JPH03236366A

JPH03236366A - グアニジノベンゼン誘導体

Info

Publication number: JPH03236366A
Application number: JP34080590A
Authority: JP
Inventors: Akira Okuyama; 奥山　彬; Kyozo Naito; 内藤　恭三; Hidetoshi Ogino; 荻野　秀敏; Toshio Nagase; 長瀬　敏雄; Kiyobumi Ishikawa; 清文石川; Nobuo Tanaka; 信男田中
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1989-12-22
Filing date: 1990-11-30
Publication date: 1991-10-22

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】星東≧Ｌ剋里豆里本発明は医薬の分野で有用な発明である。さらに詳細に
は、本発明はウィルスの感染により引き起される疾患の
治療に有用な新規物質、その製造性および該新規物質の
抗ウィルス剤としての用途に関するものである。

逆来生技猾股式。

目，Ｎ−Ｃ−Ｎ口−（Ａ）、−（Ｂ）ｉ−Ｃ○−Ｓ−Ｒ
１Ｈ［式中、Ａは炭素数１−１０の直鎖状または分岐鎖状ア
ルキレン基を示し、Ｂはｐ−フェニレン基または二価脂
環式基を示し、ａはＯまたはｌを示し、ｂはＯまたはｌ
を示し、ａ十ｂは１または２を示し、Ｒは炭素数１−１
０の直鎖状または分岐鎖状アルキル基、炭素数１〜１０
のカルベトキシアルキル基、脂環式基、芳香族基、フェ
ニルアルキル基よりなる群より選択した基を示し、上記
脂環式基、芳香族基は低級アルキル基、カルベトキシ基
、カルベトキシ低級アルキル基、カルボキシアルキル基
、ハロゲン、アルコキシ基、アシルアミド基、アルキル
スルホニル基、カルボキシ基、チオカルボキシ基、メル
カプトカルボニル基、ニトロ基またはカルバモイル基で
置換されていてもよい］で表されるグアニジノ有機酸の
チオールエステル類が抗ウィルス作用を有することが知
られている［特開昭４９−２４９１７号公報参照］。

が　決しようと　る　題抗ウィルス剤としては、数多くの核酸誘導体、また抗イ
ンフルエンザウィルス剤としてはアマンタジン等が知ら
れている。核酸誘導体系抗ウィルス剤は肝機能障害、変
異原性および亜急性毒性等の副作用を有し、またアマン
タジンは催奇形性等の副作用及び使用頻度の増加により
効力の低下というような好ましくない性質を有している
〔ヴアイｏロジイ−　（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）、ラベン・
プレス（ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ）社刊、３２３頁〜３４
８頁（１９８５年）参照〕。

このような公知の抗ウィルス剤の問題点の解消が望まれ
ている。加えて、前掲のグアニジノ有機酸のチオールエ
ステル類の抗ウィルス作用はその強さの点で実用に耐え
ない。

ｆ題を　決　るための本発明者らは、前掲の課題を解決すべく鋭意研究した結
果、後記一般式（Ｉ）で表されるｐ−グアニジノ安息香
酸誘導体又はその医薬として許容しつる塩がすぐれた抗
ウィルス作用かつ安全性の面でもすぐれていることを見
い出して本発明を完成した。

すなわち、本発明は一般式［式中、Ｒ１はアミジノ基で置換されたフェニル基又は
アミジノ基で置換されたナフチル基を示す］での医薬と
して許容しつる塩、その製法及び該グアニジノベンゼン
誘導体を有効成分とする抗ウィルス剤に関するものであ
る。

