JPS6366188A - ７−〔２−（２−アミノチアゾ−ル−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオンアミド〕セフアロスポリン化合物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−３−ヒドロキシプロピオンアミド］セファロスポ
リン化合物およびその塩ならびにそれらの製造法に関す
る。

（発明の解決手段） すなわち１本発明は一般式 ［式中　Ｒ５は水素原子またはメトキシ基を。

Ｒ２は水素原子、アセトキシ基または 硫黄原子を介して結合した複素 環　　　　　　１ を意味する。］ で示される　７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−３−ヒドロキシプロピオンアミド］セファロス
ポリン化合物およびその塩ならびにそれらの製造法に関
する。

鼓に上記複素環としては、窒素原子、酸素原子または硫
黄原子から選ばれた異種原子を１〜４個含有する５員環
であって、たとえば１．２．３−オキサジアゾリル、　
　１，２．４−オキサジアゾリル。

１．３．４−オキサジアゾリル、　　１，２．３−チア
ジアゾリル、　　１，２．４−チアジアゾリル、　　１
，３．４−チアジアゾリル、ＩＨ−１，２，３−）リア
ゾリル、ＦＨ−１゜２．４−トリアゾリル、４Ｈ−１，
２，／Ｉ　−）リアゾリル。

ＩＨ−テトラゾリル等が挙げられる。これらの複素環は
：メチル基、エチル基、プロピル低級アルキル基を有し
ていてもよい。

（発明の効果） 本発明のセファロスポリン化合物［Ｉ］は，ダラム陰性
菌，ダラム陽性菌に対し．オぐれた抗菌力を有し，抗菌
剤として有用である。本発明のセファロスポリン化合物
の抗菌活性を次表に示す。

表１　（抗菌カニＭＩＣμｇ／ｍｌ） 本発明のセファロスポリン化合物［Ｉ］は，そのまま、
またはその塩として経口的あるし・は非経口的に投与さ
れる。投与量は．患者の症状。

体重などに応じて異なるが，成人で１日２５０〜３００
０　ｒｌｌｇで．３〜４回に分けて行なわれる。

投与に適した剤形は，注射剤，錠剤，カプセル剤，シロ
ップ剤等であるが，これらの剤形の調製は製剤上用いら
れる賦形剤，保存剤，安定剤などを添加し，通常の方法
によって行なわれる。

（製造法） つぎに、本発明のセファロスポリン化合物またはその塩
の製造は。

［式中　Ｒ，は水素原子またはメトキシ基を。

Ｒ２は水素原子，アセトキシ基または 硫黄原子を介して結合した複素 環を，Ｒ３は水素原子またはカル ホキシル基の保護基を 意味する。コ で示される　７−アミノセファロスポリン誘導体と式 ［式中　Ｒ４は水素原子またはアミン基の保護基を意味
する。］ で示される化合物とを反応させ，必要により保護基を除
去し，塩に導くことによって行われる。

この方法で使用される原料　７−アミノセファロスポラ
ン酸またはその誘導体［ＴＴ］は、カルボキシル基がた
とえばナトリウム、カリウム、トリエチルアミンなどの
塩として用いることができる。また、カルボキシル基の
保護基としては。

トリメチルシリル基、ベンツヒドリル基、β−メチルス
ルホニルエチル基、フェナシル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、ｔ−ブチル基、ｐ−ニトロベンジル基など緩和な
条件で遊離のカルボ１キシル基に導き得るものが用いら
れる。

また、原料化合物［ｍ］のアミン基の保護基としてはペ
プチド化学で通常使用される脱離容易な保護基であり、
たとえば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、
ｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシアセチル基、メト
キシプロピオニル基、トリチル基、ベンジルオキシカル
ボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基など
を挙げろことができる。

化合物［■］と［ｍ］との反応は、溶媒中で冷却下ない
し室温で好ましくは塩基の存在下で行なうのがよい。溶
媒は１反応に関与しないものであれば制限はないが９通
常使用されるものとしては、テトラヒドロフラン、アセ
トン、クロロホルム、メタノール、エタノール、塩化メ
チレン、塩化エチレン、アセトニトリル、酢酸エチル、
ギ酸エチル、ジメチルホルムアミドなどである。これら
の溶媒は適宜混合して用いることもできる。

また、塩基としては有機塩基、炭酸アルカリ。

または炭酸水素アルカリが挙げられるが、１−ＩＪエチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルアニリンなどの第３級ア
ミンが好適である。

原料化合物［ｍ］は、遊離カルボン酸の状態で使用され
るほか、カルボン酸の反応性誘導体として反応に供され
る。好適なものは、混合酸無水物、活性エステル、活性
アミド、酸無水物。

