PT88662B

PT88662B - Processo para a preparacao de um hidrato de beta-lactama cristalino

Info

Publication number: PT88662B
Application number: PT88662A
Authority: PT
Inventors: Carol Elaine Pasini
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1987-10-06
Filing date: 1988-10-04
Publication date: 1992-12-31
Also published as: IL87905A; DE3888913D1; DK553788D0; DK553788A; YU184588A; EP0311366A1; IL87905A0; MY104063A; PH31002A; CA1334970C; AU2337288A; EP0311366B1; CN1029966C; PT88662A; BG47036A3; NO884416D0; SU1731058A3; ZA887409B; NZ226450A; NO884416L

Description

Este invento diz respeito a um mo no-hidrato novo de um antibiótico ^-lactama, mais particularmen te a uma nova forma cristalina de mono-hidrato de uma 1-carbacefalosporina.

antibiótico j3-lactama de fórmuNHz

! \/ òc ;00H em que o asterisco indica a estereoquímica absoluta R, é um no vo antibiótico potente e activo por via oral.O antibiótico é, descrito, por exemplo, na Patente dos E.U. NQ. 4.335.211. Por uma questão de brevidade , a forma anidra do composto da fórmu la anterior será referida na Série Lilly, número LY 163892.

presente invento está dirigido para o monohidrato cristalino de LY 163892. 0 mono-hidrato cris^ talino LY 163892 é um hidrato do composto original farmaceuticamente apresentável. 0 mono-hidrato cristalino é estável em uma ampla gama de humidade relativa, (isto é aproximadamente 10% até aproximadamente 70%) e especialmente na gama de humidade detectada na produção e armazenagem subsequente (aproximadamen te 30%) da forma acabada (comercial) contendo o composto. Em contraste, as formas di-, tri- e tetra-hidrato tanto perderão como ganharão água nesta gama de humidade, o que as torna indesejáveis para empregar em formulações farmacêuticas. O mono-hidrato cristalino também tem uma densidade em massa superior

-4aos outros hidratos (tal como o trihidrato e tetrahidrato) e, deste modo, é uma forma superior para empregar em cápsulas, uma vantagem importante sobre as outras formas de hidrato.

mono-hidrato cristalino LY

163892 do invento tem o seguinte modelo da difracção radioscópica em pó:

QUADRO

I/I-L

18,79	,75
12,89	,40
9,30	,80
8,42	,05
7,75	,50
7,37	,15
6,46	,32
6 ,10	,0 3
5,86	,0 3
5 ,66	,10
5,15	,25
4,84	,45
4,70	,40
4,29	1,00
4,0 6	,35
3,89	,20
3,77	,28
3,69	,37
3,53	,13

3,49	,13
3,39
3,24	,10
3,13	,0 5
3 ,0 5	,16
2,95	,03
2,90	,04
2,85	,0 6
2,77	,0 3

modelo anterior foi obtido por radiação de níquel-cobre filtrado (Cu:Ni) de comprimento =1.5418 8 . As distâncias interplanares estão na coluna desig nadas como d e as intensidades relativas na coluna .

O composto de fórmula I pode exis tir na forma de um zwitérião:,. e deve-se perceber claramente que um tal zwiterião está incluído neste invento.

mono-hidrato cristalino é um sólido branco microeristalino.

Conforme foi discutido anteriormente e ainda evidenciado pela Figura 1 no desenho anexo, o mo no-hidrato tem estabilidade superior quando comparado com as formas di-, tri- e tetrahidrato. Os dados para a Figura 1 foran colectados ao colocar-se amostras recentemente preparadas e ta radas (o teor de humidade de cada forma foi obtido por uma aná. lise normalizada de Karl Fisher) em vasos de humidade controla da, à temperatura ambiente durante um períôdo suficiente de tempo de modo, a que a equilibração ocorra (2 a 4 dias). Na a_l tura apropriada, as amostras foram removidas dos vasos e taradas de novo. Todo o peso perdido ou ganho nas amostras taradas de novo, foi atribuído à perda ou ganho de água. A percentagem de água na amostra versus a humidade relativa do vaso em que a amostra foi armazenada foi representada graficamente para cada forma de hidrato a fim de criar a Figura 1.

