JPH0892119A - 抗腫瘍剤 - Google Patents
抗腫瘍剤Info
- Publication number
- JPH0892119A JPH0892119A JP6248377A JP24837794A JPH0892119A JP H0892119 A JPH0892119 A JP H0892119A JP 6248377 A JP6248377 A JP 6248377A JP 24837794 A JP24837794 A JP 24837794A JP H0892119 A JPH0892119 A JP H0892119A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- active substance
- physiologically active
- cesxylline
- antitumor agent
- culture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】新規な抗腫瘍剤を提供する。
【構成】セスキシリンを有効成分とする抗腫瘍剤ならび
にアクレモニウム属に属するセスキシリン産生菌を培養
し、その培養液中よりセスキシリンを採取することより
なる、セスキシリンの製造方法。
にアクレモニウム属に属するセスキシリン産生菌を培養
し、その培養液中よりセスキシリンを採取することより
なる、セスキシリンの製造方法。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は生理活性物質セスキシリ
ンを有効成分とする抗腫瘍剤およびセスキシリンの新規
製造法に関する。
ンを有効成分とする抗腫瘍剤およびセスキシリンの新規
製造法に関する。
【0002】
【従来の技術】セスキシリンはセスキシリウム グロビ
ユリスポルム(Sesquicillium globulisporum nov.spe
c)により生産され、抗高血圧作用、浮腫防止作用、炎
症防止作用、気管支痙攣抑制作用および緩下剤作用を有
することが知られている。(特開昭49−13392)
ユリスポルム(Sesquicillium globulisporum nov.spe
c)により生産され、抗高血圧作用、浮腫防止作用、炎
症防止作用、気管支痙攣抑制作用および緩下剤作用を有
することが知られている。(特開昭49−13392)
【0003】
【発明が解決しようとする課題】従来の癌患者に対する
化学療法にはアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、ス
テロイド剤、葉酸拮抗剤、植物アルカロイド等が知られ
ているが、まだ十分ではなく、従来の制癌剤では効果の
発現が難しいといわれている大腸癌、消化器癌、肺癌等
に効果を示す薬剤が望まれている。
化学療法にはアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、ス
テロイド剤、葉酸拮抗剤、植物アルカロイド等が知られ
ているが、まだ十分ではなく、従来の制癌剤では効果の
発現が難しいといわれている大腸癌、消化器癌、肺癌等
に効果を示す薬剤が望まれている。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記作用を
示す抗腫瘍剤を見出すべく鋭意研究の結果、アクレモニ
ウム属に属しセスキシリン産生能を有する微生物を培地
中で培養し、セスキシリンを生成蓄積せしめ、得られた
培養液からそれを採取できる事、およびセスキシリンが
抗腫瘍活性を有する化合物である事を見出し、本発明に
到達したものである。すなわち、本発明は次の(1)〜
(3)に関する。
示す抗腫瘍剤を見出すべく鋭意研究の結果、アクレモニ
ウム属に属しセスキシリン産生能を有する微生物を培地
中で培養し、セスキシリンを生成蓄積せしめ、得られた
培養液からそれを採取できる事、およびセスキシリンが
抗腫瘍活性を有する化合物である事を見出し、本発明に
到達したものである。すなわち、本発明は次の(1)〜
(3)に関する。
【0005】(1)生理活性物質セスキシリンを有効成
分とする抗腫瘍剤。 (2)アクレモニウム属に属し、生理活性物質セスキシ
リン産生能を有する微生物を培地中で培養し、培養液中
に生理活性物質セスキシリンを生成蓄積せしめ、これを
採取することを特徴とするセスキシリンの製造法。 (3)下記の理化学的性質を示すセスキシリン新規異性
