JP4589851B2 - 抗ウイルス性デンドリマー - Google Patents

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Description

発明の分野
本発明は抗ウイルス剤、特に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）および他のエンベロープウイルス（enveloped viruses）に対して有意な抗ウイルス活性を有することが見いだされたデンドリマー（dendrimers）に関する。
発明の背景
特定のスルホン化ポリサッカライド化合物は、ＨＩＶに対するスクリーンを行った場合、抗ウイルス活性を有するということが立証されているが、これらの化合物は相対的に不安定であり、このため有効な抗ウイルス作用を得るには大量の化合物が必要とされる。さらに、例えば、ヘパリンおよびデクストランスルフェートを含むこれら化合物の多くは強い抗凝固剤であり、この活性のため抗ウイルス剤として臨床的に用いることは特に適さない。
本発明は、ＨＩＶ１およびＨＩＶ２、ＣＭＶおよびＨＳＶに対する本質的な抗ウイルス活性を有し、抗凝固活性を本質的に有さない、ここで「デンドリマー」と呼ばれる特定タイプのポリマーをベースとした新規な抗ウイルス剤類を提供する。このため、これら化合物は抗ウイルス剤としてのヒトへの予防的および治療的用途によく適している。
発明の概要
本発明によれば、複数の末端基を有し、このうちの少なくとも１つの末端基にアニオン性またはカチオン性含有部分が結合している、デンドリマーを含む抗ウイルス性化合物が提供される。
このデンドリマーを、ここでは「アニオン性またはカチオン性デンドリマー」と呼び、この語句は本明細書および、本質的にデンドリマーだけでなく薬学的または獣医学的に受容可能な塩、例えば、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を含むよう後に続く請求項を通じて用いられる。
発明の詳細な説明
デンドリマーは、高度に枝分かれした巨大分子の化合物であり、開始コア分子からはじまり、連続的な層もしくはステージが付加されて連続的に「ジェネレーション」となり、三次元の高度に秩序付けられた化合物を構築する反復反応列により形成される。デンドリマーの一般構造式を図１に示す。デンドリマーは以下の特徴により特徴付けられる：（ｉ）１またはそれ以上の反応座を有し、点状であるか、またはデンドリマーの最終トポロジーに影響を及ぼすような有意な大きさのイニシエーターコアー（initiator core）（Ｉ）；（ｉｉ）イニシエーターコアーに結合された枝分かれ繰り返しユニットの層；（ｉｉｉ）デンドリマーの表面に結合された官能末端基（Ｚ）。本発明は、イオン性部分の結合のための骨組みとしてデンドリチック構造（dendritic structures）を用いる；本発明は、ここで詳細に記述される球状デンドリマーに制限されず、いかなるデンドリチック構造もベースとすることができる。形状および構造両方について様々なデンドリマーが当該分野の当業者によく知られている。
デンドリマーの製造方法についてはよく知られており、例えば、米国特許第４,２８９,８７２号および第４,４１０,６８８号（リシンユニットの層をベースとしたデンドリマーが記載されている）ならびに米国特許第４,５０７,４６６号、第４,５５８,１２０号、第４,５６８,７３７号および第４,５８７,３２９号（ポリアミドアミンを含む他のユニットをベースとしたデンドリマーまたはＰＡＭＡＭデンドリマーが記載されている）に記載されている。これらの米国特許において開示されたデンドリマーは、例えば、表面改質剤、金属キレート剤、乳化破壊剤またはオイル／ウォーターエマルジョン、紙の製造における湿潤紙力増強剤（wet strength agents）、ペイント等の水性配合物中における粘度改良剤（agents for modifying viscosity）としての使用に適したものとして記載されている。米国特許第４,２８９,８７２号および第４,４１０,６８８号においては、リシンユニットをベースとしたデンドリマーは薬学的な調剤の調製のための物質として用いることができることも提案されている。
国際特許公開第ＷＯ ８８／０１１７８号、ＷＯ ８８／０１１７９号およびＷＯ ８８／０１１８０号では、デンドリマーが別の物質、例えば、運搬される薬学的または農業用物質（carried pharmaceutical or agricultural material）と抱合または会合した抱合体（conjugates）が開示されている。これらの特許公開ならびに上述の米国特許には、様々なデンドリマーおよびそれらの調製方法についての広範囲な開示が含まれており、これら公開のそれぞれの開示をここで出典開示して本明細書の一部とみなす。
ここで用いられる語句「デンドリマー」は、その最も広い意味で理解されるべきであり、特許公開第ＷＯ ８８／０１１７８号、ＷＯ ８８／０１１７９号およびＷＯ ８８／０１１８０号で開示されている全ての形態および組成のデンドリマーをその範囲内に含むものとする。この語句は、これらの特許公開で開示されている結合または橋架けデンドリマーも含む。
本発明の好ましいデンドリマーは少なくとも２つのデンドリチックな枝に共有結合している多価コアーを含み、好ましくは少なくとも２ジェネレーション（generations）伸びたものである。特に好ましいデンドリマーはポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）デンドリマー、ＰＡＭＡＭ（ＥＤＡ）デンドリマーおよびポリリシンデンドリマーである。
本発明によれば、デンドリマー表面における少なくとも１つ、好ましくはかなりの数の末端基は、それに共有結合されたアニオン性またはカチオン性含有部分を有する。デンドリマーの枝はアミノ基または他の官能性反応基、例えば、ＯＨ、ＳＨ等で停止され、それはその後デンドリマーの外層を形成すべくカチオン性およびアニオン性部分と反応し得る。デンドリマーの末端基がアミン基のところでは、アニオン性またはカチオン性含有部分はアミドおよびチオウレア結合を含む様々な官能基によりデンドリマーに結合する。デンドリマーの末端基に結合する好ましいアニオン性またはカチオン性含有部分には、スルホン酸含有部分、カルボン酸含有部分、トリメチルアンモニウム含有部分およびポリアミノ−マクロサイクル含有部分（polyamino-macrocycle-containing moieties）が含まれる。
デンドリマーのアミノまたは他の末端基に結合するアニオン性およびカチオン性含有部分としては一例として以下の基（式中、ｎはゼロまたは正の整数であり、より好ましくはｎはゼロまたは１〜２０の整数である）が適切である：
Figure 0004589851
本発明のデンドリマーの末端基に結合する特別の部分には、アルキルスルホン酸基；スルホアセトアミド基；スルホスクシナミックアシッド基（sulfosuccinamic acid groups）；Ｎ−スルホアルキルスクシンアミド基、例えば、Ｎ−（２−スルホエチル）スクシンアミド基；１またはそれ以上のスルホン酸基で置換されたアリールまたはヘテロアリールチオウレア、例えば、４−スルホフェニルチオウレア基、３,６−ジスルホナフチルチオウレア基、４−スルホナフチルチオウレア基、３,５−ジスルホフェニルチオウレア基および３,６,８−トリスルホナフチルチオウレア基；１またはそれ以上のスルホン酸、スルホアルキル、スルホアルコキシ、スルホアルキルアミノまたはスルホアルキルチオ基で置換されたアリールまたはヘテロアリールアミド、例えば、４−（スルホメチル）ベンズアミド基または４−スルホベンズアミド基；１またはそれ以上のスルホン酸基で置換されたアリールまたはヘテロアリールアルカンアミド、例えば、Ｎ−（４−スルホフェニル）プロパンアミド基；１またはそれ以上のスルホン酸基で置換されたアリールまたはヘテロアリールウレア、例えば、４−スルホフェニルウレア基；アミノ酸のＮ,Ｎ,Ｎ−トリメチル誘導体、例えば、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルグリシンアミド基；１またはそれ以上のトリアルキルアミノ、トリアルキルアミノアルキル、トリアルキルアミノアルキルオキシ、トリアルキルアミノアルキルアミノまたはトリアルキルアミノアルキルチオ基で置換されたアリールまたはヘテロアリールアミド、例えば、４−トリメチルアンモニウムベンズアミドまたは４−（トリメチルアンモニウムメチル）ベンズアミド基；Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ,Ｎ−（ジメチルアンモニウム）メチルカルボキサミド基；グアニジノ基；４−カルボキシ−３−ヒドロキシベンジルアミン基；１つのアルキルまたはアリールスペーサー（spacer）部分を通じてデンドリマーの末端基に連結される１またはそれ以上のマクロサイクリック・リング（macrocyclic rings）を含むマクロサイクリックポリアミノ基、例えば、４−（［１,４,８,１１−テトラアザシクロテトラデカン］メチル）ベンズアミド基が含まれる。