Este invento também proporciona um processo para a preparação do mono-hidrato cristalino do com posto de Fórmula (I), o qual compreende ajustamento do pH de uma solução aquosa contendo um composto de fórmula (I) até cerca de 2 1 6 .

mono-hidrato pode ser feito a partir do anidrato dos vários solvatos de etanol, dos vários solvatos DMF (ou das várias combinações de solvato DMF-hidrato) ou a partir do di-hidrato de LY 163892. (A síntese dos vários e tais metariais de partida é discutida a seguir na secção Experimental). 0 material de partida preferido é ou o anidrato ou o solvato de etanol de LY 163892.

Os materiais de partida anteriores são, em primeiro lugar, suspensos em água. O processo mais comum é fazer a solução do material de partida pela adição de uma quantidade mínima de ácido, geralmente, ácido clorídrico a 6N (ou mais diluído).

Alternativamente, é efectuada uma solução do material de partida por adição da quantidade mí nima de base (por exemplo, a quantidade mínima de hidróxido de sódio a 2N, resultaddo num pH de cerca de 7,6).

Indiferentemente de como a soluçã ção é efectuada, a cristalização é induzida ao ajustar-se lentamente o pH da solução do material de partida à gama desejada de preferência, até aproximadamente 4 a 5, e de maior preferên cia, cerca de 4,8. Se a solução for efectuada pela adição de ácido, é preferível subir a temperatura da solução até cerca de 50°C e adiciona-se, lentamente, trietilamina (alternativamente, hidróxido de sódio) à solução até que é obtido um pH de aproximadamente 4,8. A suspensão que se desenvolve gradualmente é agitada e mantida, a cerca de 50°C durante a adição da base.

\\

-ΊÉ preferido espalhar-se uma pequena quantidade de mono-hidrato cristalino na solução logo no início do período de adição da ba se. Por exemplo, a distribuição é, muitas vezes, feita quando o pH da solução é de, aproximadamente 1,8. Se a solução do material de partida for efectuada pela adição de base, o pH é le vado, lentamente, até aproximadamente 4 pela adição de um ácido (de preferência, ácido clorídrico a 2N).

Prefere-se efectuar a solução do material de partida com ácido clorídrico e induzir a cristalização por ajustamento do pH da solução até aproximadamente 4,8 com trietilamina.

A suspensão resultante do ajusta mento do pH da solução do material de partida até aproximadamen te 2 a 6, é isolado por técnicas de filtragem convencionais, tal como, filtração no vácuo em um funil de Buchner. Os cristais colectados são lavados e deixados a secar ao ar, à temperatura ambiente. Alternativamente, as suspensões quentes, ajus^ tadas ao pH (50°C) são arrefecidas até aproximadamente 20°C, são agitadas, filtradas (tal como, em um funil de Buchner) e o sólido colectado é seco a 30°C durante 24 a 48 horas por meios convencionais (tal como, um forno limpo ao ar)

Num outro aspecto do invento, é proporcionado uma formulação farmacêutica compreendendo como ingrediente activo, um mono-hidrato cristalino do composto de fórmula (I) associado com um ou mais portadores, veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Estas composições far macêuticas são úteis para o controlo de infecçôes bacterianas grau-positivas e grau-negativas em animais de sangue quente.

No que se refere a composições para a administração oral (tais como, comprimidos e cápsulas), o termo portador, veículo ou excipiente adequados inclui excipientes comuns, tais como, agentes ligantes, por exemplo, xa rope, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirroli. dina (Povidone), metilcelulose, etilcelulose, sódio carboxime-8tilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, sacarose, e amido; agentes de enchimento e portadores, por exemplo, amido de milho gelatina, lactose, sacarose, celulose microcristalina, caulino, manitol, fosfato de dicálcio, cloreto de sódio, e ácido algínico; desintegrantes, tais como, croscarmelose sódio, celulose mi crocristalina, amido de milho, glicolato de amido de sódio, áci. do algínico, e agentes humidificantes mutáveis, tais como, sulfato de sódio laurilo; e lubrificantes, atl como, estearato de magnésio e outros estearatos metálicos , ácido esteárico, fluido de silicone, talco, ceras, óleos e sílica coloidal. Também podem ser usados agentes aromatizantes, tais como, hortelã-pimenta, óleo de gaultéria, aroma de cereja ou outros afins). Pode-se desejar adicionar um agente corante para formar a forma de dosagem mais agradável esteticamente na sua aparência ou para ajudar a identificar o produto. Os comprimidos também podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica da especia lidade.