体。 1)外観;無色粉末 2)比旋光度;〔α〕D 20=+11. 0°(c0.2,
CHCl3 ) 3)分子量;FAB−MS m/z 471(M+H)
+ 4)分子式;C29H42O5 5)赤外吸収スペクトル;臭化カリウム錠剤で測定した
スペクトルを図1に示す。 7)水素核磁気共鳴スペクトル;重クロロホルム中で測
定した 1H−NMRスペクトルを図2に示す。 8)炭素核磁気共鳴スペクトル;重クロロホルム中で測
定した13C−NMRスペクトルを図3に示す。 [0006]尚、本発明において、セスキシリン異性体
とは、比施光度が+11.0゜であるものをいう。これ
に対し、前述の特開昭49−13392号では比施光度
が−11.0゜であるものについて開示されている。
分とする抗腫瘍剤。 (2)アクレモニウム属に属し、生理活性物質セスキシ
リン産生能を有する微生物を培地中で培養し、培養液中
に生理活性物質セスキシリンを生成蓄積せしめ、これを
採取することを特徴とするセスキシリンの製造法。 (3)下記の理化学的性質を示すセスキシリン新規異性
体。 1)外観;無色粉末 2)比旋光度;〔α〕D 20=+11. 0°(c0.2,
CHCl3 ) 3)分子量;FAB−MS m/z 471(M+H)
+ 4)分子式;C29H42O5 5)赤外吸収スペクトル;臭化カリウム錠剤で測定した
スペクトルを図1に示す。 7)水素核磁気共鳴スペクトル;重クロロホルム中で測
定した 1H−NMRスペクトルを図2に示す。 8)炭素核磁気共鳴スペクトル;重クロロホルム中で測
定した13C−NMRスペクトルを図3に示す。 [0006]尚、本発明において、セスキシリン異性体
とは、比施光度が+11.0゜であるものをいう。これ
に対し、前述の特開昭49−13392号では比施光度
が−11.0゜であるものについて開示されている。
【0007】本発明の抗腫瘍剤を用いる場合、単独また
は賦形剤あるいは担体と混合して注射剤、経口剤または
座剤等として投与される。賦形剤あるいは担体としては
薬理学的に許容されるものが選ばれ、その種類及び組成
は投与経路や投与方法によって決まる。例えば液体担体
として水、アルコール類もしくは大豆油、ピーナッツ
油、ゴマ油、ミネラル油等の動植物油、または合成油が
用いられる。固体担体としてマルトース、シュークロー
ス等の糖類、アミノ酸類、ヒドロキシプロピルセルロー
ス誘導体、ステアリン酸マグネシュウム等の有機酸塩類
等が使用される。
は賦形剤あるいは担体と混合して注射剤、経口剤または
座剤等として投与される。賦形剤あるいは担体としては
薬理学的に許容されるものが選ばれ、その種類及び組成
は投与経路や投与方法によって決まる。例えば液体担体
として水、アルコール類もしくは大豆油、ピーナッツ
油、ゴマ油、ミネラル油等の動植物油、または合成油が
用いられる。固体担体としてマルトース、シュークロー
ス等の糖類、アミノ酸類、ヒドロキシプロピルセルロー
ス誘導体、ステアリン酸マグネシュウム等の有機酸塩類
等が使用される。
【0008】注射剤の場合、担体として一般には生理食
塩水、各種緩衝液、グルコース、イノシトール、マンニ
トール等の糖類溶液、エチレングリコール、ポリエチレ
ングリコール等のグリコール類が望ましい。また、イノ
シトール、マンニトール、グルコース、マンノース、マ
ルトース、シュークロース等の糖類、フェニルアラニン
等のアミノ酸等の賦形剤と共に凍結乾燥剤とし、それを
投与時に注射用の適当な溶剤、例えば滅菌水、生理食塩
水、ブドウ糖液、電解質溶液、アミノ酸等の静脈投与用
液体に溶解して投与することもできる。
塩水、各種緩衝液、グルコース、イノシトール、マンニ
トール等の糖類溶液、エチレングリコール、ポリエチレ
ングリコール等のグリコール類が望ましい。また、イノ
シトール、マンニトール、グルコース、マンノース、マ
ルトース、シュークロース等の糖類、フェニルアラニン
等のアミノ酸等の賦形剤と共に凍結乾燥剤とし、それを
投与時に注射用の適当な溶剤、例えば滅菌水、生理食塩
水、ブドウ糖液、電解質溶液、アミノ酸等の静脈投与用
液体に溶解して投与することもできる。
【0009】製剤中における有効成分である生理活性物
質セスキシリンの含量は製剤により種々異なるが、通常
0.01〜100重量%好ましくは0.1〜50重量%
である。例えば注射液の場合には、通常0.1〜30重
量%、好ましくは1〜10重量%の有効成分を含むよう
にすることが良い。経口投与する場合には、前記固体担