本発明のグアニジノベンゼン誘導体の例としては以下の
化合物が挙げられる。

（ｌ）４−グアニジノ安息香酸４−アミジノベンズアミ
ド（２）４−グアニジノ安息香酸３−アミジノベンズアミ
ド（３）４−グアニジノ安息香酸２−アミジノベンズアミ
ド（４）３−グアニジノ安息香酸４−アミジノベンズアミ
ド（５）３−グアニジノ安息香酸３−アミジノベンズアミ
ド（６）３−グアニジノ安息香酸２−アミジノベンズアミ
ド（７）２−グアニジノ安息香酸４−アミジノベンズアミ
ド表される新規なグアニジノベンゼン誘導体又はそ（８）
２−グアニジノ安息香酸３−アミジノベンズアミド（９）２−グアニジノ安息香酸２−アミジノベンズアミ
ド（１０）　４−グアニジノ安息香酸２−アミジノ−１−
ナフチルアミド（１１）　４−グアニジノ安息香酸３−アミジノ−１−
ナフチルアミド（１２）　４−グアニジノ安息香酸４−アミジノ−１−
ナフチルアミド（１３）　　４−グアニジノ安息香酸５−アミジノ−１
−ナフチルアミド（＋４）　　４−グアニジノ安息香酸６−アミンノーｌ
−ナフチルアミド（１５）　４−グアニジノ安息香酸７−アミジノ−１−
ナフチルアミド（１６）　４−グアニジノ安息香酸８−アミジノ−１−
ナフチルアミド（１７）　３−グアニジノ安息香酸２−アミジノ−１−
ナフチルアミド（１８）　３−グアニジノ安息香酸３−アミジノ−１−
ナフチルアミド（１９）　３−グアニジノ安息香酸４−アミジノチルア
ミドナフ（２０）　３−グアニジノ安息香酸チルアミド（２１）　３−グアニジノ安息香酸チルアミド（２２）　３−グアニジノ安息香酸５−アミジノ−１ナフ６−アミシノ−１ナフ７−アミジノ−１−ナフチルアミド（２３）　３−グアニジノ安息香酸８〜アミジノ−１−
ナフチルアミド（２４）　２−グアニジノ安息香酸２−アミジノ−１−
ナフチルアミド（２５）　２−グアニジノ安息香酸３−アミジノ−１−
ナフチルアミド（２６）　　２−グアニジノ安息香酸４〜アミジノ−１
−ナフチルアミド（２７）　２−グアニジノ安息香酸５−アミジノ−１−
ナフチルアミド（２８）　２−グアニジノ安息香酸６−アミジツナフチルアミド（２９）　　２−グアニジノ安息香酸７−アミジノ−１
−ナフチルアミド（３０）　　２−グアニジノ安息香酸８−アミジノ−１
−ナフチルアミド（３１）　４−グアニジノ安息香酸１−アミジノ−２−
ナフチルアミド（３２）　４−グアニジノ安息香酸３−アミジノ−２−
ナフチルアミド（３３）　４−グアニジノ安息香酸４−アミジノル２−
ナフチルアミド（３４）　４−グアニジノ安息香酸５−アミジノ−２−
ナフチルアミド（３５）　４−グアニジノ安息香酸６−アミジノ−２−
ナフチルアミド（３６）　４−グアニジノ安息香酸７−アミジノ−２−
ナフチルアミド（３７）　４−グアニジノ安息香酸８−アミジノ−２−
ナフチルアミド（３８）　３−グアニジノ安息香酸ｌ−アミジノ−２−
ナフチルアミド（３９）　３−グアニジノ安息香酸３−アミジノチルア
ミド（４０）　３−グアニジノ安息香酸４−アミジノ２−ナ
フ２−ナフチルアミド（４１）　３−グアニジノ安息香酸５−アミジノ−２−ナフチルアミド（４２）　３−グアニジノ安息香酸６−アミジノ−２−
ナフチルアミド（４３）　　３−グアニジノ安息香酸７−アミジノ−２
−ナフチルアミド（４４）　３−グアニジノ安息香酸チルアミド８−アミジノ−２−ナフ（４５）　２−グアニジノ安息香酸ｌ−アミジノ−２−
ナフチルアミド（４６）　２−グアニジノ安息香酸３−アミジノ−２−
ナフチルアミド（４７）　２−グアニジノ安息香酸４−アミジノ−２−
ナフチルアミド（４Ｂ）　２−グアニジノ安息香酸５−アミジノ−２−
ナフチルアミド（４９）　２−グアニジノ安息香酸６−アミジノ−２−
ナフチルアミド（５０）　２−グアニジノ安息香酸７−アミジノ−２−
ナフチルアミド（５１）　　２−グアニノノ安息香酸８−アミンノー２
−ナフチルアミド本発明化合物を抗ウィルス剤として使用する場合、その
適用可能なウィルス感染症としては、例えばインフルエ
ンザウィルス、バラインフルエンサウイルス、ヘルペス
ウィルス及びヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）をはじめ
とするレトロウィルス等のエンベロープウィルスの感染
症が挙げられる。

