JP3560653B2 - イツリンaの製造法及び抗深在性真菌症剤 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、イツリンAの製造法及びイツリンAを有効成分とする抗深在性真菌症剤に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
従来、糸状菌、酵母等の真菌(かび)による感染症は皮膚、呼吸器官、ちつ等の局所感染が主であったが、近年全身感染も増加の傾向にある。特に、免疫抑制剤、制癌剤等の使用により免疫能が低下した場合の深部感染症などの全身性感染症が増加し、致命的な重症感染例も多数報告されている(日病誌,74,61(1985))。しかしながら、細菌感染症の化学療法の著しい進歩に比較して、真菌感染症の化学療法は立ち遅れていると言わざるをえないのが現状である。この理由の1つとして、細菌類は原核細胞(procaryotic cell)であり、真核細胞(eucaryotic cell)である動物細胞と細胞性基盤が異なっているので選択毒性を有する薬剤が得易いのに対して、真菌類は動物細胞と同様に真核細胞で構成され、細胞性基盤が互いに共通しているので真菌類と動物細胞に選択毒性を高めることは容易なことではないことが挙げられる。
【0003】
現在、カンジダ症(Candidiasis)、アスペルギルス症(Aspergillosis)、クリプトコックス症(Cryptococcosis)、ムーコル症(Mucormycosis)、コクシジオイデス症(Coccidioidomycosis)、パラコクシジオイデス症(Paracoccidioidomycosis)、ブラストミセス症(Blastomycosis)、ヒストプラスマ症(Histoplasmasis)、スポロトリコーシス症(Sporotrichosis)等の真在性真菌症に投与できる薬剤はamphotericin Bが知られているにすぎないのが現状である(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.,23,303(1983))。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、従来公知のイツリンAの製造法及びイツリンAを有効成分とし、深在性真菌感染症の予防・治療剤として有用な抗深在性真菌症剤を提供することを目的とするものである。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、抗真菌物質の探索を目的とし、天然物、特に微生物の代謝生産物について広く探索を行ったところ、バチルスに属するバクテリアが真菌類に対し有効に作用する物質を培養物中に生産することを見い出した。該菌株の菌学的性質を調べたところ、バチルス アミロリキファシエンスであると同定され、本菌株は工業技術院生命工学工業技術研究所にバチルス アミロリキファシエンス
HSCC 124(FERM BP−4758)として寄託された。
【0006】
次の表1及び表2にバチルス アミロリキファシエンス HSCC 124の菌学的性質を示す。
【0007】
【表1】
【0008】
【表2】
【0009】
さらに本発明者らはこの知見に基づき、微生物保存機関に保管されているバチルス アミロリキファシエンスについても抗真菌物質を生産する菌株を検索したところ、バチルス アミロリキファシエンス IAM 1523が培養物中に同様の抗真菌物質を生産することを見い出した。そしてバチルス アミロリキファシエンス HSCC 124及びバチルス アミロリキファシエンス IAM 1523の培養物中から各々の抗真菌物質を単離し、その構造を調べたところ、本物質は8種のペプチド化合物の混合物として同定されているイツリンA(Tetrahedron.Lett.,23,3065〜3068(1982))と一致した。イツリンAはL.Delcambe(C.R.Soc.Biol.,144,1431〜1434(1950))らにより発見、同定された物質でバチルス ズブチリスが生産する例が報告されているが、バチルス アミロリキファシエンスにより生産された例はなく、バチルス アミロリキファシエンスがイツリンAを生産するということは知られていない。すなわち本発明はバチルス アミロリキファシエンスを培養し、該培養物中からイツリンAを採取するイツリンAの製造法に関するものである。
【0010】