体もしくは液状担体とともに錠剤、カプセル剤、粉剤、
顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の形態で用いられ
る。カプセル、錠剤、顆粒、粉剤は一般に5〜100重
量%、好ましくは25〜98重量%の有効成分を含む。
質セスキシリンの含量は製剤により種々異なるが、通常
0.01〜100重量%好ましくは0.1〜50重量%
である。例えば注射液の場合には、通常0.1〜30重
量%、好ましくは1〜10重量%の有効成分を含むよう
にすることが良い。経口投与する場合には、前記固体担
体もしくは液状担体とともに錠剤、カプセル剤、粉剤、
顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の形態で用いられ
る。カプセル、錠剤、顆粒、粉剤は一般に5〜100重
量%、好ましくは25〜98重量%の有効成分を含む。
【0010】投与量は患者の年令、体重、症状、治療目
的等により決定されるが、治療量は一般に、非経口投与
で1〜100mg/kg/日、経口投与で5〜500m
g/kg/日程度がよい。本発明の抗腫瘍剤は固型癌特
に大腸癌などの消化器系癌に優れた作用を示し、固型癌
治療剤特に消化器系癌治療剤として有用である。
的等により決定されるが、治療量は一般に、非経口投与
で1〜100mg/kg/日、経口投与で5〜500m
g/kg/日程度がよい。本発明の抗腫瘍剤は固型癌特
に大腸癌などの消化器系癌に優れた作用を示し、固型癌
治療剤特に消化器系癌治療剤として有用である。
【作用】次に本発明の抗腫瘍作用を実験例により示す。 実験例 ヒト大腸癌細胞を5.0×104 個/ml、あるいはヒ
ト卵巣癌細胞を2×104 個/mlの割合で96穴培養
プレートに200μl接種し、24時間培養後、生理活
性物質セスキシリン異性体を生理食塩水で希釈したもの
を種々の濃度で添加した。その後、37℃、5%CO2
インキュベータで72時間培養した。培養後、生菌数を
MTT法により測定し、その吸光度からコントロールに
対する50%増殖阻害濃度(IC50)を求めた。結果を
表1に示す。
ト卵巣癌細胞を2×104 個/mlの割合で96穴培養
プレートに200μl接種し、24時間培養後、生理活
性物質セスキシリン異性体を生理食塩水で希釈したもの
を種々の濃度で添加した。その後、37℃、5%CO2
インキュベータで72時間培養した。培養後、生菌数を
MTT法により測定し、その吸光度からコントロールに
対する50%増殖阻害濃度(IC50)を求めた。結果を
表1に示す。
【0011】
【表1】 表1 各種癌細胞に対する増殖抑制作用 ───────────────────────────── 細胞名 IC50(μg/ml) ───────────────────────────── SW480(ヒト大腸癌) 0.008 A2780(ヒト卵巣癌) 1.000 ─────────────────────────────
【0012】表1に示すように、生理活性物質セスキシ
リンは各種癌細胞に対して強い増殖抑制作用を示した。
リンは各種癌細胞に対して強い増殖抑制作用を示した。
【0013】本発明で使用されるセスキシリンの1種で
ある異性体の生産菌は、“Ainsworth and Bisby's Dict
ionary of the Fungi"( by D.L.Hawksworth, B.C.Sutto
n and G.C.Ainsworth, 7th ed., C.M.I., Kew, 1983 )
に従い、真菌門、不完全菌亜門、不完全糸状菌綱のAcre
monium属と同定し、Acremonium sp.NF00364と命
名した。該菌株は、工業技術院生命工学工業技術研究所
に、FERM P−14273として寄託されている。
以下、NF00364株の菌学的性状を示す。
ある異性体の生産菌は、“Ainsworth and Bisby's Dict
ionary of the Fungi"( by D.L.Hawksworth, B.C.Sutto
n and G.C.Ainsworth, 7th ed., C.M.I., Kew, 1983 )
に従い、真菌門、不完全菌亜門、不完全糸状菌綱のAcre
monium属と同定し、Acremonium sp.NF00364と命
名した。該菌株は、工業技術院生命工学工業技術研究所
に、FERM P−14273として寄託されている。
以下、NF00364株の菌学的性状を示す。