−数式（Ｉ）で表される本発明のグアニンノベンゼン誘
導体の医薬として許容されうる塩としては、例えば塩酸
、硫酸、炭酸若しくはリン酸等の無機酸との塩又は例え
ば酢酸、乳酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、コハク酸、フマル酸若しくはマレイン
酸等の有機酸との塩が挙げられる。

本発明化合物の製造法について説明する数式（Ｉ）で表
される本発明化合物は、−数式で表されるグアニジノ安
息香酸又はその酸付加塩に、−数式（）［式中、Ｒ１はアミジノ基で置換されたフェニル基又は
アミジノ基で置換されたナフチル基を示す］で表される
アミン化合物又はその酸付加塩を反応させることにより
製造することができる。

この工程は、例えばピリジン、塩化メチレン、Ｎ、Ｎジ
メチルホルムアミド又はジメチルスルホキッド等の非プ
ロトン性極性溶媒又はそれらの混合溶媒中、−２０’Ｃ
〜室温、好ましくは−１０’Ｃ〜０℃で、例えばンノク
ロへキシルカルボジイミド又は１−（３ンメチルアミノ
ブロピル）−３−エチルカルボジイミド等の縮合剤の存
在下で、式（ＩＴ）で表されるグアニジノ安息香酸又は
その酸付加塩に、−数式（Ｉ［Ｉ）で表されるアミン化
合物又はその酸付加塩を、５時間ないし２４時間反応さ
せることにより行うことができる。

この製法において、原料として使用される化合物（ｎ）
及び化合物（ＩＩＩ）の酸付加塩としては、例えば塩酸
、硫酸、炭酸又はリン酸等の酸との塩、好ましくは塩酸
との塩が挙げられる。

以上の製法により得られた反応混合物から、本発明化合
物を単離・精製するには、例えば３０’Ｃ以下で減圧下
で溶媒を留去し、得られた残渣を、例えばメタノール、
エタノール又はイソプロパツール等のアルコール類に懸
濁させ、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
、−数式（Ｉ）で表される本発明化合物をその炭酸塩と
して得ることができる。

次いで、−数式（Ｉ）で表される本発明化合物の炭酸塩
を他の塩に変換するには、例えばメタノール又はエタノ
ール等のアルコール類と水との混合溶媒に該本発明化合
物の炭酸塩を加え、ついで所望の酸を加えて溶かす。つ
いでエーテルを加えて、所望の本発明化合物の塩を得る
ことができる。さらに精製が必要である場合には、前記
の方法を繰り返すことにより精製することができる。

なお、本発明化合物を製造するために原料として使用さ
れる一般式（Ｉ［）及び（Ｉ［［）で表される化合物又
はそれらの酸付加塩ついては、市販品又はジャーナル・
オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ−（Ｊ
、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）第６５巻、第２３
９頁〜第２４２頁（１９４３年）及びファルマチイ（Ｐ
ｈａｒｍａｚｉｅ）第３４巻、第２２７頁〜第２２８頁
（１９７９年）に記載の方法又はそれに準する方法によ
り製造することにより容易に入手することができる。

次に本発明化合物の抗ウィルス作用について、具体的に
、試験例を挙げて説明する。

供試薬剤物質Ａ：４−グアニジノ安息香酸４−アミジノベンズア
ミド・２メタンスルホン酸塩物質Ｂ：４−グアニンノ安息香酸６−アミジノ−２−す
フチルアミド・２メタンスルホン酸塩試験例１ヒトインフルエンザウィルスのブラック形成に対する抑
制作用ヴアイロロジイ−（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）、第２９巻、第
８４頁−第９１頁（１９６６年）に記載の方法により、
本発明に係る物質Ａ及び物質Ｂのヒトインフルエンザウ
ィルスＡ／ＷＳＮのブラック形成の抑制作用について測
定した。

