JPH0892119A - 抗腫瘍剤 - Google Patents
抗腫瘍剤Info
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- JPH0892119A JPH0892119A JP6248377A JP24837794A JPH0892119A JP H0892119 A JPH0892119 A JP H0892119A JP 6248377 A JP6248377 A JP 6248377A JP 24837794 A JP24837794 A JP 24837794A JP H0892119 A JPH0892119 A JP H0892119A
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- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】新規な抗腫瘍剤を提供する。
【構成】セスキシリンを有効成分とする抗腫瘍剤ならび
にアクレモニウム属に属するセスキシリン産生菌を培養
し、その培養液中よりセスキシリンを採取することより
なる、セスキシリンの製造方法。
にアクレモニウム属に属するセスキシリン産生菌を培養
し、その培養液中よりセスキシリンを採取することより
なる、セスキシリンの製造方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は生理活性物質セスキシリ
ンを有効成分とする抗腫瘍剤およびセスキシリンの新規
製造法に関する。
ンを有効成分とする抗腫瘍剤およびセスキシリンの新規
製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】セスキシリンはセスキシリウム グロビ
ユリスポルム（Sesquicillium globulisporum nov.spe
c）により生産され、抗高血圧作用、浮腫防止作用、炎
症防止作用、気管支痙攣抑制作用および緩下剤作用を有
することが知られている。（特開昭４９−１３３９２）
ユリスポルム（Sesquicillium globulisporum nov.spe
c）により生産され、抗高血圧作用、浮腫防止作用、炎
症防止作用、気管支痙攣抑制作用および緩下剤作用を有
することが知られている。（特開昭４９−１３３９２）
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従来の癌患者に対する
化学療法にはアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、ス
テロイド剤、葉酸拮抗剤、植物アルカロイド等が知られ
ているが、まだ十分ではなく、従来の制癌剤では効果の
発現が難しいといわれている大腸癌、消化器癌、肺癌等
に効果を示す薬剤が望まれている。
化学療法にはアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、ス
テロイド剤、葉酸拮抗剤、植物アルカロイド等が知られ
ているが、まだ十分ではなく、従来の制癌剤では効果の
発現が難しいといわれている大腸癌、消化器癌、肺癌等
に効果を示す薬剤が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記作用を
示す抗腫瘍剤を見出すべく鋭意研究の結果、アクレモニ
ウム属に属しセスキシリン産生能を有する微生物を培地
中で培養し、セスキシリンを生成蓄積せしめ、得られた
培養液からそれを採取できる事、およびセスキシリンが
抗腫瘍活性を有する化合物である事を見出し、本発明に
到達したものである。すなわち、本発明は次の（１）〜
（３）に関する。
示す抗腫瘍剤を見出すべく鋭意研究の結果、アクレモニ
ウム属に属しセスキシリン産生能を有する微生物を培地
中で培養し、セスキシリンを生成蓄積せしめ、得られた
培養液からそれを採取できる事、およびセスキシリンが
抗腫瘍活性を有する化合物である事を見出し、本発明に
到達したものである。すなわち、本発明は次の（１）〜
（３）に関する。
【０００５】（１）生理活性物質セスキシリンを有効成
分とする抗腫瘍剤。 （２）アクレモニウム属に属し、生理活性物質セスキシ
リン産生能を有する微生物を培地中で培養し、培養液中
に生理活性物質セスキシリンを生成蓄積せしめ、これを