酸アジド等である。化合物［ｍ］を遊離の状態で作用さ
せるときは、　　Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド、　　Ｎ、Ｎ’−ジエチルカルボジイミド等の縮
合剤を使用するのが良い。

得られた化合物は、保護基を有するときはこれを除去す
る。アミン基の保護基の除去は、たとえばトリチル基、
ｔ−ブトキシカルボニル基などは、トリフルオロ酢酸の
如き酸で、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基は接
触還元によって行なわれる。カルボキシル基の保護基の
除去は、たとえばベンズヒドリル基、ｐ−メトキシベン
ジル基等は酸によって、トリメチルシリル基は水と接触
させることによって容易に行なうことができる。

こうして得られたセファロスポリン化合物［Ｉ］は慣用
される方法によって、薬理上許容される非毒性の塩に導
くことができる。たとえば、２−エチルヘキサン酸アル
カリのｎ−ブタノール溶液を加え１次に溶解性の異なる
エーテル９酢酸エチル等の有機溶媒を加えることにより
アルカリ金属塩を、ジシクロヘキシルアミン、トリエチ
ルアミン、シクロヘキシルアミン、トリメチルアミン等
の有機塩基を等量ないし少過剰量加えて反応させること
により有機塩基との塩を。

アンモニア水を加えることによりアンモニウム塩を得る
。

つぎに、実施例により本発明の製造法をさらに説明する
。

なお、実施例で使用する原料化合物３−ヒドロキシ−２
−（２−トリチルアミンチアゾール−４−イル）プロピ
オン酸の製造例を参考例として示す。

参考例　１ ２−トリチルアミノチアゾール−４−イル酢酸メチル４
．１４　ｇ　（０，０１Ｍ　）をジメチルスルホキシド
２０ｍ１にとかし、パラホルムアルデヒド（８０％純度
）４．１３１Ｔ１ｇを加え、さらにナトリウムメトキシ
ド３０ｍｇを添加して４時間室温でかきまぜる。

反応液に１００ｍｔの氷水を加え、少量の塩酸を加えて
中和した後、酢酸エチル５０ｍＺ及び３０ｍ１で各１回
抽出する。酢酸エチル層を４回水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後溶媒を留去して粗３−ヒドロキシ−
２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）プロ
ピオン酸メチル３．５ｇを得る。さらにシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー。

溶出液〔ベンゼン：酢酸エチル混液（容量比３：１）〕
を用いて精製する。

（１）元素分析値（Ｃ２１）Ｎ２４　Ｎ２０ｓ　Ｓ−３
ＡＣＨ３ＣＯＯＣ２Ｎ５として）Ｃ（％）　　Ｈ（支）
）Ｎ（％）　Ｓい）理論値　６８．８５　５，７４　５
．７４　６．５６実験値　６８．３１　５，４５　５．
７２　６．２５（１））赤外線吸収スペクトル（ｃｍ−
’）１７２５　（エステル）、　３３’２５　（０１（
）（ｉｉｉ　）核磁気共鳴スペクトル（ＣＣＤＣｌ５）
ｐｐ　：　７．２８　（１５Ｈ（Ｃ６Ｈ５）３Ｃ）６．
４８　（ＩＨＯＨ） ３．６６　（３Ｈ−Ｃ’０ＯＣＩ（３）３．８７〜３．
４　（３Ｉ（−ＣＨ−）一 Ｈ２Ｏ− 参考例　２ 参考例１で得た生成物２、Ｏｇをジオキサン５０ｍ１に
とかし、２Ｎ水酸化ナトリウム５ｍＺを加えてやや加温
する。４５°Ｃで３０分間かきまぜた後、溶媒を減圧留
去し、塩酸で酸性にしたのち、酢酸エチルで抽出する。

有機層を水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧留去し、残留物にアセトニトリルを加えて刺激を与
えると３−ヒドロキシ−２−（２−）ジチルアミノチア
ゾール−４−イル）フロピオン酸７００１Ｔ＠が結晶と
して得うレル。

（１）赤外線吸収スペクトル（ａｍ−”）１７１０　（
−ＣＯＯＨ） （１））核磁気共鳴スペクトル（ｄ、−ＤＭＳＯ）実施
例　１ （ａ）　　３−ヒドロキシ−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）プロピオン酸４３０　ｍｇをテ
トラヒドロフラン２０　ｍｌにとかし、別に７−アミノ
−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−Ｒ−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル４９４ｍｇヲジクロロメタン３０＋＋＋Ｚにとかし
た液を混合する。混合液にＮ、Ｎ’−ジシクロへキシル
カルボジイミド２０６１）１ｇを加え、室温で１時間か
きまぜる。溶媒を減圧留去したのち、ジクロロメタン５
０ｍ１．を加え、不溶のＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシル尿
素を沢去し、Ｐ液を酸、炭酸水素ナトリウム溶液及び水
の順に洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去し、残留物にエーテル３０ｍ１を加えて、１
時間かきまぜる。粉末をｆ取してエーテルで洗浄し、　
　６８０ｒｌ１ｇの７β−〔３−ヒドロキシ−２−（２
−トリチルアミンチアゾール−４−イル）プロピオンア
ミド）−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）チ
オメチル−△３−セフェムー４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステルを得る。