すなわち、ＭＤＣＫ細胞（大賢細胞）ＩＸＩＯ’個をＤ
−ＭＥＭ培地を含む６ｃｍのプラスチック皿にまき、３
７°Ｃで炭酸ガス培養器中２４時間培養後、培地を捨て
、５０個前後のヒトインフルエンザウィルスＡ／ＷＳＮ
を含むウィルス希釈液０．１ｍｌを加えた。よく振とう
し、室温で３０分間放置後、所定量の供試薬剤を添加し
た寒天重層液を加え、寒天の固化後、３７°Ｃで炭酸ガ
ス培養器中３日間培養した。培養後、寒天層を除き、染
色液で細胞を染めブランク数を計測した。なお、次式に
よりブラック形成阻止率を算出し、その結果を第１表に
示した。

Ｔ：供試薬剤存在下での平均ブラック数Ｃ０対照群平均
ブラック数［Ｄ−ＭＥＭ培地］Ｄｕｌｂｅａｃｏｓ’　　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　ＥＡＧＬ
Ｅ　ＭＥＤＩＵＭ“Ｎ１５ｓｕｉ”粉末９．５ｇを蒸留
水１１に溶かしく以下、これを１　＊ＤＭＥＭと表記す
る）、オートクレーブで減菌する。これに口過減菌した
Ｌ−グルタミン０．５８４ｇ。

カナマイノン０．１ｇ、　７．５％炭酸水素ナトリウム
水溶液２０　ｍ　ｌ及び非動化牛胎児血清１１０ｍ／を
加える。

〔ウィルス用希釈液〕

Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　　Ｂｕｆｆｅｒｅｄ　　５ａｌｉ
ｎｅ　　Ｈ’に塩化カルシウム１０ｇ、塩化マグネシウ
ム］Ｏｇおよび３０％牛血清アルブミン５　、８　ｍ　
ｌを加えて濾過減菌した溶液。

〔寒天重層液〕

純　　　水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
６　ｍ　１２＊ＤＭＥＭ十牛血清アルブミン　　　５０
　ｍ　ｌ１％ＤＥＡＥデキストラン　　　　　　　１ｍ
１７５％炭酸水素ナトリウム水溶液　　　２　ｍ　１２
．０％ａｇａｒ　（ｎｏｂｌｅ）　　　　　　　　　　
　３０ｍ／（２＊　ＤＭＥＭ　＋　ＢＡ）４　＊　Ｄｕｌｂｅｃｃｏ　　　　　　　　　　　　　
　　　　２５０ｍｌＩＭ　　ＨＥＰＥ５　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１０ｍ１１０％　牛血清アルブ
ミン　　　　　　２０　ｍ　１７５％　炭酸水素ナトリ
ウム水溶液　　１６ｍ１６％　グルタミン水溶液　　　
　　　　１０ｒｒ＋１１０％　カナマイノン水溶液　　
　　　　１ｍ／純　　　水　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１９３ｍ１〔染色液〕１００ｍｇのクリスタルバイオレットを２０ｍ／のエタ
ノールに溶かし、さらに水８０ｍ／を加える。

（以下余白）（以下余白）第１表試験例２ジエイ・ミルズ（Ｊ、　Ｍｉｌｌｓ）らの方法〔ザ・ジ
ャーナル・オブ・インフエクシャス・ディジイーズ（Ｔ
ｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　
Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１２３巻、第１４５頁〜第１５７
頁（１９７１年）参照〕に準じて、物質Ｂのハムスター
の肺におけるインフルエンザウィルスの増殖抑制作用に
ついて試験した。

すなわち、麻酔した雄性シリアンハムスターに、発育鶏
卵で増殖させたインフルエンザウィルスＡ／Ｕｄｒｏｎ
／７２　（Ｈ３Ｎ２）３．８ｘｌＯ３ＰＦＵを含むウィ
ルス液０．１　ｍ／を経鼻接種した。感染後６．１１及
び２４時間目に、３．３％ハイドロキシプロピルセルロ
ースに所定の濃度の物質Ｂを溶解した被験液５０μｌを
計３回経鼻投与した。感染後２８時間目に、このハムス
ターを麻酔孔させ、肺を摘出した。この摘出した肺を乳
鉢で海砂を加えて、よくホモジナイズし、ついで遠心分
離した。得られた遠心上清に含まれるウィルス量を、大
賢細胞に対するプラーク形成能を指標（こして測定した
。その結果を第２表に示す。

