NO300812B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av antitumorsubstans BE-13793C, samt biologisk ren kultur istand til å frembringe denne - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av antitumorsubstans BE-13793C, samt biologisk ren kultur istand til å frembringe denne Download PDFInfo
- Publication number
- NO300812B1 NO300812B1 NO920614A NO920614A NO300812B1 NO 300812 B1 NO300812 B1 NO 300812B1 NO 920614 A NO920614 A NO 920614A NO 920614 A NO920614 A NO 920614A NO 300812 B1 NO300812 B1 NO 300812B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- substance
- antitumor
- culture
- antitumor substance
- pure culture
- Prior art date
Links
- FETFZHLVPOJEBR-UHFFFAOYSA-N 133805-03-5 Chemical compound N1C2=C3NC4=C(O)C=CC=C4C3=C(C(=O)NC3=O)C3=C2C2=C1C(O)=CC=C2 FETFZHLVPOJEBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 84
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims abstract description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 13
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 13
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 12
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 9
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 7
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 3
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 3
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical class [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241001495137 Streptomyces mobaraensis Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 2
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 2
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 2
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical class [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000544912 Melanoides Species 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical class [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine Chemical compound O=NN(C)C(=N)N[N+]([O-])=O VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 241001558929 Sclerotium <basidiomycota> Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical class N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Chemical class 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical class [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Chemical class 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical class [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012533 medium component Substances 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Chemical class 0.000 description 1
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003377 silicon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011426 transformation method Methods 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
- C12P17/182—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/625—Streptoverticillium
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/908—Streptovirticillium
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av antitumorsubstans BE-13793C eller et farma-søytisk tålbart salt derav. Videre vedrører oppfinnelsen en biologisk ren kultur som er istand til å frembringe antitumorsubstansen BE-13793C ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av en ny forbindelse med medisinsk betydning. Mer spesielt vedrører oppfinnelsen fremstilling av en ny substans som inhiberer vekst og formering av tumorceller og utøver en antitumorvirkning.
Innenfor feltet med cancerkjemoterapi har det i klinisk praksis vært anvendt en rekke forskjellige mikrobielle metabolitter som f.eks. bleomyciner eller adriamycin. Mange av disse substanser er imidlertid ikke tilstrekkelig effektive for mange av de tumorene som påtreffes klinisk og videre har ervervelsen av tumorcellenes motstand overfor disse medika-menter, som stadig er blitt tydeligere, forstyrret deres anvendelse i kliniske tilfeller (the Proceedings of the 47th Congress of the Japanese Cancer Association, sidene 12 til
15, 1988).
Under disse forhold er det selvfølgelig et konstant behov for utvikling av nye anticancermidler. Et sterkt behov eksi-sterer således for en substans som ville overvinne motstanden til de forskjellige typer tumorer overfor de eksisterende anticancermidler og være effektive selv i de tilfeller som ikke responderer på anticancermedikamentene som hittil har vært tilgjengelig.
Det ble i oppfinnelsens sammenheng undersøkt en rekke forskjellige mikrobielle metabolitter i leting etter mulige antitumormidler og som et resultat ble det funnet at en ny forbindelse med den i det følgende angitte formel har en utmerket antitumoraktivitet. Den foreliggende oppfinnelse er basert på disse forhold.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av antitumorsubstans BE-13793C eller et farmasøytisk tålbart salt derav, med strukturformel:
som er kjennetegnet ved å dyrke mikroorganismen Streptoverticillium sp. BA-13793, FERM P-10489, eller mutanter derav med vesentlig de samme morfologiske og biokjemiske egenskaper som er istand til å frembringe den nevnte antitumorsubstans BE-13793C i et næringsmedium inneholdende en karbonkilde, nitrogenkilde og uorganiske salter under aerobe betingelser ved en temperatur på 20-37°C, en pH-verdi på 4-8 og i 24-192 timer, og isolere den således akkumulerte antitumorsubstans BE-13793C.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en biologisk ren kultur, som er kjennetegnet ved at den er Streptoverticillium sp. BA-13793, FERM P-10489, hvilken er istand til å frembringe ant i tumor substans en BE-13793C ved hjelp av fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen.