本発明のアニオン性またはカチオン性デンドリマーは、当該分野の当業者によく知られている標準的な化学的方法により調製される。適切な方法は一例として以下の実施例１〜２０に記載されている。
先に述べたように、本発明のアニオン性またはカチオン性デンドリマーは、特に、ＨＩＶに対して有意な抗ウイルス活性を示すことが見いだされた。このため、これらのアニオン性またはカチオン性デンドリマーはウイルス感染、例えば、ＨＩＶ１およびＨＩＶ２および、肝炎Ｂおよび肝炎Ｃ、ウシウイルス性下痢ウイルス（Bovine Viral Diarrhoea Virus）、ヒトインフルエンザウイルスＡおよびＢ、ウイノウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス、レスピラトリー・シンサイシャル・ウイルス（Respiratory Syncytial Virus）（ＲＳＶ）、水痘帯状疱疹ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）、ヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン・バールウイルス（ＥＢＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、アデノウイルス−８、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）タイプ１および２、麻疹ウイルスおよび水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）等のフラビウイルスを含む他のエンベロープウイルスによる感染の予防的および治療的処置に有効である。
従って、別の側面において本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物の予防的または治療的抗ウイルス処置のための薬学的または獣医学的組成物を提供し、それには上で広く述べたようなアニオン性またはカチオン性デンドリマーならびに少なくとも１つの薬学的または獣医学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤が含まれる。
このような組成物の処方はこの分野における当業者によく知られている。薬学的に受容可能な適切なキャリアおよび／または希釈剤には、従来からの全ての溶剤、分散媒、充填剤、固体キャリア、水溶液、剤皮、抗菌性および抗真菌性剤、等浸透性および吸収遅延性剤（isotonic and absorption delaying agents）等が含まれる。薬学的に活性な物質のための上記媒体および薬品の使用は当該分野においてよく知られており、一例として、レミントンズ・ファーマセウティカル・サイエンシィズ（Remingtons Pharmaceutical Sciences）、第１８版、マック・パブリッシング・カンパニー（Mack Publishing Company）、ペンシルバニア、米国で記載されている。従来からのいずれの媒体および薬品も活性成分と不相溶である場合以外は、本発明の薬学的組成物中でのそれらの使用は意図される。追加の活性成分も組成物中に添加することができる。
投与の容易性および投薬量の均一性のために１回分の投薬量ユニット形態で組成物を処方することが特に有利である。ここで用いられる１回分の投薬量ユニット形態とは、処置されるべきヒト患者の１回分の投薬量として適した物理的に別個のユニットを示す；所望の治療作用をもたらすよう計算された予め決定された量の活性成分ならびに必要とされる薬学的キャリアーおよび／または希釈剤を含む個々のユニット。本発明の新規な投薬量ユニット形態を特定するにあったっては、（ａ）活性成分の独特の特性および達成されるべき特定の治療作用、ならびに（ｂ）特定の処置に適した上記活性成分を配合するにあたっての当該分野での固有の制限によって決定され、直接的にこれらに依存する。
別の側面では、本発明はヒトおよびヒト以外の動物におけるＨＩＶまたは他のウイルス性感染の予防的または治療的処置方法を提供し、その方法は当該ヒトまたは動物へ、予防的または治療的な抗ウイルス有効量の、上記で大まかに説明したアニオン性またはカチオン性デンドリマーを投与することを含む。
また別の側面では、ヒトまたはヒト以外の動物のＨＩＶまたは他のウイルス感染についての予防的または治療的処置、またはその処置のための医薬の製造において、予防的または治療的な抗ウイルス有効量の、上記で大まかに説明したアニオン性またはカチオン性デンドリマーを用いることを提供する。
様々な投与経路を利用することができる。選択される個々の方法は、もちろん、処置しようとする個々の症状および治療効果に必要な投薬量に依存する。本発明の方法は、一般的に言えば、臨床的に受容不可能な不利な効果をもたらすことなく本発明の活性成分の治療レベルをもたらす方法であれば、医学的に受容可能なあらゆる方法を用いて行われてよい。このような投与方法としては、経口、直腸内、局所、経鼻、経皮または非経口（例えば、皮下、筋肉内および静脈内）経路が含まれる。経口投与のための処方としては、個別ユニット、例えば、カプセル、タブレット、ロゼンジ等が含まれる。他の経路には髄液への直接胞膜内投与、当該分野の当業者によく知られている、例えば、様々なカテーテルおよび血管形成用装置による直接導入、および標的領域への実質内注射が含まれる。
当該組成物はユニット投与量形態（unit dosage form）で便利に提供されてよく、薬学の分野でよく知られているあらゆる方法により調製してよい。このような方法には、活性成分と１またはそれ以上の補助成分からなるキャリアとの会合（association）を誘導する工程が含まれる。一般的には、当該組成物は活性成分と、液体キャリア、微粉固体キャリア、またはそれら両方との会合を均等に、かつ直接的に誘導すること、さらに所望であれば生成物を形作ることにより調製される。
経口投与に適した本発明の組成物は、別個のユニット、例えば、予め決定された量の活性成分をそれぞれ含む、カプセル、カシェー、タブレットまたはロゼンジとして、リポソームとしてまたは水性溶剤または非水性液体中の懸濁液、例えば、シロップ、エリキシル、またはエマルジョンとして提供される。
非経口投与に適した組成物には、好ましくは患者の血液と等浸透性の活性成分の滅菌水性製剤が含まれる。この水性製剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いた既知の方法により処方される。滅菌性の注射可能な製剤も、無毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶剤中の滅菌性の注射可能な溶液または懸濁液、例えば、ポリエチレングリコール溶液であってよい。用いてもよい受容可能な賦形剤および溶剤の中には水、リンガーズ溶液（Ringer's solution）および等浸透性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌性、不揮発性油は従来から溶剤または懸濁媒体として用いられる。この目的のため、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む全ての無刺激不揮発油を用いてもよい。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸は注射可能な製剤における用途がある。
