JPS5937952B2 - 抗生物質サフラマイシンａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅおよびその製造法 - Google Patents
抗生物質サフラマイシンａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅおよびその製造法Info
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- JPS5937952B2 JPS5937952B2 JP52109692A JP10969277A JPS5937952B2 JP S5937952 B2 JPS5937952 B2 JP S5937952B2 JP 52109692 A JP52109692 A JP 52109692A JP 10969277 A JP10969277 A JP 10969277A JP S5937952 B2 JPS5937952 B2 JP S5937952B2
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- antibiotic
- complex
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
- C12P1/06—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes by using actinomycetales
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
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- C12R2001/56—Streptomyces lavendulae
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- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な抗生物質サフラマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ
、Ｅおよびその製法に関するものである。
、Ｅおよびその製法に関するものである。
ここに、サフラマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥは下記
の式を有する。
の式を有する。
ＣＨ３ＯＲ＾２
ＣＨ２ＮＨＣ０Ｃ０ＣＨ３
式中、
サフラマイシンＡはＲ＾１がシアノ基、Ｒ＾２およびＲ
＾３が共に水素原子を示し、サフラマイシンＢはＲ＾１
、Ｒ＾２およびＲ＾３が共に水素原子を示し、サフラ
マイシンＣはＲ１およびＲ２が共に水素原子、Ｒ３がメ
トキシ基を示し、サフラマイシンＤはＲ１が水素原子、
Ｒ２およびＲ３が一緒になつて酸素原子を示し、サフラ
マイシンＥはＲ１およびＲ２が共に水素原子、Ｒ３が水
酸基を示す。
＾３が共に水素原子を示し、サフラマイシンＢはＲ＾１
、Ｒ＾２およびＲ＾３が共に水素原子を示し、サフラ
マイシンＣはＲ１およびＲ２が共に水素原子、Ｒ３がメ
トキシ基を示し、サフラマイシンＤはＲ１が水素原子、
Ｒ２およびＲ３が一緒になつて酸素原子を示し、サフラ
マイシンＥはＲ１およびＲ２が共に水素原子、Ｒ３が水
酸基を示す。
これまで、約３，０００の抗生物質が単離報告され新規
抗生物質の発見は次第に因難となりつつあるが、従来の
抗生物質に対する耐性菌の出現広域抗生物質、ステロイ
ドホルモン、制癌剤、免疫抑制剤の汎用による新しい感
染症の出現により新規抗生物質の要求は益々高い。
抗生物質の発見は次第に因難となりつつあるが、従来の
抗生物質に対する耐性菌の出現広域抗生物質、ステロイ
ドホルモン、制癌剤、免疫抑制剤の汎用による新しい感
染症の出現により新規抗生物質の要求は益々高い。
本発明者は既知の抗生物質生産菌であつても培養条件を
改良し、微量な共存抗生物質の生産量を著しく高める方
法について研究を重ねて来た。
改良し、微量な共存抗生物質の生産量を著しく高める方
法について研究を重ねて来た。
この研究によつて、既知抗生物質であるストレプトスラ
イシンの生産放線菌から新規かつ有用な抗生物質サフラ
マイシンＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ（Ｓａｆｒ−Ａｍｙｃｉｎ
Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ）が得られることを見い出した。そ
して更に、これらの新抗生物質は特にストレプトマイセ
ス ラベンデユレ ▲３１４株が高単位に生産すること
を見い出し本発明をなした。本発明はストレプトマイセ
ス ラベンデユレ扁３１４株を培養し、培養物から新抗
生物質サフラマイシン複合体ならびに、この複合体より
サフラマイシンＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅを得る方法である。
イシンの生産放線菌から新規かつ有用な抗生物質サフラ
マイシンＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ（Ｓａｆｒ−Ａｍｙｃｉｎ
Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ）が得られることを見い出した。そ
して更に、これらの新抗生物質は特にストレプトマイセ
ス ラベンデユレ ▲３１４株が高単位に生産すること
を見い出し本発明をなした。本発明はストレプトマイセ
ス ラベンデユレ扁３１４株を培養し、培養物から新抗
生物質サフラマイシン複合体ならびに、この複合体より
サフラマイシンＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅを得る方法である。
本発明に用いるストレプトマイセス ラベンデユレ 煮
３１４株は京都の土壌より分離されたストレプトマイセ
ス属に属する菌で工業技術院微生物工業技術研究所に寄
託され、微生物受託番号３２１８号として登録されてい
る。ストレプトマイセス ラベンデユレ ▲３１４株の
気菌糸の形態、胞子表面構造の観察はＩＳＰ（国際スト
レプトマイセス協力機構）の基準〔シヤーリング・アン
ド・ゴツトリーブ（Ｓｈｉｒｌｉｎｇ．Ｅ．Ｂ．＆Ｄ．
ＧＯｔｔｌｉｅｄ；ＩｎｔｅｒｎａｔｉＯｎａｌＪ−Ｓ
ｙｓ一ＴｅｍａｔｉｃＢａｃｔｅｒｌＯｌ．ｌ６，３ｌ
３〜３４０，１９６６）〕による培地、即ち、イースト
スターチ塞天、無機塩・澱粉塞天およびマルトース加炭
素源利用能検索基礎培地（ゴツトリーブおよびプリダム
）のそれぞれ塞天平板に２７℃１週間乃至２週間培養し
、遂日行つた。
３１４株は京都の土壌より分離されたストレプトマイセ
ス属に属する菌で工業技術院微生物工業技術研究所に寄
託され、微生物受託番号３２１８号として登録されてい
る。ストレプトマイセス ラベンデユレ ▲３１４株の
気菌糸の形態、胞子表面構造の観察はＩＳＰ（国際スト
レプトマイセス協力機構）の基準〔シヤーリング・アン
ド・ゴツトリーブ（Ｓｈｉｒｌｉｎｇ．Ｅ．Ｂ．＆Ｄ．
ＧＯｔｔｌｉｅｄ；ＩｎｔｅｒｎａｔｉＯｎａｌＪ−Ｓ
ｙｓ一ＴｅｍａｔｉｃＢａｃｔｅｒｌＯｌ．ｌ６，３ｌ
３〜３４０，１９６６）〕による培地、即ち、イースト
スターチ塞天、無機塩・澱粉塞天およびマルトース加炭
素源利用能検索基礎培地（ゴツトリーブおよびプリダム
）のそれぞれ塞天平板に２７℃１週間乃至２週間培養し
、遂日行つた。
また成熟した胞子着生菌糸、栄養菌糸その他の色調の決
定の記載には「デイスクリプデイプ カラー ネイム
デイクシヨナリ一（ＤｅｓｃｒｉｐｔｉｖｅＣＯｌＯｒ
ＮａｍｅＤｉｃｔｉＯｎａｒｙ．）」゛（コンテイナ一
コーポレーシ′ヨン オブ アメリカ（ＣＯｎｔａｉ
ｎｅｒｓＣＯｒｐＯｒａｔ一１０ｎ０ｆＡｍｅｒｉｃａ
１９５０年出版）および「カラー ハーモニイ マニユ
アル（ＣＯｌＯｒＨａｒｍＯｎｙＭａｎｕａｌ）」（１
９５８年 コンテイナ一 コーポレーシヨン オブ ア