採取することを特徴とするセスキシリンの製造法。 （３）下記の理化学的性質を示すセスキシリン新規異性
体。 １）外観；無色粉末 ２）比旋光度；〔α〕D 20＝＋１１. ０°（ｃ０．２，
ＣＨＣｌ3 ） ３）分子量；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）
+ ４）分子式；Ｃ29Ｈ42Ｏ5 ５）赤外吸収スペクトル；臭化カリウム錠剤で測定した
スペクトルを図１に示す。 ７）水素核磁気共鳴スペクトル；重クロロホルム中で測
定した 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図２に示す。 ８）炭素核磁気共鳴スペクトル；重クロロホルム中で測
定した13Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図３に示す。 ［０００６］尚、本発明において、セスキシリン異性体
とは、比施光度が＋１１．０゜であるものをいう。これ
に対し、前述の特開昭４９−１３３９２号では比施光度
が−１１．０゜であるものについて開示されている。
分とする抗腫瘍剤。 （２）アクレモニウム属に属し、生理活性物質セスキシ
リン産生能を有する微生物を培地中で培養し、培養液中
に生理活性物質セスキシリンを生成蓄積せしめ、これを
採取することを特徴とするセスキシリンの製造法。 （３）下記の理化学的性質を示すセスキシリン新規異性
体。 １）外観；無色粉末 ２）比旋光度；〔α〕D 20＝＋１１. ０°（ｃ０．２，
ＣＨＣｌ3 ） ３）分子量；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）
+ ４）分子式；Ｃ29Ｈ42Ｏ5 ５）赤外吸収スペクトル；臭化カリウム錠剤で測定した
スペクトルを図１に示す。 ７）水素核磁気共鳴スペクトル；重クロロホルム中で測
定した 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図２に示す。 ８）炭素核磁気共鳴スペクトル；重クロロホルム中で測
定した13Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図３に示す。 ［０００６］尚、本発明において、セスキシリン異性体
とは、比施光度が＋１１．０゜であるものをいう。これ
に対し、前述の特開昭４９−１３３９２号では比施光度
が−１１．０゜であるものについて開示されている。
【０００７】本発明の抗腫瘍剤を用いる場合、単独また
は賦形剤あるいは担体と混合して注射剤、経口剤または
座剤等として投与される。賦形剤あるいは担体としては
薬理学的に許容されるものが選ばれ、その種類及び組成
は投与経路や投与方法によって決まる。例えば液体担体
として水、アルコール類もしくは大豆油、ピーナッツ
油、ゴマ油、ミネラル油等の動植物油、または合成油が
用いられる。固体担体としてマルトース、シュークロー
ス等の糖類、アミノ酸類、ヒドロキシプロピルセルロー
ス誘導体、ステアリン酸マグネシュウム等の有機酸塩類
等が使用される。
は賦形剤あるいは担体と混合して注射剤、経口剤または
座剤等として投与される。賦形剤あるいは担体としては
薬理学的に許容されるものが選ばれ、その種類及び組成
は投与経路や投与方法によって決まる。例えば液体担体
として水、アルコール類もしくは大豆油、ピーナッツ
油、ゴマ油、ミネラル油等の動植物油、または合成油が
用いられる。固体担体としてマルトース、シュークロー
ス等の糖類、アミノ酸類、ヒドロキシプロピルセルロー
ス誘導体、ステアリン酸マグネシュウム等の有機酸塩類
等が使用される。
【０００８】注射剤の場合、担体として一般には生理食
塩水、各種緩衝液、グルコース、イノシトール、マンニ
トール等の糖類溶液、エチレングリコール、ポリエチレ
ングリコール等のグリコール類が望ましい。また、イノ
シトール、マンニトール、グルコース、マンノース、マ
ルトース、シュークロース等の糖類、フェニルアラニン
等のアミノ酸等の賦形剤と共に凍結乾燥剤とし、それを
投与時に注射用の適当な溶剤、例えば滅菌水、生理食塩
水、ブドウ糖液、電解質溶液、アミノ酸等の静脈投与用
液体に溶解して投与することもできる。
塩水、各種緩衝液、グルコース、イノシトール、マンニ
トール等の糖類溶液、エチレングリコール、ポリエチレ