As composições farmacêuticas do presente invento também podem apresentar-se na forma de prepara ções líquidas orais, as quais podem ser ou a) suspensões aquosas ou oleosas, soluções emulsões ou xaropes; ou b) um pó seco, para ser reconstituído com água ou com outro veículo adequado antes de empregar. Quando utilizado em conjunção com tais prepa rações líquidas orais, o termo portador, veículo ou excipiente adequados significa aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão, tais como, acacia, metil celulose, hidroxietil ce lulose, carboximetil celulose, celulose com celulose de sódio carboximetilo (Anicel ), goma de xantano ou amido; adoçantes, tais como, sacarose , xarope, glucose, sacarina, sorbitol, ou aspartamo; agentes humidificantes, tais como, sulfato de sódio laurilo, óleo de silicone, os vários surfactantes de PLUROMIC^ ou glicerina; preservativos, tais como, metilo, propilo, ou butil p-hidroxi benzoatos, ou ácido sórbico; tintas, aromatizan tes e sais, tais como, cloreto de sódio, ácido cítrico, óleo de gautéria ou citrato de sódio; e águas, óleos, e ésteres, tais

como, óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado, óleo fundido hidrogenado, lecitins, estearato de alumínio, e outros afins.

Podem ser formuladas composições tópicas com portadores, veículos ou excipientes adequados, tais como, bases hidrofóbicas ou hidrofílicas. Tais bases incluem ungentos, cremes ou loções.

As composições farmacêuticas veterinárias dos compostos antibióticos podem ser administradas nos alimentos ou na água bebível dos animais da quinta. Alterna tivamente, os compostos podem ser formulados sob a forma de preparações intra-mamárias com portadores, veículos ou excipientes adequados, tais como bases de desprendimento longo ou rá pido.

monohidrato cristalino de

LY 163892 também pode ser formulado em forma de unidade de dosagem em frascos estéreis, bolsas plásticas estéreis contendo um orifício com uma membrana, ou ãmpolas estéreis, hermeticamente seladas.

A quantidade do composto de monohidrato cristalino por unidade de dosagem pode variar entre cerca de 100 miligramas e cerca de 10 gramas. A quantidade preferida é de 200 a 500 miligramas por unidade de dosagem.

Uma quantidade terapeuticamente eficiente dos compostos de mono-hidrato cristalino de Fórmula I é de aproximadamente 2,5 mg até cerca de 70 mg de composto por quilograma de peso do corpo por dose. Esta quantidade geral, mente totaliza a partir de cerca de 200 mg até cerca de 7 gramas por dia para um ser humano adulto.

Durante o decorrer do tratamento com o antibiótico de monohidrato cristalino presente, o composto de antibiótico pode ser administrado numa única dose diária ou em doses múltiplas por dia. O regime de tratamento pode requerer a administração durante períodos de tempo prolongados, por exemplo, durante vários dias ou durante duas até três sema-

nas. A quantidade administrada por dose ou a quantidade total administrada dependerá de tais factores, como a natureza e a gravidade da infecção, a idade e a saúde geral do paciente, e a tolerância aos compostos antibióticos de mono-hidratos cristali no de Fórmula I tanto da parte do paciente como do microorgânis mo ou microorganismos envolvidos na infecção.

Nas Preparações e Exemplos seguintes, os termos dimetilformamida, espectos de ressonância magnética nuclear, espectroscopia por infra-vermelhos são abreviados DMF, r.m.n. e i.v. respectivamente.

Em conjunção com os espectros de r.m.n., são utilizadas as seguintes abreviaturas. S é singuleto, d é dupleto, dd é dupleto de dupletos, t é tripl£ to, q é quarteto e m é multipletos.

Os espectros de r.m.n. foram obtidos em um instrumento Geral Eléctrico QE-300 300 MHz. As trocas químicas são expressas em valores ó (partes por milhão para campos mais baixos a partir do tetrametilsilano).

Secção Experimental

Exemplo 1

7J3-/2 '-(R) -2 ' -feni 1-2 ' -aminoacetamidoJ7-3-cloro-3- (1-carba-l-detiacefem) -4-carboxílico mono-hidrato do ácido a partir do anidrato correspondente (LY163892).