【0014】ポテト・デキストロ−ス寒天培地(25
℃)の生育は極めて良く、7日間で集落の径は29〜3
1mmに達する。集落は基底菌糸が発達し表面には白色
の気生菌糸がビロ−ド状に広がる。培養日数に従い放射
状のしわが生じる。裏面は乳白色を呈する。
℃)の生育は極めて良く、7日間で集落の径は29〜3
1mmに達する。集落は基底菌糸が発達し表面には白色
の気生菌糸がビロ−ド状に広がる。培養日数に従い放射
状のしわが生じる。裏面は乳白色を呈する。
【0015】麦芽エキス寒天培地(25℃)の生育も良
く、7日間で集落の径は34〜36mmに達する。集落
は基中菌糸が発達し気生菌糸は乏しく、表面は平坦〜ビ
ロ−ド状となる。培養日数に従い白色〜黄色を呈し、裏
面は乳白色〜黄色を呈する。
く、7日間で集落の径は34〜36mmに達する。集落
は基中菌糸が発達し気生菌糸は乏しく、表面は平坦〜ビ
ロ−ド状となる。培養日数に従い白色〜黄色を呈し、裏
面は乳白色〜黄色を呈する。
【0016】ツアペック寒天培地(25℃)の生育はや
や悪く、7日間で集落の径は20〜22mmに達する。
集落の表面は平坦で白色を呈し、裏面は黄色を呈する。
や悪く、7日間で集落の径は20〜22mmに達する。
集落の表面は平坦で白色を呈し、裏面は黄色を呈する。
【0017】コ−ンミ−ル寒天培地(25℃)の生育は
やや悪く、7日間で、集落の径は20〜22mmに達す
る。集落の表面は気生菌糸が乏しく平坦で無色から白色
を呈する。
やや悪く、7日間で、集落の径は20〜22mmに達す
る。集落の表面は気生菌糸が乏しく平坦で無色から白色
を呈する。
【0018】オ−トミ−ル寒天培地(25℃)の生育は
良く、集落の径は28〜32mmに達する。集落の表面
はビロ−ド状〜綿毛状で白色を呈する。
良く、集落の径は28〜32mmに達する。集落の表面
はビロ−ド状〜綿毛状で白色を呈する。
【0019】三浦寒天培地(25℃)の生育は良く、7
日間で、集落の径は28〜30mmに達する。集落の表
面には気生菌糸が束状にからみあった菌糸束が形成さ
れ、培養日数に従い表面は白色、裏面は帯黄色を呈す
る。
日間で、集落の径は28〜30mmに達する。集落の表
面には気生菌糸が束状にからみあった菌糸束が形成さ
れ、培養日数に従い表面は白色、裏面は帯黄色を呈す
る。
【0020】本菌株は三浦寒天培地上で速やかに生育
し、分生子を豊富に形成する。菌糸は幅1.0〜2.8
μm、無色、滑面で隔壁を有する。分生子形成細胞はフ
ィアライド型、気生菌糸または菌糸束から不規則に生
じ、多くは密着して円柱状の分生子柄束に発達する。高
さは約1mmで幅は約100μm程度で、全長を通して
フィアライドがそれぞれ形成される。フィアライドは
6.4〜30×0.8〜1.6μm、無色で滑面、細長
く直立ときに屈曲し、まれに隔壁を有し先端に向かって
徐々に細まる。分生子はフィアロ型分生子で球形〜楕円
形、無色、1.5〜4.0×1.6〜2.4μm。先端
部にゆるく集まって球形の粘塊を形成する。本菌株の至
適生育温度は25℃前後で、37℃では生育しない。生
育pHの範囲は3〜12と広く、至適pHは6である。
し、分生子を豊富に形成する。菌糸は幅1.0〜2.8
μm、無色、滑面で隔壁を有する。分生子形成細胞はフ
ィアライド型、気生菌糸または菌糸束から不規則に生
じ、多くは密着して円柱状の分生子柄束に発達する。高
さは約1mmで幅は約100μm程度で、全長を通して
フィアライドがそれぞれ形成される。フィアライドは
6.4〜30×0.8〜1.6μm、無色で滑面、細長
く直立ときに屈曲し、まれに隔壁を有し先端に向かって
徐々に細まる。分生子はフィアロ型分生子で球形〜楕円
形、無色、1.5〜4.0×1.6〜2.4μm。先端
部にゆるく集まって球形の粘塊を形成する。本菌株の至
適生育温度は25℃前後で、37℃では生育しない。生
育pHの範囲は3〜12と広く、至適pHは6である。
【0021】本発明により生理活性物質セスキシリンを
製造するにはアクレモニウム属に属し、生理活性物質セ
スキシリンを産生する能力を有する微生物を培地中で培
養し培養物中に生理活性物質セスキシリンを生成蓄積せ
しめ、ついでこれを採取すればよい。培養方法は原則的
には糸状菌の培養方法に準ずるが、通常は液体培養によ
る深部培養法が有利である。培養に用いられる培地とし
てはNF00364株が利用する栄養源を含有する培地
であればよい。
製造するにはアクレモニウム属に属し、生理活性物質セ
