JPS623789A - 抗生物質トキマイシンａおよびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬の分野で有用な抗腫瘍性を有する新規ナフ
トキノン系抗生物質、その医薬上許容し得る塩およびそ
の製造法に関する。

従来の技術 ナフトキノン系抗腫瘍性抗生物質は、アドリアマイシン
、アクラルビシンなどアンスラサイクリン系の抗腫瘍性
抗生物質をはじめとして、数多く知られている。アドリ
アマイシン、アクラルビシンなど−は臨床に使用され。

優れた治療効果を示している。

発明が解決しようとする問題点 既存のアドリアマイシン、アクラルビシンなどの制癌剤
は優れた作用を示すが、癌細胞はこれらの制癌剤に対し
耐性を獲得することが知られており、治療上の問題点と
なっている。

問題点を解決するための手段 前掲ｄ公知のアンスラサイクリン系抗腫瘍性抗生物質の
間°照点を解決すべく９本発明者等は広く微生物の培養
物について種々検索した。その結果、栃木県南河内町の
薬師前の土壊から採取分離したストレプトミセス属に属
する放線菌が抗生物質活性および抗腫瘍性活性を有する
す７トキノン系物質を産生ずることを発見した。本物質
を単離し、理化学的性状、生物学的性状および抗菌スペ
クトラムの観点から公知物質と比較検討した結果１本物
質は新規物質であり、さらにアドリアマイシンおよびア
クラルビシンに対して耐性のマウスリンパ腫Ｌ５１’ｉ
”８Ｙ細胞の発育を阻止することを見出して９本発明を
完成した。

なお、この物質が新規物質であることから。

本物質をトキマイシンＡと命名した。

すなわち９本発明は新規抗生物質トキマイシンＡおよび
その医薬上許容し得る塩、さらにストレプトミセス属に
、属する抗生物質トキマイシンＡ生産菌を栄養源と含む
培地に好気的に培養し、トキマイシンＡを生成蓄積せし
め、これを採取することを特徴とする新規抗生物質トキ
マイシンＡの製造法に関するもの　　　−である。

本発明の新規抗生物質トキマイシンＡの生産菌の１例と
しては１本発明者らにより新たに分離されたＩＭ７９２
３Ｔ株がある。

ＩＭ７９２３Ｔ株の菌学的性状は下記の通りである。

１形態 ＩＭ’７９２３Ｔ株の気菌糸は、短糸であり。

不規則に分枝している。その先端で胞子鎖を形成し２巻
き込む形（不完全ならせん型）をとる。成熟した胞子鎖
は１０個以上の胞子の連鎖を認め、胞子は円柱状（上１
〜Ｌ３ＸＱ３３〜Ｑ５３マイクロメートル位）で、胞子
の表面は平滑である。輪生枝は認められない。

２各種培地における生育状態（２７Ｃ，２週間培養）（
１）　　シュクロース・硝酸塩寒天培養発育はわずかで
ある。赤味がかった灰白色の粉状気菌糸をわずかに着生
し、溶解性色素は認められない。

