JP2006070036A - 抗ウイルス性デンドリマー - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 抗ウイルス性化合物はデンドリマー、例えば、複数の末端基を有するポリアミドアミンまたはポリリシンデンドリマーを含み、その末端基のうちの少なくとも1つはそれに結合されたアニオン性またはカチオン性含有部分、特に、スルホン酸含有、カルボン酸含有またはトリメチルアンモニウム含有部分等を有する。
【選択図】図1
Description
本発明は抗ウイルス剤、特に、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)および他のエンベロープウイルス(enveloped viruses)に対して有意な抗ウイルス活性を有することが見いだされたデンドリマー(dendrimers)に関する。
特定のスルホン化ポリサッカライド化合物は、HIVに対するスクリーンを行った場合、抗ウイルス活性を有するということが立証されているが、これらの化合物は相対的に不安定であり、このため有効な抗ウイルス作用を得るには大量の化合物が必要とされる。さらに、例えば、ヘパリンおよびデクストランスルフェートを含むこれら化合物の多くは強い抗凝固剤であり、この活性のため抗ウイルス剤として臨床的に用いることは特に適さない。
本発明によれば、複数の末端基を有し、このうちの少なくとも1つの末端基にアニオン性またはカチオン性含有部分が結合している、デンドリマーを含む抗ウイルス性化合物が提供される。
デンドリマーは、高度に枝分かれした巨大分子の化合物であり、開始コア分子からはじまり、連続的な層もしくはステージが付加されて連続的に「ジェネレーション」となり、三次元の高度に秩序付けられた化合物を構築する反復反応列により形成される。デンドリマーの一般構造式を図1に示す。デンドリマーは以下の特徴により特徴付けられる:(i)1またはそれ以上の反応座を有し、点状であるか、またはデンドリマーの最終トポロジーに影響を及ぼすような有意な大きさのイニシエーターコアー(initiator core)(I);(ii)イニシエーターコアーに結合された枝分かれ繰り返しユニットの層;(iii)デンドリマーの表面に結合された官能末端基(Z)。本発明は、イオン性部分の結合のための骨組みとしてデンドリチック構造(dendritic structures)を用いる;本発明は、ここで詳細に記述される球状デンドリマーに制限されず、いかなるデンドリチック構造もベースとすることができる。形状および構造両方について様々なデンドリマーが当該分野の当業者によく知られている。
A.PAMAM1.0
固体炭酸ナトリウム(0.13g;1.0mmol)を2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸(0.41g;2.0mmol)の水(3ml)溶液に撹拌しながらゆっくり添加した。ガスの発生が終わった後、その溶液のpHは8.0であった。その後、PAMAM1.0(0.12g;0.33mmol)の水(1ml)溶液を上記溶液に添加した後、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドの40%水溶液を4滴添加した。その後、その溶液を窒素下60°にて3日間加熱し、そして濃縮した。残渣をゲル濾過(セファデクス(Sephadex)G10;水)により精製し、その後凍結乾燥し、スルホン化PAMAM1.0デンドリマーをオフホワイト色固体として得た(0.51g)。1Hおよび13Cnmrスペクトルはジアルキル化およびモノアルキル化PAMAM1.0デンドリマーの混合物を示した(約70:30)。
PAMAM2.0を上述のようにして2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸と反応させた。粗生成物をゲル濾過(セファデクス(Sephadex)G10;水)により精製し、その後凍結乾燥し、オフホワイト色固体を得た。1Hおよび13Cnmrスペクトルはジアルキル化およびモノアルキル化PAMAM2.0デンドリマーの混合物を示した(約65:35)。
少し過剰量の炭酸ナトリウムを用いたこと、およびベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドを省略したこと以外、上述のようにしてPAMAM3.0を2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸と反応させた。1Hおよび13Cnmrスペクトルはジアルキル化およびモノアルキル化PAMAM3.0デンドリマーの混合物を示した(約50:50)。