ングリコール等のグリコール類が望ましい。また、イノ
シトール、マンニトール、グルコース、マンノース、マ
ルトース、シュークロース等の糖類、フェニルアラニン
等のアミノ酸等の賦形剤と共に凍結乾燥剤とし、それを
投与時に注射用の適当な溶剤、例えば滅菌水、生理食塩
水、ブドウ糖液、電解質溶液、アミノ酸等の静脈投与用
液体に溶解して投与することもできる。
【０００９】製剤中における有効成分である生理活性物
質セスキシリンの含量は製剤により種々異なるが、通常
０．０１〜１００重量％好ましくは０．１〜５０重量％
である。例えば注射液の場合には、通常０．１〜３０重
量％、好ましくは１〜１０重量％の有効成分を含むよう
にすることが良い。経口投与する場合には、前記固体担
体もしくは液状担体とともに錠剤、カプセル剤、粉剤、
顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の形態で用いられ
る。カプセル、錠剤、顆粒、粉剤は一般に５〜１００重
量％、好ましくは２５〜９８重量％の有効成分を含む。
質セスキシリンの含量は製剤により種々異なるが、通常
０．０１〜１００重量％好ましくは０．１〜５０重量％
である。例えば注射液の場合には、通常０．１〜３０重
量％、好ましくは１〜１０重量％の有効成分を含むよう
にすることが良い。経口投与する場合には、前記固体担
体もしくは液状担体とともに錠剤、カプセル剤、粉剤、
顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の形態で用いられ
る。カプセル、錠剤、顆粒、粉剤は一般に５〜１００重
量％、好ましくは２５〜９８重量％の有効成分を含む。
【００１０】投与量は患者の年令、体重、症状、治療目
的等により決定されるが、治療量は一般に、非経口投与
で１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、経口投与で５〜５００ｍ
ｇ／ｋｇ／日程度がよい。本発明の抗腫瘍剤は固型癌特
に大腸癌などの消化器系癌に優れた作用を示し、固型癌
治療剤特に消化器系癌治療剤として有用である。
的等により決定されるが、治療量は一般に、非経口投与
で１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、経口投与で５〜５００ｍ
ｇ／ｋｇ／日程度がよい。本発明の抗腫瘍剤は固型癌特
に大腸癌などの消化器系癌に優れた作用を示し、固型癌
治療剤特に消化器系癌治療剤として有用である。
【作用】次に本発明の抗腫瘍作用を実験例により示す。 実験例 ヒト大腸癌細胞を５．０×１０4 個／ｍｌ、あるいはヒ
ト卵巣癌細胞を２×１０4 個／ｍｌの割合で９６穴培養
プレートに２００μｌ接種し、２４時間培養後、生理活
性物質セスキシリン異性体を生理食塩水で希釈したもの
を種々の濃度で添加した。その後、３７℃、５％ＣＯ2
インキュベータで７２時間培養した。培養後、生菌数を
ＭＴＴ法により測定し、その吸光度からコントロールに
対する５０％増殖阻害濃度（ＩＣ50）を求めた。結果を
表１に示す。
ト卵巣癌細胞を２×１０4 個／ｍｌの割合で９６穴培養
プレートに２００μｌ接種し、２４時間培養後、生理活
性物質セスキシリン異性体を生理食塩水で希釈したもの
を種々の濃度で添加した。その後、３７℃、５％ＣＯ2
インキュベータで７２時間培養した。培養後、生菌数を
ＭＴＴ法により測定し、その吸光度からコントロールに
対する５０％増殖阻害濃度（ＩＣ50）を求めた。結果を
表１に示す。
【００１１】
【表１】 表１ 各種癌細胞に対する増殖抑制作用 ───────────────────────────── 細胞名 ＩＣ50（μｇ／ｍｌ） ───────────────────────────── ＳＷ４８０（ヒト大腸癌） ０．００８ Ａ２７８０（ヒト卵巣癌） １．０００ ─────────────────────────────
【００１２】表１に示すように、生理活性物質セスキシ
リンは各種癌細胞に対して強い増殖抑制作用を示した。
リンは各種癌細胞に対して強い増殖抑制作用を示した。
【００１３】本発明で使用されるセスキシリンの１種で
ある異性体の生産菌は、“Ainsworth and Bisby's Dict
ionary of the Fungi"( by D.L.Hawksworth, B.C.Sutto