（２）　　グルコース・アスパラギン寒天培地発育は１
．７中程度である。淡赤褐色の粉状の気菌糸を着生し、
淡黄色の溶解性色素をわずかに認める。

（３）　　グリセリン・アスパラギン寒天培地（ＩＳＰ
−培地５） 発育はわずかである。淡褐灰色の粉状の気菌糸をわずか
に着生し、溶解性色素は認められない。

（４）　スターチ・無機塩寒天培地 （ＩＳＰ−培地４） 発育は良好である。淡赤褐色のビロード状の気菌糸を着
生し、淡褐灰色の溶解性色素をわずかに認める。

（５）　　チロシン寒天培地（ＩＳＰ−培地７）発育は
わずかである。淡灰白色の粉状の気菌糸をわずかに着弘
し、溶解性色素は認められない。

（６）栄養寒天培地 発育はわずかである。気菌糸をほとんど着生せず、溶解
性色素も認められない。

（７）　　イースト・麦芽寒天培地 （ＩＳＰ−培地２） 発育は良好である。赤色のビロード状の気菌糸を着生し
、淡黄褐色の溶解性色素をわずかに認める。

氏生理的性質 （１）　　ゼラチンの液化。

グルコース・ペプトン・ゼラチン培地 （２）Ｃ培養）で、ゼラチンの液化が認められる。

（２）スターチの加水分解 スターチ・無機塩寒天培地（２ワＣ培養）で、スターチ
の加水分解が認められる。

（３）脱脂牛乳の凝固・ペグトン化（脱脂牛乳。

２’ＩＣ培養） 明らかな凝固は認められず、ペプトン化が認められる。

（４）　メラニン様色素の生成 ペプトン・イースト・鉄寒天培地およびオートミール培
地でメラニン様色素の生成が認められるが、チロシン寒
天培地ではほとんど生成が認められない。

（５）炭素源の利用性（プリトノ・ム・ゴトリープ寒天
培地ｌ５Ｐ−培地９，２７０培養）Ｄ−グルコース、Ｄ
−７次りトースを利用して発育するが、Ｌ−アラビノー
ス、Ｄ−キシロース、Ｄ−マンニトール、シュクロース
、ラムノース、ラフィノース、イノシトールはほとんど
利用しない。

（６）生育温度（イースト・麦芽寒天ｌ５Ｐ−培地２，
２週間培養） ２０〜３７Ｃで発育し、至適温度は２ｔ〜３０Ｃである
。

以上の性状を要約すると、ＩＭ７９２３Ｔ株は、ストレ
プトミセス（Ｓｔ　ｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　）属に属し
くなお、この菌株の全菌体の成分からＬ型のジアミノピ
メリン酸（ＬＬ−ＤＡＰ）を検出）。

気菌糸はまっすぐでやや曲っており、胞子鎖は不完全な
らせん型を示す。輪生枝は認められず。

胞子の表面は平滑である。気菌糸は赤色を呈することが
多く、メラニン様色素を生成することが多い。蛋白質分
解能は脱脂牛乳の凝固は極めて弱いが、脱脂牛乳のペプ
トン化およびゼラチンの液化性は中程度である。Ｄ−グ
ルコースおよびＤ−フルクトースは利用するが、Ｌ−ア
ラビノ７ス、Ｄ−キシロース、Ｄ−マンニトール、シュ
クロース、ラフィノースおよびイノシトールは利用しな
い。　。

以上の性状からすると、ストレプトミセス・バージニエ
（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｖｉｒｇｉｎｉａｅ）と
ほぼ一致するので９本発明者らは本菌株をストレプトマ
イセス゛・バージニエ（Ｓｔｒｅｃｇｔ＋ｏｍｙｃｅａ
　ｙｉｒ’−ｇｉｎｉａｅ）　Ｉ　Ｍ　７９２３株と命
名した。

本菌株は微工研に寄託されており、その微工研受託番号
は倣工研菌寄第８３２１号（Ｆ−１１，ＰＭ＝−Ｆ！８
シ２１）である。

ＩＭ７９２３株は他の放線菌の多くの菌株の場合にみら
れるようにその性質が変化しやすく。

例えば紫外線、エックス線、放射線、薬品等を用いる人
為的変異手段で変異しうるものであるが、いずれの変異
株であっても抗生物質トキマイシンＡの生産能を有する
ものはすべて本発明の方法に使用することができる。

つぎにトキマイシンＡの製造法について、説明する。

本発明のトキマイシンＡの製造を実施するに当り、トキ
マイシンＡの生産菌株ストレプトミセスーパージニエ（
Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｖｉｒ、ｇｉｎｉａｅ）Ｔ
Ｍ７９２３株を栄養源含有培地に接種して好気的に発育
させることによりトキマイクンＡを含む培養物が得られ
る。栄養物としては放線菌の栄養源として公知のものが
使用できる。たとえば市販されているペプトン、肉エキ
ス、コーン・スチープ・リカー、綿実粉、落花生粉、大
豆粉、酵母エキス、ＮＺ−アミン、カゼインの氷解物、
魚粉、硝酸ソーダ・、硝酸アンモニラμ。