PAMAM3.0の記載と同様にしてPAMAM4.0を2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸と反応させた。1Hおよび13Cnmrスペクトルはジアルキル化およびモノアルキル化PAMAM4.0デンドリマーの混合物を示した(約35:65)。
A.PAMAM1.0
4−ニトロフェニルブロモアセテート(0.40g;1.5mmol)の乾燥DMF(1ml)溶液をPAMAM1.0(0.18g;0.5mmol)のDMF(3ml)溶液に撹拌しながら添加した。その結果得られた黄色溶液を室温で20時間撹拌したところ、ニンヒドリンテストは陰性であった。その溶液を濃縮し(30°/0.1mmHg)、黄色オイルを得た。このオイルを水とクロロホルムとの間で分配し、水性層を分離して、クロロホルム(2X)および最後は酢酸エチルで洗浄した。水性層を濃縮し(35°/25mmHg)、ブロモアセチル化PAMAM1.0デンドリマーを黄色オイルとして得た(0.36g;100%)。
方法1:
4−ニトロフェニルブロモアセテート(0.18g;0.7mmol)の乾燥DMF(1ml)溶液をPAMAM2.0(0.10g;0.1mmol)のDMF(3ml)溶液に撹拌しながら添加した。その結果得られた黄色溶液を室温で20時間撹拌したところ、ニンヒドリンテストは陰性であった。その後、その溶液を水(150ml)に撹拌しながら添加し、混合物をクロロホルム(3X)および酢酸エチルで抽出した。亜硫酸ナトリウム(0.1g;0.8mmol)の水(1ml)溶液を粗ブロモアセチル化デンドリマー溶液に添加し、混合物を室温で3日間放置した。その後、その黄色がかった溶液を濃縮し、黄色固体残渣を得、これをゲル濾過(セファデクス(Sephadex)LH20;水)により精製し、ソジウムスルホアセトアミド末端PAMAM2.0デンドリマーを得た(103mg)。
固体スクシンイミジル(succinimidyl)アセチルチオアセテート(67mg;0.33mmol)をPAMAM2.0(52mg;0.05mmol)の乾燥DMF(2ml)溶液に添加し、その結果得られた溶液を室温で2日間撹拌した。その後、その混合物を濃縮し(30°/10〓〓mmHg)、オイル状残渣を得た。その残渣を水とクロロホルムとの間で分配し、水層を分離して濃縮し、粘稠オイルを得た(117mg)。1Hおよび13Cnmrは、そのオイルはアシル化デンドリマーとN−ヒドロキシスクシンイミドとの混合物であることを示した。ゲル濾過(セファデクス(Sephadex)G10;水)により、アセチルチオアセトアミド末端PAMAM2.0デンドリマーの純粋なサンプルを得た(29mg)。
A.PAMAM1.0
固体無水マレイン酸(0.11g;1.1mmol)をPAMAM1.0(0.12g;0.33mmol)の乾燥DMF(3ml)溶液に撹拌しながら添加した。この混合物は無水物が溶解したため少し暖かくなって褐色がかり、その結果得られた溶液を室温で一晩中撹拌した。その後、その溶液を濃縮して(30°/10−4mmHg)、粘稠オイルを得た。1Hおよび13Cnmr(D2O)はPAMAM1.0のトリスアミドへの完全な変換と少量のマレイン酸を示した。
位置異性体的ソジウムスルホスクシナミックアシッド末端PAMAM2.0デンドリマーの混合物を上述のようにして調製した。13CnmrPAMAM2.0マレアミックアシッド誘導体(D2O):
13CnmrPAMAM2.0ソジウムスルホスクシナミックアシッド誘導体(D2O):
固体無水マレイン酸(60mg;0.6mmol)をPAMAM4.0(51mg;0.01mmol)の乾燥DMF(2ml)溶液に撹拌しながら添加した。この混合物は初め濁ったが、すぐに透明な溶液が得られ、これを室温で一晩中撹拌した。その後、その溶液を濃縮して(35°/10−4mmHg)、粘稠オイルを得た。1Hおよび13Cnmr(D2O)はPAMAM4.0のポリアミドへの完全な変換と少量のマレイン酸を示した。その後、この粗ポリアミドを水(2ml)に溶解し、亜硫酸ナトリウム(126mg;1.0mmol)の水(2ml)溶液を添加した。その結果得られた溶液を室温で2日間放置し、濃縮した。1Hおよび13Cnmr(D2O)は位置異性体的ソジウムスルホスクシナミックアシッド末端PAMAM4.0デンドリマーの混合物と少量のスルホスクシニックアシッドを示した。粗生成物をゲル濾過(セファデクスLH20;水)により精製し、24位置異性体的スルホスクシナミックアシッド基を末端基とするPAMAM4.0(90mg)の試料を得た。
