JPH07233193A - 抗腫瘍抗生物質 - Google Patents

抗腫瘍抗生物質

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JPH07233193A
JPH07233193A JP6321797A JP32179794A JPH07233193A JP H07233193 A JPH07233193 A JP H07233193A JP 6321797 A JP6321797 A JP 6321797A JP 32179794 A JP32179794 A JP 32179794A JP H07233193 A JPH07233193 A JP H07233193A
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JP
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methylpropanoyl
antibiotic
propanoyl
strain
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JP6321797A
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English (en)
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Thomas T Dabrah
ティ ダブラ トーマス
James A Matson
エイ マトソン ジェームス
Kin Sing Lam
シング ラム キン
Donald R Gustavson
アール ガスタブソン ドナルド
Grace A Hesler
エイ ヘスラー グレイス
Ronald L Berry
エル ベリー ロナルド
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Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Publication date
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 下記の構造によって示される、優れた抗腫瘍
抗生物質を提供する： 【構成】 本発明による抗生物質は、ミクロモノスポラ
Ｃ３９５００菌株（ＡＴＣＣ５５０１１）を醗酵培養
し、抽出し、精製することによって製造する。 【効果】 本発明による抗生物質は、マウスにおいてＰ
３８８白血病、マジソン１０９肺癌モデルに対して優れ
た活性を示した。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な抗腫瘍抗生物質、
醗酵培養による製造法、およびその生産菌株それ自身に
関する。
【０００２】
【従来の技術】越山らに付与された米国特許第４，３６
０，４５８号（１９８２年１１月２３日発行）には、ア
クチノマジュラ ルゾネンシス（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕ
ｒａｌｕｚｏｎｅｎｓｉｓ）ＡＴＣＣ３１４９１によっ
て生産される、ＢＢＭ−９２８と命名された抗腫瘍抗生
物質（現在ではルゾペプチンと呼ばれている）が開示さ
れている。越山らに付与された米国特許第４，４５１，
４５６号（１９８４年５月２９日発行）並びに英国特許
第２，１３４，１１９号（１９８４年８月４日出版）に
は以下に示すＢＢＭ−９２８Ａ，Ｂ，Ｃ，ＤおよびＥ２
が開示されている：
【０００３】
【化２】
【０００４】
【０００５】マトソン（Ｍａｔｓｏｎ）らに付与された
米国特許第４，５８２，６３９号（１９８６年４月１５
日発行）には、ノカルジオイデス（Ｎｏｃａｒｄｉｏｉ
ｄｅｓ）ｓｐ．Ｃ４９，００９株によって産生され、次
式で示される構造をもつサンドラマイシン（ｓａｎｄｒ
ａｍｙｃｉｎ）抗生物質が開示されている：
【０００６】
【化３】
【０００７】微生物学的に誘導されるキノキサリン抗生
物質はエキノマイシン（ｅｃｈｉｎｏｍｙｃｉｎ）によ
って例示することが出来る。その構造は、デル（Ｄｅｌ
ｌ）らによって「抗生物質エキノマイシンの構造の改定
（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈ
ｅ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ｅｃｈｉｎｏｍｙｃｉ
ｎ）」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，９７巻，２４
９７−２５０２頁，（１９７５）に以下のように報告さ
れている：
【０００８】
【化４】
【０００９】本発明の化合物は、前に示したように、キ
ノキサリン骨格とテトラヒドロピリダジン部分をもつ優
れたデプシペプチド抗生物質である。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた抗腫
瘍活性を示すキノキサリン骨格とテトラヒドロピリダジ
ン骨格をもつデプシペプチド抗生物質を提供することを
課題とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
〔発明の説明〕本発明は、式（Ｉ）で示される新規な抗
腫瘍抗生物質を提供する：
【００１２】
【化５】
【００１３】（式中、Ｒ１は２−メチルプロパノイル基
であり、そしてＲ２は２−メチルプロバノイル基、プロ
バノイル基であるか、又はアセチル基である；又は、Ｒ
１が３−メチルブタノイル基であり、Ｒ２が２−メチル
プロパノイル基であるか、又は３−メチルブタノイル基
である；又は、Ｒ１がプロパノイル基であり、そしてＲ
２がアセチル基であるか、又はプロパノイル基であ
る）。
【００１４】本発明のもう一つの観点は、式（Ｉ）の化
合物、及び薬理学的に許容される担体よりなる薬理学的
製剤を提供することである。
【００１５】本発明のもう一つの観点は、ミクロモノス
ポラＣ３９５００菌株または抗生物質を産生するその変
異株を、資化性の炭素源および窒素源を含む水性の栄養
培地中で醗酵培養し、式（Ｉ）の抗生物質を単離するこ
とを包含する該抗生物質の製造法を提供することであ
る。
【００１６】更に本発明のもう一つの観点は、抗腫瘍効
果を発揮するに十分な量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物
宿主に投与し、式（Ｉ）の化合物に感受性のある腫瘍を
阻害する方法を提供することである。
【００１７】本発明のもう一つの観点は、ミクロモノス
ポラＣ３９５００菌株ＡＴＣＣ５５０１１の生物学的に
純粋な菌株を提供することである。
【００１８】〔詳細な説明〕 抗生物質：本発明の抗生物質群は、ミクロモノスポラＣ
３９５００菌株によって生産される活性複合体の構成成
分である。この抗生物質群は、発色団としての６−メト
キシキノキサリン骨格、及び４位置換テトラヒドロピリ
ダジン部分をもつ環状のデプシペプチドである。化学的
及びスペクトル学的知見より、次に示す構造式（Ｉ）が
本発明の抗生物質に当てられている。
【００１９】
【化６】
【００２０】
【００２１】単離されたそれぞれの成分についての物理
化学的な性質は、以下に示されている。紫外線吸収スペ
クトルは、メタノール中、中性、酸性、塩基性の条件下
ヒュウレットパッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａ
ｒｄ）８４５２Ａ ダイオード配列スペクトロメーター
で測定した；赤外線スペクトルは、パーキンエルマー
（Ｐａｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）ＦＴＩＲ１８００スペク
トロホトメーターを用い、ＫＢｒペレット中で測定し
た；プロトン及びＣ１３核磁気共鳴スペクトルはブルッ
カー（Ｂｒｕｋｅｒ）モデルＡＭ−５００又はモデルＡ