スキシリンを産生する能力を有する微生物を培地中で培
養し培養物中に生理活性物質セスキシリンを生成蓄積せ
しめ、ついでこれを採取すればよい。培養方法は原則的
には糸状菌の培養方法に準ずるが、通常は液体培養によ
る深部培養法が有利である。培養に用いられる培地とし
てはNF00364株が利用する栄養源を含有する培地
であればよい。
【0022】栄養源としては従来から糸状菌の培養に利
用されている公知のものが使用でき、例えば、炭素源と
して、グルコース、ガラクトース、マンニトール、デキ
ストリン、澱粉、水飴(澱粉麦芽糖化物)、大豆油など
単独または組み合わせて用いることができる。無機およ
び有機窒素源としては、塩化アンモニウム、硫酸アンモ
ニウム、窒素、硝酸アンモニウム、硝酸ソーダ、ペプト
ン、肉エキス、酵母エキス、乾燥酵母、コーン・スチー
プ・リカー、大豆油カス、オートミール、カザミノ
酸、、バクトソイトン、ソリブルベジタブルプロテイン
など単独または組み合わせて用いることができる。
用されている公知のものが使用でき、例えば、炭素源と
して、グルコース、ガラクトース、マンニトール、デキ
ストリン、澱粉、水飴(澱粉麦芽糖化物)、大豆油など
単独または組み合わせて用いることができる。無機およ
び有機窒素源としては、塩化アンモニウム、硫酸アンモ
ニウム、窒素、硝酸アンモニウム、硝酸ソーダ、ペプト
ン、肉エキス、酵母エキス、乾燥酵母、コーン・スチー
プ・リカー、大豆油カス、オートミール、カザミノ
酸、、バクトソイトン、ソリブルベジタブルプロテイン
など単独または組み合わせて用いることができる。
【0023】その他必要に応じて食塩、硫酸マグネシウ
ム、硫酸銅、硫酸亜鉛、塩化マンガン、炭酸カルシウ
ム、燐酸塩などの無機塩を加えることができる他、本菌
の生育や、生理活性物質セスキシリンの生産を促進する
有機物、例えば核酸類、アミノ酸、ビタミン類や無機物
を適当に添加することができる。培養温度は25℃〜3
0℃、pHは中性ないし微酸性で培養を行うことが望ま
しい。液体培養では通常3〜6日間培養を行うと生理活
性物質セスキシリンが培養液中に蓄積される。
ム、硫酸銅、硫酸亜鉛、塩化マンガン、炭酸カルシウ
ム、燐酸塩などの無機塩を加えることができる他、本菌
の生育や、生理活性物質セスキシリンの生産を促進する
有機物、例えば核酸類、アミノ酸、ビタミン類や無機物
を適当に添加することができる。培養温度は25℃〜3
0℃、pHは中性ないし微酸性で培養を行うことが望ま
しい。液体培養では通常3〜6日間培養を行うと生理活
性物質セスキシリンが培養液中に蓄積される。
【0024】培養液からのセスキシリンの単離には、一
般に微生物代謝産物をその培養液から単離するために用
いられる分離精製の方法が用いられる。例えば、培養液
中のセスキシリンの生成量が最大に達した時に培養を停
止し、菌体を濾別して得られる培養濾液中より目的物を
精製単離する。培養濾液は多孔性高分子樹脂に吸着さ
せ、水−アセトン溶液で溶出する。得られた水−アセト
ン溶液は減圧にて濃縮し、粗物質を得る。
般に微生物代謝産物をその培養液から単離するために用
いられる分離精製の方法が用いられる。例えば、培養液
中のセスキシリンの生成量が最大に達した時に培養を停
止し、菌体を濾別して得られる培養濾液中より目的物を
精製単離する。培養濾液は多孔性高分子樹脂に吸着さ
せ、水−アセトン溶液で溶出する。得られた水−アセト
ン溶液は減圧にて濃縮し、粗物質を得る。
【0025】粗物質はさらに脂溶性物質の精製に通常用
いられる公知の方法、例えば、シリカゲル等を用いるク
ロマトグラフィーあるいは再結晶化法を単独にまたは適
宜組み合わせることにより精製する。精製に好適な例と
してシリカゲルを用い、溶出液としてn−ヘキサン−ア
セトンを用いるカラムクロマトグラフィー法が挙げられ
る。これらの方法で精製、濃縮し、セスキシリンを無色
粉末として得ることができる。又、セスキシリン異性体
の製造は、アクレモニウム属に属し、セスキシリン異性
体を産生する能力を有する微生物例えばAcremon
iun sp.NF00364を用いて、上記のセスキ
シリンの製造方法と同様の方法によって行うことができ
る。
いられる公知の方法、例えば、シリカゲル等を用いるク
ロマトグラフィーあるいは再結晶化法を単独にまたは適
宜組み合わせることにより精製する。精製に好適な例と
してシリカゲルを用い、溶出液としてn−ヘキサン−ア
セトンを用いるカラムクロマトグラフィー法が挙げられ