メリカ社発行）に含まれるカラー チツプ ナンバー（
ＣＯｌＯｒｃｈｉｐｎｕｍ−Ｂｅｒ）に準拠して行つた
。
定の記載には「デイスクリプデイプ カラー ネイム
デイクシヨナリ一（ＤｅｓｃｒｉｐｔｉｖｅＣＯｌＯｒ
ＮａｍｅＤｉｃｔｉＯｎａｒｙ．）」゛（コンテイナ一
コーポレーシ′ヨン オブ アメリカ（ＣＯｎｔａｉ
ｎｅｒｓＣＯｒｐＯｒａｔ一１０ｎ０ｆＡｍｅｒｉｃａ
１９５０年出版）および「カラー ハーモニイ マニユ
アル（ＣＯｌＯｒＨａｒｍＯｎｙＭａｎｕａｌ）」（１
９５８年 コンテイナ一 コーポレーシヨン オブ ア
メリカ社発行）に含まれるカラー チツプ ナンバー（
ＣＯｌＯｒｃｈｉｐｎｕｍ−Ｂｅｒ）に準拠して行つた
。
扁３１４株は、イースト・スターチ塞天平板においては
、直径約０．６〜１．０μの長い分岐を形成する波状に
くねつた気菌糸を進展し多数の円柱状の胞子を着生する
。
、直径約０．６〜１．０μの長い分岐を形成する波状に
くねつた気菌糸を進展し多数の円柱状の胞子を着生する
。
胞子の大きさは０．６〜１．０μ×０．８〜２．０μで
ある。
ある。
この形態はＩＳＰの基準によれば セクシヨンレクチフ
レキシビレス（ＳｅｃｔｉＯｎＲｅｃｔｉｆｌｅｘｉｂ
ｉ一１ｅｓ）に属する。
レキシビレス（ＳｅｃｔｉＯｎＲｅｃｔｉｆｌｅｘｉｂ
ｉ一１ｅｓ）に属する。
しかし無機塩・澱分寒天平板やマルトース 加炭素源利
用能検索培地平板では、気菌糸はループ、不完全もしく
は、長く引き伸ばした１〜２回転のラセンを形成した。
したがつて煮３１４株は形態学的には、セクシヨン レ
チナクリアパーテイ一（ＳｅｃｔｉＯｎＲｅｔｉｎａｃ
ｎｌｉａｐｅｒｔｉ）に属すると決定された。電子顕微
鏡下でこれら培地上で着生した胞子の表面構造を研究し
た結果、この菌の胞子は平滑（スムーズ）な表面構造を
示すことが判明した漸３１４株は、このように気菌糸が
セクシヨンレチナクリアパーテイ一の形態を示し、成熟
した胞子を着生した気菌糸は各種の培地でバラ色からラ
ベンダ一の色調を呈し、また合成培地で時に青色乃至青
褐色の栄養菌糸を生じメラニン色素の生産性が陽性であ
る点などが主な特徴である。
用能検索培地平板では、気菌糸はループ、不完全もしく
は、長く引き伸ばした１〜２回転のラセンを形成した。
したがつて煮３１４株は形態学的には、セクシヨン レ
チナクリアパーテイ一（ＳｅｃｔｉＯｎＲｅｔｉｎａｃ
ｎｌｉａｐｅｒｔｉ）に属すると決定された。電子顕微
鏡下でこれら培地上で着生した胞子の表面構造を研究し
た結果、この菌の胞子は平滑（スムーズ）な表面構造を
示すことが判明した漸３１４株は、このように気菌糸が
セクシヨンレチナクリアパーテイ一の形態を示し、成熟
した胞子を着生した気菌糸は各種の培地でバラ色からラ
ベンダ一の色調を呈し、また合成培地で時に青色乃至青
褐色の栄養菌糸を生じメラニン色素の生産性が陽性であ
る点などが主な特徴である。
そこで、ワツクスマン著「ジ アクチノミセーテス（Ｓ
，Ａ．ＷａｋｓｍａｎＴｈｅＡｃｔｉｎＯｍｙｃｅｔｅ
ｓ）２巻」（ウイリアム ウイルキンス社１９５９年発
行）、′「（パージ一の分類書第８版（Ｂｅｒｇｅｙｓ
Ｄｅｔｅｒ一ＭｉｎａｔｉｖｅＢａｃｔｅｒｉｌＯｇｙ
）」（ウイリアム ウイルキンス社１９７４年発行）の
ストレプトマイセス属を検索し、ストレプトマイセス
ラベンデユレに最も類似点が多いことが推察された。
，Ａ．ＷａｋｓｍａｎＴｈｅＡｃｔｉｎＯｍｙｃｅｔｅ
ｓ）２巻」（ウイリアム ウイルキンス社１９５９年発
行）、′「（パージ一の分類書第８版（Ｂｅｒｇｅｙｓ
Ｄｅｔｅｒ一ＭｉｎａｔｉｖｅＢａｃｔｅｒｉｌＯｇｙ
）」（ウイリアム ウイルキンス社１９７４年発行）の
ストレプトマイセス属を検索し、ストレプトマイセス
ラベンデユレに最も類似点が多いことが推察された。
また煮３１４株を通常の抗生物質生産培地に接種し、２
７℃で振盪培養すれば、培養時間１８乃至７２時間で大
腸菌に高い力価を有する培養淵養淵液が得られ、この淵
液をアルカリ性で活性炭処理、酸性アセトン溶出もしく
は弱陽イオン交換樹脂ＩＲＣ−５０による吸着、０．１
Ｎ塩酸脱着により抗大腸菌物質が抽出され、更にＣＧ−
５０によるクロマトグラフイ一によつて精製した有効物
質をライネツケ塩、ピクリン酸塩により結晶化すること
によつて、この物質がストレプトスライシンであること
が同定される。更に、本菌株の最終的同定のためストレ
プトスライシン生産菌であるストレプトマイセス ラベ
ンデユレ ＩＦＭｌＯ３ｌおよびストレプトマイセス
ラベンデユレと同種と考えられるストレプトスライシン
を生産するストレプトマイセス ラセモクロモゲーネス
ＩＦＭｌＯ３ｌ株と培養諸性状ならびに生理学的に比較
検討した。
７℃で振盪培養すれば、培養時間１８乃至７２時間で大
腸菌に高い力価を有する培養淵養淵液が得られ、この淵
液をアルカリ性で活性炭処理、酸性アセトン溶出もしく
は弱陽イオン交換樹脂ＩＲＣ−５０による吸着、０．１
Ｎ塩酸脱着により抗大腸菌物質が抽出され、更にＣＧ−
５０によるクロマトグラフイ一によつて精製した有効物
質をライネツケ塩、ピクリン酸塩により結晶化すること
によつて、この物質がストレプトスライシンであること
が同定される。更に、本菌株の最終的同定のためストレ
プトスライシン生産菌であるストレプトマイセス ラベ
ンデユレ ＩＦＭｌＯ３ｌおよびストレプトマイセス
ラベンデユレと同種と考えられるストレプトスライシン
を生産するストレプトマイセス ラセモクロモゲーネス
ＩＦＭｌＯ３ｌ株と培養諸性状ならびに生理学的に比較
検討した。
その成績を第１，２，３表に示した。即ち、黒３１４株
はＬ−アラビノースの利用能など一部に些細な相違はあ
るが、現在ストレプトマイセス菌種同定規準に使用され
る諸性状においてすべてストレプトマイセス ラベンデ
ユレに一致し、本菌株をストレプトマイセス ラベンデ
ユレと同定した。なおストレプトマイセス ラセモクロ
モゲーネスもストレプトスライシンを生産するが、この
性状比較からもストレプトマイセス ラベンデユレであ
ることは明らかである。本発明により得られるサフラマ
イシン複合体は前記公知のストレプトマイセス ラベン
デユレの菌の培養液中から未だ見い出されなかつたもの
である。
はＬ−アラビノースの利用能など一部に些細な相違はあ
るが、現在ストレプトマイセス菌種同定規準に使用され
る諸性状においてすべてストレプトマイセス ラベンデ
ユレに一致し、本菌株をストレプトマイセス ラベンデ
ユレと同定した。なおストレプトマイセス ラセモクロ
モゲーネスもストレプトスライシンを生産するが、この
性状比較からもストレプトマイセス ラベンデユレであ
ることは明らかである。本発明により得られるサフラマ
イシン複合体は前記公知のストレプトマイセス ラベン
デユレの菌の培養液中から未だ見い出されなかつたもの
である。
この発明によるサフラマイシン複合物の生産はストレプ
トマイセス ラベンデユレ 扁３１４株を培養すること
によつておこなわれる。
トマイセス ラベンデユレ 扁３１４株を培養すること
によつておこなわれる。
培養方法は原則的には、一般微生物の培養方法に準する
が通常は液体培地による深部培養法が有利である。培地
に用いられる培地は ストレプトマイセス属に属する煮
３１４株が利用する栄養源を含有する培地であればよい
。すなわち合成培地、半合成培地あるいは天然培地が用
いられ培地の組成としては、炭素源として、例えばグル
コース、マルトース、フルクトース、キシロース、澱粉
、グリセロースなどであり、窒素源としては肉工キズ、
ペプトン、グルテン・ミール、棉実油、大豆粉、コーン
スターチリカ一、乾燥酵母、酵母工キズ、硫酸アンモン
、塩化アンモン、尿素その他の有機または無機の窒素源
が用いられる。この他金属の炭酸塩や燐酸塩等が添加さ
れることがある。培養中発泡の著しい時は、シリコン、
大豆油等の植物油、ポリオキシアルキレン系、アデカノ
ール等の鉱物油の消泡剤を添加するとよい。培養温度は
２７℃から３０℃前後が適当であつて培養容量の増量に
従つて適宜前培養を行つて接種する。
が通常は液体培地による深部培養法が有利である。培地
に用いられる培地は ストレプトマイセス属に属する煮