Ｍ−３００スペクトロメーターで、溶媒として重クロロ
ホルムを用いて測定した。
【００２２】ＢＭＹ−４５０１２ ＢＭＹ−４５０１２は抗生物質複合体の主成分である。
このものは、分子式：Ｃ６６Ｈ８４Ｎ１６Ｏ２２の無色
結晶である。
【００２３】ＵＶ：λｍａｘ ｎｍ
（Ｅ１％ １ｃｍ）： 中性ＭｅＯＨ ：２１０（５６７），２５８（５０
２），３５０（１３１） 酸性ＭｅＯＨ ：２１２（５１８），２５８（４８
８），３５２（１２８） 塩基性ＭｅＯＨ：２０８（７１７），２５８（４８
８），３５０（１２８）
【００２４】ＩＲ：（ＫＢｒ）：３４０４，３３２８，
２９７６，２９４０，１７３６，１６７４，１６４２，
１６２０，１４１８，１４９０，１４６０，１４１８，
１３５８，１３３４，１２９０，１２２０，１１５６，
１１１０，１０２２，９８６，９６８，９４８，９０
０，８３６，７６２，６１６，５８０ｃｍ−１
【００２５】１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨ
ｚ）：δ（ｐｐｍ）９．５４（ｓ，１Ｈ）；８．９１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２５ Ｈｚ）；８．８６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．６７ Ｈｚ）；７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．６５ Ｈｚ）；７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６５
Ｈｚ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３．４４ Ｈｚ）；５．８１（ｍ，１Ｈ）；
５．７２（ｂｒ−ｓ，１Ｈ）；５．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１６．７ Ｈｚ）；５．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．
２Ｈｚ）；５．４４（ｓ，１Ｈ）；５．１３（ｓ，１
Ｈ）；４．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．１ Ｈｚ，
６．３ Ｈｚ）；４．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈ
ｚ）；３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．４ Ｈｚ）；
３．９６（ｓ，３Ｈ）；３．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
６．７ Ｈｚ）；３．２７（ｓ，３Ｈ）；２．９１
（ｓ，３Ｈ）；２．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９７ Ｈ
ｚ）；２．５８（ｍ，１Ｈ）；２．２２（ｍ，１Ｈ）；
１．２６（ｓ，３Ｈ）；１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．
８１ Ｈｚ）；１．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１７ Ｈ
ｚ）；１．０１（ｓ，３Ｈ）．
【００２６】１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨ
ｚ）：δ１７５．５８（ｓ）；１７０．５５（ｓ）；１
６９．１４（ｓ）；１６８．９５（ｓ）；１６７．９１
（ｓ）；１６７．４９（ｓ）；１６３．０２（ｓ）；１
６２．１５（ｓ）；１４５．８１（ｓ）；１４３．８１
（ｓ）；１４０．９４（ｓ）；１４０．９０（ｄ）；１
３６．３８（ｓ）；１３０．２９（ｄ）；１２４．５８
（ｄ）；１０６．９５（ｄ）；７２．０９（ｓ）；６
３．４５（ｔ）；６１．４２（ｄ）；６０．６８
（ｄ）；５７．１２（ｄ）；５５．９６（ｑ）；５２．
１１（ｄ）；４８．７５（ｔ）；４１．９８（ｔ）；３
４．７７（ｑ）；３３．４１（ｄ）；３２．６１
（ｑ）；２８．８１（ｑ）；２５．９６（ｔ）；２５．
４７（ｑ）；１８．６５（ｑ）；１８．３５（ｑ）．
【００２７】ＢＭＹ−４６４０７ ＢＭＹ−４６４０７は、分子式Ｃ６３Ｈ７８Ｎ１６Ｏ
２２の無色固体である。
【００２８】ＵＶ：λｍａｘ ｎｍ
（Ｅ１％ １ｃｍ）： 中性ＭｅＯＨ ：２０４（４７３），２５８（３６
９），３５２（１００） 酸性ＭｅＯＨ ：２０４（４５１），２５８（３５
８），３５２（９２） 塩基性ＭｅＯＨ：２０４（９０４），２５８（３５
６），３５２（９１）
【００２９】ＩＲ：（ＫＢｒ）：３３９８，３３２６，
２９５８，１７４２，１６７４，１６４４，１６２０，
１５１６，１４９０，１４５６，１４３０，１４１４，
１３５８，１２９２，１２２２，１１６４，１１１０，
１０２４，９８６，９６８，９４８，８９８，８６２，
８３６，８１２，７６８，６１８，５８０ｃｍ−１
【００３０】１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨ
ｚ）：δ（ｐｐｍ）９．５７（ｓ，１Ｈ）；８．９５
（ｄｄ，１Ｈ）；８．８７（ｄｄ，１Ｈ）；７．７８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７５ Ｈｚ）；７．４３（ｓ，１
Ｈ）；７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７０ Ｈｚ）；
６．９５（ｍ，１Ｈ）；５．８０（ｍ，１Ｈ）；５．７
５（ｍ，１Ｈ）；５．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７
Ｈｚ）；５．４９（ｍ，１Ｈ）；５．４４（ｓ，１
Ｈ）；５，１６（ｓ，１Ｈ）；４．４６（ｍ，１Ｈ）；
４．３８（ｍ，１Ｈ）；３，９９（ｓ，３Ｈ）；３．９
８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３ Ｈｚ）；３．５１（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７ Ｈｚ，５．８ Ｈｚ）；３．
２６（ｓ，３Ｈ）；３．２５（ｓ，３Ｈ）；２．９３
（ｓ，３Ｈ）；２．９２（ｓ，３Ｈ）；２．６５（ｍ，
１Ｈ）；２．４６（ｍ，１Ｈ）；２．２５（ｍ，１
Ｈ）；２．０３（ｓ，３Ｈ）；１．２９（ｓ，３Ｈ）；
１．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１４．６ Ｈｚ）．
【００３１】１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨ
ｚ）：δ（ｐｐｍ）１７３．１７（ｓ）；１７０．５４
（ｓ）；１６９．７８（ｓ）；１６９．１４（ｓ）；１
６７．９０（ｓ）；１６７．７０（ｓ）；１６７．５６
（ｓ）；１６３．０２（ｓ）；１６２．２６（ｓ）；１
４５．７２（ｓ）；１４３．７３（ｄ）；１４１．０５
（ｓ）；１３６．５３（ｓ）；１３０．４０（ｄ）；１
２４，６７（ｄ）；１０６．５９（ｄ）；７２．１３
（ｓ）；６３．７２（ｔ）；６１．００（ｄ）；６０．
７７（ｄ）；５７．０５（ｄ）；５６．０２（ｑ）；５
２．３１（ｄ）；４８．８０（ｔ）；４２．０１
（ｔ）；３４．８３（ｑ）；３２．５９（ｑ）；２８．
８６（ｑ）；２７．０５（ｔ）；２６．１５（ｔ）；２
５．５０（ｑ）；２０．８２（ｑ）；８．８５（ｑ）．
【００３２】ＢＭＹ−４６５７２ ＢＭＹ−４６５７２は、分子式Ｃ６４Ｈ８０Ｎ１６Ｏ
２２の無色固体である。
【００３３】ＵＶ：λｍａｘ ｎｍ
（Ｅ１％ １ｃｍ）： 中性ＭｅＯＨ ：２０８（６２２），２５８（５０
６），３５０（１２８） 酸性ＭｅＯＨ ：２１０（５３９），２５８（４６
６），３５２（１２３） 塩基性ＭｅＯＨ：２０６（１６６４），２４８（２４７