(O Exemplo 1 ensina como se forma o composto de título referido a partir do anidrato correspon dente. Deste modo, os vários processos sob a Fase 1 ensinam como se faz o composto de anidratos amorfo, e os vários process sos sob a Fase 2 ensinam a conversão do anidrato amorfo no mono-hidrato cristalino.

-11Também de notar nos processos é a presença de outros intermediários, solvatos e hidratos formados no decurso dos processos).

Fase 1

Anidrato LY 63892

Fase 1, Processo A

Sob uma atmosfera de azoto, foi aquecido DMF (10 ,5L) ate 45°C e foram adicionado ácido 7JB-amino-3-cloro-3-(1-carba-l-detiacefem)-4-carboxílico ácido zwiteroni ca (583,5 g) e N,N' -Bis (trimetilsilil )ureia (1259,3 g, 6,16 mol) A mistura resultante foi agitada durante 1 hora a 45°C e, em se guida, foi arrefecida até -50°C. Foi adicionada piridina (397 ml, 4,90 mol) e depois cloreto de 2-(R)-2-fenil-2-aminoacetil, sal hidrocloreto (550,2g, 2,46 mol), durante um período de 2 ã 3 minutos e a solução resultante foi agitada durante 2 horas entre -45°C e -35°C. A mistura foi arrefecida até aos -45°C e foi adicionado ácido clorídrico a 5N(49,16 ml), depois água (1,05 L), durante um período de 10 minutos, subindo a temperatu ra da mistura dos -45°C até aos -25°C. A mistura foi agitada e aquecida até aos 20°C durante um período de 30 minutos, produel zindo uma mistura com um pH de 3,5. A mistura foi filtrada sobre Hyflo®. O filtrado neste ponto continha ácido 7J3-/“2' - (R)-2 ' -f enil-2 ' -aminoacetamido_7-3-cloro-3- (1-Carba-l-detiacefum) -4-carboxílico mono(dimetilformamidaJdihidrato). O filtro foi enxaguado com uma quantidade mínima de uma solução de DMF; água 9:1. O filtrado (com a solução de lavagem combinada) foi aquecida até aos 50°C e o pH da solução foi ajustado até aos 4,6 pela adição de trietilámina (400 ml). A misturada foi espalhada com algum mono (DMF) di-hidrato LY163892, em seguida, o pH da solução foi levado até aos 4,8 pela adição de trietilamina.

-12A solução foi agitada durante 30 minutos para começar a cristalização. Foi adicionada trietilamina (200 ml) para que o pH da solução ficasse a 6,1. A solução foi agitada durante um período adicional de 30 minutos a 50 °C para estabiliâaiho pH. A mistura resultante foi filtrada sobre polipropileno através dois filtros (limpos) de Buchner. Cada filtro foi lavado com uma mistura de DMF: água, a 9:1 (50°C, 1,5L), em seguida, com acetonitrilo (2xlL). Os grumos filtrados foram tirados secos dos filtros de Bílchner, depois foram transformados numa pasta fluida em etanol a 3A(6L) durante 30 minutos. A pasta fluida foi filtrada num filtro de BUchner de 32 cm (a filtração teve lugar durante três horas). O sólido colectado foi lavado com etanol a 3A (2 x,lL), em seguida, foi colocada uma folha de borracha sobre o filtro e foi aplicado vácuo no filtro durante a noite. O sólido resultan te foi seco durante 2 dias num secador de ar a 30°C de modo a dar 745 g, rendimento de 73,7% (a partir das gramas de base teó rica) de anidrato de ácido 7/5-//2(R )-2 '-fenil-2 '-aminoacetamido/7-3-cloro-3-(1-carba-l-detiacefem /-4-carboxílico (anidrato LY163892).