第２表以上の試験結果から明らかな如く、本発明化合物は、ハ
ムスターの肺におけるインフルエンザウィルスの増殖を
強力に阻害することがわかる。

−数式（Ｉ）で表される本発明に係る化合物を抗ウィル
ス剤として使用する際の投与量は、通常経口投与の場合
には、１回１〜５００ｍｇを１日ｌ〜３回投与、直腸内
投与の場合には１回ｌ〜１００　ｍ　ｇを１日１〜３回
投与、吸入の場合には１回０．１〜５００　ｍ　ｇを１
日２〜３回気管支に投与、静脈内注射の場合には０．１
〜１０　ｍ　ｇを１日１〜２回投与、鼻腔内投与の場合
には１回Ｏｌ〜５００　ｍ　ｇを２〜４回投与、点眼剤
としては１回０．１〜５０　ｍ　ｇを１日３〜４回投与
、軟膏剤としては１回１〜５００　ｍ　ｇをｌ〜３回投
与するとよいが、年齢、性別、体重及び症状等により、
これらの範囲外でも用いつる。

一般式（Ｉ）で表される本発明に係る化合物は以下に挙
げる製剤用添加物を用いて、経口又は非経口投与用剤形
とすることができる。

経口投与の際に使用可能な単位量投与形態としては、例
えば錠剤、トローチ剤、散剤、乳剤、顆粒剤及びカプセ
ル剤が挙げられる。これらの投与形態には、例えばアラ
ビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビ
ニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、メチルセルロース、結晶セル
ロース若しくはカルボキシメチルセルロースナトリウム
等の結合剤、例えば乳糖、ショ糖、マンニトール、とう
もろこしデンプン、リン酸カルシウム、ソルビット若し
くは結晶セルロース等の賦形剤、例えばステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ポリエチレングリコール若しくは
シリカ等の滑沢剤又は例えば馬鈴薯デンプン、低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム若しくはカルボキシメチルスターチナ
トリウム等の崩壊剤等の添加剤を適宜単独又は組み合せ
て使用してもよい。また、軟カプセル剤においては、慣
用される植物油、ポリエチレングリコール又はグリセリ
ン等のビヒクル、下記の油性の懸濁剤、液剤又は界面活
性剤等の湿潤剤を含有していてもよい。

液体製剤としては、例えば水性若しくは油性懸濁剤、溶
液、シロップ、エリキシル剤又は用時に水若しくは他の
適当なビヒクルで再溶解可能な凍結乾燥物等が挙げられ
る。該液体製剤には、例えばメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、トラガン
ト、ゼラチン若しくはアルギン酸ソーダ等の懸濁剤、例
えばレシチン、ソルビタン、脂肪酸エステル類、アラビ
アゴム若しくはトラガント等の乳化剤、例えばポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レン脂肪酸エステル、水素添加ヒマン浦、ゴマ油、ダイ
ズ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール
若しくはエチルアルコール等の湿潤剤、例えばｐ−ヒド
ロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピ
ル若しくはソルビン酸等の防腐剤又は例えば単シロップ
、ショ糖、ソルビット若しくはマンニット等の甘味剤等
の添加剤を単独又は適宜組み合せて使用してもよい。

直腸投与剤の基剤としては、例えばカカオ脂、ライテッ
プゾール若しくはトリグリセライド等の油性基剤又は例
えばグリセリン、グリセロゼラチン若しくはマクロゴー
ル等の水溶性基剤が用いられる。

注射剤の添加剤としては、例えばポリオキンエチレン、
硬化ヒマシ幼若しくは安息香酸ナトリウム等の溶解補助
剤、例えばブドウ糖、塩化ナトリウム若しくはグリセリ
ン等の等張化剤又は例えば亜硫酸ナトリウム、無水亜硫
酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム若しくはグリセ
リン等の安定化剤等を単独又は適宜組み合せて使用して
もよい。