８），３５２（１２４）
【００３４】ＩＲ：（ＫＢｒ）：３３９６，３３２６，
２９７６，２９４０，１７４２，１６７４，１６４４，
１６２０，１５１６，１４９０，１４５８，１４１８，
１３５８，１３３２，１２９０，１２２０，１１５６，
１１１０，１０２２，９８６，９６８，９４８，８９
８，８３６，７６０，６１６，５８０ｃｍ−１
【００３５】１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）：δ（ｐｐｍ）９．５７（ｓ，１Ｈ）；８．９５
（ｄｄ，１Ｈ）；８．８８（ｄｄ，１Ｈ）；７．７８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３０ Ｈｚ）；７．４４（ｓ，１
Ｈ）；７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２４ Ｈｚ）；
６．９５（ｂｒ−ｓ，１Ｈ）；５．８１（ｍ，１Ｈ）；
５．７４（ｍ，１Ｈ）；５．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
７．０ Ｈｚ，６．４ Ｈｚ）；５．５２（ｍ，１
Ｈ）；５．４６（ｓ，１Ｈ）；５．１６（ｓ，１Ｈ）；
４．４７（ｍ，１Ｈ）；４．３７（ｍ，１Ｈ）；４．０
０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ）；３．９８（ｓ，３
Ｈ）；３．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８ Ｈｚ，
３．４ Ｈｚ）；３．２８（ｓ，３Ｈ）；３．２６
（ｓ，３Ｈ）；２．９４（ｓ，３Ｈ）；２．９３（ｓ，
３Ｈ）；２．５８（ｍ，１Ｈ）；２．１７（ｍ，１
Ｈ）；２．０３（ｓ，３Ｈ）；１．２８（ｓ，３Ｈ）；
１．０９（ｓ，３Ｈ）；１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２
Ｈｚ）；１．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ）．
【００３６】１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨ
ｚ）：δ（ｐｐｍ）１７５．６８（ｓ）；１７０．６１
（ｓ）；１７０．５４（ｓ）；１６９．７８（ｓ）；１
６９．１９（ｓ）；１６９．１１（ｓ）；１６９．００
（ｓ）；１６８．０４（ｓ）；１６７．６６（ｓ）；１
６７．５９（ｓ）；１６３．０４（ｓ）；１６２．２４
（ｓ）；１４５．７５（ｓ）；１４３．７６（ｄ）；１
４１．１７（ｄ）；１４０．９６（ｓ）；１３６．５１
（ｓ）；１３０．３８（ｄ）；１２４．６８（ｄ）；１
０６．６１（ｄ）；７２．１３（ｓ）；６３．７１
（ｔ）；６３．５１（ｔ）；６１．３６（ｄ）；６１．
０１（ｄ）；６０．７３（ｄ）；５７．０８（ｄ）；５
６．０２（ｑ）；５２．３１（ｄ）；５２．１９
（ｄ）；４８．８５（ｔ）；４２．０４（ｔ）；３４．
８３（ｑ）；３３．４３（ｄ）；３２．６１（ｑ）；２
８．８６（ｑ）；２６．１３（ｔ）；２５．４８
（ｑ）；２０．８５（ｑ）；１８．７６（ｑ）；１８．
３９（ｑ）．
【００３７】ＢＢＳ−１８１０６０ ＢＢＳ−１８１０６０は、分子式Ｃ６４Ｈ８０Ｎ１６Ｏ
２２の無色固体である。
【００３８】ＵＶ：λｍａｘ ｎｍ
（Ｅ１％ １ｃｍ）： 中性ＭｅＯＨ ：２０６（５３０），２５８（３８
０），３５０（１０１） 酸性ＭｅＯＨ ：２０６（５４７），２５８（３８
３），３５２（１０４） 塩基性ＭｅＯＨ：２０６（７２４），２５８（３８
３），３５２（１０４）
【００３９】ＩＲ：（ＫＢｒ）：３３９８，３３２４，
２９５８，１７４０，１６７４，１６４２，１６２０，
１５１６，１４９０，１４５８，１４１８，１３５８，
１２９２，１２２２，１１６８，１１１０，１０２４，
９８６，９６８，９４８，８９８，８６２，８３６，８
１４，７６８，６１８，５８０ｃｍ−１
【００４０】１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）：δ（ｐｐｍ）９．８６（ｓ，１Ｈ）；８．９６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２２ Ｈｚ）；８．８７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．１０ Ｈｚ）；７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９．９７ Ｈｚ）；７．４４（ｓ，１Ｈ）；７，４１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７１ Ｈｚ）；６．９６（ｍ，１
Ｈ）；５．８０（ｍ，１Ｈ）；５．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１６．８ Ｈｚ）；５．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．
１ Ｈｚ）；５．４６（ｓ，１Ｈ）；５．１５（ｓ，１
Ｈ）；４．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，６．
０２ Ｈｚ）；４．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３
Ｈｚ，２．６０ Ｈｚ）；３．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
７．２ Ｈｚ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；３．５１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７ Ｈｚ）；３．２６（ｓ，３
Ｈ）；２．９２（ｓ，３Ｈ）；２．６４（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１８．６ Ｈｚ，３．６５ Ｈｚ）；２．４６
（ｍ，１Ｈ）；２．２４（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３８
Ｈｚ）；２．１７（ｍ，１Ｈ）；１．２８（ｓ，３
Ｈ）；１．０３（ｓ，３Ｈ）；１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．２４ Ｈｚ）．
【００４１】１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨ
ｚ）：δ（ｐｐｍ）１７３．１６（ｓ）；１７０．５６
（ｓ）；１６９．１３（ｓ）；１６９．０４（ｓ）；１
６７．８２（ｓ）；１６７．５６（ｓ）；１６３．０２
（ｓ）；１６２．２７（ｓ）；１４５．６９（ｓ）；１
４３．７０（ｄ）；１４１．０９（ｄ）；１３６．５４
（ｓ）；１３０．４０（ｄ）；１２４．６９（ｄ）；１
０６．５７（ｄ）；７２．１３（ｓ）；６３．６６
（ｔ）；６０．９９（ｄ）；６０．７３（ｄ）；５７．
１０（ｄ）；５６．０３（ｑ）；５２．３０（ｄ）；４
８．８１（ｔ）；４２．０４（ｔ）；３４．７９
（ｑ）；３２．６０（ｑ）；２８．８６（ｑ）；２７．
０６（ｔ）；２６．１３（ｔ）；２５．４９（ｑ）；
８．８６（ｑ）．
【００４２】ＢＭＹ−４６４０８ ＢＭＹ−４６４０８は、分子式Ｃ６５Ｈ８２Ｎ１６Ｏ
２２の無色固体である。
【００４３】ＵＶ：λｍａｘ ｎｍ
（Ｅ１％ １ｃｍ）： 中性ＭｅＯＨ ：２０８（５００），２５８（４６
０），３５２（１２０） 酸性ＭｅＯＨ ：２１０（４３０），２５８（４１
２），３５２（１００） 塩基性ＭｅＯＨ：２０６（９６８），２５０（１７８
８），３５２（１０３）
【００４４】ＩＲ：（ＫＢｒ）：３３９８，３３３０，
２９７６，２９４０，１７４０，１６７４，１６４４，
１６２０，１５１６，１４９０，１４６０，１４１８，
１３５６，１２９０，１２２０，１１６６，１１１０，
