と同様に、通気攪拌培養するのが好ま
しい。少量生産の場合は、フラスコを用いる振とう培養
が好適である。また、培養を大きなタンクで行う場合、
化合物０６２４の生産工程において菌の生育遅延を防止
するため、はじめに比較的少量の培地に生産菌を接種培
養した後、次に培養物を大きな生産タンクに移してそこ
で生産培養するのが好ましい。この場合、前培養に使用
する培地及び生産培養に使用する培地の組成は、両者と
もに同一であってもよいし必要があれば両者を変えても
よい。
【００２３】培養は通気攪拌条件で行うのが好ましく、
例えばプロぺラやその他機械による攪拌、ファーメンタ
ーの回転または振とう、ポンプ処理、空気の吹込み等既
知の方法が適宜使用される。通気用の空気は滅菌してお
くのが良い。
例えばプロぺラやその他機械による攪拌、ファーメンタ
ーの回転または振とう、ポンプ処理、空気の吹込み等既
知の方法が適宜使用される。通気用の空気は滅菌してお
くのが良い。
【００２４】培養温度は、化合物０６２４生産菌が本物
質を生産する範囲で適宜変更しうるが、通常は１０〜４
０℃、好ましくは２５〜３５℃で培養するのがよい。培
養時間は、培養条件や培養量によっても異なるが、通常
は約１日〜１週間である。
質を生産する範囲で適宜変更しうるが、通常は１０〜４
０℃、好ましくは２５〜３５℃で培養するのがよい。培
養時間は、培養条件や培養量によっても異なるが、通常
は約１日〜１週間である。
【００２５】発酵終了後、培養物から目的とする化合物
０６２４を回収する。すなわち、菌体は、直接水及び／
又は有機溶媒による抽出、あるいは、これを機械的に又
は超音波等既知の手段を用いて破壊した後、水及び／又
は有機溶媒で抽出した後、常法に従って回収、精製す
る。培養液の場合は、直接、溶媒で抽出してもよいし、
また、培養液の濾過又は遠心分離後、減圧濃縮、凍結乾
燥、ｐＨ調節、アニオン又はカチオン交換樹脂、活性
炭、粉末セルロース、シリカゲル、アルミナ、吸着性樹
脂等の担体に接触させて化合物０６２４を吸着させた
後、これを担体から溶出すればよい。
０６２４を回収する。すなわち、菌体は、直接水及び／
又は有機溶媒による抽出、あるいは、これを機械的に又
は超音波等既知の手段を用いて破壊した後、水及び／又
は有機溶媒で抽出した後、常法に従って回収、精製す
る。培養液の場合は、直接、溶媒で抽出してもよいし、
また、培養液の濾過又は遠心分離後、減圧濃縮、凍結乾
燥、ｐＨ調節、アニオン又はカチオン交換樹脂、活性
炭、粉末セルロース、シリカゲル、アルミナ、吸着性樹
脂等の担体に接触させて化合物０６２４を吸着させた
後、これを担体から溶出すればよい。
【００２６】回収、精製方法としては、抗生物質採取の
際の常法が適宜利用され、例えば、水、有機溶媒これら
の混合溶媒による溶媒抽出；クロマトグラフィー；単一
溶媒又は混合溶媒からの再結晶等常法が適宜単独あるい
は組合わせて使用できる。
際の常法が適宜利用され、例えば、水、有機溶媒これら
の混合溶媒による溶媒抽出；クロマトグラフィー；単一
溶媒又は混合溶媒からの再結晶等常法が適宜単独あるい
は組合わせて使用できる。
【００２７】化合物０６２４の回収、精製は上記の様に
既知の方法を適宜利用して行うが、例えば次の様にして
もよい。培養物を遠心分離またはＭＦ膜で処理すること
によって菌体および培養上清に分画後、両画分を酢酸エ
チル抽出し、減圧濃縮後、シリカゲルクロマトに供し、
吸着させ、クロロホルム−メタノールおよびアセトン−
メタノールの段階溶出操作を行い、分画し、更に分画画
分を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、必要が
あれば凍結乾燥すればよい。
既知の方法を適宜利用して行うが、例えば次の様にして
もよい。培養物を遠心分離またはＭＦ膜で処理すること
によって菌体および培養上清に分画後、両画分を酢酸エ
チル抽出し、減圧濃縮後、シリカゲルクロマトに供し、
吸着させ、クロロホルム−メタノールおよびアセトン−
メタノールの段階溶出操作を行い、分画し、更に分画画
分を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、必要が
あれば凍結乾燥すればよい。
【００２８】本発明化合物０６２４を医薬として投与す
る場合、本発明化合物をそのまま又は医薬的に許容され
る無毒性かつ不活性の担体中に、例えば、０．１％〜９
９．５％好ましくは０．５％〜９０％含有する医薬組成
物として投与される。
る場合、本発明化合物をそのまま又は医薬的に許容され