Fase 1, Processo B

Foi aquecido DMF(lL) até aos

45°C e foi suspenso ácido 7£-amino-3-cloro-3-(1-carba-l-detiacefem)-4-carboxílico N,N'-Bis(trimetilsilil)ureia (136,9 g, , 6 70 mole6 foi lavado na suspensão com DMF adicional (140 ml). A suspensão foi aquecida até aos 45°C para dar uma solução ama. relo-ouro. A solução foi agitada àquela temperatura durante 1 hora, em seguida foi arrefecida até aos -50°C. Foi adicionada piridina (43,15 ml, 0,533 mole) e cloreto de 2-(R)-2-fenil-2-aminoacetil, sal hidrocloreto (59,80 g, 0,267 mole) à solução durante um período de 10 minutos, enquanto que a temperatura da solução foi mantida a -48°C. A solução foi agitada entre -46° e -44°C durante 85 minutos de modo a dar uma solução homogénea. A solução foi agitada durante outros 30 minutos, em se-13guida, foi extinta com ácido clorídrico a 5N (5,33 ml, 0,026 mo le) e água (110 ml). (Durante a extinção, as temperaturas das soluções não foram além dos -30°C). A solução foi aquecida até aos 9°C e foi filtada. A solução filtrada foi aquecida até aos 50°C e o pH da solução foi aumentado até 4,2 durante 34 minutos, tendo-se utilizado uma bomba de subsolo com trietilamina. A solução foi espalhada com anidrato LY163892 e o pH da solução foi aumentado até 4,33 durante 1,5 minutos pela adição de trietilamina. A solução foi agitada durante um período adicional de modo a dar uma pasta fluida espessa. 0 ph da pasta fluida foi aumentado até 6,2 durante 24 minutos pela adição de trietilamina. Foi adicionado ácido clorídrico a IN à pasta fluida a fim de ajustar o pH a 6,06 e a pasta resultante foi agitada durante 10 minutos e, em seguida, foi filtrada. O grumo do filtro foi lavado com uma mistura de DMF: água, 9:1 (500 ml), em seguida, foi seco no funil de Buchner durante a noite. O bolo do filtro foi transformado em uma pasta fluida em etanol a 3A (1150 ml) foi filtrada e seca a 45°C durante 18 horas para produzir 70 ,llg do anidrato LY163892 (ligeiramente contaminado com etanol).

Fase 2

Mono-hidrato LY163892

Fase 2, Processo A

Água (filtrada, purificada, 8L e anidrato de ácido 7£-/2’-(R)-2'-fenil-2’-aminoacetamido_773-cloro-3-(l-carba-l-detiacefem)-4-carboxílico (1447,5 g) foram 1 combinados e agitados durante 30 minutos a 15 C. Ά pasta fluida resultante foi adicionado ácido clorídrico (6N, 333 ml em IL de água). A pasta fluida foi agitada durante 30 minutos, em seguida, foi adicionada uma quantidade adicional de ácido clorídrico (20 ml) para efectuar a solução completa. A solução foi agi_ tada durante 20 minutos depois da adição final de ácido clorí-14-

drico. Foi adicionado magro de fumo Darco^ G60 (750 ml) e (tetrassódio) (etilenodiaminatetraacetato) (32 g) e a suspensão foi agitada durante 30 minutos. A suspensão foi filtrada sobre um disco de filtro auxiliar Hyflo® , em seguida, o disco de fil^ tro foi lavado com água (750 ml). O filtrado e as soluções de lavagem combinados foram agitados e aquecidos até aos 50°C durante 15 minutos. 0 pH do filtrado foi ajustado até 1,65 com trietilamina enquanto a temperatura do filtrado se manteve entre 48° e 49°C. A solução resultante foi espalhada com 100 mg de monohidrato LY163892. O pH resultante da mistura espalhad, foi ajustado até 1,8 durante os 8 minutos seguintes pela adição de trietilamina. A mistura foi agitada lentamente durante 1 hora para permitir que a cristalização ocorresse. O pH da pasta flui da foi ajustado até 4,80 pela adição de trietilamina enquanto que a temperatura da suspensão se manteve entre 50° e 52°C. A suspensão foi agitada durante 25 minutos, em seguida, foi arrefecida até aos 20 °C durante um período de uma hora. A suspensão foi filtrada sobre polipropileno num filtro de Biichner de 32 cm. O filtro foi coberto com uma membrana e foi mantido o vácuo sobre o grumo do filtro, durante a noite. O grumo do filtro foi separado do filtro e foi agitado durante 1 hora em água (4L) a 5°C. A suspensão foi filtrada, o filtro foi lavado com água fil trada, purificada a 5°C (2x,lL) e, o grumo do filtro foi cobejr to e foi aplicado vácuo ao bolo do filtro durante 2 horas. O bc> lo do filtro foi separado do filtro e posto num forno limpo de ar para ser seco durante 48 horas a 30°C. Este processo produziu 958,1 g do mono-hidrato LY163892.