硫酸アンモニラみ等窒素源、市販されているグリセリン
、ｍａ＋　ｆンプン、グルコース、マルトース、糖蜜な
どの炭水化物あるいは脂肪などの炭素源および食塩、リ
ン酸塩、炭酸カルシウム、硫酸マグネシウムなどの無機
塩を使用できる。その他必要に応じて微量の金属塩を添
加することもできる。これらのもの以外でも、該生産菌
が利用し、トキマイシンＡの生産に役立つものであれば
いずれでも使用することが出来る。

培養方法としては、一般の抗生物質の生産方法と同様に
行なえばよく、固体培養でも液体培養でもよい。液体培
養の場合は静置培養、攪拌培養、振盪培養１通気培養な
どいずれを実施してもよいが、特に通気攪拌培養が好ま
しい。

また、培養温度は、およそ１５Ｃ−４０ｔＺ’の範囲が
好ましく、培地の…は約４〜８の範囲で。

およそ８時間〜１６８時間、好ましくは２４時間〜１４
４時間培養する。

培養物から目的とするトキマイシンＡを採取するには微
生物の生産する代謝物の培養物から採取するのに通常使
用される分離手段が適宜利用される。培養液中のト、キ
マイシンＡは、まず培養液に一過助剤を加え、濾過ある
いは遠心分離により菌体を除去して、得られた培養ｐ液
を適宜の担体に接触させてｐ液中の有効成分を吸着させ
、ついで適当な溶媒で有効成分を脱着させるか、または
該培養ｐ液を適当な有機溶媒による抽出操作を繰り返す
ことにより得られたトキマイシンＡ含有分画を濃縮後高
速液体クロマトグラフィーによる不純物の除去により得
られる。

さらに詳しく述べるな、らば、培養ｐ液を、たとえばダ
イヤイオンＨＰ−２０または０ＨＰ−２０Ｐというよう
な多孔性吸着樹脂もしくは。

たとえばダウエックス５０．アンバーライトＩ有機浴媒
と水との混合溶媒で、該イオン交換樹脂の場合には（１
５Ｎ酢酸などの酸で沼田させろことによりトキマイシン
Ａ含有分画を得る。また酢酸ブチル９．酢酸エチルなど
の有機溶媒により培養ｐ液を抽出後、得られた抽出液を
酸性水で抽出し、ついで該酸性抽出液を該有機溶媒で再
び抽出するという操作を繰り返すことによりトキマイク
ンＡ含有分画が得られる。次に前記の各操作により得ら
れたトキマイシンＡ含有分画を濃縮後たとえばＣ−１８
シリカ（ワットマン社製ヌクレオシル５０１ＢまたはＬ
ＲＰ−１）などの充填剤々用いたカラムおよび展開溶媒
としてメタノ−ノー、水、酢酸の混液、たとえばメタノ
ール：水：酢酸が３０ニア０：１の体積比で構成されて
なる混液を使用する高速液体クロマトグラフィーに付す
ことにより、トキマイシンＡが得られる。またトキマイ
シーンＡは前記の抽出法７分離法および精製法を適、１
組合せるかまたは繰り返すことにより採取することもで
きるｂ 一方菌体中のトキマイシンＡは含水アセトン含水メタノ
ール、含水メタノールまたは含水アセトニトリルで培養
菌体を抽出し、得られた抽出液を濃縮後培養液中のトキ
マイシンＡの抽出精製法と同様に処理することによりべ
、＝得ることができる。

またトキマイシンＡは塩の形に変換することもできる。

その塩は医薬上許容し得る塩ならばいずれでもよいが１
代表的な塩としては無機酸および有機酸との塩、たとえ
ば塩酸塩、硫酸塩。

リン酸塩、酢酸塩などを挙げることができる。

以上の如くして得られたトキマイシンＡは次のような理
化学的性状を有する。

ａ）元素分析　　　Ｃ２９Ｈ３７Ｎ　０１１’Ｈ２０Ｃ
ＨＮ　　　　　　Ｏ 実験値（％）　　５８．３　　６．１　　２．３　１□
３３３．５理論値（％）、５８．７６．６　　２．４　
　、＝、３２．３ｂ）分子式 ％式％ ５７４　　　　（ＦＡＢマ、ススベクトルによる測定）
ｄ）融　　点　（分解） トキマイシンＡの１浚塩の融点は１０６〜１１２Ｃであ
る。