（１）赤外線吸収スペクトル（ｃｍ−’、　ＫＢｒ　）
１７７０　（ラクタム）、　　１７１０　（エステル）
１６６０　（アミ　ド） （１））核磁気共鳴スペクトル（ａ、−ＤＭｓｏ　）（
ｂ）　　（ａ）で得た生成物をジクロルメタン１０ｍ７
にとかし、トリフルオロ酢酸５ｍ７及びアニソール１ｍ
７の粉末をさらＫ　１０％ギ酸１０ｍ７の中に加え、５
５℃で３０分間かきまぜる。反応液を減圧乾固し。

残留分をイソプロピルエーテルで洗浄した後。

ダイヤイオンＨＰ２０（商品名）によるカラムクロマト
グラフィー精製を行って７β−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオンアミド
）−３−［：（１−メチルテトラゾール−５−イル）チ
オメチル〕−△３−セフェムー４〜カルボン酸を得る。

（１）赤外線吸収スペクトル（ａｍ−’、　ＫＢｒ　）
１７６０　（ラクタム）、　　１６６０（アミド）（１
））核磁気共鳴スヘク）　ル（ｄ６−ＤＭＳＯ）Ｎ ３・９１（３Ｈｚ、４　　　） １５一 実施例　２ ３−ヒドロキシ−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）プロピオン酸２９５１Ｔ１ｇをテトラヒド
ロフラン１０ｍｔにとかし、７−アミツセフアロスボラ
ン酸ベンズヒドリルエステル３００ｍｇを加え、さらに
Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド１４１　ｍ
ｇを加えて室温で２時間かきまぜる。

溶媒を減圧留去し、残留分にジクロロメタン５０ｍ１を
加えて不溶のＮ、　Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素をｒ去
し、Ｐ液を塩酸酸性の水で２回、炭酸水素ナトリウム溶
液で１回、塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留分にエー
テルを加えて４４０　ｍｇの３−アセトキシメチル−７
β−〔３−ヒドロキシ−２−（２−）ジチルアミノチア
ゾール−４−イル）プロピオンアミド〕−△３−セフェ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルを得る。

このエステルを実施例１と同様に処理して保護基を脱離
させ、精製して３−アセトキシメチル−７β−［２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−３−ヒドロキシプ
ロピオンアミド〕−△３−セフェム−４−カルボン酸を
得る。

（１）核磁気共鳴スペクトル（ｄ、−ＤＭＳＯ）実施例
　３ ３−ヒドロキシ−２−（２−）ジチルアミノチアゾール
−４−イル）プロピオン酸４．３０ｍｇ及び７−アミノ
デスアセトキシセファロスポラン酸ｔｅｒｔ　−ブチル
エステル２７ＯｒＩｌｇとをテトラヒドロフラン２０ｍ
１にとかし、　　Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド２０６ｍｇを加えて室温で２時間かきまぜる。反
応液を減圧留去し、残留分に酢酸エチル６０ｍＺを加え
、不溶のＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素を沢去し。

沢液を塩酸次いで炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を減圧留去し、残留分をジクロルメタン２ｍ７にと
かし、トリフルオロ酢酸４ｍｌ及びアニソール０．５　
ｍｌを加えて室温で１０分かきまぜた後、水０．５　ｍ
ｌ溶分をｆ去し、Ｐ液をピリジンでｐＨ４に調整し。

溶媒を減圧留去し、残留分にイソプロピルアルコールを
加えて沈殿を得、Ｆ取する。ダイヤイオンＨＰ２０（商
品名）を用いてカラ吠クロマトグラフィーを行って精製
して７β−（：２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−３−ヒドロキシプロピオンアミド〕−３−メチル−
△３−セフェムー４−カルボン酸を得る。