De fysisk-kjemiske egenskaper av den nye antitumorsubstans BE-13793C fremstilt i samsvar med den foreliggende oppfinnelse er som følger:
Fysisk- kjemiske egenskaper av BE- 13793C
Beskrivelse: et gul-orange amorft faststoff eller krystall.
Molekyl formel: c20Hll<N>3°4-
Elementæranalyse: Teoretisk C, 67,23 %; H, 3,10 %
Funnet C, 67,21 %; H, 3,12 %
Smeltepunkt:
viser ikke noe tydelig spaltningspunkt (smeltepunkt)
opp til 295°C.
• Oppløselighet:
tungtoppløselig i vann, oppløselig i metanol og meget oppløselig i et organisk løsningsmiddel som tetrahydro-furan eller dimetylsulfoksyd.
Surhet/nøytralitet/basisitet: surt.
Rf: 0,45 (fremkaller: kloroform/metanol; 5 : 1
volum/volum)
(Kieselgel 60 F254, Merck) .
Fargereaksj on:
Kaliumpermanganat: pos itiv.
Massespektrum (FAB-MS) (m/z): 357 [M]<+>
Ultrafiolett (UV) absorpsjonsspektrum (X,<Me0H>, nm) :
max
245, 298, 307, 327, 400
Infrarød (IR) absorpsjonsspektrum (v<KBr>
cm-l
3430, 3270, 1743, 1710, 1590, 1485, 1408, 1335, 1290, 1245, 1060, 815, 800, 765
%-NMR (DMSO-d6, 8 ppm) :
6,98 (2H, brd, J=7,6Hz), 7,13 (2H, t, J=7,6Hz), 8,42 (2H, br d, J=7,6Hz), 10,19 (2H, br s), 10,87 (1H, br s), 11,57 (2H, br s)
<13>C-NMR (DMSO-d6, 8 ppm):
110,9 (d), 115,2 (d) , 115,5 (s), 119,7 (s), 120,6 (s), 123,0 (s), 128,7 (s), 130,0 (s), 143,3 (s), 171,2 (s)
Biologisk aktivitet av BE- 13793C
In vitro aktivitetstester ble gjennomført for å bedømme de inhiberende virkninger av antitumorsubstansen BE-13793C på muse-tumorceller. Ved in vitro antitumoranalyse under anvendelse av P388 tumorceller ble testsubstansen først opp-løst i dimetylsulfoksyd og den oppnådde oppløsning ble seriemessig fortynnet med et cellekulturmedium inneholdende 20 % dimetylsulfoksyd (20 % volum/volum DMSO-RPMI-1640 medium). Deretter ble 2 fil av fortynningen tilsatt til 200 |Xl av et cellekulturmedium (10 % volum/volum fetalt kalveserum RPMI-1640 medium) inneholdende 2 x IO<4> eller 3 x IO<4> tumorceller. Dernest ble hver blanding inkubert ved 37°C under 5 % C02 i 72 timer. De levedyktige celler ble så telt med en Coulter-teller. Resultatet ble sammenlignet med kontrolldata. Som et resultat viste antitumorsubstansen BE-13793C en intens inhiberende virkning på veksten av P388 tumorceller. Konsentrasjonen (IC50) av antitumorsubstansen BE-13793C som bevirket 50 % inhibering på P388/S tumorcellevekst var 0,7 ILK, mens den for vekst av P388/V celler var 0,7 fiM.
P388/S cellene er vanlig anvendte muse-leukemiceller mens P388/V cellene er en stamme av P388 leukemiceller som har oppnådd motstand overfor anticancermidlet vincristin.
Videre inhiberte antitumorsubstansen BE-13793C veksten av P388/A celler som hadde oppnådd motstand overfor anticancermidlet adriamycin og 50 % inhiberende konsentrasjon (IC50) derav var 1,0 |XM.