る無毒性かつ不活性の担体中に、例えば、０．１％〜９
９．５％好ましくは０．５％〜９０％含有する医薬組成
物として投与される。
【００２９】担体としては、固形、半固形、又は液状の
希釈剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が
用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与するこ
とが望ましい。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内
投与、局所投与（経皮投与等）、又は経直腸的に投与す
る事ができるが、外用剤としても使用できる。これらの
投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんであ
る。
希釈剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が
用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与するこ
とが望ましい。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内
投与、局所投与（経皮投与等）、又は経直腸的に投与す
る事ができるが、外用剤としても使用できる。これらの
投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんであ
る。
【００３０】抗腫瘍剤または抗菌剤としての用量は、年
齢、体重等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度
等を考慮した上で調整することが望ましいが、通常は、
成人に対して本発明の有効成分量として、一日当たり、
１０〜２０００ｍｇ範囲が一般的である。場合によって
は、これ以下で足りるしまた逆にこれ以上の用量を必要
とする事もある。多量に投与するときは、一日数回に分
割して投与することが望ましい。
齢、体重等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度
等を考慮した上で調整することが望ましいが、通常は、
成人に対して本発明の有効成分量として、一日当たり、
１０〜２０００ｍｇ範囲が一般的である。場合によって
は、これ以下で足りるしまた逆にこれ以上の用量を必要
とする事もある。多量に投与するときは、一日数回に分
割して投与することが望ましい。
【００３１】経口投与は、固形又は液状の用量単位、例
えば、末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、ドロッ
プ剤、舌下錠その他の剤型によって行う事ができる。
えば、末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、ドロッ
プ剤、舌下錠その他の剤型によって行う事ができる。
【００３２】末剤は、活性物質を適当な細かさにする事
により製造される。散剤は活性物質を適当な細かさと成
し、次いで同様に細かくした医薬用担体、例えば、澱
粉、マンニトールの如き可食性炭水化物その他と混合す
ることにより製造される。必要に応じて風味剤、保存
剤、分散剤、着色剤、香料その他のものを混じても良
い。
により製造される。散剤は活性物質を適当な細かさと成
し、次いで同様に細かくした医薬用担体、例えば、澱
粉、マンニトールの如き可食性炭水化物その他と混合す
ることにより製造される。必要に応じて風味剤、保存
剤、分散剤、着色剤、香料その他のものを混じても良
い。
【００３３】カプセル剤は、まず粉末状となった末剤や
散剤あるいは顆粒化したものを、例えばゼラチンカプセ
ルのようなカプセル外皮の中へ充填することにより製造
される。滑沢剤や流動化剤、例えばコロイド状のシリ
カ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
カルシウム、固形のポリエチレングリコールの如きもの
を粉末状態のものに混合し、然るのちに充填操作を行う
事もできる。崩壊剤や可溶化剤、例えばカルボキシメチ
ルセルロース、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムを添加
すれば、カプセル剤が摂取された時の医薬の有効性を改
善する事ができる。また、本品の微粉末を植物油、ポリ
エチレングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁
分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤と
することもできる。
散剤あるいは顆粒化したものを、例えばゼラチンカプセ
ルのようなカプセル外皮の中へ充填することにより製造
される。滑沢剤や流動化剤、例えばコロイド状のシリ
カ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
カルシウム、固形のポリエチレングリコールの如きもの
を粉末状態のものに混合し、然るのちに充填操作を行う
事もできる。崩壊剤や可溶化剤、例えばカルボキシメチ
ルセルロース、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムを添加
すれば、カプセル剤が摂取された時の医薬の有効性を改
善する事ができる。また、本品の微粉末を植物油、ポリ
エチレングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁
分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤と
することもできる。
【００３４】錠剤は粉末混合物を作り、顆粒化若しくは
スラグ化し、次いで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠
することにより製造される。
スラグ化し、次いで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠
することにより製造される。
【００３５】粉末混合物は、適当に粉末化された物質を
上述の希釈剤やベースと混合し、必要に応じ結合剤（例
えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン
酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルア
ルコールなど）、溶解遅延化剤（例えばパラフィンな
ど）、再吸収剤（例えば四級塩）及び／又は吸着剤（例
えばベントナイト、カオリン、リン酸ジカルシウムな
ど）を併用してもよい。粉末混合物は、まずシロップ、
でんぶん糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子
物質溶液などの結合剤で湿らせ、次いで篩を強制通過さ
せて顆粒とする事ができる。このように粉末を顆粒化す
るかわりに、まず打錠機にかけたのち、得られる不完全
な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能であ
る。
上述の希釈剤やベースと混合し、必要に応じ結合剤（例
えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン
酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルア
ルコールなど）、溶解遅延化剤（例えばパラフィンな
ど）、再吸収剤（例えば四級塩）及び／又は吸着剤（例
えばベントナイト、カオリン、リン酸ジカルシウムな
ど）を併用してもよい。粉末混合物は、まずシロップ、
でんぶん糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子
物質溶液などの結合剤で湿らせ、次いで篩を強制通過さ
せて顆粒とする事ができる。このように粉末を顆粒化す
るかわりに、まず打錠機にかけたのち、得られる不完全
な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能であ
る。
【００３６】このようにして作られる顆粒は、滑沢剤と
してステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラル
オイルその他を添加することにより、互いに付着する事
を防ぐ事ができる。このように滑沢化された混合物を、
次いで打錠する。また薬物は、上述のように顆粒化やス
ラグ化の工程を経ることなく、流動性の不活性担体と結
合したのちに直接打錠しても良い。シェラックの密閉被
膜からなる透明又は半透明の保護被膜、糖や高分子材料
の被覆、及びワックスよりなる磨上被覆の如きも用い得
る。
してステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラル
オイルその他を添加することにより、互いに付着する事
を防ぐ事ができる。このように滑沢化された混合物を、