鼻及び気管支等の呼吸器に投与する場合には、エアゾー
ル、吸入液、液剤、粉剤、カプセル剤又は軟膏等の剤形
を使用することができる。エアゾールの場合には、例え
ばアラセル若しくはスパン８０等の非イオン性界面活性
剤、レシチン等の両性界面后性剤若しくはオレイルアル
コール等の分散剤及び例えばブタン若しくはフレオンＯ
等の噴射剤からなる油性エアゾール製剤とするか、又は
例えば生理食塩水、リン酸緩衝液若しくは酢酸緩衝液等
の等張化剤及び精製水若しくは注射用蒸留水からなる水
性エアゾール剤とすることができる。液剤の場合には、
例えばポリエチレングリコール、ソルビトール、ポリソ
ルベート又は生理食塩水等を製剤担体として使用するこ
とができる。粉剤の場合には、例えば結晶セルロース、
α−セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナト
リウム、ヒドロキンプロピルセルロース、カルボキンメ
チルデンプン又はアミロース等を製剤担体として使用す
ることができる。さらにこの粉剤をカプセルに充填して
カプセル剤とすることもできる。軟膏剤の場合には、例
えばポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルセルロ
ース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
又はヒドロキシプロピルセルロース等を製剤担体として
使用することができる。さらに、口腔又は鼻の粘膜に付
着して徐々に有効成分を放出する剤形とすることも可能
である。この剤形とする場合に使用される基剤としては
、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、プロピ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキ
シエチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロ
ース等のセルロースエーテル又は例えばポリアクリル酸
若しくはカルボキシビニルポリマー等が挙げられる。

これらの製剤はそれぞれの公知の製造法によ調製すする
ことができる。

本発明化合物をこれら製剤中に全組成物の約０．１〜ｌ
ＯＯ％、好ましくは０．５〜９０％含有させるのがよい
。

以下に本発明の実施例を挙げて、本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１４−グアニジノ安息香酸・塩酸塩１００ｍｇ、　４−ア
ミノベンズアミンシン・２塩酸塩１４５ｍｇを無水ピリ
ジン２ｍｌに懸濁させ、さらに１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩１３
３ｍｇを加え、室温下１９時間撹拌した。減圧下３０℃
以下で溶媒を留去し、減圧乾燥して得た残渣をエタノー
ルに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
析出した沈殿を濾取した。この沈殿を水及びアセトンで
充分に洗浄後メタノールに懸濁し、メタンスルホン酸を
加えて沈殿を溶解した後、エーテルを加えてメタンスル
ホン酸塩を析出させた。濾取、乾燥後灰白色粉末として
表題化合物５９．２ｍｇを得た。

ｍｐ　＋　　２６４−２６５°Ｃ（２メタンスルホン酸
塩）高分解能ＦＡＢ−ＭＳ　（（Ｃ，、Ｈ，６Ｎｓ○＋
Ｈ）゛として）計算値：　　２９７．１４６４実測値：　　２９７．１４４３ＩＲ（ｃｍ−’、ＫＢｒ）：　３３４０．３１７２，１
６８３，１６０８１５７５、　１５０９．　１３３８．
　１１９７．　１０１０４４Ｈ−Ｎ　（δ　ＤＭＳＯ−
ｄａ）：　２．３５　（ｓ、６Ｈ）、７．４０（ｄ　Ｊ
　＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７　　（ｓ、４Ｈ）。

７．８５　（ｄ、Ｊ　＝　８．９Ｈｚ、２Ｈ）、　８．
０３　（ｄ。

Ｊ　＝　８．９Ｈｚ、２Ｈ）、　　８．０７　（ｄ、Ｊ
　＝　８．９Ｈｚ２Ｈ）、８．８８　（ｓ、２Ｈ）、９
．２２　（ｓ、２Ｈ）。

９．９９　　（ｓ、ＩＨ）、１０．６５　　（ｓ、ＩＨ
）実施例２６−アミノ−２−ナフトアミジン・２塩酸塩１００　ｍ
　ｇと４−グアニジノ安息香酸・塩酸塩８６　、６　ｍ
　ｇを、実施例１と同様の方法で縮合させて得たアミド
塩酸塩を、実施例１と同様の操作により、その炭酸塩に
変換して精製した後、メタンスルホン酸を加えて、表題
化合物を淡黄色無定形固体として１７．１０ｍｇ得た。