他のデリバリーシステムとしては、持続放出デリバリーシステムが含まれる。好ましい持続放出デリバリーシステムは、持続放出ペレットまたはカプセル中の本発明の活性成分を放出させることができるものである。数多くのタイプの持続性放出デリバリーシステムを利用することができる。これらの中には、以下のものが含まれるが、これらに制限されるものではない：（ａ）活性成分がマトリックス内に含まれている侵食システム（erosional systems）、および（ｂ）活性成分がポリマーを通って制御速度にて透過する拡散システム（diffusional systems）。さらに、ポンプ−ベースド・ハードウェア（pump-based hardware）・デリバリーシステムを採用することができ、中には埋め込み用として適用されるものもある。
本発明の活性成分は、予防的または治療的に有効な量で投与される。予防的または治療的有効量とは、所望の効果を得たり、または処置すべき特定の状態の発病を遅らせたり、その進行を阻止したり、もしくはその発病または進行をともに休止させたりするのに少なくとも部分的に必要な量を意味する。上記の量は、もちろん、処置すべき個々の症状、その症状の重さ、ならびに年齢、肉体的状態、サイズ、体重および同時の処置を含む個々の患者のパラメーターに依存する。これらの因子は当該分野の当業者によく知られており、通常の業務内で処理され得る。一般的には、最大投与量、つまりサウンド・メディカル・ジャッジメント（sound medical judgement）による最高安全投与量を用いることが好ましい。しかしながら、当該分野の当業者は医学的理由、心理学的理由または事実上の様々な理由からより低い投与量または許容可能な投与量を投与してもよいと理解するだろう。
一般的には、活性成分の毎日の経口投与量は１日あたり約０.０１mg/kg〜１０００mg/kgである。初期は少量（０.０１〜１mg）投与し、その後１日あたり最高約１０００mg/kgまで増加させてよい。この投与量で患者の応答が不十分である場合は、患者が許容可能な限界まで、さらに多い投与量（または異なった、より局所的な運搬経路による有効なより多い投与量）で用いてよい。１日あたりの多様な投与量は、化合物の適切な全身レベルを達成するよう意図される。
この明細書および後に続く請求項においては、特記しない限り、「含む」は、明記した整数または整数群を含むよう理解されるが、全ての他の整数または整数群を除外するものではない。
さらなる本発明の特徴は、本発明を制限することなく実例として含まれる以下の実施例から明らかになるだろう。以下の実施例においては、ＰＡＭＡＭデンドリマーとは、米国特許第４,５０７,４６６号、第４,５５８,１２０号、４,５６８,７３７号および４,５８７,３２９号で詳細に説明されているアンモニアコアーをベースとしたポリアミドアミンデンドリマーを示し、ＰＡＭＡＭ（ＥＤＡ）デンドリマーとは、エチレンジアミンコアーをベースとしたポリアミドアミンデンドリマーを示し、ＢＨＡlysｘlysｙlysｚデンドリマーとは、米国特許第４,２８９,８７２号および第４,４１０,６８８号で記載されているベンズヒドリルアミンコアーおよびリシン枝分かれユニットをベースとしたポリリシン非対称デンドリマーを示す。ポリアミドアミンデンドリマーＰＡＭＡＭ１.０、ＰＡＭＡＭ２.０、ＰＡＭＡＭ３.０、ＰＡＭＡＭ４.０、ＰＡＭＡＭ５.０または高ジェネレーション（higher generation）、ＰＡＭＡＭ４.０（ＥＤＡ）、およびポリリシンデンドリマーＢＨＡlyslys２、ＢＨＡlyslys２lys４、ＢＨＡlyslys２lys４lys８およびＢＨＡlyslys２lys４lys８lys１６、ＢＨＡlyslys２lys４lys８lys１６lys３２、ＢＨＡlyslys２lys４lys８lys１６lys３２lys６４、または高発生は、上で参照した米国特許第４，２８９，８７２号、第４，４１０，６８８号、第４，５０７，４６６号、第４，５５８，１２０号、第４，５６８，７３７号および第４，５８７，３２９号ならびに国際特許公開第ＷＯ ８８／０１１７８号、ＷＯ ８８／０１１７９号およびＷＯ ８８／０１１８０号の記載と同様にして調製される。
実施例１ スルホン酸末端デンドリマーを得るためのポリマーと２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸との反応
Ａ．ＰＡＭＡＭ１.０
固体炭酸ナトリウム（０.１３g；１.０mmol）を２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸（０.４１g；２.０mmol）の水（３ml）溶液に撹拌しながらゆっくり添加した。ガスの発生が終わった後、その溶液のｐＨは８.０であった。その後、ＰＡＭＡＭ１.０（０.１２g；０.３３mmol）の水（１ml）溶液を上記溶液に添加した後、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドの４０％水溶液を４滴添加した。その後、その溶液を窒素下６０°にて３日間加熱し、そして濃縮した。残渣をゲル濾過（セファデクス（Sephadex）Ｇ１０；水）により精製し、その後凍結乾燥し、スルホン化ＰＡＭＡＭ１.０デンドリマーをオフホワイト色固体として得た（０.５１ｇ）。１Ｈおよび１３Ｃｎｍｒスペクトルはジアルキル化およびモノアルキル化ＰＡＭＡＭ１.０デンドリマーの混合物を示した（約７０：３０）。
Figure 0004589851
Ｂ．ＰＡＭＡＭ２.０（化合物Ｎｏ.２０）
ＰＡＭＡＭ２.０を上述のようにして２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸と反応させた。粗生成物をゲル濾過（セファデクス（Sephadex）Ｇ１０；水）により精製し、その後凍結乾燥し、オフホワイト色固体を得た。１Ｈおよび１３Ｃｎｍｒスペクトルはジアルキル化およびモノアルキル化ＰＡＭＡＭ２.０デンドリマーの混合物を示した（約６５：３５）。
Figure 0004589851
ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドを省略して上記反応を繰り返したところ、同様の結果が得られた。
Ｃ．ＰＡＭＡＭ３.０
少し過剰量の炭酸ナトリウムを用いたこと、およびベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドを省略したこと以外、上述のようにしてＰＡＭＡＭ３.０を２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸と反応させた。１Ｈおよび１３Ｃｎｍｒスペクトルはジアルキル化およびモノアルキル化ＰＡＭＡＭ３.０デンドリマーの混合物を示した（約５０：５０）。
Figure 0004589851
Ｄ．ＰＡＭＡＭ４.０
ＰＡＭＡＭ３.０の記載と同様にしてＰＡＭＡＭ４.０を２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸と反応させた。１Ｈおよび１３Ｃｎｍｒスペクトルはジアルキル化およびモノアルキル化ＰＡＭＡＭ４.０デンドリマーの混合物を示した（約３５：６５）。
Figure 0004589851
実施例２ ソジウムスルホアセトアミド末端デンドリマーの調製
Ａ．ＰＡＭＡＭ１.０