a.テトラブチルアンモニウムN−(2−スルホエチル)スクシナミックアシッドの調製
固体無水コハク酸(0.50g;5.0mmol)をテトラブチルアンモニウム2−アミノエチルスルホン酸(1.83g;5.0mmol)の乾燥ジクロロメタン(30ml)溶液に撹拌しながら添加した。その無水コハク酸をゆっくり溶解し、その結果得られた濁った溶液を室温で一晩中撹拌した。その混合物を濾過し、濾液を濃縮して粘稠オイルを得た(2.41g)。13Cnmrは所望のモノアミドへの完全な変換と少量のコハク酸を示した。大過剰量のジエチルエーテルへのジクロロメタン溶液の滴下による生成物の沈澱を繰り返し、白色固体としてテトラブチルアンモニウムN-(2-スルホエチル)スクシナミックアシッドを得た(1.762g;76%)、
ジシクロヘキシルカルボジイミド(45mg;0.22mmol)の乾燥ジクロロメタン(1ml)溶液を、テトラブチルアンモニウムN−(2−スルホエチル)スクシナミックアシッド(94mg;0.20mmol)および4−ニトロフェノール(28mg;0.20mmol)のジクロロメタン(2ml)溶液に撹拌しながら添加し、その混合物を室温で一晩中撹拌した。その結果得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して粗活性エステルを得、これをさらに精製することなく用いた。
PAMAM4.0
粗テトラブチルアンモニウム4−ニトロフェニルN−(2−スルホエチル)−スクシナメート(0.30mmol)の乾燥DMF(1ml)溶液を、PAMAM4.0(51.5mg;0.01mmol)をDMF50%水溶液(3ml)に溶解した溶液に撹拌しながら添加し、その結果得られた黄色溶液を室温で一晩中撹拌した。その後、その混合物を濃縮し(35°/10−5mmHg)、黄色残渣を水とクロロホルムとの間で分配した。水層を分離し、クロロホルム(2X)および酢酸エチルで洗浄し、その後濃縮して黄色オイルを得た(134mg)。その粗生成物をアンバーライト(Amberlite)IR−120(Na)のカラムに通すことによりナトリウム塩に変換し85mgの物質を得た。この物質をさらにゲル濾過(セファデクスLH20;水)により精製し、ソジウムN−(2−スルホエチル)スクシンアミド末端PAMAM4.0デンドリマーを得た(45mg)。
BHAlyslys2lys4lys8lys16
トリフルオロ酢酸(1ml)をBHAlyslys2lys4lys8DBL16(36.5mg;5.0μmol)の乾燥ジクロロメタン(1ml)懸濁液に添加し、その結果得られた溶液を窒素下室温で2時間撹拌し、その後濃縮した。残渣を乾燥DMSO(2ml)に溶解し、pHをトリエチルアミンで8.5に調整した。その後、粗テトラブチルアンモニウム4−ニトロフェニルN−(2−スルホエチル)スクシナメート(約0.2mmol)のDMSO(1ml)溶液を滴下し、混合物を室温で一晩中撹拌した。その後、黄色溶液を濃縮し(50°/10−5mmHg)、黄色残渣を水とクロロホルムとの間で分配した。水性層を分離し、クロロホルム(3X)および酢酸エチルで洗浄し、その後濃縮してオイルを得た(99mg)。その粗生成物をアンバーライト(Amberlite)IR 120(Na)のカラムに通すことによりナトリウム塩に変換し81mgの物質を得た。この物質をさらにゲル濾過(セファデクスLH20;水)により精製し、ソジウムN−(2−スルホエチル)スクシンアミド末端BHAlyslys2lys4lys8lys16デンドリマーを得た(39mg)。
A.PAMAM4.0(化合物No.1)
固体ソジウム4−スルホフェニルイソチオシアネート一水和物(500mg;1.96mmol)を、PAMAM4.0(300mg;0.0582mmol)の水(10 ml)溶液に添加し、その結果得られた溶液を窒素下53°で2時間加熱した後、冷却した。その溶液を濃縮し、黄色固体残渣をゲル濾過(セファデクスLH20;水)により精製した。純粋なフラクションを合わせ、凍結乾燥してソジウム4−スルホフェニルチオウレア末端PAMAM4.0デンドリマーを綿状白色固体として得た(370mg)。
固体ソジウム4−スルホフェニルイソチオシアネート一水和物(130mg;0.5mmol)を、PAMAM4.0(EDA)(69mg;0.01mmol)の水(4ml)溶液に添加し、その結果得られた溶液を窒素下53°で2時間加熱した後、冷却した。その溶液を濃縮し、固体残渣をゲル濾過(セファデクスLH20;水)により精製した。純粋なフラクションを合わせ、凍結乾燥して32ソジウム4−スルホフェニルチオウレア基を末端基としたPAMAM4.0を綿状白色固体として得た(136mg)。