３１４株が利用する栄養源を含有する培地であればよい
。すなわち合成培地、半合成培地あるいは天然培地が用
いられ培地の組成としては、炭素源として、例えばグル
コース、マルトース、フルクトース、キシロース、澱粉
、グリセロースなどであり、窒素源としては肉工キズ、
ペプトン、グルテン・ミール、棉実油、大豆粉、コーン
スターチリカ一、乾燥酵母、酵母工キズ、硫酸アンモン
、塩化アンモン、尿素その他の有機または無機の窒素源
が用いられる。この他金属の炭酸塩や燐酸塩等が添加さ
れることがある。培養中発泡の著しい時は、シリコン、
大豆油等の植物油、ポリオキシアルキレン系、アデカノ
ール等の鉱物油の消泡剤を添加するとよい。培養温度は
２７℃から３０℃前後が適当であつて培養容量の増量に
従つて適宜前培養を行つて接種する。
本培養の培養時間は１８〜２４時間位である。以上述べ
た培養条件は使用生産菌株の特性に応じて、それぞれの
最適の条件を選択して適用される。
た培養条件は使用生産菌株の特性に応じて、それぞれの
最適の条件を選択して適用される。
このようにして培養物中に著積された抗生物質は通常菌
体および培養液中に含有されるので遠心分離または済過
により菌体を集めた後菌体および淵液から有効物質の抽
出を行う。すなわち適当な溶媒に対する溶解性および溶
解度の差、溶液からの析出性および析出速度の差、種々
の吸着剤に対する吸着親和力の差、２種の液相間におけ
る分配の差などを利用する一般の天然物の製造に用いら
れる手段によつて分離、採取、精製される。これらの方
法は必要に応じて単独に用いられ、あるいは任意の順序
に組合わせ、また反復して適用できる。その例をあげる
と次のとおりである。培養終了後培養液を済過し、済液
と菌体に分ける。済液を１０Ｎの水酸化ナトリウムでＰ
Ｈ８．Ｏに調整する。溶媒による抽出効率を良くする目
的で予め培養淵液を％〜％に濃縮しておいても良い。こ
の溶媒抽出操作で、煮３１４株によつて同時に生産され
る塩基性水溶性抗生物質ストレプトスライシンなどは淵
液に残留し、サフラマイシン複合体は溶媒層に抽出され
る。溶媒層に抽出される。溶媒層を減圧にして濃縮乾固
後、これを少量の酢酸エチルに溶解し、炭酸ナトリウム
の水溶液で溶媒層と振盪後、分液すれば酸性物質は水層
に転溶される。この溶媒層を１Ｎ塩酸で抽出し、この水
層を再びアンモニア水でＰＨ８〜９とし、クロロホルム
で抽出する。この操作を数回繰り返し、溶媒層を減圧に
て濃縮乾固すれば、サフラマイシン複合体を含んだ粗塩
基成分が得られる。この粗塩基成分をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフイ一でベンゼン・酢酸エチル混液で展
開後、サフラマイシンＡを主として含有するフラクシヨ
ンが得られる。このフラクシヨンをセフアデツクスＬＨ
−２０のカラムクロマトグラフイ一でメチルアルコール
を溶出液として用いることにより、サフラマイシンＡが
黄色のシラツプとして得られ、冷エーテルで処理するこ
とにより黄色粉末として得られる。粗塩基成分の初回ク
ロマトグラフイ一のカラムを更に酢酸エチル・メチルア
ルコールの混液で抽出すれば、主としてサフラマイシン
Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅを含有するフラクシヨンが得られ、この
フラクシヨンを濃縮乾固することによつて得られたサフ
ラマイシンＢ，Ｃ，Ｄ，Ｅ混合物を更にシリカゲルのク
ロマトグラフイ一およびメチルアルコールを溶出液とし
て用いたセフアデツクスＬＨ−２０カラムクロマトグラ
フイ一で精製することにより、サフラマイシンＢ，Ｃ，
Ｄ，Ｅは黄色粉末として得られる。
体および培養液中に含有されるので遠心分離または済過
により菌体を集めた後菌体および淵液から有効物質の抽
出を行う。すなわち適当な溶媒に対する溶解性および溶
解度の差、溶液からの析出性および析出速度の差、種々
の吸着剤に対する吸着親和力の差、２種の液相間におけ
る分配の差などを利用する一般の天然物の製造に用いら
れる手段によつて分離、採取、精製される。これらの方
法は必要に応じて単独に用いられ、あるいは任意の順序
に組合わせ、また反復して適用できる。その例をあげる
と次のとおりである。培養終了後培養液を済過し、済液
と菌体に分ける。済液を１０Ｎの水酸化ナトリウムでＰ
Ｈ８．Ｏに調整する。溶媒による抽出効率を良くする目
的で予め培養淵液を％〜％に濃縮しておいても良い。こ
の溶媒抽出操作で、煮３１４株によつて同時に生産され
る塩基性水溶性抗生物質ストレプトスライシンなどは淵
液に残留し、サフラマイシン複合体は溶媒層に抽出され
る。溶媒層に抽出される。溶媒層を減圧にして濃縮乾固
後、これを少量の酢酸エチルに溶解し、炭酸ナトリウム
の水溶液で溶媒層と振盪後、分液すれば酸性物質は水層
に転溶される。この溶媒層を１Ｎ塩酸で抽出し、この水
層を再びアンモニア水でＰＨ８〜９とし、クロロホルム
で抽出する。この操作を数回繰り返し、溶媒層を減圧に
て濃縮乾固すれば、サフラマイシン複合体を含んだ粗塩
基成分が得られる。この粗塩基成分をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフイ一でベンゼン・酢酸エチル混液で展
開後、サフラマイシンＡを主として含有するフラクシヨ
ンが得られる。このフラクシヨンをセフアデツクスＬＨ
−２０のカラムクロマトグラフイ一でメチルアルコール
を溶出液として用いることにより、サフラマイシンＡが
黄色のシラツプとして得られ、冷エーテルで処理するこ
とにより黄色粉末として得られる。粗塩基成分の初回ク
ロマトグラフイ一のカラムを更に酢酸エチル・メチルア
ルコールの混液で抽出すれば、主としてサフラマイシン
Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅを含有するフラクシヨンが得られ、この
フラクシヨンを濃縮乾固することによつて得られたサフ
ラマイシンＢ，Ｃ，Ｄ，Ｅ混合物を更にシリカゲルのク
ロマトグラフイ一およびメチルアルコールを溶出液とし
て用いたセフアデツクスＬＨ−２０カラムクロマトグラ
フイ一で精製することにより、サフラマイシンＢ，Ｃ，
Ｄ，Ｅは黄色粉末として得られる。
サフラマイシンＢ，Ｃ，Ｄはエーテルから、それぞれ橙
黄色プリズム状結晶、橙赤色針状結晶、黄色針状結晶と
して得られる。サフラマイシンＥはアセトンから黄色粉
末として得られる。サフラマイシンＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ
は塩基性抗生物質であり、酸付加塩を形成することが可
能である。この種の塩の典型的なものは塩酸、硫酸、リ
ン酸、ステアリン酸、プロピすン酸、酒石酸、マレイン
酸などと共に形成した塩である。予期しうる如く、この
種の塩も遊離の抗生物質と同様の抗生作用を発揮するも
のである。但し通常はその力価および溶解特性に相違が
ある。次にサフラマイシンＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅの理化学
的性状を示す。メチルアルコールλ ． Ｎｍ（１０ｇ
ε）： Ｍｌｎ ２３２（ ３．８６），３３０（ ３．１０）８ 赤外
線吸収スペクトル（第５図）ＣＨＣｌ３ ＩＲν ＣＴｎ− １： ３４３０，１７２０，ｍａｘ
１６９０，１６６０，１６２０９ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３）（第６図）δ：
１．９０（３Ｈ，Ｓ），１．９８（３Ｈ，Ｓ），２．２
３（３Ｈ，Ｓ），２．２８（３Ｈ，Ｓ）４．００（６Ｈ
，Ｓ），６．２８（ＩＨ，ｂｓ）［相］溶解度易溶：低
級アルコール、クロロホルム、エステル、アセトン、ベ
ンゼン 難溶：ェチルエーテル 不溶：水、ノルマルヘキサン ＠ 呈色反応 ドラーゲンドルフ、マイヤー反応陽性 ニンヒドリン、エールリツヒ陰性 〔Ｃ〕 サフラマイシンＣ塩基の理化学的性状１ 物質