４−ニトロフェニルブロモアセテート（０.４０ｇ；１.５mmol）の乾燥ＤＭＦ（１ml）溶液をＰＡＭＡＭ１.０（０.１８ｇ；０.５mmol）のＤＭＦ（３ml）溶液に撹拌しながら添加した。その結果得られた黄色溶液を室温で２０時間撹拌したところ、ニンヒドリンテストは陰性であった。その溶液を濃縮し（３０°／０.１mmHg）、黄色オイルを得た。このオイルを水とクロロホルムとの間で分配し、水性層を分離して、クロロホルム（２Ｘ）および最後は酢酸エチルで洗浄した。水性層を濃縮し（３５°／２５mmHg）、ブロモアセチル化ＰＡＭＡＭ１.０デンドリマーを黄色オイルとして得た（０.３６ｇ；１００％）。
Figure 0004589851
亜硫酸ナトリウム（０.２ｇ；１.６mmol）の水（１ml）溶液を上述のブロモアセチル化ＰＡＭＡＭ１.０デンドリマー（０.３６ｇ；０.５mmol）の水（５ml）溶液に添加し、その溶液を室温で１１日間放置した。その黄色溶液を濃縮し、黄色がかった固体を得た（０.６０ｇ）。
Figure 0004589851
第１反応から得られた粗水性抽出物に亜硫酸ナトリウム溶液を単に添加することにより、ブロモアセチル化デンドリマーを単離することなく、上の反応手順を実行することができた。
Ｂ．ＰＡＭＡＭ２.０
方法１：
４−ニトロフェニルブロモアセテート（０.１８ｇ；０.７mmol）の乾燥ＤＭＦ（１ml）溶液をＰＡＭＡＭ２.０（０.１０ｇ；０.１mmol）のＤＭＦ（３ml）溶液に撹拌しながら添加した。その結果得られた黄色溶液を室温で２０時間撹拌したところ、ニンヒドリンテストは陰性であった。その後、その溶液を水（１５０ml）に撹拌しながら添加し、混合物をクロロホルム（３Ｘ）および酢酸エチルで抽出した。亜硫酸ナトリウム（０.１ｇ；０.８mmol）の水（１ml）溶液を粗ブロモアセチル化デンドリマー溶液に添加し、混合物を室温で３日間放置した。その後、その黄色がかった溶液を濃縮し、黄色固体残渣を得、これをゲル濾過（セファデクス（Sephadex）ＬＨ２０；水）により精製し、ソジウムスルホアセトアミド末端ＰＡＭＡＭ２.０デンドリマーを得た（１０３mg）。
Figure 0004589851
方法２：
固体スクシンイミジル（succinimidyl）アセチルチオアセテート（６７mg；０.３３mmol）をＰＡＭＡＭ２.０（５２mg；０.０５mmol）の乾燥ＤＭＦ（２ml）溶液に添加し、その結果得られた溶液を室温で２日間撹拌した。その後、その混合物を濃縮し（３０°／１０〓〓mmHg）、オイル状残渣を得た。その残渣を水とクロロホルムとの間で分配し、水層を分離して濃縮し、粘稠オイルを得た（１１７mg）。１Ｈおよび１３Ｃｎｍｒは、そのオイルはアシル化デンドリマーとＮ−ヒドロキシスクシンイミドとの混合物であることを示した。ゲル濾過（セファデクス（Sephadex）Ｇ１０；水）により、アセチルチオアセトアミド末端ＰＡＭＡＭ２.０デンドリマーの純粋なサンプルを得た（２９mg）。
Figure 0004589851
その後上記官能性デンドリマーの４０％水性ギ酸（７ml）溶液を、新たに氷冷した過ギ酸（１.６mmol）のギ酸（２ml）溶液に添加した。その混合物を０°にて１時間撹拌し、その後室温にて２０時間撹拌した。その後、少量の活性炭を添加して全ての過剰量の過酸を分解し、その後３０分間撹拌した混合物を濾過し、濃縮して粘稠オイルを得た。粗生成物を水に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを９.０に調整し、その物質をセファデクスＧ１０のカラムに通すことにより脱塩した。凍結乾燥後、白色固体（２０mg；）を得、これは分光分析的には本質的に方法１で得られた物質と同様であった。
Figure 0004589851
実施例３ ソジウムスルホスクシナミックアシッド末端デンドリマーの調製
Ａ．ＰＡＭＡＭ１.０
固体無水マレイン酸（０.１１ｇ；１.１mmol）をＰＡＭＡＭ１.０（０.１２ｇ；０.３３mmol）の乾燥ＤＭＦ（３ml）溶液に撹拌しながら添加した。この混合物は無水物が溶解したため少し暖かくなって褐色がかり、その結果得られた溶液を室温で一晩中撹拌した。その後、その溶液を濃縮して（３０°／１０−４mmHg）、粘稠オイルを得た。１Ｈおよび１３Ｃｎｍｒ（Ｄ２Ｏ）はＰＡＭＡＭ１.０のトリスアミドへの完全な変換と少量のマレイン酸を示した。
Figure 0004589851
その後、この粗トリスアミドを水（４ml）に溶解し、固体亜硫酸ナトリウム（０.２０ｇ；１.６mmol）を添加した。その結果得られた溶液を室温で４日間放置し、濃縮した。１Ｈおよび１３Ｃｎｍｒ（Ｄ２Ｏ）は位置異性体的ソジウムスルホスクシナミックアシッド末端ＰＡＭＡＭ１.０デンドリマーの１：１混合物と少量のスルホスクシニックアシッドを示した。粗生成物をゲル濾過（セファデクスＧ１０；水）により精製し、ソジウムスルホスクシナミックアシッド末端ＰＡＭＡＭ１.０デンドリマー（１０７mg）の試料を得た。
Figure 0004589851
Ｂ．ＰＡＭＡＭ２.０
位置異性体的ソジウムスルホスクシナミックアシッド末端ＰＡＭＡＭ２.０デンドリマーの混合物を上述のようにして調製した。１３ＣｎｍｒＰＡＭＡＭ２.０マレアミックアシッド誘導体（Ｄ２Ｏ）：
Figure 0004589851
１３ＣｎｍｒＰＡＭＡＭ２.０ソジウムスルホスクシナミックアシッド誘導体（Ｄ２Ｏ）：
Figure 0004589851
Ｃ．ＰＡＭＡＭ４.０（化合物Ｎｏ.１４）
固体無水マレイン酸（６０mg；０.６mmol）をＰＡＭＡＭ４.０（５１mg；０.０１mmol）の乾燥ＤＭＦ（２ml）溶液に撹拌しながら添加した。この混合物は初め濁ったが、すぐに透明な溶液が得られ、これを室温で一晩中撹拌した。その後、その溶液を濃縮して（３５°／１０−４mmHg）、粘稠オイルを得た。１Ｈおよび１３Ｃｎｍｒ（Ｄ２Ｏ）はＰＡＭＡＭ４.０のポリアミドへの完全な変換と少量のマレイン酸を示した。その後、この粗ポリアミドを水（２ml）に溶解し、亜硫酸ナトリウム（１２６mg；１.０mmol）の水（２ml）溶液を添加した。その結果得られた溶液を室温で２日間放置し、濃縮した。１Ｈおよび１３Ｃｎｍｒ（Ｄ２Ｏ）は位置異性体的ソジウムスルホスクシナミックアシッド末端ＰＡＭＡＭ４.０デンドリマーの混合物と少量のスルホスクシニックアシッドを示した。粗生成物をゲル濾過（セファデクスＬＨ２０；水）により精製し、２４位置異性体的スルホスクシナミックアシッド基を末端基とするＰＡＭＡＭ４.０（９０mg）の試料を得た。
Figure 0004589851
実施例４ ソジウムＮ−（２−スルホエチル）スクシンアミド末端デンドリマーの調製
ａ．テトラブチルアンモニウムＮ−（２−スルホエチル）スクシナミックアシッドの調製
固体無水コハク酸（０.５０ｇ；５.０mmol）をテトラブチルアンモニウム２−アミノエチルスルホン酸（１.８３ｇ；５.０mmol）の乾燥ジクロロメタン（３０ml）溶液に撹拌しながら添加した。その無水コハク酸をゆっくり溶解し、その結果得られた濁った溶液を室温で一晩中撹拌した。その混合物を濾過し、濾液を濃縮して粘稠オイルを得た（２.４１ｇ）。１３Ｃｎｍｒは所望のモノアミドへの完全な変換と少量のコハク酸を示した。大過剰量のジエチルエーテルへのジクロロメタン溶液の滴下による生成物の沈澱を繰り返し、白色固体としてテトラブチルアンモニウムＮ-(２-スルホエチル)スクシナミックアシッドを得た（１.７６２ｇ；７６％）、
Figure 0004589851
ｂ．テトラブチルアンモニウム４−ニトロフェニルＮ−（２−スルホエチル）−スクシナメートの調製
ジシクロヘキシルカルボジイミド（４５mg；０.２２mmol）の乾燥ジクロロメタン（１ml）溶液を、テトラブチルアンモニウムＮ−（２−スルホエチル）スクシナミックアシッド（９４mg；０.２０mmol）および４−ニトロフェノール（２８mg；０.２０mmol）のジクロロメタン（２ml）溶液に撹拌しながら添加し、その混合物を室温で一晩中撹拌した。その結果得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して粗活性エステルを得、これをさらに精製することなく用いた。
Ａ．ソジウムＮ−（２−スルホエチル）スクシンアミド末端ＰＡＭＡＭデンドリマーの調製
ＰＡＭＡＭ４.０