（１）赤外線吸収スペクトル（ｃｍ−’、　ＫＢｒ）１
７５５　（ラクタム） （１））核磁気共鳴スペクトル（ｄ、−ＤＭＳＯ）３．
７０（３Ｈ−ＣＨ−） 「 ＣＨ，Ｏ− 実施例　４ ３−ヒドロキシ−２−（２−）ジチルアミノチアゾール
−４−イル）プロピオン酸４３０　ｒｒｌｇと７β−ア
ミノ−７α−メトキシ−３−（１−メチルテトラゾール
−５−イル）チオメチル−へ３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル５２４■をテトラヒドロフ
ラン２０ｍｔにとかし、　Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシル
カルボジイミド２０６　ｍｇを加えて室温で３時間かき
まぜる。実施例１ａと同様の後処理をして６２０　ｍｇ
の７α−メトキシ−３−（１−メチルテトラゾール−５
−イル）チオメチル−７β−（２−（２−）ジチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン
アミド〕−△３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステルを得る。

このエステルをジクロルメタン７ｍｌにとかし。

トリフルオロ酢酸５ｍｌを加えて１０分かきまぜ２反応
液を減圧留去し、エーテルを加えて粉末としてｆ取する
。さらに８０％ギ酸１０ｍ７にこの粉末を加え、５０℃
で３０分間反応させる。溶媒を減圧乾固し、イングロビ
ルエーテルで粉末状にする。ダイヤイオンＨＰ２０（商
品名）を用いてカラムクロマトグラフィーに付し、精製
して１５０１）１ｇの７β−〔２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオンアミド〕
−７α−メトキシ−３−（１−メチルテトラゾール−５
−イル）チオメチル−△３−セフェムー４−カルボン酸
を得る。

（１）赤外線吸収スペクトル（ｃｍ−’、　ＫＢｒ　）
１７６５　（ラクタム）、１６７０（アミド）（ｉｌ）
核磁気共鳴スペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ）３．９０　（
３Ｈリ　） ＣＨ３ ３，６４（２Ｈ”メ　） 実施例　５ ３−ヒドロキシ−２−（２−）ジチルアミノチアゾール
−４−イル）プロピオン酸４３０ｍｇ　（１ｍＭ　）と
７−アミノ−３−（５−メチル１，３．４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオメチル−△３−セフェムー４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル５１０　ｍｇ（ｉ　ｍ
Ｍ　）とを無水テトラヒドロフラン２０ｍ乙に溶解させ
、　　Ｎ、Ｎ’−シフクロへキシルカルボジイミド２０
６１Ｔ１ｇ　（１ｍＭ　）を加えて室温で３時間かきま
ぜる。

反応液を減圧濃縮し、残留分に酢酸エチル４０ｍ１を加
える。不溶のＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素をＰ別し
、Ｐ液を希酸水溶液及び炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
留去し、エーテルで処理して粉末にする。粉末を沢取し
、エーテルで洗浄し。

７２０　ｍｇの７−〔３−ヒドロキシ−２−（：２−）
ジチルアミノチアゾール−４−イル）プロピオンアミド
］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−
２−イル）チオメチル−へ３−セフェム−４−カルボン
酸ペンズヒドリルエステルヲ得ル。

次にこれをトリフルオロ酢酸１５ｎ＋Ｚ及びアニソール
Ｉｎ＋Ｚとの混液に溶かし、１０分間室温でかきまぜる
。さらて水１０ｍＺを室温以下で加えた後、３０分間室
温でかきまぜる。

反応液を減圧濃縮し、エーテルを加えて器壁をこすり粉
末にする。粉末を沢過し、エーテルで洗浄する。得られ
た粉末をイソプロパツール１．０ｍ乙に懸濁させ、ピリ
ジンを加えてｐ］（４に調整し、３０分間室温でかきま
ぜる。粉末を沢取しイソプロパツールで洗浄して粗製の
７−［：２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３
−ヒドロキシプロピオンアミド］−３−（５−メチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−
へ３−セフェム−４−カルボン酸を得る。ダイヤイオン
ＨＰ２０（商品名）を用いてカラムクロマトグラフィー
を行って精製して、精製品を得る。

（１）赤外線吸収スペクトル（’ａｍ−’、　ＫＢｒ　
）１７７０　（ラクタム）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿１は水素原子またはメトキシ基を、Ｒ＿２は
   水素原子、アセトキシ基または硫黄原子を介して結合し
   た複素環を意味する。］ で表わされるセファロスポリン化合物およびその塩。
2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿１は水素原子またはメトキシ基を、Ｒ＿２は
   水素原子、アセトキシ基または硫黄原子を介し結合した
   複素環を、 Ｒ＿３は水素原子またはカルボキシル基の保護基を、意
   味する。］ で表わされる７−アミノセファロスポリン誘導体と式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿４は水素原子またはアミノ基の保護基を意味
   する。］ で示される化合物とを反応させ、必要により保護基を除
   去し、塩に導くことを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿１およびＲ＿２は前記の意味を有する。］で
   示されるセファロスポリン化合物およびその塩の製造法
   。