の色、形状橙赤色針状結晶 ２ 融点 １４３〜１６０℃ ３ 元素分析 Ｃ：６１．６１％，Ｈ：５．９６％，Ｎ：７．３９％ ４ 分子量（マススペクトル） ５実験式 Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ９６ 比旋光度 〔α〕〒＝ − ２０゜（ Ｃ ＝ １．０）メチルア
ルコール）７ 紫外線吸収スペクトル（第Ｔ図） メチルアルコール ＵＶλ Ｎｍ（１３０ｇε）： Ｍａｘ ２６６．５（ ４．３２），３６８（ ３．１９）メチ
ルアルコールλ ． Ｎｍ（ １０ｇε）： Ｍｌｎ ２３Ｏ（ ３．８６），３３０（ ３．１６）８ 赤外
線吸収スペクトル（第８図）ＣＨＣｅ３ ＩＲν （Ｖ７ｌ− １：３４００，１７２０，ｍａｘ
１６８５，１６５５，１６１５９ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｅ３）（第９図）δ：
１．８６（３Ｈ，Ｓ），２．００（３Ｈ，Ｓ），２．３
８（３Ｈ，Ｓ），２．４４（３Ｈ，Ｓ），３．４６（３
Ｈ，Ｓ），３．９６（３Ｈ，Ｓ），６．６０（ＩＨ，ｂ
ｓ）［相］ 溶解度 易溶：低級アルコール、クロロホルム、エステル、アセ
トン、ベンゼン 難溶：エチルエーテル 不溶：水、ノルマルヘキサン Θ 呈色反応 ドラーゲンドルフ、マイヤー反応陽性 ニンヒドリン、エールリツヒ反応陰性 〔Ｄ〕 サフラマイシンＤ塩基の理化学的性状１ 物質
の色、形状黄色針状結晶 ２ 融点 １５０〜１５４・Ｃ ３元素分析 Ｃ：６０．４８％，Ｈ：５．６８％，Ｎ，７．５９％ ４ 分子量（マススペクトル） ５実験式 Ｃ２８Ｈ３ｌＮ３Ｏ９ ６比旋光度 〔α〕〒＝＋１４１゜（Ｃ＝１．０、メチルアルコール
）７ 紫外線吸収スペクトル（第１０図） メチルアルコール Ｕｖλ Ｎｍ（ １０ｇε）： Ｍａｘ ２４３（ ４．１４），２７４（ ４．２４），３６９
（ ３．７５）メチルアルコール １．ｎｍ（ＥＯｇε）： Ｍｌｎ ２３ｌ（ ４．０８），２５３（ ４．０６），３１９
（３．３０）８ 赤外線吸収スペクトル（第１１図） ＣＨＣｅ３ ＩＲν ＣＷＬ− １：３５６０，３４００，ｍａｘ１
７２０，１６８５，１６６０，１６３０９核磁気共鳴ス
ペクトル（ＣＤｃｅ，）（第１２図）δ：１．９１（３
Ｈ，Ｓ），２．１７（３Ｈ，Ｓ），２．２８（３Ｈ，Ｓ
），２．４５（３Ｈ，Ｓ），３．９７（３Ｈ，Ｓ），４
．０６（３Ｈ，Ｓ）［相］ 溶解度易溶：低級アルコー
ル、クロロホルム、ピリジン 難溶：エステル類、アセトン、エチルエーテル 不溶：水、ノルマルヘキサン ＠ 呈色反応 ドラーゲンドルフ反応陽性 〔Ｅ〕 サフラマイシンＥ塩基の理化学的性状１ 物質
の色と形状黄色粉末 ２ 融点 １４６〜１４８℃ ３ 元素分析 Ｃ：５８．５２％，Ｈ：５．８９％，Ｎ：７．３６％ ４ 分子量（トリアセチル体のマススペクトルより換算
）５実験式 Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ９゜Ｈ２Ｏ６ 比旋光度 〔α〕〒＝ − ３７．３゜（ Ｃ ＝ ０．５３、メ
チルアルコール）７ 紫外線吸収スペクトル（第１３図
） メチルアルコール ＵＶＩｎｍ（ １０ｇε）： ＭａＸ ２７２（ ４．１０），３６３（ ２．９８）メチルア
ルコールλ ． Ｎｍ（ＥＯｇε）： Ｍｌｎ ２４ｌ（ ３．８４），３４０（ ２．９０）８ 赤外
線吸収スペクトル（第１４図）ＫＢｒＩ ＲＪ／ ＣＴｎ−１：３３８０，１７２０，ｍａＸ１６
８５，１６５５，１６２０９ 核磁気共鳴スペクトル（ｄ−５ピリジン）（第１５図） δ：１．８３（３Ｈ，Ｓ），２．１７（３Ｈ，Ｓ），２
．３０（３Ｈ，Ｓ），２．４８（３Ｈ，Ｓ），３．８２
（３Ｈ，Ｓ），３．９５（３Ｈ，Ｓ），５．２２（ＩＨ
，Ｓ）［相］ 溶解度 易溶：低級アルコール、ピリジン 難溶：アセトン、エステル類、クロロホルム不溶：水、
ノルマルヘキサンｏ 呈色反応 ドラーゲンドルフ反応陽性 サフラマイシンＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅの生物活性としては
抗菌作用、抗腫瘍作用を示し医薬として用いられるもの
である。
黄色プリズム状結晶、橙赤色針状結晶、黄色針状結晶と
して得られる。サフラマイシンＥはアセトンから黄色粉
末として得られる。サフラマイシンＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ
は塩基性抗生物質であり、酸付加塩を形成することが可
能である。この種の塩の典型的なものは塩酸、硫酸、リ
ン酸、ステアリン酸、プロピすン酸、酒石酸、マレイン
酸などと共に形成した塩である。予期しうる如く、この
種の塩も遊離の抗生物質と同様の抗生作用を発揮するも
のである。但し通常はその力価および溶解特性に相違が
ある。次にサフラマイシンＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅの理化学
的性状を示す。メチルアルコールλ ． Ｎｍ（１０ｇ
ε）： Ｍｌｎ ２３２（ ３．８６），３３０（ ３．１０）８ 赤外
線吸収スペクトル（第５図）ＣＨＣｌ３ ＩＲν ＣＴｎ− １： ３４３０，１７２０，ｍａｘ
１６９０，１６６０，１６２０９ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３）（第６図）δ：
１．９０（３Ｈ，Ｓ），１．９８（３Ｈ，Ｓ），２．２
３（３Ｈ，Ｓ），２．２８（３Ｈ，Ｓ）４．００（６Ｈ
，Ｓ），６．２８（ＩＨ，ｂｓ）［相］溶解度易溶：低
級アルコール、クロロホルム、エステル、アセトン、ベ
ンゼン 難溶：ェチルエーテル 不溶：水、ノルマルヘキサン ＠ 呈色反応 ドラーゲンドルフ、マイヤー反応陽性 ニンヒドリン、エールリツヒ陰性 〔Ｃ〕 サフラマイシンＣ塩基の理化学的性状１ 物質
の色、形状橙赤色針状結晶 ２ 融点 １４３〜１６０℃ ３ 元素分析 Ｃ：６１．６１％，Ｈ：５．９６％，Ｎ：７．３９％ ４ 分子量（マススペクトル） ５実験式 Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ９６ 比旋光度 〔α〕〒＝ − ２０゜（ Ｃ ＝ １．０）メチルア
ルコール）７ 紫外線吸収スペクトル（第Ｔ図） メチルアルコール ＵＶλ Ｎｍ（１３０ｇε）： Ｍａｘ ２６６．５（ ４．３２），３６８（ ３．１９）メチ
ルアルコールλ ． Ｎｍ（ １０ｇε）： Ｍｌｎ ２３Ｏ（ ３．８６），３３０（ ３．１６）８ 赤外
線吸収スペクトル（第８図）ＣＨＣｅ３ ＩＲν （Ｖ７ｌ− １：３４００，１７２０，ｍａｘ
１６８５，１６５５，１６１５９ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｅ３）（第９図）δ：
１．８６（３Ｈ，Ｓ），２．００（３Ｈ，Ｓ），２．３
８（３Ｈ，Ｓ），２．４４（３Ｈ，Ｓ），３．４６（３
Ｈ，Ｓ），３．９６（３Ｈ，Ｓ），６．６０（ＩＨ，ｂ
ｓ）［相］ 溶解度 易溶：低級アルコール、クロロホルム、エステル、アセ
トン、ベンゼン 難溶：エチルエーテル 不溶：水、ノルマルヘキサン Θ 呈色反応 ドラーゲンドルフ、マイヤー反応陽性 ニンヒドリン、エールリツヒ反応陰性 〔Ｄ〕 サフラマイシンＤ塩基の理化学的性状１ 物質
の色、形状黄色針状結晶 ２ 融点 １５０〜１５４・Ｃ ３元素分析 Ｃ：６０．４８％，Ｈ：５．６８％，Ｎ，７．５９％ ４ 分子量（マススペクトル） ５実験式 Ｃ２８Ｈ３ｌＮ３Ｏ９ ６比旋光度 〔α〕〒＝＋１４１゜（Ｃ＝１．０、メチルアルコール
）７ 紫外線吸収スペクトル（第１０図） メチルアルコール Ｕｖλ Ｎｍ（ １０ｇε）： Ｍａｘ ２４３（ ４．１４），２７４（ ４．２４），３６９
（ ３．７５）メチルアルコール １．ｎｍ（ＥＯｇε）： Ｍｌｎ ２３ｌ（ ４．０８），２５３（ ４．０６），３１９
（３．３０）８ 赤外線吸収スペクトル（第１１図） ＣＨＣｅ３ ＩＲν ＣＷＬ− １：３５６０，３４００，ｍａｘ１
７２０，１６８５，１６６０，１６３０９核磁気共鳴ス
ペクトル（ＣＤｃｅ，）（第１２図）δ：１．９１（３
Ｈ，Ｓ），２．１７（３Ｈ，Ｓ），２．２８（３Ｈ，Ｓ
），２．４５（３Ｈ，Ｓ），３．９７（３Ｈ，Ｓ），４
．０６（３Ｈ，Ｓ）［相］ 溶解度易溶：低級アルコー