n and G.C.Ainsworth, 7th ed., C.M.I., Kew, 1983 ）
に従い、真菌門、不完全菌亜門、不完全糸状菌綱のAcre
monium属と同定し、Acremonium sp.ＮＦ００３６４と命
名した。該菌株は、工業技術院生命工学工業技術研究所
に、ＦＥＲＭ Ｐ−１４２７３として寄託されている。
以下、ＮＦ００３６４株の菌学的性状を示す。
ある異性体の生産菌は、“Ainsworth and Bisby's Dict
ionary of the Fungi"( by D.L.Hawksworth, B.C.Sutto
n and G.C.Ainsworth, 7th ed., C.M.I., Kew, 1983 ）
に従い、真菌門、不完全菌亜門、不完全糸状菌綱のAcre
monium属と同定し、Acremonium sp.ＮＦ００３６４と命
名した。該菌株は、工業技術院生命工学工業技術研究所
に、ＦＥＲＭ Ｐ−１４２７３として寄託されている。
以下、ＮＦ００３６４株の菌学的性状を示す。
【００１４】ポテト・デキストロ−ス寒天培地（２５
℃）の生育は極めて良く、７日間で集落の径は２９〜３
１ｍｍに達する。集落は基底菌糸が発達し表面には白色
の気生菌糸がビロ−ド状に広がる。培養日数に従い放射
状のしわが生じる。裏面は乳白色を呈する。
℃）の生育は極めて良く、７日間で集落の径は２９〜３
１ｍｍに達する。集落は基底菌糸が発達し表面には白色
の気生菌糸がビロ−ド状に広がる。培養日数に従い放射
状のしわが生じる。裏面は乳白色を呈する。
【００１５】麦芽エキス寒天培地（２５℃）の生育も良
く、７日間で集落の径は３４〜３６ｍｍに達する。集落
は基中菌糸が発達し気生菌糸は乏しく、表面は平坦〜ビ
ロ−ド状となる。培養日数に従い白色〜黄色を呈し、裏
面は乳白色〜黄色を呈する。
く、７日間で集落の径は３４〜３６ｍｍに達する。集落
は基中菌糸が発達し気生菌糸は乏しく、表面は平坦〜ビ
ロ−ド状となる。培養日数に従い白色〜黄色を呈し、裏
面は乳白色〜黄色を呈する。
【００１６】ツアペック寒天培地（２５℃）の生育はや
や悪く、７日間で集落の径は２０〜２２ｍｍに達する。
集落の表面は平坦で白色を呈し、裏面は黄色を呈する。
や悪く、７日間で集落の径は２０〜２２ｍｍに達する。
集落の表面は平坦で白色を呈し、裏面は黄色を呈する。
【００１７】コ−ンミ−ル寒天培地（２５℃）の生育は
やや悪く、７日間で、集落の径は２０〜２２ｍｍに達す
る。集落の表面は気生菌糸が乏しく平坦で無色から白色
を呈する。
やや悪く、７日間で、集落の径は２０〜２２ｍｍに達す
る。集落の表面は気生菌糸が乏しく平坦で無色から白色
を呈する。
【００１８】オ−トミ−ル寒天培地（２５℃）の生育は
良く、集落の径は２８〜３２ｍｍに達する。集落の表面
はビロ−ド状〜綿毛状で白色を呈する。
良く、集落の径は２８〜３２ｍｍに達する。集落の表面
はビロ−ド状〜綿毛状で白色を呈する。
【００１９】三浦寒天培地（２５℃）の生育は良く、７
日間で、集落の径は２８〜３０ｍｍに達する。集落の表
面には気生菌糸が束状にからみあった菌糸束が形成さ
れ、培養日数に従い表面は白色、裏面は帯黄色を呈す
る。
日間で、集落の径は２８〜３０ｍｍに達する。集落の表
面には気生菌糸が束状にからみあった菌糸束が形成さ
れ、培養日数に従い表面は白色、裏面は帯黄色を呈す
る。
【００２０】本菌株は三浦寒天培地上で速やかに生育
し、分生子を豊富に形成する。菌糸は幅１．０〜２．８
μｍ、無色、滑面で隔壁を有する。分生子形成細胞はフ
ィアライド型、気生菌糸または菌糸束から不規則に生
じ、多くは密着して円柱状の分生子柄束に発達する。高
さは約１ｍｍで幅は約１００μｍ程度で、全長を通して
フィアライドがそれぞれ形成される。フィアライドは
６．４〜３０×０．８〜１．６μｍ、無色で滑面、細長
く直立ときに屈曲し、まれに隔壁を有し先端に向かって
徐々に細まる。分生子はフィアロ型分生子で球形〜楕円
形、無色、１．５〜４．０×１．６〜２．４μｍ。先端
部にゆるく集まって球形の粘塊を形成する。本菌株の至
適生育温度は２５℃前後で、３７℃では生育しない。生
育ｐＨの範囲は３〜１２と広く、至適ｐＨは６である。
し、分生子を豊富に形成する。菌糸は幅１．０〜２．８
μｍ、無色、滑面で隔壁を有する。分生子形成細胞はフ