トリフルオロ酢酸(4ml)をBHAlyslys2lys4lys8DBL16(0.73g; 0.1mmol)の乾燥ジクロロメタン(4ml)懸濁液に窒素下で添加した。活発なガスの発生を短時間観察し、その結果得られた溶液を室温で2時間撹拌し、その後濃縮した。残渣シロップを水(5ml)に溶解し、その溶液をアンバーライト(Amberlite)IRA−401(OH)のカラムに通し、濾液を濃縮してBHAlyslys2lys4lys8lys16を粘稠オイルとして得た(0.49g)。そのオイルを水(5ml)に再度溶解し、N,N−ジメチル−N−アリルアミン緩衝液(pH9.5;3ml)を添加した。その後、固体ソジウム4−スルホフェニルイソチオシアネート一水和物(1.30g;5.1mmol)を添加し、その結果得られた溶液を窒素下53°で2時間加熱した後、冷却した。その溶液を濃縮し、褐色がかった固体残渣をゲル濾過(セファデクスLH20;水)により精製した。純粋なフラクションを合わせ、アンバーライト(Amberlite)IR 120(Na)のカラムに通し、凍結乾燥してソジウム4−スルホフェニルチオウレア末端BHAlyslys2lys4lys8lys16デンドリマーを綿状白色固体として得た(374mg)。
A.PAMAM4.0(化合物No.9)
固体ソジウム3,6−ジスルホナフチルイソチオシアネート(160mg;0.41 mmol)を、PAMAM4.0(51mg;0.01mmol)の水(3ml)溶液に添加し、その結果得られた溶液を窒素下53°で2時間加熱した後、冷却した。その溶液を濃縮し、褐色固体残渣をゲル濾過(セファデクスLH20;水)により精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮してソジウム3,6−ジスルホナフチルチオウレア末端PAMAM4.0デンドリマーを褐色がかった固体として得た(73mg)。
固体ソジウム3,6−ジスルホナフチルイソチオシアネート(220mg;0.57 mmol)を、PAMAM4.0(EDA)(74mg;0.01mmol)の水(4ml)溶液に添加し、その結果得られた溶液を窒素下53°で2時間加熱した後、冷却した。その溶液を濃縮し、褐色がかった固体残渣をゲル濾過(セファデクスLH20;水)により精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して32ソジウム3,6−ジスルホナフチルチオウレア基を末端基としたPAMAM4.0を黄褐色固体として得た(148mg)。
トリフルオロ酢酸(2ml)をBHAlyslys2lys4lys8DBL16(73mg;0.01mmol)の乾燥ジクロロメタン(2ml)懸濁液に窒素下で添加した。活発なガスの発生を短時間観察し、その結果得られた溶液を室温で2時間撹拌し、その後濃縮した。残渣シロップを水(5ml)に溶解し、その溶液をアンバーライト(Amberlite)IRA−401(OH)のカラムに通し、濾液を濃縮してBHAlyslys2lys4lys8lys16を粘稠オイルとして得た。そのオイルを水(5ml)に再度溶解し、N,N−ジメチル−N−アリルアミン緩衝液(pH9.5;3ml)を添加した。その後、固体ソジウム3,6−ジスルホナフチルイソチオシアネート(234mg;0.60mmol)を添加し、その結果得られた溶液を窒素下53°で2時間加熱した後、冷却した。その溶液を濃縮し、褐色がかった固体残渣をゲル濾過(セファデクスLH20;水)により精製した。純粋なフラクションを合わせ、アンバーライト(Amberlite)IR 120(Na)のカラムに通し、凍結乾燥して32ソジウム3,6−ジスルホナフチルチオウレア基を末端基としたBHAlyslys2lys4lys8lys16を綿状オフホワイト色固体として得た(119mg)。
PAMAM4.0(化合物No.8)
固体ソジウム4−スルホナフチルイソチオシアネート(180mg;0.5mmol)を、PAMAM4.0(51mg;0.01mmol)の水(5ml)溶液に添加し、その混合物を窒素下53°で2時間加熱した後、冷却した。その結果得られた懸濁液から、減圧下で水を蒸留し、オフホワイト色の固体残渣ををゲル濾過(セファデクスLH20;水)により精製した。純粋なフラクションを合わせ、凍結乾燥してソジウム4−スルホナフチルチオウレア末端PAMAM4.0デンドリマーを綿状白色固体として得た(60mg)。