Forbindelsen fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse benevnt BE-13793C viste en antitumoreffekt på tranplanterte Ehrlich muse-tumorceller (ascites type). Ved denne analyse ble det intraperitonealt tilført 10<6> (letal dose) tumorceller pr mus. Deretter ble testsubstansen seriemessig fortynnet og tilført intraperitonealt. Tabell 1 oppsummerer resultatene.
(Fotnoter til tabell 1)
1. Inokulat: IO<6> Ehrlich ascites cancerceller, intra-peritoneal tilførsel.
2 . Vert: ICR hunnmus.
3. Behandlingsskjema: BE-13793C ble tilført intraperitonealt en gang daglig fra den 1. til den 10. dag.
4. MST: Midlere overlevelsestid (i døgn).
5. % T/C: (Behandlet MST/kontroll MST) x 100.
6. Kriterie: Når % T/C > 125, ble testforbindelsen betraktet som at den frembragte en markert antitumoreffekt ved den spesielle dose.
Med hensyn til den akutte giftighet av antitumorsubstansen BE-13793C på ICR hunnmus ble det ikke påvist noen dødsfall den 5. dag da 100 mg/kg av den nevnte substans ble tilført intraperitonealt en gang.
Som beskrevet i det foregående inhiberer antitumorsubstansen BE-13793C fremstilt i samsvar med den foreliggende oppfinnelse markert veksten av muse-cancerceller. Den er derfor verdifull som et terapeutisk middel for pattedyr tumorer inkluderende leukemi og mange tumorer som lunge-, mage-, koloncancere og andre.
Forbindelsen fremstilt i samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan anvendes som et anticancermedikament som er i egen form eller i form av et farmasøytisk preparat omfattende en effektiv mengde av forbindelsen fremstilt i samsvar med den foreliggende oppfinnelse eventuelt sammen med en eller flere inerte og farmasøytisk tålbare bærere.
Et slikt farmasøytisk preparat kan fremstilles ved å anvende forbindelsen fremstilt i samsvar med den foreliggende oppfinnelse i kombinasjon med en inert og farmasøytisk tålbar bærer og anordnet i forskjellige doseringsformer for oral, parenteral eller topisk tilførsel. Passende doseringsformer inkluderer faste orale preparater (f.eks. tabletter, kapsler, piller, pulvere, granuler) og flytende orale preparater (f.eks. oppløsning, suspensjon, emulsjon). Videre kan det også tilveiebringes sterile preparater som blir rekonstituert senere med sterilt vann, fysiologisk saltløsning eller annet sterilt løsningsmiddel for injeksjon. Preparatet kan inne-holde 10 til 100 % (vekt/vekt) av forbindelsen fremstilt i samsvar med den foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsen fremstilt i samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan anvendes i form av et hvilket som helst av sine salter så lenge som det er farmasøytisk tålbart. Eksempler på salter inkluderer salter oppnådd ved å anvende uorganiske eller organiske baser (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhyd-roksyd, natriumhydrogenkarbonat, trietylamin eller 2-amino-etanol).
Den klinisk foretrukne dosering av forbindelsen fremstilt i samsvar med den foreliggende oppfinnelse avhenger av den spesifikke forbindelse som anvendes, type av sammensetnings-middel, tilførselshyppighet, sete for terapeutisk mål, og egenskaper av vert og tumor. Som eksempel utgjør daglig dose pr voksen person fra 10 til 500 mg for oral tilførsel og fra 10 til 100 mg for parenteral tilførsel, foretrukket intra-venøs tilførsel. Selv om tilførselshyppigheten varierer i avhengighet av tilførselsmetoden og pasientens tilstand er det vanlig tilstrekkelig å tilføre forbindelsen fremstilt i samsvar med oppfinnelsen en til fem ganger daglig.
Fremstilling av BE-13793C er beskrevet i det følgende. Mikroorganismene og mutanter derav, som anvendes ved fremstilling av antitumorsubstansen BE-13793C, er ikke begrenset så lenge de kan frembringe antitumorsubstansen BE-13793C. F.eks. kan det for dette anvendes mikroorganismestammer med følgende bakteriologiske egenskaper.