Fase 2, Processo B

Foi suspenso em água (15°C, 1,0 7

L) 7^-/72 '-(R)-2 '-fenil-2 '-aminoacetamido_7-3-cloro-3-(l-carba-l-detiacefem)-4-carbaxílico (206,27 g), sob agitação. Foi adicionado ácido clorídrico (45 ml de 12N em 135 ml de agua) e a suspensão foi agitada durante 30 minutos para efectuar a solu15ção (requerendo a adição de mais 2 ml de ácido clorídrico). A solução foi filtrada através de papel de filtro de fibra de vidro, e o papel de fibra foi lavado com água (50 ml). O filtrado foi aquecido até aos 50°C. Foi adicionada trietilamina ao filtrado (manteve-se a aproximadamente 50 C) durante um período de 80 minutos para que o pH da solução subisse para 4,8. A solução foi agitada surante 30 minutos adicionais a 50°C, em seguida, foi arrefecida até aos 20°C e foi agitado durante 45 minutos. O precipitado resultante foi colectado por filtração num funil de Buchner de 24 cm. 0 grumo do filtro foi lavado com água (100 ml e o grumo foi separado do filtro. O grumo do filtro foi adicio; nado a água fria (600 ml) (5°C). A pasta fluida resultante foi agitada a 5°C durante 30 minutos. A pasta fluida foi, em seguida, filtrada, o bolo do filtro foi lavado com água fria (2x,100 ml) (5°C), e o grumo do filtro foi seco in vacuo no funil, durante a noite. O grumo do filtro foi seco ao ar num forno limpo de ar a 30°C durante 24 horas de modo a produzir 131,44 g,74% de rendimento do monohidrato LY163892.

Fase 2, Processo C

Foram combinados água (9l) e ácido clorídrico (410 ml de 12N em IL de água). Foi adicionado LY163892 anidrato e a suspensão foi agitada durante 15 minutos Foi adicionada uma quantidade adicional de ácido clorídrico (10 ml) e a solução foi agitada durante 1 hora a 16°C para efectuar a solução. A solução foi filtrada através de um disco de fibra de vidro num funil de 24 cm, o funil foi enxaguado com água (500 ml), em seguida, o filtrado foi transferido-para um frasco limpo enxaguando-se com água duplamente filtrada. O filtrado foi aquecido até aos 50°C durante 1,25 horas. Ao filtrado quente foi adicionado trietilamina durante um período de 10 minutos para subir o pH da solução para 1,55. A solução foi espalhada com monohidrato LY163892, é p pH da solução foi la-16vado até 1,85 durante 40 minutos pela adição de trietilamina. A pasta fluida resultante foi agitada durante 40 minutos a 50°C, em seguida lavada ao pH 4,8 pela adição de trietilamina durante um período de 45 minutos. A suspensão resultante foi agitada a 50°C durante 25 minutos, em seguida; foi arrefecida até aos aos 22°C durante 1 hora. A suspensão foi filtrada num funil limpo de Buchner de 32 cm e num funil limpo de Buchner de 24 cm. Os filtros foram lavados com água (temperatura ambiente, um total de um litro). O grumo do filtro sobre ambos os filtros foi seco in vacuo durante 15 minutos. O bolo do filtro foi separãdo de ambos os filtros e combinado com água (5,0L). A suspensão re sultante foi agitada a 5°C durante 30 minutos, em seguida, foi filtrada sobre polipropileno num funil de Buchner de 32 cm. 0 funil foi coberto e foi aplicado vácuo ao bolo do filtro durante a noite. 0 bolo do filtro foi lavado com água fria (2 x ,1L) (5°C). 0 bolo do filtro foi seco in vacuo (1,5 horas), depois foi separado do filtro e seco num forno limpo de ar entre 25 e 30°C durante 2 dias para produzir 1088,8 g de monohidrato LY163892. r.m.n. (300 MHz, D₂O-DC1) ; 1,33 (m), 1,62 (m) ,

260 (m) , 3,95 (q), 5,03 (s), 5,25 (s), 5,45 (d), 7,57 (s); i.v. (KBr) (região B-lactame) 1790, 1750, 1680, 1600 .

EXEMPLO 2

Mono-hidrato LY 163892 a partir da forma de mono (dimetilformamida) di-hidrato correspondente.