ｅ）赤外部吸収スペクトル（臭化カリウム錠剤法）トキ
マイシンＡの塩酸塩の赤外部吸収 スペクトルは第１図に示す通りである。

ｆ）紫外部吸収スペクトル トキマイシンＡの塩酸塩の紫外部吸収 スペクトルは第２図に示す通りであり。

その吸収極大は以下の通りである。

ＱＩＮ塩酸水溶液中において； λ　（８１％）　＝２１５　（３２６Ｌ　２５４　（１
４３）。

ｍａｘ　　　′Ｘｔｍ αＩＮ水酸化ナトリウム水浴液中において。

水中において；　　。

λ　（Ｅに）　＝２１５（３３３）、　２５４（１３７
）。

ｍａｘ ４３５（３ａ５） （ｇ　）　’ＨＮ　Ｍ　ＲＸ　ベクトル（”　ＯＭ　Ｈ
２，ＤｚＯ）トキマイシンＡの塩酸塩の’Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルは第３図に示す通りである。

（ｈ）比旋光度 トキマイシンＡの塩酸塩の比旋光度は 〔α）２Ｚ５＝＝５ＱＯ°（ｅ＝００９８．Ｈ２Ｏ）で
ある。

（１）呈色反応 トキマイシンＡの塩酸塩についての呈色反応は以下の通
りである。

酢酸マグネシウムー−−一−−−−−−−−−−−−陽
性二トロフンレシドーアセトアルデヒド・−−−−−一
−−−ｉ　性ドラーゲンドルフ　−−−−−−−−−−
−−−−−−陽性ニンヒドリン　−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−０陰性工ルンンモルガンーーーーー
−一−−−−−−−−−−陰性（ｉ）浴剤に対する溶解
性 トキマイシンＡの塩酸塩についての溶剤に対する溶解性
は以下の通りである。

水、メタノール、エタノールに可溶。

アセトン、酢酸エチル、クロロホルム。

ヘキサンに不溶。

（ｋ）物質の外観 トキマイシンＡの塩酸塩は吸湿性の粉末あるいは結晶性
粉末・である。

（１）塩基性、酸性、中性の区別 塩基性 また本発明者らは、前記トキマイシンＡの他。

トキマイシンＡと類似の性質を示す化合物で。

各々０゜８　Ｈ３３ＮＩＩＩ　Ｃ２９Ｈ３□Ｎ０ＩＩ　
Ｉ　０２９　’３３　Ｎ０Ｉｔ　ｔ　Ｃ２１１Ｈ３５Ｎ
０Ｉｔ　Ｉ　０２８　”■３１　Ｎ０１１の分子式で示
されるトキマイシンＢ、　　トキマイシンＡの還元物、
トキマイシンＡ酸化物、トキマイシンＢの還元物、トキ
マイシンＢの酸化物およびそれらの塩がトキマイシンＡ
産生菌により生産されるという知見も既に得ている。

抗生物質トキマイシンＡの諸性状と戊知抗生物質の諸性
状とを比較検討した結果、抗生物質トキマイシンＡはブ
リセラシンＡ〔ジャーナル・オプφアンチビオテックス
（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆＡｎｔｉｂｉｏ日ｃｓ）ｉ２
２巻、第７頁（１９７６年）の紫外部吸収スペクトルお
よび赤外部吸収スペクトルと同じような該スペクトルを
示すが、構成元素１元素分析値１分子量および’Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトルにおいて、ブリセラシンＡとは異なる。

したがって、トキマイシンＡはブリセラシンＡと同じ骨
格構造を有するものと考えられる。

一方、諸性状が完全一致する抗生物質は存在しないこと
から、抗生物質トキマイシンＡは新規な抗生物質である
と確認した。

作用 次にトキマイシンＡの生物学的性状について述べる。

（Ｉ）　　抗菌作用 トキマイ７ンＡのミュラー・ヒントン寒天培地上で各種
細菌及びイースト・シュクロース寒天培地上での各種真
菌に対する最低発育阻止濃度をそれぞれ第１表および第
２表に示す。