次いで打錠する。また薬物は、上述のように顆粒化やス
ラグ化の工程を経ることなく、流動性の不活性担体と結
合したのちに直接打錠しても良い。シェラックの密閉被
膜からなる透明又は半透明の保護被膜、糖や高分子材料
の被覆、及びワックスよりなる磨上被覆の如きも用い得
る。
【００３７】他の経口投与剤型、例えば溶液、シロッ
プ、エリキシルなどもまたその一定量が含有するように
用量単位形態にする事ができる。シロップは、化合物を
適当な香味化水溶液に溶解して製造され、またエリキシ
ルは非毒性のアルコール性担体中に分散させることによ
り処方される。可溶化剤や乳化剤（例えばエトキシ化さ
れたイソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレン
ソルビトールエステル類）、保存剤、風味賦与剤（例え
ばペパーミント油、サッカリン）その他もまた必要に応
じ添加できる。必要とあれば、経口投与のための用量単
位処方はマイクロカプセル化してもよい。該処方はまた
被覆をしたり、高分子・ワックス等中にうめ込んだりす
ることにより作用時間の延長や持続放出をもたらす事も
できる。
プ、エリキシルなどもまたその一定量が含有するように
用量単位形態にする事ができる。シロップは、化合物を
適当な香味化水溶液に溶解して製造され、またエリキシ
ルは非毒性のアルコール性担体中に分散させることによ
り処方される。可溶化剤や乳化剤（例えばエトキシ化さ
れたイソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレン
ソルビトールエステル類）、保存剤、風味賦与剤（例え
ばペパーミント油、サッカリン）その他もまた必要に応
じ添加できる。必要とあれば、経口投与のための用量単
位処方はマイクロカプセル化してもよい。該処方はまた
被覆をしたり、高分子・ワックス等中にうめ込んだりす
ることにより作用時間の延長や持続放出をもたらす事も
できる。
【００３８】非経口的投与は、皮下・筋肉内又は静脈内
注射用としたところの液状用量単位形態、例えば溶液や
懸濁剤の形態を用いることによって行い得る。これらの
ものは、化合物の一定量を、注射の目的に適合する非毒
性の液状担体、例えば、水性や油性の媒体に懸濁し又は
溶解し、次いで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより
製造される。あるいは化合物の一定量をバイアルにと
り、然るのち該バイアルとその内容物を滅菌し密閉して
も良い。投与直前に溶解又は混合するために、粉末又は
凍結乾燥した有効成分に添えて、予備的なバイアルや担
体を準備しても良い。注射液を等張にするために非毒性
の塩や塩溶液を添加しても良い。さらに安定剤、保存
剤、乳化剤の如きものを併用する事もできる。
注射用としたところの液状用量単位形態、例えば溶液や
懸濁剤の形態を用いることによって行い得る。これらの
ものは、化合物の一定量を、注射の目的に適合する非毒
性の液状担体、例えば、水性や油性の媒体に懸濁し又は
溶解し、次いで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより
製造される。あるいは化合物の一定量をバイアルにと
り、然るのち該バイアルとその内容物を滅菌し密閉して
も良い。投与直前に溶解又は混合するために、粉末又は
凍結乾燥した有効成分に添えて、予備的なバイアルや担
体を準備しても良い。注射液を等張にするために非毒性
の塩や塩溶液を添加しても良い。さらに安定剤、保存
剤、乳化剤の如きものを併用する事もできる。
【００３９】直腸投与は、化合物を低融点の固体、例え
ばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級エステル類
（例えばパルミチン酸ミリスチルエステル）及びそれら
の混合物を混じた座剤を用いることによって行いうる。
ばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級エステル類
（例えばパルミチン酸ミリスチルエステル）及びそれら
の混合物を混じた座剤を用いることによって行いうる。
【００４０】化合物０６２４（以下、単に０６２４とい
うこともある）は、すぐれた生理活性を有し、後記する
実施例からも明らかなように、抗腫瘍活性及び抗菌活性
を有する。
うこともある）は、すぐれた生理活性を有し、後記する
実施例からも明らかなように、抗腫瘍活性及び抗菌活性
を有する。
【００４１】以下、本発明を実施例について更に詳しく
説明するが、本発明は実施例によって限定されるもので