ル、クロロホルム、ピリジン 難溶：エステル類、アセトン、エチルエーテル 不溶：水、ノルマルヘキサン ＠ 呈色反応 ドラーゲンドルフ反応陽性 〔Ｅ〕 サフラマイシンＥ塩基の理化学的性状１ 物質
の色と形状黄色粉末 ２ 融点 １４６〜１４８℃ ３ 元素分析 Ｃ：５８．５２％，Ｈ：５．８９％，Ｎ：７．３６％ ４ 分子量（トリアセチル体のマススペクトルより換算
）５実験式 Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ９゜Ｈ２Ｏ６ 比旋光度 〔α〕〒＝ − ３７．３゜（ Ｃ ＝ ０．５３、メ
チルアルコール）７ 紫外線吸収スペクトル（第１３図
） メチルアルコール ＵＶＩｎｍ（ １０ｇε）： ＭａＸ ２７２（ ４．１０），３６３（ ２．９８）メチルア
ルコールλ ． Ｎｍ（ＥＯｇε）： Ｍｌｎ ２４ｌ（ ３．８４），３４０（ ２．９０）８ 赤外
線吸収スペクトル（第１４図）ＫＢｒＩ ＲＪ／ ＣＴｎ−１：３３８０，１７２０，ｍａＸ１６
８５，１６５５，１６２０９ 核磁気共鳴スペクトル（ｄ−５ピリジン）（第１５図） δ：１．８３（３Ｈ，Ｓ），２．１７（３Ｈ，Ｓ），２
．３０（３Ｈ，Ｓ），２．４８（３Ｈ，Ｓ），３．８２
（３Ｈ，Ｓ），３．９５（３Ｈ，Ｓ），５．２２（ＩＨ
，Ｓ）［相］ 溶解度 易溶：低級アルコール、ピリジン 難溶：アセトン、エステル類、クロロホルム不溶：水、
ノルマルヘキサンｏ 呈色反応 ドラーゲンドルフ反応陽性 サフラマイシンＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅの生物活性としては
抗菌作用、抗腫瘍作用を示し医薬として用いられるもの
である。
サフラマイシンＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅの抗菌スペクトルを
第４表に示したが、主としてグラム陽性菌に抗菌作用を
示し、大部分のグラム陰性菌には殆んど抗菌力を示さな
い。マウス白血病Ｌｌ２ｌＯ培養細胞に対してサフラマ
イシンＡは０．０２μ９／ゴ，Ｂ，５μｇ／ＴｆＬｆ−
，Ｃ，Ｄ，Ｅ，２Ｏｐｇ／ｍｌで細胞の増殖を完全に阻
害する。培地と培養条件・ 細菌は１％グルコース加普通寒天（ただし抗酸性菌は３
％グリセリン加普通寒天、ストレフトコッカス ヘモリ
チカスとブルセラ アボルタスは血液寒天培地）で３７
℃，２４時間又は４８時間培養后に判定した。
第４表に示したが、主としてグラム陽性菌に抗菌作用を
示し、大部分のグラム陰性菌には殆んど抗菌力を示さな
い。マウス白血病Ｌｌ２ｌＯ培養細胞に対してサフラマ
イシンＡは０．０２μ９／ゴ，Ｂ，５μｇ／ＴｆＬｆ−
，Ｃ，Ｄ，Ｅ，２Ｏｐｇ／ｍｌで細胞の増殖を完全に阻
害する。培地と培養条件・ 細菌は１％グルコース加普通寒天（ただし抗酸性菌は３
％グリセリン加普通寒天、ストレフトコッカス ヘモリ
チカスとブルセラ アボルタスは血液寒天培地）で３７
℃，２４時間又は４８時間培養后に判定した。
真菌はサブロー・デキストロース寒天２７℃，４８時間
培養后に判定した。
培養后に判定した。
ただし、トリコフイートン メンタグロフアイテスは７
２時間培養を行つた。サフラマイシンＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，
Ｅは比較的毒性の少ない物質で１８〜２０９のマウスに
、静脈内注射により、サフラマイシンＡについてＬＤ，
Ｏ＝１２ワ／ＫＰｌ腹腔内投与によりＬＤ５Ｏ＝４０η
／Ｋｆの価が得られ、Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅについては腹腔内
投与で２５０即／ＫＰ投与に耐過した。
２時間培養を行つた。サフラマイシンＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，
Ｅは比較的毒性の少ない物質で１８〜２０９のマウスに
、静脈内注射により、サフラマイシンＡについてＬＤ，
Ｏ＝１２ワ／ＫＰｌ腹腔内投与によりＬＤ５Ｏ＝４０η
／Ｋｆの価が得られ、Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅについては腹腔内
投与で２５０即／ＫＰ投与に耐過した。
サフラマイシンＡをマウスのエールリツヒ腹水癌に腹腔
内投与で効果を試験した。サフラマイシンＡは腹腔内４
０μｇ／マウス／日、１週間投与で全例のマウスが、２
０μｇ／マウス／日で６０％のマウスが３０日以上の延
命効果がみられた。検定培養経過ならびに抽出精製経過
の抗菌力は被検菌として、バシラス サブチリスＰＣＩ
２ｌ９を使用する寒天平板デイスク法により試験する。
内投与で効果を試験した。サフラマイシンＡは腹腔内４
０μｇ／マウス／日、１週間投与で全例のマウスが、２
０μｇ／マウス／日で６０％のマウスが３０日以上の延
命効果がみられた。検定培養経過ならびに抽出精製経過
の抗菌力は被検菌として、バシラス サブチリスＰＣＩ
２ｌ９を使用する寒天平板デイスク法により試験する。
黒３１４株はストレプトスライシンも大量に生産するが
ストレプトスライシンの検定は大腸菌（Ｆ，）株を使用
する。溶媒に転溶される部分即ちサフラマイシン複合物
には大腸菌に対する活性がないからストレプトスライシ
ンが混在するか否かは、大腸菌に対する活性の有無で容
易に判断することができる。実施例 １ 振盪フラスコ発酵 Ａ種培養 ストレプトマイセス ラベンデユレＦ３ｌ４株の凍結乾
燥したものを生理的食塩水で浮遊液とし、下記の組成を
有する寒天斜面に接種する。
ストレプトスライシンの検定は大腸菌（Ｆ，）株を使用
する。溶媒に転溶される部分即ちサフラマイシン複合物
には大腸菌に対する活性がないからストレプトスライシ
ンが混在するか否かは、大腸菌に対する活性の有無で容
易に判断することができる。実施例 １ 振盪フラスコ発酵 Ａ種培養 ストレプトマイセス ラベンデユレＦ３ｌ４株の凍結乾
燥したものを生理的食塩水で浮遊液とし、下記の組成を
有する寒天斜面に接種する。
これを２７℃，１週間培養すれば旺盛に発育し、多量の
胞子を着生するので、これを種とする。Ｂ発酵段階 下記の培養基を５００ｍ１容量の振盪フラスコ（坂ロコ
ルベン）に１００ｍ１宛分注したもの１００本に、上記
斜面寒天培養より、胞子をかきとり２白金耳宛無菌的に
接種する。
胞子を着生するので、これを種とする。Ｂ発酵段階 下記の培養基を５００ｍ１容量の振盪フラスコ（坂ロコ
ルベン）に１００ｍ１宛分注したもの１００本に、上記
斜面寒天培養より、胞子をかきとり２白金耳宛無菌的に
接種する。
このフラスコを往復型振盪機により（１２５ストローク
、振幅８ＣＴ１Ｌ）２７℃，４０時間培養する。
、振幅８ＣＴ１Ｌ）２７℃，４０時間培養する。
培養終了後フラスコの内容物を集め、菌体を連続遠心沈
澱器で除去し、上澄み部分１０ｅをＰＨ８．Ｏに調節し
、％量のクロロホルムで３回抽出する。溶媒層を合併し
、淵紙淵過後、減圧にて濃縮乾固すれば濃褐色の固型分
２．８ｇが得られる。この固型物を５０ｍ１の酢酸エチ
ルに溶解し、次いで２５ｍ１の１Ｎ炭酸ナトリウムで振
盪抽出して酸性物質を除去した後、溶媒層を１Ｎ塩酸２
５ｍ１で５回抽出する。酢酸エチル層は濃縮乾固して中
性粗抽出物２２０Ｗ１ｆを得る。水層を合併しアンモニ
ア水でＰＨ８〜９にした後、等量のクロロホルムで５回
抽出する。溶媒層を合併後再び、減圧で乾固すればサフ
ラマイシン複合体を含む塩基性粗抽出物が、９１即得ら
れる。中性粗抽出物２２０ワは６９のシリカゲル（タル
ク社 ７０〜２３０メツシユ）を用いてカラムクロマト
グラフイ一を行ない、酢酸エチルリベンゼン（１：４）
で溶出すればサフラマイシンＡを主として含有するフラ
クシヨン１１０Ｗ１ｆＩが分離される。
澱器で除去し、上澄み部分１０ｅをＰＨ８．Ｏに調節し
、％量のクロロホルムで３回抽出する。溶媒層を合併し
、淵紙淵過後、減圧にて濃縮乾固すれば濃褐色の固型分
２．８ｇが得られる。この固型物を５０ｍ１の酢酸エチ
ルに溶解し、次いで２５ｍ１の１Ｎ炭酸ナトリウムで振
盪抽出して酸性物質を除去した後、溶媒層を１Ｎ塩酸２
５ｍ１で５回抽出する。酢酸エチル層は濃縮乾固して中