1. Morfologi:
Under et mikroskop viser stammen velutviklede lufthyfer hvorfra hvirvler er dannet med nesten konstante mellomrom. Videre iakttas 5 til 8 sekundære forgreninger med hver 5 til 8 terminale sporekjeder.
Hver spore er i form av en sylinder (0,5 x 1 til 1,5 |IM) og har en glatt overflate.
Ikke noe spesielt organ (f.eks. sporehus, flagellasporer
eller sclerotium) eller fragmentering av hyfene iakttas.
2. Dyrkingskarakteristikker:
Tabell 2 viser dyrkingskarakteristikkene på forskjellige agarplatemedia ved 28°C i 14 døgn. 3 . Veksttemperatur (gjær-malt-agar medium, 14 døgn): 12°C: Dårlig vekst og ingen dannelse av lufthyfer 20°C: Dårlig vekst og ingen dannelse av lufthyfer 28°C: God vekst og god dannelse av lufthyfer 37°C: God vekst, men dårlig dannelse av lufthyfer 45°C: Ingen vekst.
4. Fysiologiske egenskaper:
(1) Flytendegjøring av gelatin: negativ (glukose-pepton-gelatinmedium) (2) Hydrolyse av stivelse: positiv
(stivelse-uorganisk salt-agarmedium)
(3) Koagulering og peptonisering av skummet melk: negativ (skummet melkmedium)
(4) Produksjon av melanoide pigmenter: negativ
(5) Motstand mot vanlig salt: vokser ved koksaltinnhold under 4 % vekt/volum.
(gj ær-rnalt-agarmedium)
5. Utnyttelse av karbonkilder:
Følgende sukkerarter ble tilsatt til et Pridham-Gottlieb agarbasemedium og stammen dyrkes deri ved 28°C i 14 døgn. Tabell 3 viser resultatene. 6. Aminosyresammensetning av cellevegg:
LL-diaminopimelinsyre og glycin påvises.
Disse bakteriologiske egenskaper sannsynliggjør at stammen hører til slekten Streptoverticillium. Referanse til rele-vant litteratur inklusive Bergey's Manual of Determinative Bacteriology 8. utgave (1974) og Hosenkin no Dotei Jikken-ho (utgitt av The Society for Actinomycetes, Japan) viste at denne stamme er nær beslektet med Streptoverticillium mobaraense. Stammen er imidlertid forskjellig derfra ved utnyttelse av raffinose og sukrose. Videre viser Streptoverticillium mobaraense grønne hyfer på et agarmedium, hvilket er forskjellig fra den foreliggende stamme. Disse fakta indikerer at stammen er en ny stamme og den ble således benevnt Streptoverticillium sp. BA-13793.
Denne stamme er deponert i Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, Ministry of International Trade and Industry, Japan under aksesjonsnummer FERM P-10489 den 20. januar 1989, og etter omdannelse til deponering under Budapest-avtalen som FERM BP- 2785 den 1. mars 1990. For oppfinnelsens formål kan alle varianter og mutanter av den antitumorsubstans BE-13793C-produserende mikroorganisme anvendes. Slike mutanter kan avledes fra parentalstammene ved kjente metoder som bestråling med røntgen eller ultrafiolett lys, behandling med et kjemisk mutagent middel (f.eks. nitrogensennepsgass, azaserin, salpetersyrling, 2-aminopurin eller N-metyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin (NTG)), eller rutinemessige omdannelses-metoder (f.eks. å bringes i kontakt med fager, omdannelse, transduksjon eller konjugasjon).