イツリンAは、各種真菌類に対して抗菌作用を有することが知られている(ARCH.BELGES.DERM.ET.SYPH.,14,63〜82(1958))。本発明者らは近年問題となっている深在性真菌症に対しイツリンAの有効性を検討したところ、イツリンAが深在性真菌症に対して有効であるとの知見を得た。これまでにイツリンAの深在性真菌症に対する有効性についての報告はなく、本発明者らはイツリンAの深在性真菌症への有効性に基づき本発明のイツリンAを有効成分とする深在性真菌症剤を完成するに至った。
【0011】
すなわち本発明は、バチルス アミロリキファシエンスを培養し、該培養物中からイツリンAを採取することを特徴とするイツリンAの製造法である。また、本発明はイツリンAを有効成分とする抗深在性真菌症剤である。本発明の抗深在性真菌症剤に用いる有効成分はイツリンAであれば良く、例えばイツリンA2〜A8等が好適に用いられる。
【0012】
本発明のイツリンAの製造法ではイツリンAを生産するバチルス アミロリキファシエンス及びその変種、変異体を炭素源及び窒素源を含む栄養培地に接種し、好気条件下で培養することにより(例えば、振とう培養、通気攪拌培養等)、イツリンAを培養物中に生産させることができる。
【0013】
炭素源としては、イツリンA生産菌が利用できるものならばいずれでもよいが、好ましくはグルコース、シュークロース、澱粉、フラクトース、グリセリンその他の炭水化物を使用するのがよい。
【0014】
窒素源としては、炭素源同様イツリンA生産菌が利用できるものならばいずれでもよいが、好ましくはオートミール、イーストエキストラクト、ペプトン、グルテンミール、綿実粉、大豆ミール、コーンスティープリカー、乾燥イースト、小麦胚芽、落花生粉、チキン骨肉ミール等を使用するのがよい。また、アンモニウム塩(例えば、硝酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム等)、尿素、アミノ酸等の無機及び有機の窒素化合物も有利に使用することができる。これらの炭素源及び窒素源は、併用するのが有利であるが、純粋なものを必ずしも使用することはない。純粋でないものには、成長因子や微量要素が含まれているからである。
【0015】
必要な場合には、例えば次のような無機塩類を培地に添加してもよい:炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、マグネシウム塩、銅塩、コバルト塩等。
【0016】
特に、培地が強く発泡するときは、必要なときに、液体パラフィン、動物油、植物油、鉱物油、シリコン、高級アルコール等を添加してもよい。
【0017】
目的物質を大量に工業生産するには、他の発酵生産物の場合と同様に、通気攪拌培養するのが好ましい。少量生産の場合は、フラスコを用いる振とう培養が好適である。
【0018】
また、培養を大きなタンクで行う場合、イツリンAの生産工程において菌の生育遅延を防止するため、はじめに比較的少量の培地に生産菌を接種培養した後、次に培養物を大きな生産タンクに移してそこで生産培養するのが好ましい。この場合、前培養に使用する培地及び生産培養に使用する培地の組成は、両者ともに同一であってもよいし必要あれば両者を変えてもよい。
【0019】
培養は通気攪拌条件で行うのが好ましく、例えばプロペラやその他機械による攪拌、ファーメンターの回転、ポンプ処理、空気の吹込み等の既知の方法が適宜使用される。通気用の空気は滅菌しておくのが良い。
【0020】
培養温度は、イツリンA生産菌が本物質を生産する範囲内で適宜変更しうるが、通常は10〜40℃、好ましくは25〜35℃で培養するのがよい。培養時間は、培養条件や培養量によっても異なるが、通常は約1日〜1週間である。
【0021】
発酵終了後、得られた培養物を本発明の抗深在性真菌症剤の有効成分であるイツリンAとして回収する。本発明の抗深在性真菌症剤に含まれるイツリンAは、既知の方法で医薬適合品にまで精製される。培養物から精製品を得るには、例えば、イツリンAが培養物の菌体内の場合、直接水及び/又は有機溶媒による抽出、あるいは、これを機械的に又は超音波等既知の手段を用いて破壊した後、水及び/又は有機溶媒で抽出し、常法にしたがって回収、精製する。培養液の場合は、直接、溶媒で抽出してもよいし、濾過膜を用いた膜濾過等の方法も用いることができ、また、培養液を活性炭、粉末セルロース、吸着性樹脂等の担体に接触させてイツリンAを吸着させた後、これを担体から溶出すればよい。
【0022】
更に精製するには、抗生物質採取において常用される回収、精製方法が適宜利用され,例えば、水、有機溶媒、これらの混合溶媒による溶媒抽出クロマトグラフィー、単一溶媒又は混合溶媒からの再結晶等常法が適宜単独であるいは組合わせて使用できる。
【0023】