粗テトラブチルアンモニウム４−ニトロフェニルＮ−（２−スルホエチル）−スクシナメート（０.３０mmol）の乾燥ＤＭＦ（１ml）溶液を、ＰＡＭＡＭ４.０（５１.５mg；０.０１mmol）をＤＭＦ５０％水溶液（３ml）に溶解した溶液に撹拌しながら添加し、その結果得られた黄色溶液を室温で一晩中撹拌した。その後、その混合物を濃縮し（３５°／１０−５mmHg）、黄色残渣を水とクロロホルムとの間で分配した。水層を分離し、クロロホルム（２Ｘ）および酢酸エチルで洗浄し、その後濃縮して黄色オイルを得た（１３４mg）。その粗生成物をアンバーライト（Amberlite）ＩＲ−１２０（Ｎａ）のカラムに通すことによりナトリウム塩に変換し８５mgの物質を得た。この物質をさらにゲル濾過（セファデクスＬＨ２０；水）により精製し、ソジウムＮ−（２−スルホエチル）スクシンアミド末端ＰＡＭＡＭ４.０デンドリマーを得た（４５mg）。
Figure 0004589851
ソジウムＮ−（２−スルホエチル）スクシンアミド基を末端基とした相当するＰＡＭＡＭ１.０およびＰＡＭＡＭ３.０デンドリマーを同様に調製した。
Figure 0004589851
Ｂ．ソジウムＮ−（２−スルホエチル）スクシンアミド末端ポリリシンデンドリマーの調製
ＢＨＡlyslys２lys４lys８lys１６
トリフルオロ酢酸（１ml）をＢＨＡlyslys２lys４lys８ＤＢＬ１６（３６.５mg；５.０μmol）の乾燥ジクロロメタン（１ml）懸濁液に添加し、その結果得られた溶液を窒素下室温で２時間撹拌し、その後濃縮した。残渣を乾燥ＤＭＳＯ（２ml）に溶解し、ｐＨをトリエチルアミンで８.５に調整した。その後、粗テトラブチルアンモニウム４−ニトロフェニルＮ−（２−スルホエチル）スクシナメート（約０.２mmol）のＤＭＳＯ（１ml）溶液を滴下し、混合物を室温で一晩中撹拌した。その後、黄色溶液を濃縮し（５０°／１０−５mmHg）、黄色残渣を水とクロロホルムとの間で分配した。水性層を分離し、クロロホルム（３Ｘ）および酢酸エチルで洗浄し、その後濃縮してオイルを得た（９９mg）。その粗生成物をアンバーライト（Amberlite）ＩＲ １２０（Ｎａ）のカラムに通すことによりナトリウム塩に変換し８１ｍｇの物質を得た。この物質をさらにゲル濾過（セファデクスＬＨ２０；水）により精製し、ソジウムＮ−（２−スルホエチル）スクシンアミド末端ＢＨＡlyslys２lys４lys８lys１６デンドリマーを得た（３９mg）。
Figure 0004589851
ソジウムＮ−（２−スルホエチル）スクシンアミド基を末端基とした相当するＢＨＡlyslys２、ＢＨＡlyslys２lys４およびＢＨＡlyslys２lys４lys８を同様に調製した。
Figure 0004589851
実施例５ ソジウム４−スルホフェニルチオウレア末端デンドリマーの調製
Ａ．ＰＡＭＡＭ４.０（化合物Ｎｏ.１）
固体ソジウム４−スルホフェニルイソチオシアネート一水和物（５００mg；１.９６mmol）を、ＰＡＭＡＭ４.０（３００mg；０.０５８２mmol）の水（１０ ml）溶液に添加し、その結果得られた溶液を窒素下５３°で２時間加熱した後、冷却した。その溶液を濃縮し、黄色固体残渣をゲル濾過（セファデクスＬＨ２０；水）により精製した。純粋なフラクションを合わせ、凍結乾燥してソジウム４−スルホフェニルチオウレア末端ＰＡＭＡＭ４.０デンドリマーを綿状白色固体として得た（３７０mg）。
Figure 0004589851
３、６、１２および４８ソジウム４−スルホフェニルチオウレア基を末端基とした相当するＰＡＭＡＭ１.０およびＰＡＭＡＭ２.０、ＰＡＭＡＭ３.０およびＰＡＭＡＭ５.０（化合物Ｎｏ.２）デンドリマーをそれぞれ同様に調製した。
Ｂ．ＰＡＭＡＭ４.０（ＥＤＡ）（化合物Ｎｏ.３）
固体ソジウム４−スルホフェニルイソチオシアネート一水和物（１３０ｍｇ；０.５mmol）を、ＰＡＭＡＭ４.０（ＥＤＡ）（６９mg；０.０１mmol）の水（４ml）溶液に添加し、その結果得られた溶液を窒素下５３°で２時間加熱した後、冷却した。その溶液を濃縮し、固体残渣をゲル濾過（セファデクスＬＨ２０；水）により精製した。純粋なフラクションを合わせ、凍結乾燥して３２ソジウム４−スルホフェニルチオウレア基を末端基としたＰＡＭＡＭ４.０を綿状白色固体として得た（１３６mg）。
Figure 0004589851
Ｃ．ＢＨＡlyslys２lys４lys８lys１６（化合物Ｎｏ.４）
トリフルオロ酢酸（４ml）をＢＨＡlyslys２lys４lys８ＤＢＬ１６（０.７３ｇ； ０.１mmol）の乾燥ジクロロメタン（４ml）懸濁液に窒素下で添加した。活発なガスの発生を短時間観察し、その結果得られた溶液を室温で２時間撹拌し、その後濃縮した。残渣シロップを水（５ml）に溶解し、その溶液をアンバーライト（Amberlite）ＩＲＡ−４０１（ＯＨ）のカラムに通し、濾液を濃縮してＢＨＡlyslys２lys４lys８lys１６を粘稠オイルとして得た（０.４９ｇ)。そのオイルを水（５ml）に再度溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−アリルアミン緩衝液（ｐＨ９.５；３ml）を添加した。その後、固体ソジウム４−スルホフェニルイソチオシアネート一水和物（１.３０ｇ；５.１mmol）を添加し、その結果得られた溶液を窒素下５３°で２時間加熱した後、冷却した。その溶液を濃縮し、褐色がかった固体残渣をゲル濾過（セファデクスＬＨ２０；水）により精製した。純粋なフラクションを合わせ、アンバーライト（Amberlite）ＩＲ １２０（Ｎａ）のカラムに通し、凍結乾燥してソジウム４−スルホフェニルチオウレア末端ＢＨＡlyslys２lys４lys８lys１６デンドリマーを綿状白色固体として得た（３７４mg）。
Figure 0004589851
１６、６４および１２８ソジウム４−スルホフェニルチオウレア基を末端基とした相当するＢＨＡlyslys２lys４lys８、ＢＨＡlyslys２lys４lys８lys１６lys３２（化合物Ｎｏ.５）およびＢＨＡlyslys２lys４lys８lys１６lys３２lys６４（化合物Ｎｏ.６）デンドリマーをそれぞれ同様に調製した。
実施例６ ソジウム３，６−ジスルホナフチルチオウレア末端デンドリマーの調製
Ａ．ＰＡＭＡＭ４.０（化合物Ｎｏ.９）
固体ソジウム３,６−ジスルホナフチルイソチオシアネート（１６０mg；０.４１ mmol）を、ＰＡＭＡＭ４.０（５１mg；０.０１mmol）の水（３ml）溶液に添加し、その結果得られた溶液を窒素下５３°で２時間加熱した後、冷却した。その溶液を濃縮し、褐色固体残渣をゲル濾過（セファデクスＬＨ２０；水）により精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮してソジウム３，６−ジスルホナフチルチオウレア末端ＰＡＭＡＭ４.０デンドリマーを褐色がかった固体として得た（７３mg）。
Figure 0004589851
ソジウム３，６−ジスルホナフチルチオウレア基を末端基とした相当するＰＡＭＡＭ２.０デンドリマーを同様に調製した。
Ｂ．ＰＡＭＡＭ４.０（ＥＤＡ）（化合物Ｎｏ.１１）
固体ソジウム３,６−ジスルホナフチルイソチオシアネート（２２０mg；０.５７ mmol）を、ＰＡＭＡＭ４.０（ＥＤＡ）（７４mg；０.０１mmol）の水（４ml）溶液に添加し、その結果得られた溶液を窒素下５３°で２時間加熱した後、冷却した。その溶液を濃縮し、褐色がかった固体残渣をゲル濾過（セファデクスＬＨ２０；水）により精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して３２ソジウム３，６−ジスルホナフチルチオウレア基を末端基としたＰＡＭＡＭ４.０を黄褐色固体として得た（１４８mg）。
Figure 0004589851
Ｃ．ＢＨＡlyslys２lys４lys８lys１６（化合物Ｎｏ.１２）