ィアライド型、気生菌糸または菌糸束から不規則に生
じ、多くは密着して円柱状の分生子柄束に発達する。高
さは約１ｍｍで幅は約１００μｍ程度で、全長を通して
フィアライドがそれぞれ形成される。フィアライドは
６．４〜３０×０．８〜１．６μｍ、無色で滑面、細長
く直立ときに屈曲し、まれに隔壁を有し先端に向かって
徐々に細まる。分生子はフィアロ型分生子で球形〜楕円
形、無色、１．５〜４．０×１．６〜２．４μｍ。先端
部にゆるく集まって球形の粘塊を形成する。本菌株の至
適生育温度は２５℃前後で、３７℃では生育しない。生
育ｐＨの範囲は３〜１２と広く、至適ｐＨは６である。
【００２１】本発明により生理活性物質セスキシリンを
製造するにはアクレモニウム属に属し、生理活性物質セ
スキシリンを産生する能力を有する微生物を培地中で培
養し培養物中に生理活性物質セスキシリンを生成蓄積せ
しめ、ついでこれを採取すればよい。培養方法は原則的
には糸状菌の培養方法に準ずるが、通常は液体培養によ
る深部培養法が有利である。培養に用いられる培地とし
てはＮＦ００３６４株が利用する栄養源を含有する培地
であればよい。
製造するにはアクレモニウム属に属し、生理活性物質セ
スキシリンを産生する能力を有する微生物を培地中で培
養し培養物中に生理活性物質セスキシリンを生成蓄積せ
しめ、ついでこれを採取すればよい。培養方法は原則的
には糸状菌の培養方法に準ずるが、通常は液体培養によ
る深部培養法が有利である。培養に用いられる培地とし
てはＮＦ００３６４株が利用する栄養源を含有する培地
であればよい。
【００２２】栄養源としては従来から糸状菌の培養に利
用されている公知のものが使用でき、例えば、炭素源と
して、グルコース、ガラクトース、マンニトール、デキ
ストリン、澱粉、水飴（澱粉麦芽糖化物）、大豆油など
単独または組み合わせて用いることができる。無機およ
び有機窒素源としては、塩化アンモニウム、硫酸アンモ
ニウム、窒素、硝酸アンモニウム、硝酸ソーダ、ペプト
ン、肉エキス、酵母エキス、乾燥酵母、コーン・スチー
プ・リカー、大豆油カス、オートミール、カザミノ
酸、、バクトソイトン、ソリブルベジタブルプロテイン
など単独または組み合わせて用いることができる。
用されている公知のものが使用でき、例えば、炭素源と
して、グルコース、ガラクトース、マンニトール、デキ
ストリン、澱粉、水飴（澱粉麦芽糖化物）、大豆油など
単独または組み合わせて用いることができる。無機およ
び有機窒素源としては、塩化アンモニウム、硫酸アンモ
ニウム、窒素、硝酸アンモニウム、硝酸ソーダ、ペプト
ン、肉エキス、酵母エキス、乾燥酵母、コーン・スチー
プ・リカー、大豆油カス、オートミール、カザミノ
酸、、バクトソイトン、ソリブルベジタブルプロテイン
など単独または組み合わせて用いることができる。
【００２３】その他必要に応じて食塩、硫酸マグネシウ
ム、硫酸銅、硫酸亜鉛、塩化マンガン、炭酸カルシウ
ム、燐酸塩などの無機塩を加えることができる他、本菌
の生育や、生理活性物質セスキシリンの生産を促進する
有機物、例えば核酸類、アミノ酸、ビタミン類や無機物
を適当に添加することができる。培養温度は２５℃〜３
０℃、ｐＨは中性ないし微酸性で培養を行うことが望ま
しい。液体培養では通常３〜６日間培養を行うと生理活
性物質セスキシリンが培養液中に蓄積される。
ム、硫酸銅、硫酸亜鉛、塩化マンガン、炭酸カルシウ
ム、燐酸塩などの無機塩を加えることができる他、本菌
の生育や、生理活性物質セスキシリンの生産を促進する
有機物、例えば核酸類、アミノ酸、ビタミン類や無機物
を適当に添加することができる。培養温度は２５℃〜３
０℃、ｐＨは中性ないし微酸性で培養を行うことが望ま
しい。液体培養では通常３〜６日間培養を行うと生理活
性物質セスキシリンが培養液中に蓄積される。
【００２４】培養液からのセスキシリンの単離には、一
般に微生物代謝産物をその培養液から単離するために用
いられる分離精製の方法が用いられる。例えば、培養液
中のセスキシリンの生成量が最大に達した時に培養を停
止し、菌体を濾別して得られる培養濾液中より目的物を
精製単離する。培養濾液は多孔性高分子樹脂に吸着さ
せ、水−アセトン溶液で溶出する。得られた水−アセト
ン溶液は減圧にて濃縮し、粗物質を得る。
般に微生物代謝産物をその培養液から単離するために用