る。これらの方法で精製、濃縮し、セスキシリンを無色
粉末として得ることができる。又、セスキシリン異性体
の製造は、アクレモニウム属に属し、セスキシリン異性
体を産生する能力を有する微生物例えばAcremon
iun sp.NF00364を用いて、上記のセスキ
シリンの製造方法と同様の方法によって行うことができ
る。
【0026】以下本発明の実施例を示すが、これは単な
る一例示であって何等本発明を限定するものではなく、
種々の変法が可能である。
る一例示であって何等本発明を限定するものではなく、
種々の変法が可能である。
【0027】
実施例1 ロータリー型振盪機用500ml容三角フラスコにグル
コース1%、シュークロース2%、アジプロン(味の素
社製)1.5%、ペプトン0.3%、イーストエキスト
ラクト0.2%、リン酸二水素カリウム0.1%、硫酸
マグネシウム0.025%、プロナールST−I 0.
01%、硫酸鉄・7水和物0.00011%、硫酸銅・
5水和物0.00064%、硫酸亜鉛・7水和物0.0
0015%、および塩化マンガン・4水和物0.000
79%の培地(pH6.5)100mlを分注し、12
0℃、20分間オートクレーブ滅菌した。これにセスキ
シリン異性体の生産菌株(Acremonium sp. NF003
64株)の1白金耳を接種し、27℃、220回転/
分、2日間振盪し、種培養とした。
コース1%、シュークロース2%、アジプロン(味の素
社製)1.5%、ペプトン0.3%、イーストエキスト
ラクト0.2%、リン酸二水素カリウム0.1%、硫酸
マグネシウム0.025%、プロナールST−I 0.
01%、硫酸鉄・7水和物0.00011%、硫酸銅・
5水和物0.00064%、硫酸亜鉛・7水和物0.0
0015%、および塩化マンガン・4水和物0.000
79%の培地(pH6.5)100mlを分注し、12
0℃、20分間オートクレーブ滅菌した。これにセスキ
シリン異性体の生産菌株(Acremonium sp. NF003
64株)の1白金耳を接種し、27℃、220回転/
分、2日間振盪し、種培養とした。
【0028】本培養はロータリー型振盪機用500ml
容三角フラスコにグルコース1%、シュークロース2
%、アジプロン(味の素社製)2%、リン酸二水素カリ
ウム0.1%、硫酸マグネシウム0.025%、プロナ
ールST−I 0.01%、硫酸鉄・7水和物0.00
011%、硫酸銅・5水和物0.00064%、硫酸亜
鉛・7水和物0.00015%、および塩化マンガン・
4水和物0.00079%の培地(pH6.5)100
mlを分注し、120℃、20分間オートクレーブ滅菌
したフラスコに前記種培養液2mlを移植し、25℃、2
20回転/分の条件下で7日振盪培養を行った。培養液
を吸引ろ過し、菌体とろ液に分別した。
容三角フラスコにグルコース1%、シュークロース2
%、アジプロン(味の素社製)2%、リン酸二水素カリ
ウム0.1%、硫酸マグネシウム0.025%、プロナ
ールST−I 0.01%、硫酸鉄・7水和物0.00
011%、硫酸銅・5水和物0.00064%、硫酸亜
鉛・7水和物0.00015%、および塩化マンガン・
4水和物0.00079%の培地(pH6.5)100
mlを分注し、120℃、20分間オートクレーブ滅菌
したフラスコに前記種培養液2mlを移植し、25℃、2
20回転/分の条件下で7日振盪培養を行った。培養液
を吸引ろ過し、菌体とろ液に分別した。
【0029】培養液からのセスキシリン異性体の単離に
は、以下の操作を行った。培養を停止し、菌体を濾別し
て得られる培養濾液3.5リットルをダイアイオンHP
−20(三菱化成社製)700mlを充填した塔に通し
有効成分を吸着させた。吸着後、この塔を1.5リット
ルの水で洗浄し、アセトン溶液1リットルで溶出した。
このアセトン溶液は減圧下濃縮し、粗物質0.5gを得
た。粗物質は、さらにダイアイオンCHP−20(三菱
化成社製)60mlに吸着させ、水0.3Lで洗浄後、
50%アセトン水0.5リットルから100%アセトン
0.5リットルへのリニアグラジエントで溶出すると有
効物質が溶出された。活性画分は減圧下濃縮乾固し、セ
ファデックスLH−20(ファルマシア社製)カラム1
00mlを用い、メタノールで溶出、活性画分を濃縮し
44mgのセスキシリン異性体を得た。
は、以下の操作を行った。培養を停止し、菌体を濾別し
て得られる培養濾液3.5リットルをダイアイオンHP
−20(三菱化成社製)700mlを充填した塔に通し