１０２４，９８６，９６８，９４８，８９８，８３６，
７５８，６６６，５８０ｃｍ−１
【００４５】１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）：δ（ｐｐｍ）９．５５（ｓ，１Ｈ）；８．９５
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ）；８．８７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．５２ Ｈｚ）；７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９．９６ Ｈｚ）；７．４２（ｓ，１Ｈ）；７．４１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２５ Ｈｚ）；６．９５（ｍ，１
Ｈ）；５．７９（ｍ，１Ｈ）；５．６０（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１６．８ Ｈｚ，６．９ Ｈｚ）；５．４９（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ）；５．４３（ｓ，１Ｈ）；
５．１５（ｓ，１Ｈ）；４．４６（ｍ，１Ｈ）；４．３
７（ｍ，１Ｈ）；３．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３
Ｈｚ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；３．５０（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１６．７ Ｈｚ）；３．２７（ｓ，３Ｈ）；３．２
５（ｓ，３Ｈ）；２．９２（ｓ，３Ｈ）；２．６５
（ｍ，１Ｈ）；２．５８（ｍ，１Ｈ）；２．４５（ｍ，
１Ｈ）；２．２５（ｍ，１Ｈ）；１．２８（ｓ，３
Ｈ）；１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ）；１．
０４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ）；１．０２（ｄ，
３Ｈ，Ｊ＝７．１４ Ｈｚ）．
【００４６】１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨ
ｚ）：δ（ｐｐｍ）１７５．６５（ｓ）；１７３．１３
（ｓ）；１７０．５８（ｓ）；１７０．５３（ｓ）；１
６９．１６（ｓ）；１６９．０４（ｓ）；１６８．９８
（ｓ）；１６７．７７（ｓ）；１６７．５３（ｓ）；１
６３．０２（ｓ）；１６２．２２（ｓ）；１４５．７５
（ｓ）；１４３．７５（ｄ）；１４１．１０（ｄ）；１
４０．９７（ｓ）；１３６．４６（ｓ）；１３０．３５
（ｄ）；１２４．６３（ｄ）；１０６．６１（ｄ）；７
２．１１（ｓ）；６３．６４（ｔ）；６３．５０
（ｔ）；６１．４０（ｄ）；６１．０１（ｄ）；６０．
７３（ｄ）；５７．１２（ｄ）；５５．９９（ｑ）；５
２．２６（ｄ）；５２．１５（ｄ）；４８．７９
（ｔ）；４２．０７（ｔ）；４１．９６（ｔ）；３４．
７９（ｑ）；３３．４２（ｄ）；３２．６２（ｑ）；３
２．５９（ｑ）；２８．８３（ｑ）；２７．０５
（ｔ）；２６．０６（ｔ）；２５．４９（ｑ）；１８．
７１（ｑ）；１８．３７（ｑ）；８．８０（ｑ）．
【００４７】ＢＭＹ−４６４０４ ＢＭＹ−４６４０４は、分子式Ｃ６７Ｈ８６Ｎ１６Ｏ
２２の無色固体である。
【００４８】ＵＶ：λｍａｘ ｎｍ
（Ｅ１％ １ｃｍ）： 中性ＭｅＯＨ ：２１０（４５０），２５８（４２
３），３５０（１０１） 酸性ＭｅＯＨ ：２１２（３９０），２５８（４３
３），３５２（１０４） 塩基性ＭｅＯＨ：２０６（１０６１），２５０（１１７
８），３５２（１２０）
【００４９】ＩＲ：（ＫＢｒ）：３４０４，３３３０，
２９６６，１７３８，１６７４，１６４６，１６２０，
１５１４，１４９０，１４６０，１４１８，１３５８，
１３３４，１２９２，１２５０，１２２０，１１５８，
１１１０，１０２４，９８６，９６８，９４８，８９
８，８３６，７６０，６１４，５８０ｃｍ−１
【００５０】１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）：δ（ｐｐｍ）９．６３（ｓ，１Ｈ）；８．９６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ）；８．９１（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；８．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
１．３ Ｈｚ，６．１ Ｈｚ）；７．７８（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．２０ Ｈｚ，１．４５ Ｈｚ）；７．４３
（ｓ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２ Ｈ
ｚ）；６．９６（ｍ，１Ｈ）；５．８１（ｍ，１Ｈ）；
５．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ）；５．５７
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ，４．８５ Ｈ
ｚ）；５．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ）；
５．４０（ｓ，１Ｈ）；５．１６（ｓ，１Ｈ）；５．１
４（ｓ，１Ｈ）；４．４６（ｍ，１Ｈ）；４．３６（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４ Ｈｚ，２．８ Ｈｚ）；４．
３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４ Ｈｚ，２．５ Ｈ
ｚ）；３．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７ Ｈｚ，６．１
５ Ｈｚ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；３．５１（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）；２．９２（ｓ，３Ｈ）；
２．９１（ｓ，３Ｈ）；２．６２（ｍ，１Ｈ）；２．５
８（ｍ，１Ｈ）；２．２４（ｍ，１Ｈ）；２．２１
（ｍ，１Ｈ）；１．９５（ｍ，１Ｈ）；１．０７（ｄ，
３Ｈ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ）；１．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
７．０５ Ｈｚ）；０．８８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ）．
【００５１】１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨ
ｚ）：δ（ｐｐｍ）１７５．６０（ｓ）；１７１．７６
（ｓ）；１７０．５９（ｓ）；１７０．５４（ｓ）；１
６９．１７（ｓ）；１６９．１０（ｓ）；１６９．０１
（ｓ）；１６７．９４（ｓ）；１６７．７６（ｓ）；１
６７．５２（ｓ）；１６７．３４（ｓ）；１６３．０２
（ｓ）；１６２．２２（ｓ）；１４５．７７（ｓ）；１
４３．７８（ｄ）；１４０．９８（ｓ）；１３６．４８
（ｓ）；１３０．３４（ｄ）；１２４．６３（ｄ）；１
０６．６４（ｄ）；７２．１６（ｓ）；７２．１２
（ｓ）；６３．７２（ｔ）；６３．４８（ｔ）；６１．
４８（ｄ）；６１．０７（ｄ）；６０．８８（ｄ）；６
０．７２（ｄ）；５７．２０（ｄ）；５７．０９
（ｄ）；５６．００（ｑ）；５２．２６（ｄ）；５２．
１６（ｄ）；４８．９６（ｔ）；４８．７９（ｔ）；４