いられる分離精製の方法が用いられる。例えば、培養液
中のセスキシリンの生成量が最大に達した時に培養を停
止し、菌体を濾別して得られる培養濾液中より目的物を
精製単離する。培養濾液は多孔性高分子樹脂に吸着さ
せ、水−アセトン溶液で溶出する。得られた水−アセト
ン溶液は減圧にて濃縮し、粗物質を得る。
【００２５】粗物質はさらに脂溶性物質の精製に通常用
いられる公知の方法、例えば、シリカゲル等を用いるク
ロマトグラフィーあるいは再結晶化法を単独にまたは適
宜組み合わせることにより精製する。精製に好適な例と
してシリカゲルを用い、溶出液としてｎ−ヘキサン−ア
セトンを用いるカラムクロマトグラフィー法が挙げられ
る。これらの方法で精製、濃縮し、セスキシリンを無色
粉末として得ることができる。又、セスキシリン異性体
の製造は、アクレモニウム属に属し、セスキシリン異性
体を産生する能力を有する微生物例えばＡｃｒｅｍｏｎ
ｉｕｎ ｓｐ．ＮＦ００３６４を用いて、上記のセスキ
シリンの製造方法と同様の方法によって行うことができ
る。
いられる公知の方法、例えば、シリカゲル等を用いるク
ロマトグラフィーあるいは再結晶化法を単独にまたは適
宜組み合わせることにより精製する。精製に好適な例と
してシリカゲルを用い、溶出液としてｎ−ヘキサン−ア
セトンを用いるカラムクロマトグラフィー法が挙げられ
る。これらの方法で精製、濃縮し、セスキシリンを無色
粉末として得ることができる。又、セスキシリン異性体
の製造は、アクレモニウム属に属し、セスキシリン異性
体を産生する能力を有する微生物例えばＡｃｒｅｍｏｎ
ｉｕｎ ｓｐ．ＮＦ００３６４を用いて、上記のセスキ
シリンの製造方法と同様の方法によって行うことができ
る。
【００２６】以下本発明の実施例を示すが、これは単な
る一例示であって何等本発明を限定するものではなく、
種々の変法が可能である。
る一例示であって何等本発明を限定するものではなく、
種々の変法が可能である。
【００２７】
実施例１ ロータリー型振盪機用５００ｍｌ容三角フラスコにグル
コース１％、シュークロース２％、アジプロン（味の素
社製）１．５％、ペプトン０．３％、イーストエキスト
ラクト０．２％、リン酸二水素カリウム０．１％、硫酸
マグネシウム０．０２５％、プロナールＳＴ−Ｉ ０．
０１％、硫酸鉄・７水和物０．０００１１％、硫酸銅・
５水和物０．０００６４％、硫酸亜鉛・７水和物０．０
００１５％、および塩化マンガン・４水和物０．０００
７９％の培地（ｐＨ６．５）１００ｍｌを分注し、１２
０℃、２０分間オートクレーブ滅菌した。これにセスキ
シリン異性体の生産菌株（Acremonium sp. ＮＦ００３
６４株）の１白金耳を接種し、２７℃、２２０回転／
分、２日間振盪し、種培養とした。
コース１％、シュークロース２％、アジプロン（味の素
社製）１．５％、ペプトン０．３％、イーストエキスト
ラクト０．２％、リン酸二水素カリウム０．１％、硫酸
マグネシウム０．０２５％、プロナールＳＴ−Ｉ ０．
０１％、硫酸鉄・７水和物０．０００１１％、硫酸銅・
５水和物０．０００６４％、硫酸亜鉛・７水和物０．０
００１５％、および塩化マンガン・４水和物０．０００
７９％の培地（ｐＨ６．５）１００ｍｌを分注し、１２
０℃、２０分間オートクレーブ滅菌した。これにセスキ
シリン異性体の生産菌株（Acremonium sp. ＮＦ００３
６４株）の１白金耳を接種し、２７℃、２２０回転／
分、２日間振盪し、種培養とした。
【００２８】本培養はロータリー型振盪機用５００ｍｌ
容三角フラスコにグルコース１％、シュークロース２
％、アジプロン（味の素社製）２％、リン酸二水素カリ
ウム０．１％、硫酸マグネシウム０．０２５％、プロナ
ールＳＴ−Ｉ ０．０１％、硫酸鉄・７水和物０．００
０１１％、硫酸銅・５水和物０．０００６４％、硫酸亜
鉛・７水和物０．０００１５％、および塩化マンガン・
４水和物０．０００７９％の培地（ｐＨ６．５）１００
ｍｌを分注し、１２０℃、２０分間オートクレーブ滅菌
したフラスコに前記種培養液２mlを移植し、２５℃、２
２０回転／分の条件下で７日振盪培養を行った。培養液
を吸引ろ過し、菌体とろ液に分別した。
容三角フラスコにグルコース１％、シュークロース２
％、アジプロン（味の素社製）２％、リン酸二水素カリ
ウム０．１％、硫酸マグネシウム０．０２５％、プロナ
ールＳＴ−Ｉ ０．０１％、硫酸鉄・７水和物０．００