本発明の抗深在性真菌症剤において、有効成分として含有されるイツリンAは、前記した微生物により生産され、精製されたものでもよいが、その他のイツリンA生産菌により生産されたものでもよく、さらに化学的方法により合成されたものを使用してもよい。
【0024】
また抗深在性真菌症剤としての利用において、イツリンAはそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、たとえば、0.1%〜99.5%好ましくは0.5%〜90%含有する医薬組成物として、人を含む動物に投与される。
【0025】
担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組成物は投与単位形態で投与することが望ましい。本発明医薬組成物は経口投与、組織内投与、局所投与(経皮投与など)、又は経直腸的に投与する事ができるが、外用剤としても使用できる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。
【0026】
抗深在性真菌症剤としての用量は、年齢、体重等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調整する事が望ましいが、通常は、成人に対して本発明の有効成分として、一日当たり、10〜2000mgの範囲が一般的である。場合によっては、これ以下で足りるしまた逆にこれ以上の用量を必要とする事もある。多量に投与するときは、一日数回に分割して投与することが望ましい。
【0027】
経口投与は固形又は液状の用量単位、たとえば末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、ドロップ剤、舌下錠その他の剤型によって行う事ができる。
【0028】
末剤は、有効成分を適当な細かさにする事により製造される。散剤は、有効成分を適当な細かさと成し、次いで同様に細かくした医薬用担体、たとえば澱粉、マンニトールの如き可食性炭水化物その他と混合することにより製造される。必要に応じ風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、香料その他のものを混じても良い。
【0029】
カプセル剤は、まず粉末状となった末剤や散剤あるいは顆粒化したものを、たとえばゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の中へ充填することにより製造される。滑沢剤や流動化剤、たとえばコロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチレングリコールの如きものを粉末状態のものに混合し、然るのちに充填操作を行う事もできる。崩壊剤や可溶化剤、たとえばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低温換度ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムを添加すれば、カプセル剤が採取された時の医薬の有効性を改善する事ができる。
【0030】
また、本品の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることもできる。
【0031】
錠剤は粉末混合物を作り、顆粒化若しくはスラグ化し、次いで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠することにより製造される。
【0032】
粉末混合物は、適当に粉末化された物質を上述の希釈剤やベースと混合し、必要に応じ結合剤(たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど)、溶解遅延化剤(たとえばパラフィンなど)、再吸収剤(たとえば四級塩)及び/又は吸着剤(たとえばベントナイト、カオリン、リン酸ジカルシウムなど)を併用してもよい。粉末混合物は、まずシロップ、でんぷん糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶液などの結合剤で湿らせ、次いで篩を強制通過させて顆粒とする事ができる。このように粉末を顆粒化するかわりに、まず打錠機にかけたのち、得られる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である。
【0033】
このようにして作られる顆粒は、滑沢剤としてステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイルその他を添加することにより、互いに付着する事を防ぐ事ができる。このように滑沢化された混合物を、次いで打錠する。また薬物は、上述のように顆粒化やスラグ化の工程を経ることなく、流動性の不活性担体と結合したのちに直接打錠しても良い。シェラックの密閉被膜から成る透明又は半透明の保護被膜、糖や高分子材料の被覆、及びワックスより成る磨上被覆の如きも用いうる。