はない。
説明するが、本発明は実施例によって限定されるもので
はない。
【００４２】
【実施例１】 （１）発酵生産Nocardia pseudobrasiliensis ATCC51512株をグリセロ
ール２％、ポリペプトン（日本製薬株式会社）１％、ツ
ナ肉エキス０．５％、ｐＨ７．０からなる基本培地５ｍ
ｌを１０ｍｌの三角フラスコに分注したものに接種し、
３０℃、７２時間振とう培養した。これを更に、同培地
２００ｍｌを５００ｍｌのフラスコに分注した培地に１
％ｖ／ｖで前記種培養物を接種し、同様前培養を行っ
た。この前培養液を同培地を１５Ｌ入れた２０Ｌ培養槽
に接種し、通気量毎分１５Ｌ、攪拌数２５０ｒｐｍで３
０℃、１２０時間培養した。
ール２％、ポリペプトン（日本製薬株式会社）１％、ツ
ナ肉エキス０．５％、ｐＨ７．０からなる基本培地５ｍ
ｌを１０ｍｌの三角フラスコに分注したものに接種し、
３０℃、７２時間振とう培養した。これを更に、同培地
２００ｍｌを５００ｍｌのフラスコに分注した培地に１
％ｖ／ｖで前記種培養物を接種し、同様前培養を行っ
た。この前培養液を同培地を１５Ｌ入れた２０Ｌ培養槽
に接種し、通気量毎分１５Ｌ、攪拌数２５０ｒｐｍで３
０℃、１２０時間培養した。
【００４３】（２）回収精製 得られた培養液１５Ｌを濾布で濾過することにより菌体
と培養上清に分画し回収した。菌体にメタノール２Ｌを
加え抽出操作を行った。この抽出液を更に酢酸エチル２
Ｌで抽出した。一方、培養上清は減圧濃縮後、ｐＨを
９．０に調整し、酢酸エチル２Ｌで抽出操作を行った。
双方の抽出画分を混合後、以下の精製工程に供した。
と培養上清に分画し回収した。菌体にメタノール２Ｌを
加え抽出操作を行った。この抽出液を更に酢酸エチル２
Ｌで抽出した。一方、培養上清は減圧濃縮後、ｐＨを
９．０に調整し、酢酸エチル２Ｌで抽出操作を行った。
双方の抽出画分を混合後、以下の精製工程に供した。
【００４４】酢酸エチル抽出画分は、エバポレーターで
濃縮、乾固させ、クロロホルム３０ｍｌに溶解後、シリ
カゲルクロマトグラフィー（カラム３ｃｍ×３０ｃｍ）
を行った。溶出溶媒は、クロロホルム：メタノールを使
用し１０：０で１Ｌ、次に１０：１で１Ｌ、さらに３：
１で１Ｌと段階的に溶出させた。化合物０６２４は抗菌
活性を有することから、溶出画分中の化合物の検出はMi
crococcus luteusを被検菌としたペーパーディスク法
（抗生物質大要 第４版 東京大学出版会１９９２）に
よる生育阻害活性を指標として行った。クロロホルム：
メタノール３：１で溶出した活性画分については、ＯＤ
Ｓカラム（ＳＯＫＥＮパック：２０×２５０ｍｍ）を用
いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で更に分
画精製を行った。溶出はアセトニトリル：０．２％トリ
フルオロ酢酸水溶液（２２：７８）を用いて流速１０ｍ
ｌ／ｍｉｎで行った。２２９ｎｍの吸光度及びM. luteu
sに対する生育阻害活性を指標とし活性画分を集めたと
ころ、リテンションタイム３５分と９１分の２画分を得
た。３５分の画分である０６２４−Ａの乾固後の重量は
２３ｍｇであった。９１分の画分である０６２４−Ｂの
乾固後の重量は１１ｍｇであった。
濃縮、乾固させ、クロロホルム３０ｍｌに溶解後、シリ
カゲルクロマトグラフィー（カラム３ｃｍ×３０ｃｍ）
を行った。溶出溶媒は、クロロホルム：メタノールを使
用し１０：０で１Ｌ、次に１０：１で１Ｌ、さらに３：
１で１Ｌと段階的に溶出させた。化合物０６２４は抗菌
活性を有することから、溶出画分中の化合物の検出はMi
crococcus luteusを被検菌としたペーパーディスク法
（抗生物質大要 第４版 東京大学出版会１９９２）に
よる生育阻害活性を指標として行った。クロロホルム：
メタノール３：１で溶出した活性画分については、ＯＤ
Ｓカラム（ＳＯＫＥＮパック：２０×２５０ｍｍ）を用
いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で更に分
画精製を行った。溶出はアセトニトリル：０．２％トリ
フルオロ酢酸水溶液（２２：７８）を用いて流速１０ｍ
ｌ／ｍｉｎで行った。２２９ｎｍの吸光度及びM. luteu
sに対する生育阻害活性を指標とし活性画分を集めたと
ころ、リテンションタイム３５分と９１分の２画分を得
た。３５分の画分である０６２４−Ａの乾固後の重量は
２３ｍｇであった。９１分の画分である０６２４−Ｂの
乾固後の重量は１１ｍｇであった。
【００４５】