高分解能ＦＡＢ−ＭＳ　（（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、○＋Ｈ）
゛として）計算値：　　３４７．１６２０実測値：　　３４７．１６２１ ’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−屯）　：　２．３２　（
ｓ、６Ｈ）、　７．４０（ｄ、Ｊ　＝　８．９Ｈｚ、２
Ｈ）、　７．６２　（ｂｒｓ、４Ｈ）７．７９　（ｄｄ
、Ｊ＝８．９．１．９Ｈｚ、ＩＨ）、　　７．９８（ｄ
ｄ、Ｊ＝８．９，１．７Ｈｚ、ＩＨ）、　　８．０９　
（ｄｄ。

Ｊ　＝　８．９，１．６Ｈｚ、４Ｈ）、　８．４２　（
ｄ、Ｊ　＝　１．９Ｈｚ、ＩＨ）、８．６３　（ｄ、Ｊ
　＝　１．７Ｈｚ、ＩＨ）８．９７　（ｂｒｓ、２Ｈ）
、９．３７　（ｂｒｓ、２Ｈ）９．９３　（ｂｒｓ、Ｉ
Ｈ）、１０．６３　（ｂｒｓ、ＩＨ）実施例３４−グアニジノ安息香酸４−アミジノベンズアミド・２
メタンスルホン酸塩１０ｇ、ポリエチレングリコール４
００３００ｇ及びポリソルベー）　８００．５ｇを加温
して撹拌しながら均一に溶解し、点鼻用液剤を製造した
。この製剤は１回０．１ｍ／を鼻腔内に滴下投与する。

実施例４４−グアニジノ安息香酸６−アミシノー２−ナフチルア
ミド・２メタンスルホン酸塩２００　ｍ　ｇ及びヒドロ
キシプロピルセルロース　１００ｍｇを乳鉢中でよくす
りつぶし、均一な粉末状組成物を得る。この粉末状組成
物を所定のカプセルに充填することにより経鼻投与用の
カプセル製剤を得た。

実施例５４−グアニジノ安息香酸４−アミジノベンズアミド・２
メタンスルホン酸塩５０　ｍ　ｇ及びヒドロキンプロピ
ルセルロース５０ｍｇを注射用蒸留水５　ｍ　ｌに溶解
後、凍結乾燥し均一な組成物を得た。この組成物を所定
のカプセルに充填することにより経鼻投与用のカプセル
製剤を得た。

実施例６４−グアニジノ安息香酸６−アミシノー２−ナフチルア
ミド・２メタンスルホン酸塩　１．０ｇ及びヒドロキシ
プロピルセルロース２．５ｇ及びカルボポール９３４２
０ｇを均一に混合し、これにステアリン酸マグネシウム
００５ｇを加え、常法により圧縮成形して平形錠１０錠
を得た。この製剤は、１回１個を口腔粘膜に付着させて
用いる。

欠刃「じ九果本発明に係わる物質がヒトインフルエンザウィルス等の
エンベロープウィルスに対して、そのプラック形成なら
びにハムスターの肺におけるウィルスの増殖を阻止する
ことから、本発明はウィルス感染症の治療に多大なる貢
献をするものである。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、Ｒ＾１はアミジノ基で置換されたフェニル基又
はアミジノ基で置換されたナフチル基を示す］で表され
るグアニジノベンゼン誘導体又はその医薬として許容し
うる塩。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、Ｒ＾１はアミジノ基で置換されたフェニル基又
はアミジノ基で置換されたナフチル基を示す］で表され
るグアニジノベンゼン誘導体又はその医薬として許容し
うる塩を製造する場合に、一般式：▲数式、化学式、表
等があります▼（II）で表されるグアニジノ安息香酸又はその酸付加塩に、一
般式：Ｈ＿２Ｎ−Ｒ＾１（III）［式中、Ｒ＾１は前記の意味を有する］で表されるアミ
ン化合物又はその酸付加塩を反応させることを特徴とす
る製法。
（３）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、Ｒ＾１はアミジノ基で置換されたフェニル基又
はアミジノ基で置換されたナフチル基を示す］で表され
るグアニジノベンゼン誘導体又はその医薬として許容し
うる塩を有効成分とする抗ウィルス剤。
（４）４−グアニジノ安息香酸４−アミジノベンズアミ
ド若しくは４−グアニジノ安息香酸６−アミジノ−２−
ナフチルアミド又はそれらの医薬として許容しうる塩で
あることを特徴とする第１請求項記載のグアニジノベン
ゼン誘導体。