【0034】
他の経口投与剤型、たとえば溶液、シロップ、エリキシルなどもまたその一定量が含有するように用量単位形態にする事ができる。シロップは、化合物を適当な香味化水溶液に溶解して製造され、またエリキシルは非毒性のアルコール性担体を用いることにより製造される。懸濁剤は化合物を非毒性担体中に分散させることにより処方される。可溶化剤や乳化剤(たとえばエトキシ化されたイソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類)、保存剤、風味賦与剤(たとえばペパミント油、サッカリン)その他もまた必要に応じ添加できる。
【0035】
必要とあれば、経口投与のための用量単位処方はマイクロカプセル化してもよい。該処方はまた被覆したり、高分子・ワックス等中にうめ込んだりすることにより作用時間の延長や持続放出をもたらす事もできる。
【0036】
非経口的投与は、皮下・筋肉内又は静脈内注射用としたところの液状用量単位形態、たとえば溶液や懸濁剤の形態を用いる事によって行いうる。これらのものは、化合物の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の液状担体、たとえば水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、次いで該懸濁液又は溶液を滅菌する事により製造される。あるいは化合物の一定量をバイアルにとり、然るのち該バイアルとその内容物を滅菌し密閉しても良い。投与直前に溶解又は混合するために、粉末又は凍結乾燥した有効成分に添えて、予備的なバイアルや担体を準備しても良い。注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加しても良い。さらに安定剤、保存剤、乳化剤の如きものを併用する事もできる。
【0037】
直腸投与は、化合物を低融点の固体、たとえばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級エステル類(たとえばパルミチン酸ミリスチルエステル)及びそれらの混合物を混じた座剤を用いることによって行いうる。
【0038】
また、非経口投与のための製剤としては、上記した注射剤、坐剤のほか、点滴剤、輸液、軟膏、ローション、トニック、スプレー、懸濁剤、油剤、乳剤等が挙げられるが、これらも常法にしたがって製剤化すればよい。
【0039】
次に、本発明の抗深在性真菌症剤の医薬としての有効性について、各種の試験によって確認することができる。
【0040】
まず、本発明の抗深在性真菌症剤の有効成分であるイツリンAの抗菌スペクトルは、例えば、各種臨床分離株、動物感染真菌に対しての最小発育阻止濃度(MIC)を日本化学療法学会指定の方法に基づいて求めることができる。
【0041】
また、イツリンAの安全性の確認は、それらの毒性を調べることによって行える。例えば、動物細胞を用いた細胞毒性試験、マウスを用いた急性毒性試験(経口単回投与、静脈注射単回投与、静脈注射反復投与)を行う。
【0042】
さらに、例えば各種臨床分離株(Candida albicans IFM40009、Aspergillus fumigatus TsukubaNo.12、Cryptococcus neoformans 145A)をマウスの静脈内に接種して得られる全身性真菌感染系に対してイツリンAを投与し、その生体での有効性を測定することができる。表3に示したイツリンAのうちイツリンA2及びA4について試験を行った結果を表4〜6に示した。
【0043】
【表3】
【0044】
【表4】
【0045】
【表5】
【0046】
【表6】
【0047】
これらの各種試験の結果、本抗深在性真菌症剤に含まれるイツリンAは真菌に対する選択毒性を持ち、各種病原性真菌に対して強力に作用し、毒性が極めて低く、マウスを用いた全身性真菌感染系に対して有効な効果を示すことから、本発明抗深在性真菌症剤はカンジダ症、アスペルギルス症、クリプトコックス症等各種真菌感染症の治療薬として有効であることが強く示唆された。
【0048】
以下本発明を実施例によって示すが、これは例示的なものであり、本発明はこれに限定されるものではない。
【0049】
【実施例】
【0050】
【実施例1】