性粗抽出物２２０Ｗ１ｆを得る。水層を合併しアンモニ
ア水でＰＨ８〜９にした後、等量のクロロホルムで５回
抽出する。溶媒層を合併後再び、減圧で乾固すればサフ
ラマイシン複合体を含む塩基性粗抽出物が、９１即得ら
れる。中性粗抽出物２２０ワは６９のシリカゲル（タル
ク社 ７０〜２３０メツシユ）を用いてカラムクロマト
グラフイ一を行ない、酢酸エチルリベンゼン（１：４）
で溶出すればサフラマイシンＡを主として含有するフラ
クシヨン１１０Ｗ１ｆＩが分離される。
これをセフアデツクスＬＨ−２０カラムクロマトグラフ
イ一をメチルアルコールを溶出液として用いて行なうと
サフラマイシンＡの粗粉末１８７ｎ９が得られる。塩基
性粗抽出物９１ｍｆは３９のシリカゲル（タルク社 ７
０〜２３０メツシユ）を用いたカラムクロマトグラフイ
一を行ない、酢酸エチルリベンゼン＝（１：４），（１
：１）、酢酸エチル、５％メチルアルコール含有酢酸エ
チルで順次展開すればサフラマイシンＡ，Ｄ，Ｃ，Ｂ，
Ｅの順序で溶出される。
イ一をメチルアルコールを溶出液として用いて行なうと
サフラマイシンＡの粗粉末１８７ｎ９が得られる。塩基
性粗抽出物９１ｍｆは３９のシリカゲル（タルク社 ７
０〜２３０メツシユ）を用いたカラムクロマトグラフイ
一を行ない、酢酸エチルリベンゼン＝（１：４），（１
：１）、酢酸エチル、５％メチルアルコール含有酢酸エ
チルで順次展開すればサフラマイシンＡ，Ｄ，Ｃ，Ｂ，
Ｅの順序で溶出される。
各々のフラクシヨンはセフアデツクスＬＨ−２０カラム
クロマトグラフイ一をメチルアルコールを溶出液として
用い行なうと大部分夾雑物が除かれる。サフラマイシン
Ａのフラクシヨンは前記のサフラマイシンＡ粗粉末と合
併し、さらにシリカゲル（タルク社 ２３０メツシユ）
を用いてくり返しカラムクロマトグラフイ一を行なうこ
とによつてサフラマイシンＡの純粋な粉末１１ワを得た
。サフラマイシンＢ，Ｃ，Ｄを含有する各々のフラクシ
ヨンは同様にシリカゲル（タルク社 ２３０メツシユ）
を用いてカラムクロマトグラフイ一をくり返し行なうこ
とにより、サフラマイシンＢ，Ｃ，Ｄの粗粉末をそれぞ
れ４１ｍ（Ｉ，ｌ８即，６巧を得、それぞれ冷エーテル
より再結晶し結晶状のサフラマイシンＢ，Ｃ，Ｄをそれ
ぞれ２１即，８ｍ７，３即を得た。サフラマイシンＥを
含むフラクシヨンは、さらにセフアデツクスＬＨ−２０
カラムクロマトグラフイ一をくり返した後にシリカゲル
（タルク社 ２３０メツシユ）を用いてカラムクロマト
グラフイ一をくり返し行なうことにより、粗粉末のサフ
ラマイシンＥを１８ｍ７得た。さらにアセトンより再結
晶して純粋なサフラマイシンＥの粉末を３ｍ（ｉ得た。
実施例 ２ジヤーフアーメンタ一発酵 Ａ実施例１と同一の方法により、接種菌の作製段階を実
施し、振盪培養段階、２４時間のものを種培養とする。
クロマトグラフイ一をメチルアルコールを溶出液として
用い行なうと大部分夾雑物が除かれる。サフラマイシン
Ａのフラクシヨンは前記のサフラマイシンＡ粗粉末と合
併し、さらにシリカゲル（タルク社 ２３０メツシユ）
を用いてくり返しカラムクロマトグラフイ一を行なうこ
とによつてサフラマイシンＡの純粋な粉末１１ワを得た
。サフラマイシンＢ，Ｃ，Ｄを含有する各々のフラクシ
ヨンは同様にシリカゲル（タルク社 ２３０メツシユ）
を用いてカラムクロマトグラフイ一をくり返し行なうこ
とにより、サフラマイシンＢ，Ｃ，Ｄの粗粉末をそれぞ
れ４１ｍ（Ｉ，ｌ８即，６巧を得、それぞれ冷エーテル
より再結晶し結晶状のサフラマイシンＢ，Ｃ，Ｄをそれ
ぞれ２１即，８ｍ７，３即を得た。サフラマイシンＥを
含むフラクシヨンは、さらにセフアデツクスＬＨ−２０
カラムクロマトグラフイ一をくり返した後にシリカゲル
（タルク社 ２３０メツシユ）を用いてカラムクロマト
グラフイ一をくり返し行なうことにより、粗粉末のサフ
ラマイシンＥを１８ｍ７得た。さらにアセトンより再結
晶して純粋なサフラマイシンＥの粉末を３ｍ（ｉ得た。
実施例 ２ジヤーフアーメンタ一発酵 Ａ実施例１と同一の方法により、接種菌の作製段階を実
施し、振盪培養段階、２４時間のものを種培養とする。
Ｂ発酵段階
２０２容量のジヤーフアーメンタ一４基に夫夫１５ｅの
培養液を仕込み常法に従つて高圧滅菌する。
培養液を仕込み常法に従つて高圧滅菌する。
培養液の組成は次の如くである。発酵条件は下記の如く
で、 させる。
で、 させる。
８時間発酵を進行
無菌空気の流量、培養液の１溶／１１ｔ′ｎ消泡剤（シ
リコンＫＭ７２、信越化学）は必要に応じて添加される
。
リコンＫＭ７２、信越化学）は必要に応じて添加される
。
上記の時間経過後に生産されるサフラマイシン複合物の
力価は最大に達しこれ以後は急速に減少する。
力価は最大に達しこれ以後は急速に減少する。
発酵混合物のＰＨは６．０以下に下降後再び上昇し、６
．８附近となる。菌体量は急速に増加し、グルコースは
この時略々消費されつくす。サフラマイシンは最高値で
バシラス サブチリス ＰＣ２ｌ９を被検菌とする稀釈
検定で５１２稀釈単位同じく寒天平板拡散法によつてバ
シラス サブチリス ＰＣＩ２ｌ９に対し４０？前後の
阻止円を示す。ストレプトスライシンの生産は非常に遅
れて得られて、３０時間前後で最高値に達するジヤーフ
アーメンタ一発酵によつて得られプールした培養（約２
４０ｅ）を連続遠心沈澱器により菌体を除去し、コント
ロ濃縮装置（瞬間減圧濃縮装置）で％に濃縮する。この
淵液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でＰＨ８．Ｏに調節す
る。
．８附近となる。菌体量は急速に増加し、グルコースは
この時略々消費されつくす。サフラマイシンは最高値で
バシラス サブチリス ＰＣ２ｌ９を被検菌とする稀釈
検定で５１２稀釈単位同じく寒天平板拡散法によつてバ
シラス サブチリス ＰＣＩ２ｌ９に対し４０？前後の
阻止円を示す。ストレプトスライシンの生産は非常に遅
れて得られて、３０時間前後で最高値に達するジヤーフ
アーメンタ一発酵によつて得られプールした培養（約２
４０ｅ）を連続遠心沈澱器により菌体を除去し、コント
ロ濃縮装置（瞬間減圧濃縮装置）で％に濃縮する。この
淵液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でＰＨ８．Ｏに調節す
る。
ＰＨを調節した後培養液を等量のメチレンジクロライド
との１時間宛攪拌抽出を３回繰り返した後溶媒層を分液
、合併し、減圧で濃縮乾固すれば粗サフラマイシン複合
体１６．４ｇを得る。これをメチルアルコール−ｎ−ヘ
キサンによる分配抽出を３回くり返しメチルアルコール
層を合併し、減圧で濃縮乾固する。さらにこれをベンゼ
ン２００ｍ１に溶解した後、１００ｍ１の１Ｎ炭酸ナト
リウムで２回十分振盪洗浄する。このように洗浄したベ
ンゼン層を６０ｍ１の１Ｎ塩酸で５回振盪し、塩基性物
質を転溶した後塩酸層を合併し再びアンモニア水でＰＨ
８〜９とし、等量のクロロホルムで５回抽出し溶媒層を
分取、減圧にて乾固する。このようにして粗塩基性抽出
物２．７９を得た。ベンゼン層は別に濃縮乾固して中性
粗抽出物２．７ｇを得た。このような操作で４基のジヤ
ーフアーメンタ一発酵によつて得られる粗物質の量は約
０．２〜１．５ｇの間を変化するが４基ジヤーフアーメ
ンタ一発酵を２０回くり返し、全量１２００２発酵液か
ら得られた中性粗抽出物１２．４９および塩基性粗抽出
物１２，６９よりのサフラマイシンＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ
の精製単離例を次に示す。中性粗抽出物１２．４９は、
１２０ｆ１のシリカゲル（タルク社 ７０〜２３０メツ
シユ）を用いてカラムクロマトグラフイ一を行ない、酢
酸エチルリベンゼン（１：４）で溶出するとサフラマイ
シンＡを含むフラクシヨン１．２ｆ１が得られる。
との１時間宛攪拌抽出を３回繰り返した後溶媒層を分液
、合併し、減圧で濃縮乾固すれば粗サフラマイシン複合
体１６．４ｇを得る。これをメチルアルコール−ｎ−ヘ
キサンによる分配抽出を３回くり返しメチルアルコール
層を合併し、減圧で濃縮乾固する。さらにこれをベンゼ