０１１％、硫酸銅・５水和物０．０００６４％、硫酸亜
鉛・７水和物０．０００１５％、および塩化マンガン・
４水和物０．０００７９％の培地（ｐＨ６．５）１００
ｍｌを分注し、１２０℃、２０分間オートクレーブ滅菌
したフラスコに前記種培養液２mlを移植し、２５℃、２
２０回転／分の条件下で７日振盪培養を行った。培養液
を吸引ろ過し、菌体とろ液に分別した。
【００２９】培養液からのセスキシリン異性体の単離に
は、以下の操作を行った。培養を停止し、菌体を濾別し
て得られる培養濾液３．５リットルをダイアイオンＨＰ
−２０（三菱化成社製）７００ｍｌを充填した塔に通し
有効成分を吸着させた。吸着後、この塔を１．５リット
ルの水で洗浄し、アセトン溶液１リットルで溶出した。
このアセトン溶液は減圧下濃縮し、粗物質０．５ｇを得
た。粗物質は、さらにダイアイオンＣＨＰ−２０（三菱
化成社製）６０ｍｌに吸着させ、水０．３Lで洗浄後、
５０％アセトン水０．５リットルから１００％アセトン
０．５リットルへのリニアグラジエントで溶出すると有
効物質が溶出された。活性画分は減圧下濃縮乾固し、セ
ファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）カラム１
００ｍｌを用い、メタノールで溶出、活性画分を濃縮し
４４ｍｇのセスキシリン異性体を得た。
は、以下の操作を行った。培養を停止し、菌体を濾別し
て得られる培養濾液３．５リットルをダイアイオンＨＰ
−２０（三菱化成社製）７００ｍｌを充填した塔に通し
有効成分を吸着させた。吸着後、この塔を１．５リット
ルの水で洗浄し、アセトン溶液１リットルで溶出した。
このアセトン溶液は減圧下濃縮し、粗物質０．５ｇを得
た。粗物質は、さらにダイアイオンＣＨＰ−２０（三菱
化成社製）６０ｍｌに吸着させ、水０．３Lで洗浄後、
５０％アセトン水０．５リットルから１００％アセトン
０．５リットルへのリニアグラジエントで溶出すると有
効物質が溶出された。活性画分は減圧下濃縮乾固し、セ
ファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）カラム１
００ｍｌを用い、メタノールで溶出、活性画分を濃縮し
４４ｍｇのセスキシリン異性体を得た。
【００３０】下記に得られたセスキシリン異性体の理化
学的性質を示す。 １）外観；無色粉末 ２）比旋光度；〔α〕D 20＝＋１１．０°（ｃ０．２，
ＣＨＣｌ3 ） ３）分子量；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）
+ ４）分子式；Ｃ29Ｈ42Ｏ5 ５）赤外吸収スペクトル；臭化カリウム錠剤で測定した
スペクトルを図１に示す。 ７）水素核磁気共鳴スペクトル；重クロロホルム中で測
定した 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図２に示す。 ８）炭素核磁気共鳴スペクトル；重クロロホルム中で測
定した13Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図３に示す。
学的性質を示す。 １）外観；無色粉末 ２）比旋光度；〔α〕D 20＝＋１１．０°（ｃ０．２，
ＣＨＣｌ3 ） ３）分子量；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）
+ ４）分子式；Ｃ29Ｈ42Ｏ5 ５）赤外吸収スペクトル；臭化カリウム錠剤で測定した
スペクトルを図１に示す。 ７）水素核磁気共鳴スペクトル；重クロロホルム中で測
定した 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図２に示す。 ８）炭素核磁気共鳴スペクトル；重クロロホルム中で測
定した13Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図３に示す。
【００３１】上記実施例１で得られたセスキシリンは比
旋光度は＋１１．０゜を示す点を除き、その他の性質は
すべて公知のセスキシリンと合致したので、実施例１で
得られた物質はセスキシリンの異性体であることが確認
された。
旋光度は＋１１．０゜を示す点を除き、その他の性質は
すべて公知のセスキシリンと合致したので、実施例１で
得られた物質はセスキシリンの異性体であることが確認