有効成分を吸着させた。吸着後、この塔を1.5リット
ルの水で洗浄し、アセトン溶液1リットルで溶出した。
このアセトン溶液は減圧下濃縮し、粗物質0.5gを得
た。粗物質は、さらにダイアイオンCHP−20(三菱
化成社製)60mlに吸着させ、水0.3Lで洗浄後、
50%アセトン水0.5リットルから100%アセトン
0.5リットルへのリニアグラジエントで溶出すると有
効物質が溶出された。活性画分は減圧下濃縮乾固し、セ
ファデックスLH−20(ファルマシア社製)カラム1
00mlを用い、メタノールで溶出、活性画分を濃縮し
44mgのセスキシリン異性体を得た。
【0030】下記に得られたセスキシリン異性体の理化
学的性質を示す。 1)外観;無色粉末 2)比旋光度;〔α〕D 20=+11.0°(c0.2,
CHCl3 ) 3)分子量;FAB−MS m/z 471(M+H)
+ 4)分子式;C29H42O5 5)赤外吸収スペクトル;臭化カリウム錠剤で測定した
スペクトルを図1に示す。 7)水素核磁気共鳴スペクトル;重クロロホルム中で測
定した 1H−NMRスペクトルを図2に示す。 8)炭素核磁気共鳴スペクトル;重クロロホルム中で測
定した13C−NMRスペクトルを図3に示す。
学的性質を示す。 1)外観;無色粉末 2)比旋光度;〔α〕D 20=+11.0°(c0.2,
CHCl3 ) 3)分子量;FAB−MS m/z 471(M+H)
+ 4)分子式;C29H42O5 5)赤外吸収スペクトル;臭化カリウム錠剤で測定した
スペクトルを図1に示す。 7)水素核磁気共鳴スペクトル;重クロロホルム中で測
定した 1H−NMRスペクトルを図2に示す。 8)炭素核磁気共鳴スペクトル;重クロロホルム中で測
定した13C−NMRスペクトルを図3に示す。
【0031】上記実施例1で得られたセスキシリンは比
旋光度は+11.0゜を示す点を除き、その他の性質は
すべて公知のセスキシリンと合致したので、実施例1で
得られた物質はセスキシリンの異性体であることが確認
された。
旋光度は+11.0゜を示す点を除き、その他の性質は
すべて公知のセスキシリンと合致したので、実施例1で
得られた物質はセスキシリンの異性体であることが確認
された。
【0032】
【発明の効果】生理活性物質セスキシリンは各種癌細胞
に対する増殖抑制作用を有し、かつ比較的低毒性である
ので抗腫瘍剤として有用である。
に対する増殖抑制作用を有し、かつ比較的低毒性である
ので抗腫瘍剤として有用である。
【図1】セスキシリン異性体の赤外吸収スペクトル(K
Br法)を示す。
Br法)を示す。
【図2】セスキシリン異性体の重クロロホルム中の水素
核磁気共鳴スペクトルを示す。
核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図3】セスキシリン異性体の重クロロホルム中の炭素
核磁気共鳴スペクトルを示す。
核磁気共鳴スペクトルを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07G 17/00 C C12P 17/06 7432−4B //(C12P 17/06 C12R 1:645)
Claims (3)
- 【請求項1】生理活性物質セスキシリンを有効成分とす
る抗腫瘍剤。 - 【請求項2】アクレモニウム属に属し、生理活性物質セ
スキシリン産生能を有する微生物を培地中で培養し、培
養液中に生理活性物質セスキシリンを生成蓄積せしめ、
これを採取することを特徴とするセスキシリンの製造
法。 - 【請求項3】下記の理化学的性質を示すセスキシリン新
規異性体。 1)外観;無色粉末 2)比旋光度;〔α〕D 20=+11. 0°(c0.2,
CHCl3 ) 3)分子量;FAB−MS m/z 471(M+H)
+ 4)分子式;C29H42O5 5)赤外吸収スペクトル;臭化カリウム錠剤で測定した
スペクトルを図1に示す。 7)水素核磁気共鳴スペクトル;重クロロホルム中で測
定した 1H−NMRスペクトルを図2に示す。 8)炭素核磁気共鳴スペクトル;重クロロホルム中で測
定した13C−NMRスペクトルを図3に示す。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6248377A JPH0892119A (ja) | 1994-09-19 | 1994-09-19 | 抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6248377A JPH0892119A (ja) | 1994-09-19 | 1994-09-19 | 抗腫瘍剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0892119A true JPH0892119A (ja) | 1996-04-09 |