（以下余白） 第１表 第２表 前掲の抗菌スペクトルから明らかな如く、トキマイシン
Ａはグラム陰性紙…および真菌に対しては２００　／４
！７４ｎｌの濃度に秒いてもほとんど抗菌作用を示さな
いが、ダラム陽性および抗酸性細菌には抗菌活性を有す
るナフトキノン系の抗生物質であることは明らかである
。

（２）抗癌作用 試験例（１） トキマイシンＡは１０％胎児牛血清添加ＲＰＭＩ−１６
４０培地中で、ヒトの白血病に５６２細胞、マウスの白
血病Ｐ３８８及びＬ１２１０細胞の発育を阻止する。ま
た、１０％馬血清添加几ＰＭＩ−１６４０培地中でマウ
スのリンパ腫Ｌ５１’７８Ｙ細胞及びそのアドリアマイ
シン耐性株、アクラルビシン耐性株、並びにプレオマイ
シン耐性株の発育を阻止する。また、　　ｌＱ係胎児牛
血渭添加ＤＭＥ培地でマウスのＬｅｗｉｓ肺癌Ｂ１６メ
ラノーマ細胞の発育を阻止する。

これらの癌細胞に対する５０％発育阻止濃度を第３表に
示す。（以下余白） 第３表 試験例（２） ＩＭＯカルシノーマの１０６セルを腹腔に移植した７週
令のＯＤ　Ｆ、マウス（＠）一群６匹に。

２４時間後、トキマイシンＡを１日あたりＷＡの投与量
で９日間連続投与したところ、トキマイシン投与群は無
投与群に対して１７４チの延命率（Ｔ１０）を示した。

試験例（３） エールリッヒ腹水癌の１０６セルを腹腔に移植した６週
令のＩ（、Ｒマウス（雌）一群６匹に。

２４時間後、トキマイシンＡを１日あたり２号勺の投与
量で９日間連続投与したところ、トキマイシンＡ投与群
は無投与群に対して２２９チの延命率（Ｔ／／Ｃ）を示
した。

ａＪＤ　　　毒　　性 マウスにおけるトキマイシンＡの急性毒性（ＬＤ５ｏ）
は、静脈内熔与で約２０乎７であり１皮下投与では約５
０＋１ψ１である。

前記の生物学的性状から明らかな如く、トキマイシンＡ
はグラム陽性菌および抗酸性細菌に対して抗菌活性を有
するのみならず、マウスのエールリッヒ癌、ＩＭＣ癌な
どの癌細胞の増殖を阻止する。したがって、トキマイシ
ンＡは抗菌剤または制癌剤として使用することができる
。

本発明の抗生物質トキマイシンＡは抗函剤または制癌剤
として使用する場合、抗生物質トキマイシンＡと共に適
合しうる薬剤担体を含有する医薬製剤の形で使用するこ
とができる。該担体は１例えば水、ゼラチン、アラビア
ゴム、ラクトース、デン粉、ステアリン酸マグネシウム
。

タルク、植物油、ポリアルキレングリコールおよび石油
シェリー等の経口投与、皮下投与または非経口投与に適
する有機または無機不活性担体である。医薬調剤は１本
発明の抗生物質トキマイシンＡ以外の治療上有効な物質
を含有してもよい。医薬調剤は、固状（例えば調剤、糖
衣錠またはカプセル）または液状（例えば液剤。

懸濁剤または乳濁剤）にすることができる。

医薬製剤は、減面してもよくおよび／または防腐剤、安
定剤、湿潤濁剤、浸透圧調整剤または緩衝剤用の塩等の
補助剤を含有してもよい。

活性成分の投与量は、投与経路、患者の年令体重、容態
および治療する疾患に応じて異なるが、成人に対する代
表的な投与量は経口投与または非経口投与、好ましくけ
静脈内注射の場合。