ン２００ｍ１に溶解した後、１００ｍ１の１Ｎ炭酸ナト
リウムで２回十分振盪洗浄する。このように洗浄したベ
ンゼン層を６０ｍ１の１Ｎ塩酸で５回振盪し、塩基性物
質を転溶した後塩酸層を合併し再びアンモニア水でＰＨ
８〜９とし、等量のクロロホルムで５回抽出し溶媒層を
分取、減圧にて乾固する。このようにして粗塩基性抽出
物２．７９を得た。ベンゼン層は別に濃縮乾固して中性
粗抽出物２．７ｇを得た。このような操作で４基のジヤ
ーフアーメンタ一発酵によつて得られる粗物質の量は約
０．２〜１．５ｇの間を変化するが４基ジヤーフアーメ
ンタ一発酵を２０回くり返し、全量１２００２発酵液か
ら得られた中性粗抽出物１２．４９および塩基性粗抽出
物１２，６９よりのサフラマイシンＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ
の精製単離例を次に示す。中性粗抽出物１２．４９は、
１２０ｆ１のシリカゲル（タルク社 ７０〜２３０メツ
シユ）を用いてカラムクロマトグラフイ一を行ない、酢
酸エチルリベンゼン（１：４）で溶出するとサフラマイ
シンＡを含むフラクシヨン１．２ｆ１が得られる。
さらにセフアデツクスＬＨ−２０カラムクロマトグラフ
イ一をメチルアルコールを溶出液として用いて行なうと
サフラマイシンＡの粗粉末２２０１！！ｆが得られる。
塩基性粗抽出物１２．６９は１３０９のシリカゲル（タ
ルク社 ７０〜２３０メツシユ）を用いてカラムクロマ
トグラフイ一を酢酸エチルリベンゼン（１：１）を溶出
液として行なうと大部分の夾雑物がカラムに吸着される
。
イ一をメチルアルコールを溶出液として用いて行なうと
サフラマイシンＡの粗粉末２２０１！！ｆが得られる。
塩基性粗抽出物１２．６９は１３０９のシリカゲル（タ
ルク社 ７０〜２３０メツシユ）を用いてカラムクロマ
トグラフイ一を酢酸エチルリベンゼン（１：１）を溶出
液として行なうと大部分の夾雑物がカラムに吸着される
。
サフラマイシン複合体を含む溶出液はさらにセフアデツ
クスＬＨ−２０のカラムクロマトグラフイ一により大部
分の夾雑物が除かれ、サフラマイシン複合体を含むフラ
クシヨン６．３９が得られる。これをシリカゲル（タル
ク社 ７０〜２３０メツシユ）１８０ｆ！を用いてカラ
ムクロマトグラフイ一を行ない、酢酸エチルリベンゼン
（１：４），（１：１）、酢酸エチル、５（Ｆ６メチル
アルコール含有酢酸エチルで順次展開すれば、サフラマ
イシンＡ，Ｄ，Ｃ，Ｂ，Ｅの順序で溶出される。各々の
フラクシヨンはセフアデツクスＬＨ−２０カラムクロマ
トグラフイ一をメチルアルコールを溶出液として用いて
行なうことにより大部分の夾雑物を除くとサフラマイシ
ンＡのフラクシヨンは５２Ｔｎｆ得られ、前記のサフラ
マイシンＡ粗粉末２２０１！９と合併し、シリカゲル（
タルク社 ２３０メツシユ）を用いてカラムクロマトグ
ラフイ一をくり返すことにより、サフラマイシンＡの粗
粉末１４２７１１ｆが得られ、冷エーテルから再結晶し
、純粋なサフラマイシンＡ７２ワが得られた。サフラマ
イシンＢ，Ｃ，Ｄ，Ｅを含む各々のフラクシヨンはそれ
ぞれシリカゲル（タルク社 ２３０メツシユ）カラムク
ロマトグラフイ一およびセフアデツクスＬＨ−２０カラ
ムクロマトグラフイ一を同様にくり返すことにより、サ
フラマイシンＢ５９Ｏ７７？１１サフラマイシンＣ６Ｏ
ＴｆｌｆｉｌサフラマイシンＤ２９７ｌｌｆｌサフラマ
イシンＥ２９ワを粗粉末として得た。さらにそれぞれ冷
エーテルから再結晶し、サフラマイシンＢ４ｌｌワ、サ
フラマイシンＣ３２７７？、サフラマイシンＤｌ２Ｔ！
１ｆを得た。またアセトンから再結晶してサフラマイシ
ンＥの純粋な粉末９Ｗｉを得た。
クスＬＨ−２０のカラムクロマトグラフイ一により大部
分の夾雑物が除かれ、サフラマイシン複合体を含むフラ
クシヨン６．３９が得られる。これをシリカゲル（タル
ク社 ７０〜２３０メツシユ）１８０ｆ！を用いてカラ
ムクロマトグラフイ一を行ない、酢酸エチルリベンゼン
（１：４），（１：１）、酢酸エチル、５（Ｆ６メチル
アルコール含有酢酸エチルで順次展開すれば、サフラマ
イシンＡ，Ｄ，Ｃ，Ｂ，Ｅの順序で溶出される。各々の
フラクシヨンはセフアデツクスＬＨ−２０カラムクロマ
トグラフイ一をメチルアルコールを溶出液として用いて
行なうことにより大部分の夾雑物を除くとサフラマイシ
ンＡのフラクシヨンは５２Ｔｎｆ得られ、前記のサフラ
マイシンＡ粗粉末２２０１！９と合併し、シリカゲル（
タルク社 ２３０メツシユ）を用いてカラムクロマトグ
ラフイ一をくり返すことにより、サフラマイシンＡの粗
粉末１４２７１１ｆが得られ、冷エーテルから再結晶し
、純粋なサフラマイシンＡ７２ワが得られた。サフラマ
イシンＢ，Ｃ，Ｄ，Ｅを含む各々のフラクシヨンはそれ
ぞれシリカゲル（タルク社 ２３０メツシユ）カラムク
ロマトグラフイ一およびセフアデツクスＬＨ−２０カラ
ムクロマトグラフイ一を同様にくり返すことにより、サ
フラマイシンＢ５９Ｏ７７？１１サフラマイシンＣ６Ｏ
ＴｆｌｆｉｌサフラマイシンＤ２９７ｌｌｆｌサフラマ
イシンＥ２９ワを粗粉末として得た。さらにそれぞれ冷
エーテルから再結晶し、サフラマイシンＢ４ｌｌワ、サ
フラマイシンＣ３２７７？、サフラマイシンＤｌ２Ｔ！
１ｆを得た。またアセトンから再結晶してサフラマイシ
ンＥの純粋な粉末９Ｗｉを得た。
添付図面は本発明で得られるサフラマイシンＡ，Ｂ，Ｃ
，Ｄ，Ｅの紫外部吸収スペクトル、赤外部吸収スペクト
ルおよび核磁気共鳴スペクトルを示したものである。
，Ｄ，Ｅの紫外部吸収スペクトル、赤外部吸収スペクト
ルおよび核磁気共鳴スペクトルを示したものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記の式を有する抗生物質サフラマイシンＡ、Ｂ、
Ｃ、ＤおよびＥ並びにその酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 サフラマイシンＡはＲ＾１がシアノ基、Ｒ＾２およびＲ
＾３が共に水素原子を示し、サフラマイシンＢはＲ＾１
、Ｒ＾２およびＲ＾３が共に水素原子を示し、サフラマ
イシンＣはＲ＾１およびＲ＾２が共に水素原子、Ｒ＾３
がメトキシ基を示し、サフラマイシンＤはＲ＾１が水素
原子、Ｒ＾２およびＲ＾３が一緒になつて酸素原子を示
し、サフラマイシンＥはＲ＾１およびＲ＾２が共に水素
原子、Ｒ＾３が水酸基を示す。 ２ ストレプトマイセス属に属するサフラマイシンＡ、
Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ生産菌を培養し、培養物から抗生物
質サフラマイシン複合体を採取するごとを特徴とする抗
生物質サフラマイシン複合体およびその酸付加塩の製造
法。 ３ ストレプトマイセス属に属するサフラマイシンＡ、
Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ生産菌を培養し、培養物から抗生物
質サフラマイシン複合体を採取し、次いで抗生物質サフ
ラマイシン複合体をサフラマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ
に分離することを特徴とするサフラマイシンＡ、Ｂ、Ｃ
、Ｄ、Ｅおよびそれらの酸付加塩の製造法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52109692A JPS5937952B2 (ja) | 1977-09-12 | 1977-09-12 | 抗生物質サフラマイシンａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅおよびその製造法 |
| US05/940,031 US4248863A (en) | 1977-09-12 | 1978-09-06 | Antibiotics saframycins A, B, C, D and E and process for producing the same |