Family
ID=17177202
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6248377A Pending JPH0892119A (ja) | 1994-09-19 | 1994-09-19 | 抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0892119A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20020061846A (ko) * | 2001-01-18 | 2002-07-25 | 한국생명공학연구원 | 세포주기를 조절하는 세스큐시린 유도체 및 이를 함유하는세포주기 저해제용 약학적 조성물 |
-
1994
- 1994-09-19 JP JP6248377A patent/JPH0892119A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20020061846A (ko) * | 2001-01-18 | 2002-07-25 | 한국생명공학연구원 | 세포주기를 조절하는 세스큐시린 유도체 및 이를 함유하는세포주기 저해제용 약학적 조성물 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3111470B2 (ja) | 新規ポリペプチド化合物およびその製造法 | |
JPH0320277A (ja) | 抗腫瘍性物質be―13793c | |
KR0135600B1 (ko) | 항암 항생물질 mi43-37f11, 그 제조방법 및 그 용도 | |
JPH06506202A (ja) | 医薬用キサントン誘導体 | |
EP0345735A2 (en) | Glycoside antibiotics BU-3608D and BU-3608E | |
CA2012013C (en) | Antitumor antibiotic bmy-41339 | |
JPH0892119A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
JPH10234396A (ja) | 新規抗腫瘍剤およびソヤサポゲノールbの製造法 | |
KR970002492B1 (ko) | 신규 트리펩티드 유도체 | |
JPS6212227B2 (ja) | ||
JP4759756B2 (ja) | 抗生物質カプラザマイシンd、g、d1、g1とその製造法 | |
JP3688446B2 (ja) | 新規テルペン系化合物0406tp−1 | |
JP2803182B2 (ja) | 抗腫瘍性物質be―12233 | |
JP2803178B2 (ja) | 抗腫瘍性物質 be―16493 | |
JPH02221292A (ja) | 新規物質02―3、その使用および製造 | |
JPH02167092A (ja) | リソリピンxを含む抗腫瘍剤およびリソリピンxの製造法 | |
JP2000086627A (ja) | 抗菌性物質be−54476及びその製造法 | |
JPS623789A (ja) | 抗生物質トキマイシンaおよびその製造法 | |
JPS61167696A (ja) | アンスラサイクリン化合物およびその用途 | |
JPH1045789A (ja) | 新規生理活性物質na16887、その製造法およびその用途 | |
JP2002363184A (ja) | 生理活性物質nk12838、その製造法及び用途 | |
JPH01216927A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
JPH01108987A (ja) | 新規物質nk86−0186およびその製造法 | |
JPH0633272B2 (ja) | 新規抗生物質ラクトキノマイシンbおよびその製造法 | |
JPS6210086A (ja) | 新規抗生物質ラクトキノマイシンおよびその製造法 |