された。
【００３２】
【発明の効果】生理活性物質セスキシリンは各種癌細胞
に対する増殖抑制作用を有し、かつ比較的低毒性である
ので抗腫瘍剤として有用である。
に対する増殖抑制作用を有し、かつ比較的低毒性である
ので抗腫瘍剤として有用である。
【図１】セスキシリン異性体の赤外吸収スペクトル（Ｋ
Ｂｒ法）を示す。
Ｂｒ法）を示す。
【図２】セスキシリン異性体の重クロロホルム中の水素
核磁気共鳴スペクトルを示す。
核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図３】セスキシリン異性体の重クロロホルム中の炭素
核磁気共鳴スペクトルを示す。
核磁気共鳴スペクトルを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｇ 17/00 Ｃ Ｃ１２Ｐ 17/06 7432−4Ｂ //(Ｃ１２Ｐ 17/06 Ｃ１２Ｒ 1:645）
Claims (3)
- 【請求項１】生理活性物質セスキシリンを有効成分とす
る抗腫瘍剤。 - 【請求項２】アクレモニウム属に属し、生理活性物質セ
スキシリン産生能を有する微生物を培地中で培養し、培
養液中に生理活性物質セスキシリンを生成蓄積せしめ、
これを採取することを特徴とするセスキシリンの製造
法。 - 【請求項３】下記の理化学的性質を示すセスキシリン新
規異性体。 １）外観；無色粉末 ２）比旋光度；〔α〕D 20＝＋１１. ０°（ｃ０．２，
ＣＨＣｌ3 ） ３）分子量；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）
+ ４）分子式；Ｃ29Ｈ42Ｏ5 ５）赤外吸収スペクトル；臭化カリウム錠剤で測定した
スペクトルを図１に示す。 ７）水素核磁気共鳴スペクトル；重クロロホルム中で測
定した 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図２に示す。 ８）炭素核磁気共鳴スペクトル；重クロロホルム中で測
定した13Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図３に示す。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6248377A JPH0892119A (ja) | 1994-09-19 | 1994-09-19 | 抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6248377A JPH0892119A (ja) | 1994-09-19 | 1994-09-19 | 抗腫瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0892119A true JPH0892119A (ja) | 1996-04-09 |
Family
ID=17177202
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6248377A Pending JPH0892119A (ja) | 1994-09-19 | 1994-09-19 | 抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0892119A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20020061846A (ko) * | 2001-01-18 | 2002-07-25 | 한국생명공학연구원 | 세포주기를 조절하는 세스큐시린 유도체 및 이를 함유하는세포주기 저해제용 약학적 조성물 |
-
1994
- 1994-09-19 JP JP6248377A patent/JPH0892119A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20020061846A (ko) * | 2001-01-18 | 2002-07-25 | 한국생명공학연구원 | 세포주기를 조절하는 세스큐시린 유도체 및 이를 함유하는세포주기 저해제용 약학적 조성물 |
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