トリフルオロ酢酸(２ml)をＢＨＡlyslys２lys４lys８ＤＢＬ１６（７３mg；０.０１mmol）の乾燥ジクロロメタン（２ml）懸濁液に窒素下で添加した。活発なガスの発生を短時間観察し、その結果得られた溶液を室温で２時間撹拌し、その後濃縮した。残渣シロップを水（５ml）に溶解し、その溶液をアンバーライト（Amberlite）ＩＲＡ−４０１（ＯＨ）のカラムに通し、濾液を濃縮してＢＨＡlyslys２lys４lys８lys１６を粘稠オイルとして得た。そのオイルを水（５ml）に再度溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−アリルアミン緩衝液（ｐＨ９.５；３ml）を添加した。その後、固体ソジウム３，６−ジスルホナフチルイソチオシアネート（２３４mg；０.６０mmol）を添加し、その結果得られた溶液を窒素下５３°で２時間加熱した後、冷却した。その溶液を濃縮し、褐色がかった固体残渣をゲル濾過（セファデクスＬＨ２０；水）により精製した。純粋なフラクションを合わせ、アンバーライト（Amberlite）ＩＲ １２０（Ｎａ）のカラムに通し、凍結乾燥して３２ソジウム３，６−ジスルホナフチルチオウレア基を末端基としたＢＨＡlyslys２lys４lys８lys１６を綿状オフホワイト色固体として得た（１１９mg）。
Figure 0004589851
実施例７ ソジウム４−スルホナフチルチオウレア末端デンドリマーの調製
ＰＡＭＡＭ４.０（化合物Ｎｏ.８）
固体ソジウム４−スルホナフチルイソチオシアネート（１８０mg；０.５mmol）を、ＰＡＭＡＭ４.０（５１mg；０.０１mmol）の水（５ml）溶液に添加し、その混合物を窒素下５３°で２時間加熱した後、冷却した。その結果得られた懸濁液から、減圧下で水を蒸留し、オフホワイト色の固体残渣ををゲル濾過（セファデクスＬＨ２０；水）により精製した。純粋なフラクションを合わせ、凍結乾燥してソジウム４−スルホナフチルチオウレア末端ＰＡＭＡＭ４.０デンドリマーを綿状白色固体として得た（６０mg）。
Figure 0004589851
実施例８ ソジウム３，５−ジスルホフェニルチオウレア末端デンドリマーの調製
ＰＡＭＡＭ４.０（化合物Ｎｏ.７）
固体ソジウム３，５−ジスルホフェニルイソチオシアネート（１１０mg；０.３２mmol）を、ＰＡＭＡＭ４.０（６３mg；０.０１２mmol）の水（３ml）溶液に添加し、その結果得られた溶液を窒素下５３°で２時間加熱した後、冷却した。その溶液を濃縮し、褐色がかった固体残渣をゲル濾過（セファデクスＧ２５；水）により精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して２４ソジウム３，５−ジスルホフェニルチオウレア基を末端基としたＰＡＭＡＭ４.０をオフホワイト色固体として得た（１１０mg）。
Figure 0004589851
実施例９ ソジウム３，６，８−トリスルホナフチルチオウレア末端デンドリマーの調製
ＰＡＭＡＭ４.０（化合物Ｎｏ.１０）
固体ソジウム３，６，８−トリスルホナフチルイソチオシアネート（２５０mg；０.５mmol）を、ＰＡＭＡＭ４.０（５１mg；０.０１mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−アリルアミン緩衝液（ｐＨ９.５；１ml）の水（２ml）溶液に添加し、その混合物を窒素下５３°で２時間加熱した後、冷却した。その混合物を減圧下で濃縮し、橙色固体を得た。その残渣固体を水（２ml）に溶解し、アンバーライト（Amberlite）ＩＲ−１２０（Ｎａ）のショートカラムに通した。その後、濾液を濃縮し、残渣をゲル濾過（セファデクスＬＨ２０；水）により精製した。純粋なフラクションを合わせ、凍結乾燥してソジウム３，６，８−トリスルホナフチルチオウレア末端ＰＡＭＡＭ４.０デンドリマーをオフホワイト色固体として得た（１０２mg）。
Figure 0004589851
実施例１０ ソジウム４−（スルホメチル）ベンズアミド末端デンドリマーの調製
ＰＡＭＡＭ４.０（化合物Ｎｏ.１３）
固体４−ニトロフェニル４−（クロロメチル）ベンゾエート（２００mg；０.６８mmol）をＰＡＭＡＭ４.０（７０mg；０.０１４mmol）の乾燥ＤＭＳＯ（４ml）溶液に撹拌しながら添加し、その結果得られた黄色溶液を室温で２時間撹拌した。その後、その溶液を濃縮し（１０−４mmHg；４０°）、残渣を水とジクロロメタンとの混合液（１：１）で抽出した。残りの固体物質をＤＭＳＯ（５ml）に溶解し、亜硫酸（１３０mg；１mmol）の水（３ml）溶液を添加した。その結果得られた少し濁った混合物を４日間放置し、その後さらに水（２ml）を添加したところ透明な均一の黄色溶液が形成された。その後、その溶液を最初２５mmHg；４０°、その後１０−４mmHg；５０°で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をゲル濾過（セファデクスＧ２５；水）により精製し、２４ソジウム４−（スルホメチル）ベンズアミド基を末端基としたＰＡＭＡＭ４.０を得た（２４mg）。
Figure 0004589851
実施例１１ ４−スルホベンズアミド末端デンドリマーの調製
ＰＡＭＡＭ４.０（ＥＤＡ）
固体ポタジウムＮ−ヒドロキシスクシンイミジル４−スルホベンゾエート（１００mg；０.３mmol）をＰＡＭＡＭ４.０（ＥＤＡ）（３５mg；０.００５mmol）の０.１Ｍ ｐＨ８.５ボレート緩衝液（５ml）溶液に添加し、その溶液を室温で２時間撹拌した。この段階で得られた乳白色溶液のｐＨは４.５であった。その後、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１ml）を添加して透明溶液を得、これを濃縮して粗生成物を白色固体として得た。粗生成物をゲル濾過（セファデクスＧ２５；水）により精製し、３２ソジウム４−スルホベンズアミド基を末端基としたＰＡＭＡＭ４.０（ＥＤＡ）を得た（４７mg）。
Figure 0004589851
実施例１２ ソジウムＮ−（４−スルホフェニル）プロパンアミド末端デンドリマーの調製
ＰＡＭＡＭ４.０（ＥＤＡ）
固体ソジウムＮ−（４−スルホフェニル）アクリルアミド（２５０mg；１mmol）および固体炭酸ナトリウム（１０６mg；１mmol）をＰＡＭＡＭ４.０（ＥＤＡ）（７８mg；０.０１１mmol）の水（４ml）溶液に撹拌しながら連続的に添加した。その結果得られた溶液を窒素下で４日間撹拌し、その後凍結乾燥して綿状白色固体を得た。粗生成物をゲル濾過（セファデクスＬＨ２０；水）により精製して６４ ソジウムＮ−（４−スルホフェニル）プロパンアミド基を末端基としたＰＡＭＡＭ４.０（ＥＤＡ）を得た（２０６mg）。１３Ｃｎｍｒでは、末端アミノ基がモノアルキル化されたものが微量示された。
Figure 0004589851
実施例１３ ソジウム４−スルホフェニルウレア末端デンドリマーの調製
ＰＡＭＡＭ４.０（ＥＤＡ）
スルファニル酸ナトリウム（１９５mg；１mmol）の乾燥ＤＭＳＯ（３ml）溶液を、Ｎ,Ｎ'−ジスクシンイミジルカーボネート（５３０mg；２mmol）の乾燥ＤＭＳＯ（４ml）溶液に滴下し、その結果得られた褐色がかった溶液を室温で２０時間撹拌した。ＰＡＭＡＭ４.０（ＥＤＡ）（７５mg；０.０１１mmol）の乾燥ＤＭＳＯ（１ml）溶液を添加し、その溶液をさらに１８時間撹拌した。その後、その溶液を高減圧下で濃縮し（１０−５mmHg；３５°）、黄色がかった半固体を得た。その粗生成物をＤＭＳＯ（４ml）に溶解し、その溶液を、よく撹拌されている酢酸エチル２００mlに添加した。沈澱した白色固体を濾過により収集し、酢酸エチル（２Ｘ）およびエーテル（２Ｘ）で洗浄した後、乾燥させて白色粉末（２７５mg）を得た。この物質をゲル濾過（セファデクスＬＨ２０；水）によりさらに精製して、３２ソジウム４−スルホフェニルウレア基を末端基としたＰＡＭＡＭ４.０（ＥＤＡ）を得た（１０６mg）。
Figure 0004589851
実施例１４ Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルグリシンアミドクロライド末端デンドリマーの調製
ＢＨＡlyslys２lys４lys８lys１６（化合物Ｎo.１５）