| DE19782839668 DE2839668A1 (de) | 1977-09-12 | 1978-09-12 | Als antibiotika wirksame saframycine a, b, c, d und e und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR7826167A FR2402665A1 (fr) | 1977-09-12 | 1978-09-12 | Nouveaux antibiotiques et leur procede de preparation |
| GB7836509A GB2003853B (en) | 1977-09-12 | 1978-09-12 | Antibiotics and their preparation |
| IT69099/78A IT1108793B (it) | 1977-09-12 | 1978-09-12 | Antibiotici e procedimento per la loro preparazione |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52109692A JPS5937952B2 (ja) | 1977-09-12 | 1977-09-12 | 抗生物質サフラマイシンａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅおよびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5444098A JPS5444098A (en) | 1979-04-07 |
| JPS5937952B2 true JPS5937952B2 (ja) | 1984-09-12 |
Family
ID=14516767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52109692A Expired JPS5937952B2 (ja) | 1977-09-12 | 1977-09-12 | 抗生物質サフラマイシンａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅおよびその製造法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4248863A (ja) |
| JP (1) | JPS5937952B2 (ja) |
| DE (1) | DE2839668A1 (ja) |
| FR (1) | FR2402665A1 (ja) |
| GB (1) | GB2003853B (ja) |
| IT (1) | IT1108793B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56135486A (en) * | 1980-03-26 | 1981-10-22 | Tadashi Arai | Antibiotic saframycin s and its preparative method |
| JPS6041489A (ja) * | 1983-08-12 | 1985-03-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 新規生理活性物質ｋ―２５２ |
| JPS6158593A (ja) * | 1984-08-30 | 1986-03-25 | Tadashi Arai | 新規サフラマイシンａ誘導体およびその製造法 |
| EP0262085A1 (de) * | 1986-08-15 | 1988-03-30 | Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH (GBF) | Antibiotika aus Myxococcus |
| US6124292A (en) | 1998-09-30 | 2000-09-26 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic analogs of ecteinascidin-743 |
| AU3956502A (en) | 2000-11-03 | 2002-05-27 | Harvard College | Saframycins, analogues and uses thereof |
| US7183054B2 (en) * | 2003-06-03 | 2007-02-27 | President And Fellows Of Harvard College | Assay for identifying biological targets of polynucleotide-binding compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR338M (fr) * | 1960-08-26 | 1961-03-27 | Lilly Co Eli | Nouvel antibiotique. |
| DE1208449B (de) * | 1963-03-27 | 1966-01-05 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung des Antibiotikums Ussamycin |
| US4127446A (en) * | 1975-09-07 | 1978-11-28 | Tadashi Arai | Process for producing antibiotics mimosamycin and chlorocarcins A, B and C |
| JPS5238094A (en) * | 1975-09-19 | 1977-03-24 | Tadashi Arai | Method of producing antibiotics, mimosamycin and chlorocarcin a, b, c |
| US4081531A (en) * | 1975-09-19 | 1978-03-28 | Tadashi Arai | Antibiotic mimosamycin |
-
1977
- 1977-09-12 JP JP52109692A patent/JPS5937952B2/ja not_active Expired
-
1978
- 1978-09-06 US US05/940,031 patent/US4248863A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-09-12 GB GB7836509A patent/GB2003853B/en not_active Expired
- 1978-09-12 FR FR7826167A patent/FR2402665A1/fr active Granted
- 1978-09-12 DE DE19782839668 patent/DE2839668A1/de active Granted
- 1978-09-12 IT IT69099/78A patent/IT1108793B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT7869099A0 (it) | 1978-09-12 |
| GB2003853B (en) | 1982-04-21 |
| US4248863A (en) | 1981-02-03 |
| FR2402665A1 (fr) | 1979-04-06 |
| DE2839668A1 (de) | 1979-03-22 |
| JPS5444098A (en) | 1979-04-07 |
| DE2839668C2 (ja) | 1987-08-13 |
| GB2003853A (en) | 1979-03-21 |
| IT1108793B (it) | 1985-12-09 |
| FR2402665B1 (ja) | 1981-06-12 |
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