For å fremstille antitumorsubstansen BE-13793C dyrkes den BE-13793C-produserende stamme BA-13793 i et næringsmedium under aerobe betingelser slik at det gir en dyrkingsvæske inneholdende antitumorsubstansen BE-13793C. De næringsstoffer som inkluderes i mediet kan være dem som vanlig anvendes ved dyrking av Actinomycetes. F.eks. kan karbonkilden velges blant kommersiell tilgjengelig glukose, glycerol, maltose, stivelse, sukrose, melasser, dekstrin og blandinger derav. Nitrogenkilden kan velges blant kommersielt tilgjengelig soyamel, maisglutenmel, maisstøpvæske, kjøttekstrakt, gjær-ekstrakt, bomullsfrømel, pepton, hvetekim, fiskemel, uorganiske ammoniumsalter, natriumnitrat og blandinger derav. Som uorganiske salter kan kommersielt tilgjengelig kalsiumkar-bonat, natriumklorid, kaliumklorid, magnesiumsulfat eller forskjellige sulfater anvendes alene eller i kombinasjon. I tillegg kan det om nødvendig anvendes en spormengde av et tungmetallsalt (f.eks. salter av jern, kobber, kobolt, molybden, mangan, sink). Hvis det opptrer rikelig skumming kan et antiskummiddel som f.eks. forskjellige vegetabilske oljer (som f.eks. soyaolje eller linolje), høyere alkoholer
(f.eks. oktadekanol) og forskjellige silisiumforbindelser eventuelt tilsettes til mediet. I tillegg kan andre medium-komponenter (f.eks. borforbindelser, 3-(N-morfolino)propan-sulfonsyre) anvendes så lenge som stammen kan utnytte dem slik at produksjonen av antitumorsubstansen BE-13793C fremmes.
Stammen kan dyrkes ved hjelp av de samme prosedyrer som dem som vanlig anvendes ved fremstilling av mikrobielle metabolitter. Således kan det anvendes enten fast kultur eller flytende kultur. I tilfellet med flytende kultur kan det anvendes enten stasjonærkultur, omrøringskultur, rystekultur eller neddykket aerob kultur, selv om rystekultur og neddykket aerob kultur under omrøring er særlig foretrukket. Dyrkingstemperaturen er fra 20 til 37°C, foretrukket fra 25 til 30°C. pH-verdi av mediet er fra 4 til 8. Dyrkingen gjennomføres i 24 til 192 timer, foretrukket 48 til 120 timer.
Den ønskede antitumorsubstans BE-13793C kan høstes fra dyrkingsvæsken ved en separeringsprosedyre som vanlig anvendes ved isolering av en mikrobiell metabolitt fra en dyrkingsvæske. Ettersom BE-13793C inneholdes i dyrkingsfiltratet og i cellene, kan substansen renses ved å kombinere konvensjo-nelle separeringsprosedyrer anvendt for utvinning fra et dyrkingsfiltrat og celler (f.eks. løsningsmiddelekstraksjon, ionebytterkromatografering, affinitetskromatografering, for-delingskromatografering eller gelfiltrering). Videre kan høyytelsesvæskekromatografering HPLC og tynnsj iktkromatogra-fering TLC anvendes for dette.
En foretrukket metode for separering og rensing er som følger. Dyrkingsvæsken sentrifugeres først for å isolere cellene som så ekstraheres med et organisk løsningsmiddel som f.eks. metanol eller aceton. Ekstrakten konsentreres under redusert trykk og det oppnådde konsentrat ekstraheres med et organisk løsningsmiddel som etylacetat. Denne ekstrakt konsentreres for derved å gi et råprodukt inneholdende BE-13793C. Deretter renses råproduktet f.eks. ved hjelp av kolonnekromatografering med Sephhadex LH-20. På denne måte kan BE-13793C oppnås i form av en gulorangel krystallinsk substans.
Det følgende eksempel illustrerer oppfinnelsen mer detaljert. Ved den foreliggende oppfinnelse kan det benyttes ulike kjente prosesser for produksjon, konsentrasjon, ekstraksjon og rensing som kan utøves av dem som er fagkyndige for fremstilling av BE-13793C på bakgrunn av egenskapene av BE-13793C omhandlet i denne fremstilling.