Foi filtrada água (9)75L) num frasco, em seguida, foi adicionado ácido clorídrico (275 ml, molar, e equivalente) e a solução foi agitada a 20°C durante 10 minutos. Foi adicionado ácido 7J3-£2 ¹ - (R)-2 ¹-f enil-2 ¹-aminoacetamidoJ-3-cloro-3-(1-carba-l-detiacefem)-4-carboxílico, mono (dimetilformamida) di-hidrato (1465,0 g) e a suspensão resul-

-17tante foi agitada durante 15 minutos. Foi adicionado ácido clorídrico adicional (27,5 ml, 0,1 equivalente 12 molar) à suspensão e a suspensão foi agitada durante 20 minutos para efectuar a solução. Foi adicionado carbono preto (Darco® G60,750 ml , aproximadamente 250 g) à solução e a suspensão resultante foi agitada a 24°C durante 30 minutos. A suspensão foi filtrada num funil de Buchner de 18,5 cm contendo papel de fibra de vidro e filtro HYFLO® (18,5 cm). A solução filtrada foi passada mais uma vez sobre um auxiliar de filtro HyFLeP^ como se fosse adicio nado ao frasco e o HYFLO'^£y foi enxaguado com água (600 ml). A so lução foi filtrada de novo num funil de Biíchner (11 cm) contor nado com papel de fibra de vidro. A solução filtrada foi passada através do auxiliar do filtro HYFLO e depois foi aquecida até 47°C durante um período de 55 minutos. O pH de solução foi aumentado lentamente até ao pH de 1,55 pela adição, gota a gota de trietilamina durante um período de 35 minutos. Esta solução foi espalhada com 100 mg de monohidrato LY163892. O pH da solução espalhada foi aumentando até 1,8 pela adição lenta de trietilamina, então, a solução foi agitada lentamente durante 1,25 hora. De novo, o pH da solução foi aumentado lentamente até 4,8 sob agitação enquanto que a temperatura se manteve a cerca de 50°C. A pasta fluida resultante foi agitada durante uns 15 minutos adicionais, depois foi arrefecido até aos 20°C. A pasta fluida foi filtrada em dois funis de Buchner de 32 cm contendo discos de polipropileno durante um período de 30 minutos. 0 filtro de cada um dos dois funis de Buchner foi lavado com água filtrado e purificada (500 ml), em primeiro lugar retirando o vácuo dos funis, deixando a solução de lavagem repousar durante 10 minutos, depois retirando-o através da solução de lavagem pela reaplicação do vácuo. (Foi realizada duas lavagens em cada filtro). Os filtros foram cobertos e o vácuo foi aplicado duran te 12 horas, Os grumos secos foram colocados num forno limpo de ar e foram secos a 30°C durante 48 horas, para dar 894,5 g, rendimento de 74,3% de monohidrato cristalino LY163892.

Exemplo 3

Mono-hidrato LY163892 a partir do tri-hidrato correspondente.

-18(O material de partida tri-hidrato pode ser feito, por exemplo, tornando os licores-mãe e a solução de lavagem (1,5L) que produziu o mono-hidrato na Fase 2 Processo B, refrigerando-os até à temperatura do refrigeradore combinando a solução refrigeradâe com acetonitrilo (6P). A solução resultante foi arrefecida até aos 0°C durante 1 hora. A sus pensão resultante foi filtrada sobre papel de fibra de vidro, e o bolo do filtro foi lavado com acetonitrilo adicional (500 ml) O material sobre os do filtro era trihidrato LY 163892, que pode ser utilizado sem purificação posterior).

Processo

Foram combinados água (1,62L) e ácido clorídrico (12 molar, 43,0 ml) e foram agitados a 20°C. Tri-hidrato de ácido 7^-/2'-(R)-2'-fenil-2'-aminoacetamido_-7-3-cloro-3-(1-carba-l-detiacefem)-4-carboxílico (200,0 g) foi adi. cionado à solução e a suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos. Foi adicionado ácido clorídrico adicional (10 ml) e a suspensão foi agitada durante 20 minutos para efectuar a solução. Foi adicionado carvão vegetal/8 ,0g) à solução e a suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos. A suspensão foi filtrada através de um disco de filtro auxiliar HYELOt' em papel de fibra de vidro (o filtro foi, então lavado com 100 ml de água). O filtrado foi aquecido até aos 45°C durante um período de 25 minutos. Foi adicionada, lentamente, trietilamina ao filtrado para o pH da solução subir ate 1,8 (a temperatu ra do filtrado foi mantida entre 45 e 50°C durante a adição).