２．４５（ｔ）；４１．９９（ｔ）；３４．８０
（ｑ）；３３．４５（ｄ）；３２．６４（ｑ）；３２．
５８（ｑ）；２９．６６（ｔ）；２９．４２（ｔ）；２
８．８３（ｑ）；２６．１８（ｔ）；２５．９９
（ｔ）；２５．５１（ｑ）；２５．２４（ｑ）；２２．
３５（ｑ）；２２．１５（ｑ）；１８．６８（ｑ）；１
８．３９（ｑ）．
【００５２】ＢＭＹ−４６４０５ ＢＭＹ−４６４０５は、分子式Ｃ６８Ｈ８８Ｎ１６Ｏ
２２の無色固体である。
【００５３】ＵＶ：λｍａｘ ｎｍ
（Ｅ１％ １ｃｍ）： 中性ＭｅＯＨ ：２１０（５４０），２５８（４９
９），３５０（１３０） 酸性ＭｅＯＨ ：２１０（５４０），２５８（４９
３），３５０（１３２） 塩基性ＭｅＯＨ：２０８（６０６），２５８（４９
０），３５０（１２８）
【００５４】ＩＲ：（ＫＢｒ）：３３９８，３３２４，
２９７４，１７３８，１６７２，１６４２，１６２０，
１５１８，１４９０，１４６０，１４１８，１３５８，
１３３４，１２９２，１２５０，１２２０，１１６２，
１１１０，１０２２，９８６，９６８，９４８，８９
８，８３６，７６２，６１６，５８２ｃｍ−１
【００５５】１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）：δ（ｐｐｍ）９．５７（ｓ，１Ｈ）；８．９５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２１ Ｈｚ）；８．８７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．８２ Ｈｚ）；７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９．２４ Ｈｚ）；７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５
Ｈｚ）；７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２１ Ｈｚ，
２．６７ Ｈｚ）；６．９５（ｓ，１Ｈ）；５．８０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０９ Ｈｚ）；５．７７（ｂｒ−
ｓ，１Ｈ）；５．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７ Ｈ
ｚ）；５．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ）；
５．４８（ｓ，１Ｈ）；５．１６（ｓ，３Ｈ）；４．４
９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８ Ｈｚ，６．３３ Ｈｚ）；
４．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３ Ｈｚ，２．６
Ｈｚ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；３．９９（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．２２ Ｈｚ）；３．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
６．７ Ｈｚ）；３．２４（ｓ，３Ｈ）；２．９２
（ｓ，３Ｈ）；２．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．４
Ｈｚ，４．２ Ｈｚ）；２．２５（ｍ，１Ｈ）；２．１
８（ｍ，１Ｈ）；１．９５（ｍ，１Ｈ）；１．２８
（ｓ，３Ｈ）；１．０３（ｓ，３Ｈ）；０．８９（ｓ，
３Ｈ）；０．８７（ｓ，３Ｈ）．
【００５６】１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨ
ｚ）：δ（ｐｐｍ）１７１．７７（ｓ）；１７０．５７
（ｓ）；１６９．１５（ｓ）；１６７．８０（ｓ）；１
６７．３５（ｓ）；１６２．９９（ｓ）；１６２．３４
（ｓ）；１４５．４３（ｓ）；１４３．６６（ｓ）；１
４１．１１（ｓ）；１４１．１１（ｄ）；１３６．６５
（ｓ）；１３０．４３（ｄ）；１２４．７４（ｄ）；１
０６．５４（ｄ）；７２．１７（ｓ）；６３．７２
（ｔ）；６１．０７（ｄ）；６０．８７（ｄ）；５７．
１４（ｄ）；５６．０６（ｑ）；５２．３０（ｄ）；４
８．９７（ｔ）；４１．９７（ｔ）；３４．８５
（ｑ）；３４．２１（ｄ）；３２．５９（ｑ）；２９．
６８（ｔ）；２９．４５（ｔ）；２８．８５（ｑ）；２
６．１８（ｔ）；２５．５３（ｑ）；２５．２６
（ｑ）；２２．３７（ｑ）；２２．１７（ｑ）．
【００５７】生産菌：本発明の抗生物質は、抗生物質を
生産することができるミクロモノスポラ属の一つの菌株
を醗酵培養することによって製造することができる。好
ましい生産菌は、ここでミクロモノスポラＣ３９５００
と称されるミクロモノスポラ属の新規な菌株である。Ｃ
３９５００菌株の生物学的に純粋な菌株は、メリーラン
ド州（Ｍａｒｙｌａｎｄ），ロックビル（Ｒｏｃｋｖｉ
ｌｌｅ）所在のアメリカンタイプカルチャーコレクショ
ン（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃ
ｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ））に、「特許出願のた
めの微生物の寄託の国際的な認知に関するブタペスト条
約（ＢＵＤＡＰＥＳＴ ＴＲＥＡＴＹ ＯＮ ＴＨＥ
ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＲＥＣＯＧＮＩＴＩＯＮ
ＯＦ ＴＨＥＤＥＰＯＳＩＴ ＯＦ ＭＩＣＲＯＯＲ
ＧＡＮＩＳＭＳ ＦＯＲ ＴＨＥ ＰＵＲＰＯＳＥＳ
ＯＦ ＰＡＴＥＮＴ）」に基づいて寄託されている。
又、寄託された微生物の一般提供の規制は、本明細書が
特許として承認された後、永久に解除されることになる
であろう。本菌株の寄託番号は、ＡＴＣＣ５５０１１で
ある。Ｃ３９５００菌株の特性は、以下に述べられてい
る。
【００５８】（ａ） 培養における特徴 Ｃ３９５００菌株の特徴は、放線菌について記載されて
いる培養及び形態学に使用されている２２種の培地によ
って観察された。酵母エキス−麦芽エキス寒天培地（Ｉ
ＳＰ培地Ｎｏ．２）、０．１５％ＣａＣＯ３を補添した
ＩＳＰ培地Ｎｏ．２、ＡＴＣＣ培地Ｎｏ．５（胞子形成
寒天）、ＡＴＣＣ培地Ｎｏ．１７２（Ｎｚアミン、可溶
性デンプン及びグルコース補添）、及び改良ベネット培
地では生育は良好であった。エマーソン寒天、及び無機
塩−デンプン寒天（ＩＳＰ培地Ｎｏ．４）では生育はや
や良好であった。トリプチケース大豆栄養培地、オート
ミール硝酸塩培地、ツェペック培地、グルコース・アス
パラギン培地、マルトース・トリプトン培地、ペプトン
・鉄培地、キサンチン培地、トマトジュース培地、グリ
セロール・アスパラギン培地（ＩＳＰ培地Ｎｏ．５）、
カゼイン・デンプン培地、放線菌単離培地、チロシン培
地、ポテト・キャロット培地、及びポテト・デキストロ
ーズ培地には、殆ど、又は全く生育しなかった。
【００５９】（ｂ） 生理学的特徴：Ｃ３９５００菌株
の炭素利用性は、種々の炭素源（１％）で補足されたル
ウデマン寒天培地を使用し、２８℃で２週間培養した後
に測定された。Ｃ３９５００菌株は、グルコース、ガラ
クトース、ラクトース、トレハロース、セロビオース、
マンノース、ラムノース、及びキシロースが利用される
ことが判明した。アラビノース、サリシン、ダルシトー
ル、グリセロール、メリビオース、ラフィノース、メレ
ジトース、イノシトール、及びソルビトールの利用は、
疑わしいものであった。リボース、シュークロース、及
びマンニトールは炭素源として生育に関与するものでは
なっかった。
【００６０】本菌株が生育する温度範囲を測定するため
に、温度を徐々に上げる培養器を用いた。生育の為の温
度範囲は、２３℃から４３℃であり、最も好適な範囲は
２８℃から３８℃の範囲であった。