EKSEMPEL
Fire 500 ml koniske kolber hver inneholdende 100 ml av et dyrkingsmedium (pH 6,7) omfattende 0,1 % glukose, 2,0 % dekstrin, 1,0 % maisglutenmel, 0,5 % fiskemel, 0,1 % gjær-ekstrakt, 0,1 % natriumklorid, 0,05 % magnesiumsulfat, 0,05 % kalsiumklorid, 0,0002 % ferrosulfat, 0,00004 % kupriklorid, 0,00004 % manganklorid, 0,00004 % koboltklorid, 0,00008 % sinksulfat, 0,00008 % natriumborat, 0,00024 % ammonium-molybdat og 0,5 % 3-(N-mofolino)propansulfonsyre ble inokulert med Streptoverticillium BA-13793 stammen dyrket på et skråagarmedium. Hver kolbe ble så inokulert på en roterende rystemaskin (180 omdr. pr min.) ved 28°C i 72 timer. En milliliters delemengder av kulturen ble inokulert i 50 koniske kolber på hver 500 ml romfang hver inneholdende 100 ml av det ovennevnte medium og inkubert på en roterende rystemaskin (180 omdr. pr min.) ved 28°C i 120 timer. Den resulterende væske (omtrent 5 C) ble filtrert og de således oppnådde celler ble vasket med 500 ml avionisert vann. Deretter ble 2,5 C metanol tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter filtrering ble det oppnådd en metanolekstrakt. Ekstråksjonen med metanol ble gjentatt. Metanolekstraktene (omtrent 5 C) ble kombinert og konsentrert til omtrent 800 ml. Det således oppnådde konsentrat ble ekstrahert med 3 J etylacetat og etylacetetekstrakten ble konsentrert til tørrhet. Den oppnådde rest ble vasket med 500 ml kloroform. Det ble på denne måte oppnådd 720 mg av et råprodukt inneholdende BE-13793C. Dette råprodukt ble oppløst i 2 i metanol og konsentrert. Det således dannede orangefargede bunnfall ble filtrert for derved å gi 546 mg av et produkt inneholdende BE-13793C. Dette produkt ble oppløst i en løsningsmiddelblanding (metanol/tetrahydrofuran; 1:1 volum/volum) og underkastet kolonnekromatografering med bruk av Sephadex LH-20 (1,5 x 120 cm, Pharmacia) og fremkalt med metanol/tetrahydrofuran (1:1 volum/volum). BE-13793C frak-
sjonen oppnådd på denne måte ble konsentrert og ga derved 99 mg BE-13793C i form av en gulorange krystallinsk substans.
INDUSTRIELL ANVENDBARHET
Antitumorsubstansen BE-13793C fremstilt i samsvar med den foreliggende oppfinnelse inhiberer ikke bare veksten av tumorceller som ikke viser resistens til eksisterende anti-tumormedikamenter, men inhiberer også veksten av de stammer som har oppnådd resistens mot de nevnte antitumormedika-
menter. Den fremstilte forbindelse er således meget verdi-
full som et terapeutisk middel for pattedyrtumorer inkluder-
ende humane tumorer.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av ant i tumor substans BE-13793C eller et farmasøytisk tålbart salt derav, med strukturformel:
karakterisert ved å dyrke mikroorganismen Streptoverticillium sp. BA-13793, FERM P-10489, eller mutanter derav med vesentlig de samme morfologiske og biokjemiske egenskaper som er istand til å frembringe den nevnte antitumorsubstans BE-13793C i et næringsmedium inneholdende en karbonkilde, nitrogenkilde og uorganiske salter under aerobe betingelser ved en temperatur på 20-37°C, en pH-verdi på 4-8 og i 24-192 timer, og isolere den således akkumulerte antitumorsubstans BE-13793C.