１日当り工ないし１０ｊηの範囲である。

実施例 次に、実施例により本発明を更に説明する。

本発明は実施例に限定されるものではなく、実施例の修
飾手段は勿論９本発明によって明らかにされたトキマイ
ンンＡの性状に基づいて公知の手段を施してトキマイシ
ンＡ金生産、濃縮。

抽出、精製する方法をすべて包括する。

実施例 寒天斜面培地に培養した放線菌ＩＭ７９２３Ｔ株をオー
トミル２％、イーストエキスＱ１ｑ６からなる液体培地
（ｐＨ７２）　１００ｍｌを含む５００ｒｗｌ容三角フ
ラスコに接種し、２７Ｃで４０時間。

回転振盪機（毎分１８０回転）上で培養して種培養液を
得た。

次に上記と同じ組成の液体培地５０ｔを含む１００　Ｌ
容のステンレス・スチール製シャー培養器３基て種培＃
液（それぞれに三角フラスコ１０本分、約１ｚ）を接種
し、２７Ｃで７０時間培養した（攪拌：毎分４００回転
１通気量：毎分２５ｔ）、培養成約１１５ｔｆ：２’ぜ
Ｎ’塩酸で−３３に調製し、珪藻土ａ５Ｋｙを加え、ろ
過し。

イオン交換水２０ｔで洗、條し、ろ液（ＰＨ４，５）約
１２５ｔを得た。

ろ液をダイヤイオンＨＰ−２０，５ｔのカラムに吸着さ
せ、イオン交換水２ｏｔつづいて３０チメタノール２０
ｔで洗滌後、ＱＣ）ＩＮ塩酸：メタノール（３ｏニアｏ
）混液２５ｔで溶出し。

活性分画約１１ｔを集めた。活性分画を約４００ｒｒｔ
ｌに濃縮し、２Ｎ苛性ソーダでｐＨ４０に調製し。

ろ過し、１００Ｉｎ、Ａ！のイオン交換水で洗滌し、約
５００　Ｉｎｌのる液（ｐＨ４，５）を得た。このろ液
をダイヤイオンＨＰ−２０，１ｔのカラムに吸着させ、
イオン交換水２ｔつづいて３０チメタノール６ｔで洗滌
後、ＱＯＩＮ塩酸：メタノール（３０ニア０）混液５ｔ
で溶出し、活性分画約８００Ｉｒｌを集めた。活性分画
を約２５０１πｌに濃縮し、ＩＭＩＪン酸緩衝液でｐｕ
ｔ２に調製後。

２５０＋πｅ酢酸ブチルで３回抽出した。酢酸ブチル層
を集め（約’７５０ｍ１）、１５０ｒｎｌのＱＯＩＮ　
ＨＣ１で２回抽出し、水層（約３ｏｏｎｌ）をＩＭ　Ｉ
Ｊン酸緩衝液で［）Ｈ４５に調製後、ダイヤイオンＯＨ
Ｐ　＝２０　Ｐ、２００ｒａｌのカラムに吸着させ、イ
オン交換水４ｏｏｍ１つづいて３０チメタノール６００
　ｔｔｔｌで洗滌後、ＱＯＩＮ塩酸：メタノール（６０
：４０）２ｔで溶出し、活性分画約４００　ａｔを集め
た。活性分画を約１Ｏａｌに濃縮し、ＩＭＩＪン酸緩衝
液でｐＨ４，０に調製した。

さらにセンシュウ、科学−［８８００ＤＳ　　７６２（
２０σＸ　２５０　ｍ　）分取用カラムを用い、逆相シ
リカゲルＨＰＬＯを行った。移動相：水：メタノール：
酢酸（７０−：３０：１）混液、流速：毎分１０ＩＩＬ
１０トキマイシンＡ及びＢ分画をそれぞれ集め、各分画
を１０ゴに濃縮後、ブタノール２０　ｒｎｌ　、メタノ
ール２０虎１，２Ｎ塩酸０５広ぎを加え、この混液を１
Ｏｒａｌに磯縮後、ヘキサン５０ａｌを加え、水冷し、
４Ｃに一夜保ち塩酸塩の結晶状の沈澱を得た。沈澱を集
め、乾燥し、トキマイシンＡ１２００〜及びトキマイシ
ンＢ約１０１１７２を得た。