【実施例２：抗腫瘍活性】Ｌ１２１０細胞はＲＰＭＩ１
６４０培地を、Ｐ３８８細胞及びアドリアマイシン耐性
Ｐ３８８細胞は２０μＭ２−メルカプトエタノールを含
むＲＰＭＩ１６４０培地（いずれも１０％牛血清を含
む）、ＫＢはイーグルＭＥＭ培地をＣＨＯはアルファー
ＭＥＭ培地を使用し、細胞浮遊液（５．６×１０6 ｃ
ｅｌｌｓ／ｍｌ）を調製した。
６４０培地を、Ｐ３８８細胞及びアドリアマイシン耐性
Ｐ３８８細胞は２０μＭ２−メルカプトエタノールを含
むＲＰＭＩ１６４０培地（いずれも１０％牛血清を含
む）、ＫＢはイーグルＭＥＭ培地をＣＨＯはアルファー
ＭＥＭ培地を使用し、細胞浮遊液（５．６×１０6 ｃ
ｅｌｌｓ／ｍｌ）を調製した。
【００４６】被検体（０６２４−Ａ、０６２４−Ｂ）
は、各々メタノールに溶解後各培地を用いて希釈し、
０．１ｍｇ／ｍｌ濃度から２倍希釈を順次くり返し調製
した。細胞浮遊液１８０μｌと被検体液２０μｌを９６
穴マイクロプレートに分注し、５％ＣＯ2−９５％空気
の湿潤環境下、３７℃で培養した。７２時間後、３−
（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−
ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ）を用い
た色素定量法により細胞の生育を測定した。すなわち、
２ｍｇ／ｍｌ ＭＴＴ溶液を２０μｌずつ各ウェルに添
加し４時間、３７℃で培養した。その後２０％ドデシル
硫酸ナトリウムを含む５０％ジメチルホルムアミド溶液
を５０μｌ加えて放置し、形成された紫色のホルマザン
結晶を溶解させ、マイクロプレート吸光光度計（イムノ
リーダー）を用いて５７０ｎｍにおける吸光度を測定
し、生育の指標とした。結果は生育を５０％阻害する被
検体濃度（ＩＣ50値）で表示した。Ｌ１２１０株、Ｐ３
８８株そして同様のアドリアマイシン耐性株、ＫＢ、Ｃ
ＨＯに対し、０６２４−Ａ、Ｂ各々生育阻害活性を有
し、抗腫瘍剤として有効であることが確認された（表
５）。
は、各々メタノールに溶解後各培地を用いて希釈し、
０．１ｍｇ／ｍｌ濃度から２倍希釈を順次くり返し調製
した。細胞浮遊液１８０μｌと被検体液２０μｌを９６
穴マイクロプレートに分注し、５％ＣＯ2−９５％空気
の湿潤環境下、３７℃で培養した。７２時間後、３−
（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−
ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ）を用い
た色素定量法により細胞の生育を測定した。すなわち、
２ｍｇ／ｍｌ ＭＴＴ溶液を２０μｌずつ各ウェルに添
加し４時間、３７℃で培養した。その後２０％ドデシル
硫酸ナトリウムを含む５０％ジメチルホルムアミド溶液
を５０μｌ加えて放置し、形成された紫色のホルマザン
結晶を溶解させ、マイクロプレート吸光光度計（イムノ
リーダー）を用いて５７０ｎｍにおける吸光度を測定
し、生育の指標とした。結果は生育を５０％阻害する被
検体濃度（ＩＣ50値）で表示した。Ｌ１２１０株、Ｐ３
８８株そして同様のアドリアマイシン耐性株、ＫＢ、Ｃ
ＨＯに対し、０６２４−Ａ、Ｂ各々生育阻害活性を有
し、抗腫瘍剤として有効であることが確認された（表
５）。
【００４７】
【表５】
【００４８】
【実施例３：抗菌活性】０６２４の抗菌活性を、最小発
育阻害濃度（ＭＩＣ）の測定によって確認した。
育阻害濃度（ＭＩＣ）の測定によって確認した。
【００４９】各種細菌類に対する０６２４のＭＩＣを日
本化学療法学会の規定に基づき（抗生物質大要 第４版
東京大学出版会 １９９２）、０．２％グルコースを
含むミュラーヒントン培地で行った。被検菌を上記培地
で１×１０6 ｃｆｕ／ｍｌになるように調製し、被検
菌液とした。被検体（０６２４−Ａ、Ｂ）はメタノール
に溶解後、上記培地を用いて希釈し、０．１ｍｇ／ｍｌ
濃度から２倍希釈を繰り返し、調製した。被検菌液１８
０μｌと被検体液２０μｌを９６穴マイクロプレートに
分注し、３７℃で培養した。２４時間目のＭＩＣを目視
によって算出し、ＭＩＣ値とした。０６２４−Ａ、Ｂは
共にグラム陽性菌には広く抗菌活性を示した（表６）。
本化学療法学会の規定に基づき（抗生物質大要 第４版
東京大学出版会 １９９２）、０．２％グルコースを
含むミュラーヒントン培地で行った。被検菌を上記培地
で１×１０6 ｃｆｕ／ｍｌになるように調製し、被検
菌液とした。被検体（０６２４−Ａ、Ｂ）はメタノール
に溶解後、上記培地を用いて希釈し、０．１ｍｇ／ｍｌ