2. Biologisk ren kultur,
karakterisert ved at den er Streptoverticillium sp. BA-13793, FERM P-10489, hvilken er istand til å frembringe antitumorsubstansen BE-13793C ved hjelp av fremgangsmåten ifølge krav 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9301384A SE507907C2 (sv) | 1992-02-17 | 1993-04-26 | Anläggning för kalkning av vattendrag |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7114989 | 1989-03-23 | ||
| PCT/JP1990/000812 WO1991019716A1 (en) | 1989-03-23 | 1990-06-20 | Antitumor substance be-13793c |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO920614D0 NO920614D0 (no) | 1992-02-17 |
| NO920614L NO920614L (no) | 1992-03-24 |
| NO300812B1 true NO300812B1 (no) | 1997-07-28 |
Family
ID=13452261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO920614A NO300812B1 (no) | 1989-03-23 | 1992-02-17 | Fremgangsmåte for fremstilling av antitumorsubstans BE-13793C, samt biologisk ren kultur istand til å frembringe denne |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5106864A (no) |
| EP (1) | EP0388956B1 (no) |
| JP (1) | JP3010675B2 (no) |
| KR (1) | KR0163202B1 (no) |
| AT (1) | ATE110727T1 (no) |
| AU (1) | AU634247B2 (no) |
| CA (1) | CA2012955C (no) |
| DE (1) | DE69011913T2 (no) |
| DK (1) | DK0388956T3 (no) |
| ES (1) | ES2063186T3 (no) |
| HU (1) | HU210868A9 (no) |
| NO (1) | NO300812B1 (no) |
| WO (1) | WO1991019716A1 (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0528030B1 (en) * | 1990-05-11 | 1997-09-17 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Antitumor be-13793c derivative |
| US5478813A (en) * | 1990-05-11 | 1995-12-26 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Antitumor substance BE-13793C derivatives |
| US5591842A (en) * | 1991-11-29 | 1997-01-07 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Indolopyrrolocarbazole derivatives |
| US5589365A (en) * | 1991-11-29 | 1996-12-31 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for producing glycosylated indolopyrrolocarbazole derivatives by culturing certain microorganisms |
| US5668271A (en) * | 1991-11-29 | 1997-09-16 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Indolopyrrolocarbazole derivatives |
| EP0630242B1 (en) * | 1992-03-20 | 1999-01-20 | The Wellcome Foundation Limited | Further indole derivatives with antiviral activity |
| DE4217964A1 (de) * | 1992-05-30 | 1993-12-02 | Goedecke Ag | Indolocarbazol-Imide und deren Verwendung |
| DE4243321A1 (de) * | 1992-12-21 | 1994-06-23 | Goedecke Ag | Aminosäurederivate von Heterocyclen als PKC-Inhibitoren |
| US5922860A (en) * | 1994-05-09 | 1999-07-13 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives |
| US5804564A (en) * | 1994-05-09 | 1998-09-08 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives |
| WO1995034663A1 (fr) * | 1994-06-13 | 1995-12-21 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Gene codant la glycosyl-transferase et utilisation de ce gene |
| US5808060A (en) * | 1995-12-11 | 1998-09-15 | Cephalon, Inc. | Fused isoindolones |
| WO1997029205A1 (en) * | 1996-02-07 | 1997-08-14 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Effective production method of be-13793c |
| GB9811624D0 (en) * | 1998-05-29 | 1998-07-29 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic use |
| WO2004083228A1 (ja) | 1999-09-10 | 2004-09-30 | Katsuhisa Kojiri | インドロピロロカルバゾール誘導体及び抗腫瘍剤 |
| FR2845996A1 (fr) * | 2002-10-16 | 2004-04-23 | Servier Lab | Nouveaux derives de[3,4-a:3,4-c]carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE102006038635B4 (de) * | 2006-08-19 | 2010-04-15 | Josip Marinic | Magnettonabnehmer für ein Saiteninstrument |
| JP7019601B2 (ja) | 2016-07-12 | 2022-02-15 | カリフォルニア インスティチュート オブ テクノロジー | 高密度細胞増殖と代謝産物交換のための基材 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0826037B2 (ja) * | 1987-01-22 | 1996-03-13 | 協和醗酵工業株式会社 | 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体 |