発明の効果 本発明の抗生物質トキマイクンＡは、アドリアマイシン
およびアクラルビシンに対して耐性のマウスリンパ腫Ｌ
５１７８Ｙ細胞の発育を阻害し、延命効果を示す。従来
の制癌剤に耐性を有する癌種に対しても有効な新規制癌
性抗生物質である。

一区画の簡単な説明 第１図はトキマイシンＡの塩酸塩を臭化ガリウム錠剤法
で測定した光外部吸収スペクトルを示す。

第２図は水溶液中、Ｃ０ＩＮ塩酸溶液中及びαＯＩＮ苛
性ソーダ溶液中でそれぞれ測定したトキマイシンＡの塩
酸塩の紫外部吸収スペクトルを示す。

菓３図はトキマイシンＡの塩［塩）’）−１−ＮＭＲス
ペクトルを示す。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の理化学的性状を有する抗生物質トキマイシン
   Ａおよびその医薬上許容し得る塩 ａ）元素分析値（％） Ｃ：５８．３ Ｈ：６．１ Ｎ：２．３ ０：３３．５ ｂ）分子式および分子量 Ｃ＿２＿９Ｈ＿３＿７ＮＯ＿１＿１（分子量：５７４）
   ｃ）融点（分解） トキマイシンＡの塩酸塩の融点は１０６〜 １１２℃である。 ｄ）赤外部吸収スペクトル（臭化カリウム錠剤法）トキ
   マイシンＡの塩酸塩の赤外部吸収ス ペクトルは第１図に示す通りである。 （ｅ）紫外部吸収スペクトル トキマイシンＡの塩酸塩の紫外部吸収スペ クトルは第２図に示す通りであり、その吸 収極大は以下の通りである。 ０．１Ｎ塩酸水溶液中において； λ＿ｍ＿ａ＿ｘ（Ｅ＾１＾％＿１＿ｃ＿ｍ）＝２１５（
   ３２６）、２５４（１４３）、４３５（３５．５） ０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中においてλ＿ｍ＿ａ
   ＿ｘ（Ｅ＾１＾％＿１＿ｃ＿ｍ）＝２６８（９０）、２
   ８５（ｓｈ）、５２５（４３．５） 水中において λ＿ｍ＿ａ＿ｘ（Ｅ＾１＾％＿１＿ｃ＿ｍ）＝２１５（
   ３３３）、２５４（１３７）、４３５（３５．５） （ｆ）＾１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、Ｄ＿
   ２Ｏ）トキマイシンＡの塩酸塩の＾１Ｈ−ＮＭＲスペク
   トルは第３図に示す通りである。 （ｇ）比旋光度 トキマイシンＡの塩酸塩の比旋光度は 〔α〕＾２＾２＾．＾５＿Ｄ＝−５０．０°（Ｃ＝０．
   ０９８、Ｈ＿２Ｏ）である。 （ｈ）呈色反応 トキマイシンＡの塩酸塩についての呈色反 応は次の通りである。 酢酸マグネシウム−−−−−−−−−−陽性ニトロプル
   シド−アセトアルデヒド−−陽性ドラーゲンドルフ−−
   −−−−−−−−陽性ニンヒドリン−−−−−−−−−
   −−−陰性エルソン・モルガン−−−−−−−−−陰性
   （ｉ）溶剤に対する溶解性 トキマイシンＡの塩酸塩についての溶剤に 対する溶解性は次の通りである。 水、メタノール、エタノールに可溶。 アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、ヘ キサンに不溶。 （ｊ）物質の外観 トキマイシンＡの塩酸塩は吸湿性の粉末あ るいは結晶性粉末である。 （ｋ）塩基性、酸性、中性の区別 塩基性
2. （２）ストレプトミセス属に属する抗生物質トキマイシ
   ンＡ生産菌を栄養源を含む培地に好気的に培養し、トキ
   マイシンＡを生成蓄積せしめ、これを採取することを特
   徴とする抗生物質トキマイシンＡの製造法。