【００６１】（ｃ） 形態：Ｃ３９５００菌株そのまま
の微生物形態は、種々の培地で観察された。開放型クモ
の巣状芽胞形成、単軸で支えられた単胞子、フィラメン
ト状菌糸上に直接支えられた単胞子及び単胞子のクラス
ター、これら全てが観察された。
【００６２】（ｄ） 細胞壁構成：６Ｎ塩酸で加水分解
し、乾燥した細胞についてセルロース薄層クロマトグラ
フィーを行った。Ｃ３９５００菌株は、ジアミノピメリ
ン酸のメソ異性体を含有することが確認された。
【００６３】Ｃ３９５００菌株の上記の特徴は、この菌
株がミクロモノスポラ（Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒ
ａ）であることを示唆している。
【００６４】抗生物質の生産：本発明の抗生物質は、ミ
クロモノスポラの抗生物質生産株、好ましくはＣ３９５
００菌株（ＡＴＣＣ５５０１１）として特徴づけられる
ミクロモノスポラ菌株、又はその変異株または変種株
を、通常の水性栄養培地中で醗酵培養することによって
製造される。この菌株は、既知の放線菌用の栄養源、例
えば資化性の炭素源、窒素源、及び任意の無機塩、及び
他の生育源を含んだ栄養培地中で生育させる。限られた
量を製造する場合には、表面培地や瓶培地が使用される
が、大量の抗生物質を製造する場合は、深部通気条件が
好適である。他の放線菌に通常用いられる方法が、本発
明に適用することが可能である。
【００６５】栄養培地は、グルコース、ラクトース、ガ
ラクトース、フルクトース、マンノース、ラムノース、
及び可溶性澱粉などのような適宜な炭素源を含有する。
資化性窒素源としては、魚粉、ファルマメディア、酵母
エキス、バクトリバー、ペプトン、ピーナッツ粉、綿実
粉、又はコーンスティープ精などが用いられる。ナトリ
ウムイオン、カリウムイオン、アンモニウムイオン、カ
ルシウムイオン、リン酸イオン、硫酸イオン、クロルイ
オン、ブロムイオン、硝酸イオン、炭酸イオンなどのイ
オンを与える為に、培地中に栄養無機塩を加えてもよ
い。もし必要ならば、銅、マンガン、鉄、亜鉛、などの
ような微量元素を、培地に加えても良い。或いはこれら
の元素は、培地の他の成分の不純物として存在する場合
もある。Ｌ−バリンを培地に加えると、ＢＭＹ−４５０
１２の生産が増大することもまた観察された。
【００６６】抗生物質の生産は、生産菌の満足な生育に
役立つ温度、例えば２３℃から４３℃の範囲で、好まし
くは２８℃から３８℃の範囲、最も好ましくは２８℃で
成就する事が出来る。醗酵培養は、フラスコ、または実
験室用、或いはいろいろな容量の工業用醗酵培養装置で
行うことが出来る。タンク醗酵培養を行う場合は、生産
菌株のスラントまたは凍結乾燥菌体を少量の培地に接種
した栄養培地中の増殖用接種材料を用意することが望ま
しい。この方法で増殖可能な、また活性な接種材料を得
た後、この接種材料を、本発明による抗生物質を大量生
産するための生産培地を充填した醗酵培養タンクに無菌
的に移す。増殖用接種材料を調製した醗酵培地は、生産
菌が良好に生育するものである限り、タンク培養に使用
する培地と同じであってもよいし、又違うものであって
もよい。更に、攪拌はプロペラ式攪拌機で行ってもよ
い。若し必要ならば、消泡剤として、ラード、又はシリ
コン油を加えてもよい。抗生物質の生産過程は高速液体
クロマトグラフィー、または通常の生物学的検定法で監
視することが出来る。
【００６７】本発明の抗生物質を製造するために、Ｃ３
９５００菌株が好適に用いられるが、本発明は、特別な
Ｃ３９５００菌株の使用、或いは上記に述べた事柄を満
たす菌株に限定するものでないことを、理解すべきであ
る。他の抗生物質生産菌、或いは上記の菌株を、例えば
Ｘ線照射、紫外線照射、ナイトロジェンマスタード処
理、ファージ処理などの既知の処理を行うことによって
得られる該菌株の突然変異株を含めることを特に意とし
ている。
【００６８】本発明の抗生物質は、醗酵培地から溶媒に
よる抽出、様々なクロマトグラフ技術のような通常の操
作方法による単離、更に精製をする事が出来る。本発明
の一つの好ましい単離／精製工程の説明は、実施例５で
示されている。
【００６９】生物学的活性：本発明の抗生物質は、移植
可能なＰ３８８ネズミ白血病に対して、米国国立癌研究
所（ＮＣＩ）のプロトコール（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍ
ｏｔｈｅｒａｐｙＲｅｐｏｒｔ，Ｐａｒｔ ３，３巻，
１−１０３頁，１９７２年参照）に通常従って評価され
た。ＣＤＦ１雌マウスに、Ｐ３８８の１０６個の腹水細
胞を腹腔内に移植し、試験化合物の種々の用量で処理し
た。化合物は腫瘍細胞を移植した後の日から始め、腹腔
内に一日一回５日間投与した。薬剤処置群の中間延命時
間の生理食塩水処理コントロール群のそれに対する比を
算定し、％Ｔ／Ｃで表した。％Ｔ／Ｃ値が１２５以上の
化合物は、有意な抗腫瘍活性を示すものであると考えら
れる。本発明の抗生物質のＰ３８８に対する結果は以下
の表に示されている。
【００７０】
【表１】
【００７１】ｉｖ／ｉｖＰ３８８白血病プロトコール
（白血病細胞を移し、試験薬を静脈内投与すること以外
は、上記のプロトコールと同様である）による試験で
は、ＢＭＹ−４５０１２は、０．０１０ｍｇ／ｋｇ／用
量で最高％Ｔ／Ｃは１１３であった。
【００７２】ＢＭＹ−４５０１２はまたマウスのマジソ
ン１０９肺癌モデル（Ｍ１０９）について通常、Ｗ．ロ
ーズ（Ｒｏｓｅ）による「抗腫瘍剤のスクリーニングの
ためのモデルとしてのマジソン１０９肺癌の評価（Ｅｖ
ａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｄｉｓｏｎ １０９ Ｌ
ｕｎｇ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｓ ａ Ｍｏｄｅｌｆ
ｏｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｄｒ
ｕｇｓ）」，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅ
ｐｏｒｔ，６５，Ｎｏ．３−４，２９９頁（１９８１）
に報告されたプロトコールに従って評価をおこなった。
簡単に述べると、ＣＤＦ１雌マウスに、Ｍ１０９肺癌
（ｗ／ｖ）の２％ブライを腹腔（ｉｐ）で０．５ｍｌ、
又は皮下（ｓｃ）で０．１ｍｌを移植した。腫瘍細胞を
移植した後、試験化合物をいろいろな用量で、２日目、
６日目、１０日目に、マウス群に、腹腔内に（ｉｐ腫瘍
移植群に対して）、或いは皮下に（ｓｃ腫瘍移植群に対
して）投与した。中間生存時間、および％Ｔ／Ｃ値は、
前に記したようにして計算した。ｉｐ／ｉｐモデル（ｉ
ｐ腫瘍細胞移植／ｉｐ被検体投与）においては、ＢＭＹ
−４５０１２は０．０５ｍｇ／ｋｇ／用量で、最高％Ｔ
／Ｃは１３１であり、一方ｓｃ／ｉｖモデル（ｓｃ腫瘍
細胞移植／ｉｖ被検体投与）では、この化合物は有意な
活性を示さなかった。
【００７３】上に掲げたマウスの抗腫瘍活性のデータに
よって示唆されるように、本発明の化合物は、Ｐ３８８
白血病及びマジソン１０９肺癌のような哺乳動物悪性腫
瘍を抑制する抗腫瘍剤として有用である。
【００７４】本発明はその範囲内として、腫瘍を阻害す
るに効果的な量の式（Ｉ）の抗生物質と、不活性な、薬
理学的に許容される担体又は希釈剤との組み合わせによ
る製剤を包含するものである。そのような製剤は又、他
の活性な抗腫瘍剤を含有していてもよく、所望の投与経
路に対して適宜な薬理学的剤形にすることができる。そ
の様な剤形の例として、経口投与用の固形剤としては、
例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤であ
り、経口用の液体剤としては、溶液剤、懸濁剤、シロッ
プ剤、或いはエリキシル剤であり、非経口用製剤として
は、滅菌溶液剤、懸濁剤、又は乳化剤である。これらは
滅菌固体組成として製造され、使用直前に、滅菌水、生
理食塩水、或いはその他の注射可能な滅菌溶剤に溶解す