トリフルオロ酢酸（４ml）をＢＨＡlyslys２lys４lys８ＤＢＬ１６（２２０mg； ３０μmol）の乾燥ジクロロメタン（２ml）懸濁液に添加し、その結果得られた溶液を窒素下室温で２時間撹拌し、その後濃縮した。残渣を乾燥ＤＭＳＯ（５ml）に溶解し、そのｐＨをトリエチルアミンで８.５に調整した。その後、固体４−ニトロフェニルＮ,Ｎ,Ｎ−トリメチルグリシネートクロライド（4-nitrophenyl N,N,N-trimethylglycinate chloride）（０.５０ｇ；１.８mmol）を添加し、混合物を室温で一晩中撹拌した。その後、その濁った溶液を濃縮し（５０°／ １０−５mmHg）、残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。水性層を分離し、ジクロロメタン（３Ｘ）および酢酸エチルで洗浄した後、濃縮してオイルを得た（１.１２８ｇ）。粗生成物をゲル濾過（セファデクスＬＨ２０；水）により精製し、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルグリシンアミド末端ＢＨＡlyslys２lys４lys８lys１６デンドリマーを得た（１１６mg）。
Figure 0004589851
実施例１５ ４−トリメチルアンモニウムベンズアミド末端デンドリマーの調製
ＰＡＭＡＭ４.０（化合物Ｎo.１６）
１,１'−カルボニルジイミダゾール（８５mg；０.５２mmol）を４−トリメチルアンモニウムベンゾイックアシッドヨーダイド（１５４mg；０.５mmol）の乾燥ＤＭＦ（４ml）溶液に添加し、混合物をアルゴン下室温で２時間撹拌した。この間に白色固体を溶液から分離した。その後、ＰＡＭＡＭ４.０（５８mg；０.０１１mmol）の乾燥ＤＭＦ（２ml）溶液を添加し、混合物を室温で一晩中撹拌した。この後、ほとんどの沈澱物が溶解しており、その溶液のニンヒドリンテストは陰性であった。この混合物を濃縮して（１０−４mmHg；３０°）、白色固体残渣を得た。粗生成物をゲル濾過（セファデクスＬＨ２０；１０％ＡｃＯＨ）により精製し、２４ ４−トリメチルアンモニウムベンズアミド基を末端基としたＰＡＭＡＭ４.０を酢酸塩とした得た（８９mg）。
Figure 0004589851
６ ４−トリメチルアンモニウムベンズアミド基を末端基とした相当するＰＡＭＡＭ２.０デンドリマーを同様に調製した。
実施例１６ ４−（トリメチルアンモニウムメチル）ベンズアミド末端デンドリマーの調製
ＰＡＭＡＭ４.０（化合物Ｎo.１７）
固体４−ニトロフェニル４−（クロロメチル）ベンゾエート（１５０mg；０.５mmol）を、ＰＡＭＡＭ４.０（５２mg；０.０１mmol）の乾燥ＤＭＳＯ（３ml）溶液に撹拌しながら添加した。その結果得られた黄色溶液を室温で２０時間撹拌したところ、ニンヒドリンテストは陰性であった（ｐＨ約８.５）。その後その溶液を濃縮し（１０−５mmHg；４０°）、残渣を水とジクロロメタンとの混合液（１：１）とともに振盪した。不溶性ゲル状物質を濾過により収集し、水（２Ｘ）およびジクロロメタン（２Ｘ）で洗浄した後、自然乾燥させた。粗４−（クロロメチル）ベンズアミド末端デンドリマーをトリメチルアミン２５％水溶液（２０ml）に溶解し、その黄色溶液を一晩中放置した。その後、その溶液を濃縮し、残渣を水（５ml）に溶解し、その溶液をアンバーライトＩＲＡ−４０１（ＯＨ）のカラムに通した。無色の濾液を濃縮して粘稠オイルを得、これをゲル濾過（セファデクスＧ１０；１０％ＡｃＯＨ）により精製して２４ ４−（トリメチルアンモニウムメチル）ベンズアミド基を末端基としたＰＡＭＡＭ４.０を得た（９０mg）。
Figure 0004589851
実施例１７ Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ,Ｎ−（ジメチルアンモニウム）メチルカルボキサミド末端デンドリマーの調製
ＰＡＭＡＭ４.０
固体１,１'−カルボニルジイミダゾール（８５mg；０.５２mmol）をＮ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアンモニウムブロミド（１３５mg；０.５mmol）の乾燥ＤＭＦ（３ml）溶液に添加し、その結果得られた溶液を窒素下で２時間撹拌した。その後ＰＡＭＡＭ４.０（６０ mg；０.０１２mmol）のＤＭＦ（２ml）溶液を添加したところ、すぐに凝集沈澱物の形成が起こり、これをゆっくり再度溶解した。この混合物を２日間撹拌した後、濃縮して（１０−４mmHg；４０°）、粘稠オイルを得た。粗生成物をゲル濾過（セファデクスＧ１０；１０％ＡｃＯＨ）により精製し、２４ Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ,Ｎ−（ジメチルアンモニウム）メチルカルボキサミド基を末端基としたＰＡＭＡＭ４.０を得た（６４mg）。
Figure 0004589851
実施例１８ グアニジノ末端デンドリマーの調製
ＰＡＭＡＭ４.０（化合物Ｎo.１８）
ＰＡＭＡＭ４.０（６３mg；０.０１２mmol）およびメチルチオプソイドウレアスルフェート（１７０mg；０.６１mmol）の水（５ml）溶液（ｐＨ１０.５）を窒素下８０°で２時間加熱した。その後その溶液を濃縮し、残渣をゲル濾過（セファデクスＧ１０；１０％ＡｃＯＨ）により精製し、２４グアニジノ基を末端基としたＰＡＭＡＭ４.０を酢酸塩として得た（１０７mg）。
Figure 0004589851
６グアニジノ基を末端基とした相当するＰＡＭＡＭ２.０デンドリマーを同様に調製した。
実施例１９ ４−（［１,４,８,１１−テトラアザシクロテトラデカン］メチル）ベンズアミド末端デンドリマーの調製
ＰＡＭＡＭ４.０（化合物Ｎo.１９）
１−（４−カルボキシフェニル）メチル−１,４,８,１１−テトラアザシクロテトラデカンテトラヒドロクロライド（１２０mg；０.２５mmol）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（６０mg；０.５２mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（２５０mg；１.３mmol）のｐＨ７ホスフェート緩衝液（１０ml）溶液を室温で１時間放置し、その後ＰＡＭＡＭ４.０（３２mg；０.００６mmol）のｐＨ７ホスフェート緩衝液（１０ml）溶液を添加した。その混合物を２日間放置した後、濃縮した。残渣をゲル濾過（セファデクスＬＨ２０；１０％ＡｃＯＨ）により精製し、１Ｈおよび１３Ｃｎｍｒで決定したところ約１２ ４−（［１,４,８,１１−テトラアザシクロテトラデカン］メチル）ベンズアミド基を末端基としたＰＡＭＡＭ４.０を得た（８０mg）。その後、生成物を水に溶解し、アンバーライトＩＲＡ−４０１（Ｃｌ）樹脂のカラムに通した後、濃縮した。残渣を水（１ml）に溶解し、濃ＨＣＬ（１ml）を添加し、その溶液をエタノール（３０ml）で希釈したところ、白色固体が沈澱した。その固体を濾過により収集した（６８mg）。もう一度、１Ｈおよび１３Ｃｎｍｒは末端アミノ基の約５０％官能基化を示した。
Figure 0004589851
実施例２０ ４−カルボキシ−３−ヒドロキシベンジルアミン末端デンドリマーの調製
ＰＡＭＡＭ４.０（ＥＤＡ）
ソジウムシアノボロヒドライド（３２mg；０.５mmol）を水（４ml）中のＰＡＭＡＭ４.０（ＥＤＡ）（６９mg；０.０１mmol）、４−ホルミル−２−ヒドロキシベンゾイックアシッド（８３mg；０.５mmol）、および炭酸水素ナトリウム（４２mg；０.５mmol）の混合物に添加した。その不均一な橙色混合物を室温で４時間撹拌したところ、その間に均一になった。その後、その橙色溶液を濃縮し、残渣をゲル濾過（セファデクスＬＨ２０；水）により精製して、約３２ ４−カルボキシ−３−ヒドロキシベンジルアミン基を末端基としたＰＡＭＡＭ４.０（ＥＤＡ）を得た（９１mg）。１Ｈおよび１３Ｃｎｍｒは、末端アミノ基のジアルキル化の少しの徴候とともに、それ以外のほとんどのモノアルキル化を示し、両方のスペクトルはブロードピークを示す。