種培地としてグルコール2%、ペプトン0.5%、酵母エキス0.1%、CaCO3 0.01%、NaCl 0.01%の組成の培地を用いた。また、生産培地としてフルクトース2%、ペプトン1%、酵母エキス0.1%、CaCO30.01%、NaCl 0.01%の組成からなる培地を用いた。なお前記種培地及び生産培地は滅菌前に全てpH7.2に調整して使用した。前記の種培地150mlを分注した500ml容三角フラスコを120℃で15分間滅菌し冷却した。これにバチルス アミロリキファシエンス HSCC 124株(FERM BP−4758)の斜面寒天培養の2〜3白金耳を接種し、30℃で12時間振盪培養して種培養とした。次いで、前記の生産培地15Lを30Lジャーファーメンターに入れ、ポリプロピレングリコール10mlを加えた後、120℃、15分間滅菌し、冷却した。これに前記種培養150mlを接種して30℃、通気量0.5vvm、攪拌数150rpmで12時間培養し、ポリプロピレングリコール30mlを加えてさらに24時間培養した。
【0051】
培養終了後、培養液15Lを0.45μmの濾過膜で濾過することにより、膜上に菌体並びにイツリンAを含む混合物を集め、水で十分水洗し、夾雑物を除去した。次いで、膜上に残った菌体並びにイツリンAを含む画分にイソプロパノールを40%〜50%濃度になる様に加え、イツリンAを含む画分を抽出し、0.45μmの濾過膜の濾液画分として分取した。この濾液画分3Lを更に分画分子量3000の限外濾過膜にて濾過分画し、濾過画分を分取することにより夾雑物を除去し、イツリンA含有液2.5Lを得た。この様に分取したイツリンAを含む画分を1.9LのODS−C18(綜研化学社製)を充填したカラムに通し吸着させた。カラムを25%アセトニトリル5Lで洗浄した後、40%アセトニトリルで溶出させ、7つのピークに分離した。その溶出パターンを図1に示した。
【0052】
生物活性を測定後、各々の活性画分を集め減圧濃縮し、7成分のイツリンAを得た。得られたものは、表2に示すようにイツリンA2〜A8であった。また、その収量は各々300、75、120、12、40、40、10mgであった。
【0053】
【実施例2】
イツリンA生産菌であるバチルス アミロリキファシエンス IAM 1523を、実施例1と同様の方法で培養した。この培養液を実施例1と同様の方法で精製し、高速液体クロマトグラフィー処理にて3つのピークに分離した。その溶出パターンを図2に示した。生物活性を測定後、各々の活性画分を集め減圧濃縮し、3成分のイツリンAを得た。得られたものは、表2のイツリンA2〜A4であった。また、その収量は各々20、80、150mgであった。
【0054】
【実施例3】
実施例1で製造したイツリンAについて、抗真菌活性を確認した。日本化学療法学会指定の方法に基づいてイツリンA4の真菌類に対する最小発育阻止濃度(MIC)を測定し、下記表7の結果を得た。この結果からイツリンAは各種病原性真菌に強力に作用することが確認できた。
【0055】
また、同様の方法にて上記で試験した真菌のうちのCandida albicans 7Nを用いて、イツリンA2〜A8各々のMICを測定し、下記表8の結果を得た。
【0056】
【表7】
【0057】
【表8】
【0058】
【実施例4】
実施例1で製造したイツリンAについて、その毒性試験を行い、安全性を確認した。
【0059】
(1)細胞毒性試験
CHL/IUcellの細胞浮遊液を1.3×105cells/mlに調製し、96穴マイクロプレートに100μlづつ分注し、37℃にて48時間培養後、新鮮培地180μlに取り替え、実施例1で得たイツリンA4 10mg/100μl濃度のものを培地にて10倍希釈したものを最高濃度とし、2倍希釈を4段階作成したものを20μlづつ各wellに分注し48時間、37℃にて培養した。48時間後に5mg/mlの濃度に調製したMTTのPBS溶液を2倍希釈したものを各wellに20μl添加し、4時間反応後、プレートを1000rpm、5分間遠心し上澄み200μlを除去した後、10%TritonX−100含有0.04N−HCl−イソプロパノール液を100μl添加した。溶出したMTT for mazan量をマイクロプレートリーダー(コロナ社MTP−120)を用いて、測定した。(主波長570nm、副波長630nm)
【0060】
毒性評価は次のように行った。すなわち、コントロールwellの吸光度の平均(Ac)、それぞれの濃度のイツリンA4を投与したwellの吸光度の平均(At)を得、At/Ac×100を薬物感受性として評価した。この値はcells viabilityの目安となるものである。結果を下記の表9に示す。この結果から明らかなように、イツリンAは、培養動物細胞系では、1〜0.5mg/ml以下の濃度では細胞毒性が認められず、極めて安全性が高いことが確認された。
【0061】
【表9】