るものであってもよい。
【００７５】抗腫瘍剤として使用するには本発明の化合
物は、他の既知の抗腫瘍剤で成されると同様な方法で投
与される。哺乳動物宿主に投与される式（Ｉ）の化合物
の最良の用量及び処方は、この分野を熟知したものによ
って、容易に確かめることが出来る。勿論、実際に使用
される用量は、特別な製剤組成、投与の形式、及び特定
の症状、治療を受ける宿主および病状に従って変わるこ
とが理解されよう。年齢、体重、性別、食事、投与の時
間、投与の経路、排泄の速度、患者の容態、薬剤の組み
合わせ、反応の感受性及び病状の重篤性のような、薬剤
の活性に影響を与える多くの要素に考慮が払われなけれ
ばならないであろう。
【００７６】本発明は、以下の実施例によって説明され
るが、これらの実施例は、本発明の範囲を限定すること
を意としたものと解釈すべきではない。
【００７７】
【実施例】
実施例１： ミクロモノスポラＣ３９５００菌株の凍結
保存カルチャーの製造 ミクロモノスポラＣ３９５００菌株は、凍結保存カルチ
ャーとして、レブコ（Ｒｅｖｃｏ）超低温冷凍機中、−
８０℃で保存された。凍結保存カルチャーを調製するた
めに、Ｃ３９５００菌株を、以下に示す組成をもつ酵母
エキス−麦芽エキス寒天（０．５％炭酸カルシウムを補
足）の試験管内のスラント上で生育させた： デキストロース ４．０ｇ 酵母エキス ４．０ｇ 麦芽エキス １０．０ｇ 炭酸カルシウム １．５ｇ 寒天 １５．０ｇ 脱イオン水 適量を加え全量を１リットル
とする
【００７８】この寒天スラントは、２８℃で、７−１０
日間培養した。増殖カルチャーは、スラント培地の生育
した表層を滅菌的に、下記の組成をもつ１００ｍｌの滅
菌された増殖培地を充填した５００ｍｌエーレンマイヤ
ーフラスコに移すことにより調製した： ラクトース １０ｇ 可溶性デンプン ３０ｇ 魚粉 １０ｇ 硫酸カルシウム ６ｇ 炭酸カルシウム ３ｇ 脱イオン水 適量を加え全量を１リットル
とする
【００７９】この増殖カルチャーは、２５０回転／分に
セットした回転式振盪装置上で２８℃、７２時間醗酵培
養した。この増殖カルチャーは、同量の、以下の組成を
有する凍結保存溶液と混合した： シュークロース １００ｇ グリセロール ２００ｇ 脱イオン水 適量を加え全量を１リットル
とする
【００８０】この混合物の４ｍｌを、凍結保存試験管
（５ｍｌ容量，コーニング社製）に移し、ドライアイス
−アセトン浴中で凍結した。凍結した増殖用カルチャー
は、それからレブコ超低温冷凍機中で−８０℃で保存し
た。
【００８１】実施例２： ミクロモノスポラＣ３９５０
０菌株の増殖用カルチャーの調製 増殖用カルチャーは、凍結保存カルチャーの４ｍｌを、
凍結保存増殖カルチャーと同じ組成をもつ滅菌増殖培地
を１００ｍｌ充填された５００ｍｌのエーレンマイヤー
フラスコに移すことによって調製した。Ｃ３９５００菌
株は、２８℃で７２時間、２５０回転／分にセットした
回転式振盪装置上で発酵培養した。
【００８２】実施例３： 振盪フラスコカルチャー中で
の抗生物質の発酵培養生産 実施例２の増殖用カルチャー４ｍｌを、それぞれ製造培
地１００ｍｌの入った５００ｍｌのエーレンマイヤーフ
ラスコに接種した。製造用カルチャーは、２５０回転／
分にセットした回転式振盪装置上で２８℃で発酵培養し
た。抗生物質の生産は、ＨＰＬＣで監視した。発酵培養
６日目の、それぞれの培地の抗生物質の生産量は下記の
表のようであった：
【００８３】
【表２】
【００８４】製造培地Ａ： グルコース １０ｇ 可溶性デンプン ３０ｇ ファルマメディア １０ｇ（トレイダーズプ
ロテイン社） 脱苦味ブリュワー酵母 ５ｇ（ユニバーサルフ
ード社、Ｎｕｔｒｅｘ） 硫酸カルシウム ６ｇ 炭酸カルシウム ３ｇ 脱イオン水 適量、全量を１リットル
とする 製造培地Ｂ： 製造培地ＡにＬ−バリン（１ｇ／ｌ）を補足 製造培地Ｃ： グルコース １０ｇ 可溶性デンプン ３０ｇ バクトリバー １０ｇ（ディフコ社） 硫酸カルシウム ６ｇ 炭酸カルシウム ５ｇ 脱イオン水 適量、全量を１リットル
とする
【００８５】実施例４： 醗酵培養タンク中のＢＭＹ−
２１５０２の発酵生産 増殖用カルチャー（１００ｍｌ）は、実施例２に記載し
たと同様にして調製した。２０ｍｌの増殖用カルチャー
を、同じ増殖用培地４００ｍｌを充填した２ｌエーレン
マイヤーフラスコに移した。三つの増殖用カルチャーを
合わせ、実施例３記載の生産培地Ｂを３０ｌ充填したビ
オラフイッテ培養タンク（公称５０ｌ容量）に無菌的に
接種した。醗酵培養は、２８℃、通気０．７容量／分、
攪拌２５０回転／分で行った。抗生物質の生産は、発酵
培養６日目、ＨＰＬＣ分析で評定し、その結果は以下の
ようであった： ＢＭＹ−４５０１２ ４０１ μｇ／ｍｌ ＢＭＹ−４６４０４ ５．９μｇ／ｍｌ ＢＭＹ−４６４０５ ０ ＢＭＹ−４６４０７ ０ ＢＭＹ−４６４０８ ０ ＢＭＹ−４６５７２ １４．６μｇ／ｍｌ ＢＭＳ−１８１０６０ ０
【００８６】実施例５： 抗生物質の単離及び精製（ａ） 粗抽出物Ａの製造 未処理の醗酵培養ブロス（３０ｌ）を同量の酢酸エチル
（３０ｌ）とをポリプロピレンタンク中で混合し、空気
攪拌装置（ファウセット社製、リッジフィールド、オハ
イオ州；型式＃１０１Ａ）で１時間攪拌した。ダイカラ
イト（グレフコ社製、トレンス、カリフォルニア州）を
スコップ４杯（約２ｋｇ）を加えて混合した。この混合
物をアメテック１２″センタースラングバスケット遠心
分離機（型式＃８４）を用いて濾過した。濾液は不均一
な相となり、漸次分離した。有機相である酢酸エチル相
を、ブッキイＲ１７５ＥＸ回転蒸発装置で減圧下濃縮
し、３６．６ｇの黒褐色の残渣Ａを得た。
【００８７】（ｂ） 残渣Ａのダイカライトクロマトグ
ラフィー 残渣Ａ （３６．６ｇ）、クロロホルム／メタノール
（２：１）の混合溶媒１００ｍｌ、及びダイカライト
（１００ｇ）のスラリーを、５００ｍｌの丸底フラスコ
中で調製した。よく混合した後、このスラリーを、回転
蒸発装置中で減圧下濃縮乾固した。得られた残渣は、ダ
イカライト２５ｇをつめたガラスフィルター（直径７ｃ
ｍ×高さ１０ｃｍ）に加えた。やや圧力を加え、以下の
溶離剤系をもちいて溶出した；ヘキサン（１ｌ）、２０
％アセトン／ヘキサン（５００ｍｌ）トルエン（１
ｌ）、クロロホルム（１ｌ）、酢酸エチル（１ｌ）、及
びメタノール（５００ｍｌ）。クロロホルム溶離液を回
転蒸発装置で減圧下濃縮乾固し、９．４ｇの残渣Ｂを得
た。
【００８８】（ｃ） 残渣Ｂの減圧液体クロマトグラフ
ィー ディスクを溶融したガラスフィルター（コンテス科学ガ
ラス製品Ｋ−９５４１００ブッフナ−ロート、Ｍポアサ
イズ；１０−１５ミクロン、直径４．５ｃｍ×高さ１０
ｃｍ）に、ＴＬＣ級のシリカゲル（シリカゲル６０、カ
タログ＃７７３０、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社製、ダルム市、ド
イツ）を３０ｇ、５ｃｍの高さに乾燥充填した。この吸
着剤を軽く叩いて均し、つづいて吸引して均一な、緻密
な、固いパックにした。吸引を止め、クロロホルム（１
００ｍｌ）を吸着剤の表面に加えた。再び吸引し、カラ
ムを吸引乾燥した。
【００８９】残渣Ｂ（９．４ｇ）を少量のシリカゲルに
前吸着し、カラムのトップに均等に装着した。穏やかに
吸引しながら以下の溶離系で溶離を始めた；ヘキサン／
クロロホルム（１：１）、クロロホルム、１％クロロホ
ルム中メタノール、３％クロロホルム中メタノール、４
％クロロホルム中メタノール、５％クロロホルム中メタ
ノール及び１０％クロロホルム中メタノールをそれぞれ
５００ｍｌづつ。分画を監視する薄層クロマトグラフィ
（メルク社製シリカゲル６０ Ｆ−２５４プレート
（２．５ｃｍ×１０ｃｍ×０．２５ｍｍ、メタノール／
クロロホルム（１：９）、ＵＶ：２５４ｎｍ及び３６６
ｎｍ）は、１％クロロホルム中メタノール溶離液が、Ｒ
ｆ値０．６のゾーンが最も多いことを示し、このゾーン
は、短波長及び長波長の紫外線照射で、それぞれ紫色、