Figure 0004589851
実施例２１ 抗凝固活性試験
ウシ血液を屠殺場から収集した。血液は新鮮な血液１リットルあたり３.５ｇ濃度でクエン酸ナトリウムを含むバケツ内に動物を放血させて得た。この血液を実験室にもち帰り、３７℃水浴中で維持した。
その後、全血のアリコートを３０００rpmで５分間遠心分離して血漿を分けた。これを収集し、上記水浴に戻した。余分な血漿も調製し、後の試験のために液体窒素中で保存した。
以下の手順で３７℃におけるクエン酸塩加血液のカルシウム再添加時間（recalcification time）を実際に試験する。全てのガラス製品を洗浄、乾燥し、「コータジル(Coatasil)」でシレート（silated）した後に、再度洗浄および乾燥した。血漿０.１ml、生理的食塩水（０.９％ＮａＣｌ）０.１mlを含むそれぞれの培養チューブ１２Ｘ７５mmに０.０２５ＭＣａＣｌ２０.１mlを添加し、同時にストップウォッチを始動させた。そのチューブを１５秒毎に一方に傾け、凝血を評価した。堅い凝血が形成されたとき時計を止め、その時間を記録した。抗凝固剤を試験する場合、０.１mlの試験化合物を生理的食塩水に置き換えた。試験化合物のある範囲の濃度についての時間を表１に記録する。ヘパリン、クエン酸ナトリウムおよび試験化合物は１０mg/mlの水溶液として調製した。これらの溶液を希釈してある範囲の濃度を得た。試験チューブにおける最終濃度を表に示す。表中の数値は最高１０回の反復試験の平均時間を表す。
Figure 0004589851
実施例２３ 抗ウイルス活性試験
ＨＩＶ１、ＨＩＶ２、ＣＭＶおよび様々な単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）に対する活性についての試験結果をそれぞれ表２〜５に記録する。
Figure 0004589851
Figure 0004589851
Figure 0004589851
Figure 0004589851
Figure 0004589851
Figure 0004589851
Figure 0004589851
Figure 0004589851
デンドリマーの一般構造式を示す。

Claims (24)

  1. 複数の末端基を有するデンドリマーである化合物を含む抗ウイルス組成物であって、以下の特徴、
    (i)該化合物は、ＨＩＶ１またはＨＩＶ２、Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎、ウシウイルス性下痢ウイルス、ライノウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）、水痘帯状疱疹ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）、ヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、アデノウイルス−８、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１型および２型、麻疹ウイルス、および水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）からなる群から選択されるウイルスに対してインビトロ抑制活性を有する、
    (ii)該デンドリマーが、少なくとも２つのデンドリチックな枝に共有結合している多価コアーを含み、少なくとも２ジェネレーション伸長している、および
    (iii)少なくとも１つの該末端基が、これに結合されたアニオン性含有部分を有する、ここで、該アニオン性含有部分はスルホン酸含有部分である、
    を有する該組成物。
  2. デンドリマーがアンモニアコアーをベースとしたポリアミドアミンデンドリマーであることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
  3. デンドリマーがエチレンジアミンコアーをベースとしたポリアミドアミンデンドリマーであることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
  4. デンドリマーがベンズヒドリルアミンコアーをベースとしたポリリシンデンドリマーであることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
  5. アニオン性含有部分がアミドまたはチオウレア結合によりデンドリマーの末端アミン、スルフヒドリル、またはヒドロキシ基に結合していることを特徴とする、請求項１〜４いずれかに記載の組成物。
  6. アニオン性含有部分が以下の基（式中、ｎはゼロまたは正の整数である）から選択されることを特徴とする、請求項１〜５いずれかに記載の組成物：
    Figure 0004589851
  7. デンドリマーがアルキルスルホン酸末端デンドリマーであることを特徴とする請求項１〜５いずれかに記載の組成物。
  8. デンドリマーがスルホアセトアミド末端デンドリマーであることを特徴とする請求項１〜５いずれかに記載の組成物。
  9. デンドリマーがスルホスクシナミックアシッド末端デンドリマーであることを特徴とする請求項１〜５いずれかに記載の組成物。
  10. デンドリマーがＮ−（２−スルホエチル）スクシンアミド末端デンドリマーであることを特徴とする請求項１〜５いずれかに記載の組成物。
  11. デンドリマーの末端基に結合している部分が１またそれ以上のスルホン酸基で置換されたアリールまたはヘテロアリールチオウレアであることを特徴とする、請求項１〜５いずれかに記載の組成物。
  12. デンドリマーが４−スルホフェニルチオウレア末端デンドリマーであることを特徴とする請求項１１記載の組成物。
  13. デンドリマーが３,６−ジ−スルホナフチルチオウレア末端デンドリマーであることを特徴とする請求項１１記載の組成物。
  14. デンドリマーが４−スルホナフチルチオウレア末端デンドリマーであることを特徴とする請求項１１記載の組成物。
  15. デンドリマーが３,５−ジ−スルホフェニルチオウレア末端デンドリマーであることを特徴とする請求項１１記載の組成物。
  16. デンドリマーが３,６,８−トリ−スルホナフチルチオウレア末端デンドリマーであることを特徴とする請求項１１記載の組成物。
  17. デンドリマーの末端基に結合している部分が１またはそれ以上のスルホン酸、スルホアルキル、スルホアルコキシ、スルホアルキルアミノまたはスルホアルキルチオ基で置換されたアリールまたはヘテロアリールアミドであることを特徴とする、請求項１〜５いずれかに記載の組成物。
  18. デンドリマーが４−（スルホメチル）ベンズアミド末端デンドリマーであることを特徴とする請求項１７記載の組成物。
  19. デンドリマーが４−スルホベンズアミド末端デンドリマーであることを特徴とする請求項１７記載の組成物。
  20. デンドリマーの末端基に結合している部分が１またそれ以上のスルホン酸基で置換されたアリールまたはヘテロアリールアルカンアミドであることを特徴とする、請求項１〜５いずれかに記載の組成物。
  21. デンドリマーがＮ−（４−スルホフェニル）プロパンアミド末端デンドリマーであることを特徴とする請求項２０記載の組成物。
  22. デンドリマーの末端基に結合している部分が１またそれ以上のスルホン酸基で置換されたアリールまたはヘテロアリールウレアであることを特徴とする、請求項１〜５いずれかに記載の組成物。
  23. デンドリマーが４−スルホフェニルウレア末端デンドリマーであることを特徴とする請求項２２記載の組成物。
  24. 請求項１〜２３いずれかに記載の化合物とともに少なくとも１つの薬学的または獣医学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む、ヒトまたはヒト以外の動物の予防的または治療的抗ウイルス処置用の薬学的または獣医学的組成物。
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