【0062】
(2)急性毒性試験
実施例1で得た、イツリンA4について、これらの被験物質を注射用蒸留水に溶解して被験物質10%(w/v)水溶液を調製しこれを検液として、ddy−N系マウス雄及び雌(各5頭)に対して、13時間の絶食の後、胃ゾンデを用い検液を1回強制経口投与した。なお、ddy−N系マウスは、約4週令で日本医科学動物資材研究所(株)より導入し、1週間の予備飼育を行って健康を確認した後、約5週令で試験に供した。試験開始時の体重は、雄28g、雌18〜22gであった。
【0063】
雄、雌ともに検液をそれぞれマウスの体重1kg当り20ml投与することにより、被験物質を2,000mg/kg投与した。投与直後はわずかにマウスの活力低下がみられたが、2時間後には回復し、その1時間後より給餌を行い、2週間の経時的死亡率を観察して、下記の表10の結果を得た。
【0064】
【表10】
【0065】
また前記と同種のマウスを使用して、イツリンA4をDMSO−ヒマシ油−5%Glc溶液に溶解させ、尾静脈より単回又は、反復投与をそれぞれ雄5頭について行った。単回投与はマウス体重1kg当り200mg、反復投与は30mg/kg/day×14回行った。2週間の経時的死亡率を観察して、下記の表11の結果を得た。
【0066】
【表11】
【0067】
上記結果から明らかなように、イツリンAは、経口投与においてはマウスの死亡例を全く示さず、剖検所見も異常が認められず、プロビット法で計算したLD50値はいずれも2000mg/kg以上である。OECDのガイドライン(1986年4月11日)等による経口投与による急性毒性試験法ではマウスに対する被験物質の最高投与量を2000mg/kgと規定していることからも、イツリンAの低毒性が示された。また、一方静脈内単回投与、静脈内反復投与のLD50値は、200mg/kg以上と経口投与同様イツリンAの低毒性が示され安全性がこの点からも観察された。
【0068】
【実施例5】
イツリンA7 50mgを4mlのDMSOに溶解させた。別にコレステロール42mgをメタノール4mlに加温溶解させ、これに加温した10%HCO−60(日本サーファクタント(株)製)を16ml加えコレステロール溶液を調製した。このコレステロール溶液を冷却した後、先に調製したイツリンA7溶液、さらに水を16ml加え、バイアルに移して凍結乾燥し、イツリンA7製剤を得た。これに5%ブドウ糖溶液40mlを加えて溶解させ、この溶液を5%ブドウ糖溶液500mlに混合し点滴剤とした。
【0069】
【実施例6】
実施例1で調製したイツリンA7製剤10バイアルに、5%ブドウ糖溶液を40mlずつ加えて溶解し、これらを混合し5%ブドウ糖溶液140mlに混合して経口投与用溶液剤とした。
【0070】
【実施例7】
(1)イツリンA4 50g、(2)ラクトース90g、(3)コーンスターチ29g、(4)ステアリン酸マグネシウム1gを原料として用い、錠剤を製造した。すなわち、(1)、(2)及び(3)(但し17g)を混合し、(3)(但し7g)から調製したペーストとともに顆粒化した。得られた顆粒に(3)(但し5g)と(4)を加えてよく混合し、この混合物を圧縮錠剤機により圧縮して、1錠あたり有効成分(1)を50mg含有する錠剤1000個を製造した。
【0071】
【発明の効果】
本発明は、イツリンAを有効成分とする抗深在性真菌症剤を提供するものである。イツリンAはヒト及び動物の真菌由来の深在性真菌症を予防乃至治療するのにきわめて有用であって、内服、外用投与、経皮ないし静脈投与その他の投与法によって使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】実施例1におけるイツリンA含有液の溶出パターンを示す図である。
【図2】実施例2におけるイツリンA含有液の溶出パターンを示す図である。
【表12】
Claims (4)
- バチルス アミロリキファシエンス(Bacillus amyloliquefaciens)を培養し、培養物よりイツリンAを採取することを特徴とするイツリンAの製造法。
- バチルス アミロリキファシエンスが、バチルス アミロリキファシエンス HSCC 124(FERM BP−4758)又はバチルス アミロリキファシエンス IAM 1523であることを特徴とする請求項1に記載のイツリンAの製造法。
- イツリンAを有効成分とするヒト又は動物用抗深在性真菌症剤。
- イツリンAがイツリンA2〜A8から選ばれた1種もしくは2種以上であることを特徴とする請求項3に記載のヒト又は動物用抗深在性真菌症剤。
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