及び強い青色の蛍光を示した。１％クロロホルム中メタ
ノール溶離液を減圧濃縮して残渣Ｃ（２．９６ｇ）を
得、このものを酢酸エチルより再結晶して無色固体を得
た。
【００９０】（ｄ） 残渣Ｃの分別ＨＰＬＣ 残渣Ｃの試料の分析ＨＰＬＣによる試験では、残渣Ｃ
は、一つの主成分（４２％，ＢＭＹ−４５０１２）と数
種の少量の類似化合物より成っていることを示してい
た。それ故、これらの成分をそれぞれ分割する為にセミ
プレパラティブＨＰＬＣを用いた。セミプレパラティブ
ＨＰＬＣシステムは、ウオーターズ社製，６００Ｅ多種
溶媒系；ナウエル社製、型式８７全波長検出器；島津社
製、ＣＲ５０１クロマトパック積分器；ウオーターズア
ソシエイツ社製、形式Ｕ６Ｋ注入器（２ｍｌのサンプル
ループ付き）より構成されている。使用したカラムは設
定した条件によって、ウオーターズＲＣＭ ２５×１０
ｃｍカートリッジカラム（分別用カラム）か、又はゾル
バックスＲｘＣ１８（９．４×２５０ｍｍ）であった。
溶離液は、（ｉ） 水（０．１Ｍ酢酸アンモニウム）１
部、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）４部、メタノール
（ＭｅＯＨ）１部、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１
部、か又は、（ｉｉ） 水５５部、アセトニトリル２５
部、テトラヒドロフラン２０部のいずれかを、ピークの
分離がベストである条件に応じて、７ｍｌ／分、又は８
ｍｌ／分、又は１０ｍｌ／分の流速でポンプで輸送し
た。ＨＰＬＣは全ての分離物について３２０ｎｍの吸収
によって監視した。
【００９１】ウオーターズＲＣＭ ２５×３０カートリ
ッジカラム（３−セグメントカラム、μボンダパックＣ
１８，１０μ、１２５Åポアサイズ）を、０．１Ｍ酢酸
アンモニウム４部、アセトニトリル４部、メタノール１
部、テトラヒドロフラン１部よりなる移動相で平衡にし
た。平衡（５−カラム量）にした後に、残渣Ｃ（２５０
ｍｇ、ＴＨＦ／ＤＭＳＯ ７００μｌに溶解）をカラム
にインジェクトした。ＨＰＬＣ分割は、ＵＶ３２０ｎｍ
で監視し、８個の組成物に対応したピークを分割して集
めた。さらに、粗混合物をインジェクトし、同じピーク
をそれぞれ集めた。溶離物はクロロホルムで抽出し、溶
媒は減圧下留去すると無色固体が得られた。ＢＭＹ−４
６４０７は、カラムから溶離した最初の化合物であっ
た。つづいてＢＭＹ−４６５７２、ＢＭＳ−１８１０６
０−１０、ＢＭＹ−４６４０８、ＢＭＹ−４５０１２、
ＢＭＹ−４６４０４、及びＢＭＹ−４６４０５がこの順
番で溶離した。
【００９２】単離した化合物は、更に以下の工程及び条
件に基づいたＨＰＬＣによって精製した。化合物の試料
をジメチルスルホキシド：テトラヒドロフラン（１：
１）に溶解（試料約１ｍｇ／溶媒１０μｌ）し、移動相
で平衡にしたＨＰＬＣカラムに注入した。所望の化合物
を含んだ分画を集め、クロロホルムで抽出し、溶媒を留
去すると分析的に純粋な化合物が得られた。
【００９３】
【表３】
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｒ 1:29） (72)発明者 ジェームス エイ マトソン アメリカ合衆国コネチカット州 06410 チエシャー ウォリングフォード ロード 475 (72)発明者 キン シング ラム アメリカ合衆国コネチカット州 06473 ノースヘブン サラ サークル 33 (72)発明者 ドナルド アール ガスタブソン アメリカ合衆国コネチカット州 06790 トリントン クリアビュー アベニュー 413 (72)発明者 グレイス エイ ヘスラー アメリカ合衆国コネチカット州 06405 ブランフォード フローレンス ロード 125−２ビー (72)発明者 ロナルド エル ベリー アメリカ合衆国コネチカット州 06471 ノースブランフォード ブランフォード ロード 473， 229

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｒ１は２−メチルプロパノイル基であり、そし
    てＲ２は２−メチルプロパノイル基、プロパノイル基で
    あるか、又はアセチル基である；又は、Ｒ１が３−メチ
    ルブタノイル基であり、そしてＲ２が２−メチルプロパ
    ノイル基であるか、又は３−メチルブタノイル基であ
    る；又は、Ｒ１がプロパノイル基であり、そしてＲ２が
    アセチル基であるか、又はプロパノイル基である）の構
    造で表される化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ１が２−メチルプロパノイル基であ
    り、そしてＲ２が２−メチルプロパノイル基である請求
    項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ１が２−メチルプロパノイル基であ
    り、そしてＲ２がプロパノイル基である請求項１記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ１が２−メチルプロパノイル基であ
    り、そしてＲ２がアセチル基である請求項１記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 Ｒ１が３−メチルブタノイル基であり、
    そしてＲ２が２−メチルプロバノイル基である請求項１
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ１が３−メチルブタノイル基であり、
    そしてＲ２が３−メチルブタノイル基である請求項１記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ１がプロパノイル基であり、そしてＲ
    ２がアセチル基である請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ１がプロパノイル基であり、そしてＲ
    ２がプロパノイル基である請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ミクロモノスポラＣ３９５００菌株また
    は抗腫瘍抗生物質を産生するその変異菌株を資化性の炭
    素源、窒素源を含む水性の栄養培地中で、深部通気の条
    件下で醗酵培養し、該抗生物質を該培地より単離するこ
    とを包含する請求項１記載の化合物の製造法。
  10. 【請求項１０】 該醗酵培地がＬ−バリンを含有するも
    のである請求項９記載の製造法。
  11. 【請求項１１】 生物学的に純粋な、アメカンタイプカ
    ルチャーコレクション寄託番号ＡＴＣＣ５５０１１であ
    るミクロモノスポラＣ３９５００菌株。
  12. 【請求項１２】 抗腫瘍効果を発揮するに十分な量の請
    求項１記載の化合物と薬理学的に許容される担体よりな
    る薬理学的製剤。
JP6321797A 1993-11-23 1994-11-18 抗腫瘍抗生物質 Pending JPH07233193A (ja)

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US4451456A (en) * 1979-04-02 1984-05-29 Bristol-Myers Company Antitumor antibacterial agents
AU566569B2 (en) * 1983-01-31 1987-10-22 Bristol-Myers Company Luzopeptin e2
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AU682543B2 (en) 1997-10-09
AU7895794A (en) 1995-06-01
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