A solução foi espalhada com 100 mg de monohidrato LY163892, resultando numa suspensão. A suspensão foi agitada durante 1 hora a 50°C. O pH da suspensão foi aumentado^!;até 4,8, lentamente, pe la adição de trietilamina. A suspensão foi agitada durante uns 15 minutos adicionais a 50°C, em seguida, foi arrefecida até aos 25°C e foi agitada durante 1 hora. A suspensão foi filtrada num funil de Buchner de 24 cm equipado com um disco de polipropileno. 0 bolo do filtro foi lavado com água (2 x, 250 ml), em seguida, o funil foi coberto e foi aplicado vácuo ao grumo do fil. tro, durante a noite. O bolo do filtro foi posto num secador limpo de ar a 30°C durante 24 horas para dar 119,90 g, 65,9% de rendimento de mono-hidrato cristalino LY163892.

Exemplo 4

As Cápsulas de gelatina dura são preparadas utilizando os ingredientes seguintes:

Quantidade(mg/cápsula)

Mono-hidrato cristalino LY163892 200

Pó de amido fluidificante 186

Pó de amido fluidificante com silicone a 5% 50

Estearato de magnésio 2,5

Os ingredientes anteriores são misturados e metidos em cápsulas de gelatina dura em quantidades de 438,5 mg.

Exemplo 5

Uma fórmula de comprimido é pre parada utilizando-se os ingredientes abaixo mencionados:

Quantidade(mg/comprimido)

Mono-hidrato cristalino LY163892 200

Celulose, microcristalina 200

Dióxido de silicone, fumado 10

Ácido esteárico 5

Os componentes são misturados e comprimidos para formar comprimidos, pesando cada um 415 mg.

Exemplo 6

Supositórios contendo, cada um 200 mg de ingrediente activo são feitos como se segue:

Mono-hidrato cristalino LY163892 200 mg

Glicéridos saturados de ácido gordo até 2000 mg

O ingrediente activo é passado através de uma peneira dos E.U. de malha NS. 60 e é suspenso nos glicéridos Saturados de ácido gordo previamente fundidos, utilizando o calor mínimo necessário. A mistura é, em seguida, vazada num molde de supositórios de capacidade nominal de 2 g é deixada a arrefecer.

-zzExemplo 7

Suspensão aquosa pronta-a-usar

200 mg/5 ml

Mono-hidrato cristalino LY163892		210 mg
Celulose com sódio carboximetilcelulose	95 mg
Sacarose		1,85 g
Parabenos		3 mg
Emulsão de silicone		2,5 mg
Plurónico		5 mg
Aroma		2 mg
Corante		0,5 mg
Água purificada	q.b. até	5 ml

Os ingredientes são peneirados Os parabenos são dissolvidos em água purificada quente e, de$o pois do arrefecimento, são adicionados os outros ingredientes. É adicionada água purificada suficiente para produzir o volume requerido. A suspensão pode, então , ser passada através de um misturador colóide ou homogeneizador para produzir uma dispersão mais apresentável.

Exemplo 8

Suspensão para reconstituição

Mono-hidrato cristalino

Sacarose goma de xantano

Anidro modificado

Emulsão de silicone

Lauril Sulfato de sódio

Metilcelulose

Aroma

Tinta

LY163892 210 mg g 5 mg mg 5 mg ,5 mg mg ,5 mg

Os ingredientes são peneirados e misturados num misturador adequado, tal como, um misturador de invólucro duplo , de núcleo duplo tipo Nauta^ ou de fita. Para a sua constituição, é adicionado um volume suficiente de água purificada para produzir o volume requerido.

Claims

REIVINDICAÇOES lã. - Processo para a preparação da forma mono-hidrato cristalino do composto de fórmula (I)

NH2

V^{! 1} A'^-' íc

XOH (I) caracterizado por compreender o ajustamento do pH de uma solução aquosa contendo um composto de fórmula (I) até cerca de 2 a 6.
2§.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o pH ser ajustado até cerca de 4 a 5.