| DE3803620A1 (de) * | 1988-02-06 | 1989-08-17 | Goedecke Ag | Indolocarbazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
-
1990
- 1990-03-20 JP JP2071543A patent/JP3010675B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-21 US US07/496,701 patent/US5106864A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-22 ES ES90105439T patent/ES2063186T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-22 DE DE69011913T patent/DE69011913T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-22 DK DK90105439.5T patent/DK0388956T3/da active
- 1990-03-22 AT AT90105439T patent/ATE110727T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-22 EP EP90105439A patent/EP0388956B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-23 CA CA002012955A patent/CA2012955C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-20 KR KR1019920700375A patent/KR0163202B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-06-20 AU AU58351/90A patent/AU634247B2/en not_active Ceased
- 1990-06-20 WO PCT/JP1990/000812 patent/WO1991019716A1/ja active Application Filing
-
1992
- 1992-02-17 NO NO920614A patent/NO300812B1/no unknown
- 1992-12-04 US US07/985,955 patent/US5290698A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-23 HU HU95P/P00138P patent/HU210868A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO920614L (no) | 1992-03-24 |
| CA2012955A1 (en) | 1990-09-23 |
| WO1991019716A1 (en) | 1991-12-26 |
| EP0388956A3 (en) | 1991-10-02 |
| EP0388956B1 (en) | 1994-08-31 |
| HU210868A9 (en) | 1995-08-28 |
| KR920703597A (ko) | 1992-12-18 |
| ATE110727T1 (de) | 1994-09-15 |
| DE69011913D1 (de) | 1994-10-06 |
| NO920614D0 (no) | 1992-02-17 |
| ES2063186T3 (es) | 1995-01-01 |
| AU634247B2 (en) | 1993-02-18 |
| DE69011913T2 (de) | 1995-02-09 |
| JPH0320277A (ja) | 1991-01-29 |
| CA2012955C (en) | 2001-08-21 |
| JP3010675B2 (ja) | 2000-02-21 |
| DK0388956T3 (da) | 1994-11-14 |
| US5290698A (en) | 1994-03-01 |
| US5106864A (en) | 1992-04-21 |
| AU5835190A (en) | 1992-01-07 |
| EP0388956A2 (en) | 1990-09-26 |
| KR0163202B1 (ko) | 1998-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2006821C (en) | Substance dc 113 and production thereof | |
| NO300812B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av antitumorsubstans BE-13793C, samt biologisk ren kultur istand til å frembringe denne | |
| EP0132082B1 (en) | Antibiotic/antitumor compounds and their production | |
| JPH03215428A (ja) | Ｂｍｙ―４１９５０抗腫瘍抗生物質 | |
| EP0185456B1 (en) | Cl-1577d and cl-1577e antibiotic/antitumor compounds, their production and use | |
| EP0106341B1 (en) | Physiologically active substance p-23924, its production and use | |
| EP0139458B1 (en) | An antibiotic compound and its production | |
| EP0327009B1 (en) | WS-9326A, WS-9326B and their derivatives | |
| US5217885A (en) | Antitumor substance BE-13793C | |
| EP0139457A2 (en) | An antibiotic compound and its production | |
| CA2299269A1 (en) | Macrolides with antitumor activity | |
| US5061695A (en) | Antitumor substance be-12406 | |
| EP0332080B1 (en) | Bu-3862t antitumor antibiotic | |
| KR0177585B1 (ko) | 항종양성 물질 b e-13793c-생성 균주 | |
| JP3124373B2 (ja) | 免疫抑制物質 | |
| JP2803182B2 (ja) | 抗腫瘍性物質ｂｅ―１２２３３ | |
| US5290689A (en) | New cyclic FR-900520 microbial biotransformation agent | |
| EP0175284A2 (en) | Novel antibiotics, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5066817A (en) | Dc115a compounds produced by streptomyces sp. | |
| JPH04633B2 (no) | ||
| JPH1121263A (ja) | 抗腫瘍性物質ｂｅ−４５９８５類 | |
| HU212160B (en) | Process for producing antitumour compound be-13793c | |
| MXPA03002343A (es) | Citrulimicinas, un proceso para su produccion y su empleo como productos farmaceuticos. | |
| JPH10101676A (ja) | 抗腫瘍性物質ｂｅ−５６３８４及びその製造法 | |
| JP2000026497A (ja) | 抗腫瘍性物質ｂｅ−６０８２８及びその製造法 |