濃度から２倍希釈を繰り返し、調製した。被検菌液１８
０μｌと被検体液２０μｌを９６穴マイクロプレートに
分注し、３７℃で培養した。２４時間目のＭＩＣを目視
によって算出し、ＭＩＣ値とした。０６２４−Ａ、Ｂは
共にグラム陽性菌には広く抗菌活性を示した（表６）。
【００５０】
【表６】
【００５１】
【発明の効果】本発明は、化合物０６２４を提供するも
のであるが、本化合物は新規物質であって、すぐれた生
理活性を有し、抗腫瘍剤、抗菌剤等として各種の医薬品
に利用することができる。
のであるが、本化合物は新規物質であって、すぐれた生
理活性を有し、抗腫瘍剤、抗菌剤等として各種の医薬品
に利用することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｒ 1:365）
Claims (6)
- 【請求項１】 下記化１に示される一般式（１）を有す
る化合物０６２４又はその医薬的に許容される塩。 【化１】 （式中、Ｒは−Ｈ又は−ＣＯＣＨ3である。） - 【請求項２】 Ｒが−Ｈであることを特徴とする請求項
１に記載の化合物０６２４−Ａ。 - 【請求項３】 Ｒが−ＣＯＣＨ3であることを特徴とす
る請求項１に記載の化合物０６２４−Ｂ。 - 【請求項４】 請求項１〜３のいずれか１項に記載され
る少なくとも１つ以上の化合物又はその医薬的に許容さ
れる塩を有効成分とする抗腫瘍剤。 - 【請求項５】 請求項１〜３のいずれか１項に記載され
る少なくとも１つ以上の化合物又はその医薬的に許容さ
れる塩を有効成分とする抗菌剤。 - 【請求項６】 Nocardia属に属する請求項１〜３のいず
れか１項に記載の化合物生産菌を培養し、培養物より該
化合物を採取することを特徴とする請求項１〜３のいず
れか１項に記載の化合物またはその塩の製造法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9079205A JPH10251290A (ja) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | 新規アンスラサイクリン系化合物０６２４ |
| US09/033,856 US5965407A (en) | 1997-03-14 | 1998-03-03 | Anthracycline compound 0624 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9079205A JPH10251290A (ja) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | 新規アンスラサイクリン系化合物０６２４ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10251290A true JPH10251290A (ja) | 1998-09-22 |
Family
ID=13683458
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9079205A Pending JPH10251290A (ja) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | 新規アンスラサイクリン系化合物０６２４ |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5965407A (ja) |
| JP (1) | JPH10251290A (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3842836A1 (de) * | 1988-12-20 | 1990-06-21 | Behringwerke Ag | Rhodomycine mit einer modifizierten kohlenhydrat-einheit |
-
1997
- 1997-03-14 JP JP9079205A patent/JPH10251290A/ja active Pending
-
1998
- 1998-03-03 US US09/033,856 patent/US5965407A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5965407A (en) | 1999-10-12 |
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