PAMAM4.0(化合物No.7)
固体ソジウム3,5−ジスルホフェニルイソチオシアネート(110mg;0.32mmol)を、PAMAM4.0(63mg;0.012mmol)の水(3ml)溶液に添加し、その結果得られた溶液を窒素下53°で2時間加熱した後、冷却した。その溶液を濃縮し、褐色がかった固体残渣をゲル濾過(セファデクスG25;水)により精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して24ソジウム3,5−ジスルホフェニルチオウレア基を末端基としたPAMAM4.0をオフホワイト色固体として得た(110mg)。
PAMAM4.0(化合物No.10)
固体ソジウム3,6,8−トリスルホナフチルイソチオシアネート(250mg;0.5mmol)を、PAMAM4.0(51mg;0.01mmol)およびN,N−ジメチル−N−アリルアミン緩衝液(pH9.5;1ml)の水(2ml)溶液に添加し、その混合物を窒素下53°で2時間加熱した後、冷却した。その混合物を減圧下で濃縮し、橙色固体を得た。その残渣固体を水(2ml)に溶解し、アンバーライト(Amberlite)IR−120(Na)のショートカラムに通した。その後、濾液を濃縮し、残渣をゲル濾過(セファデクスLH20;水)により精製した。純粋なフラクションを合わせ、凍結乾燥してソジウム3,6,8−トリスルホナフチルチオウレア末端PAMAM4.0デンドリマーをオフホワイト色固体として得た(102mg)。
PAMAM4.0(化合物No.13)
固体4−ニトロフェニル4−(クロロメチル)ベンゾエート(200mg;0.68mmol)をPAMAM4.0(70mg;0.014mmol)の乾燥DMSO(4ml)溶液に撹拌しながら添加し、その結果得られた黄色溶液を室温で2時間撹拌した。その後、その溶液を濃縮し(10−4mmHg;40°)、残渣を水とジクロロメタンとの混合液(1:1)で抽出した。残りの固体物質をDMSO(5ml)に溶解し、亜硫酸(130mg;1mmol)の水(3ml)溶液を添加した。その結果得られた少し濁った混合物を4日間放置し、その後さらに水(2ml)を添加したところ透明な均一の黄色溶液が形成された。その後、その溶液を最初25mmHg;40°、その後10−4mmHg;50°で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をゲル濾過(セファデクスG25;水)により精製し、24ソジウム4−(スルホメチル)ベンズアミド基を末端基としたPAMAM4.0を得た(24mg)。
PAMAM4.0(EDA)
固体ポタジウムN−ヒドロキシスクシンイミジル4−スルホベンゾエート(100mg;0.3mmol)をPAMAM4.0(EDA)(35mg;0.005mmol)の0.1M pH8.5ボレート緩衝液(5ml)溶液に添加し、その溶液を室温で2時間撹拌した。この段階で得られた乳白色溶液のpHは4.5であった。その後、1M炭酸ナトリウム溶液(1ml)を添加して透明溶液を得、これを濃縮して粗生成物を白色固体として得た。粗生成物をゲル濾過(セファデクスG25;水)により精製し、32ソジウム4−スルホベンズアミド基を末端基としたPAMAM4.0(EDA)を得た(47mg)。
PAMAM4.0(EDA)
固体ソジウムN−(4−スルホフェニル)アクリルアミド(250mg;1mmol)および固体炭酸ナトリウム(106mg;1mmol)をPAMAM4.0(EDA)(78mg;0.011mmol)の水(4ml)溶液に撹拌しながら連続的に添加した。その結果得られた溶液を窒素下で4日間撹拌し、その後凍結乾燥して綿状白色固体を得た。粗生成物をゲル濾過(セファデクスLH20;水)により精製して64 ソジウムN−(4−スルホフェニル)プロパンアミド基を末端基としたPAMAM4.0(EDA)を得た(206mg)。13Cnmrでは、末端アミノ基がモノアルキル化されたものが微量示された。
PAMAM4.0(EDA)
スルファニル酸ナトリウム(195mg;1mmol)の乾燥DMSO(3ml)溶液を、N,N'−ジスクシンイミジルカーボネート(530mg;2mmol)の乾燥DMSO(4ml)溶液に滴下し、その結果得られた褐色がかった溶液を室温で20時間撹拌した。PAMAM4.0(EDA)(75mg;0.011mmol)の乾燥DMSO(1ml)溶液を添加し、その溶液をさらに18時間撹拌した。その後、その溶液を高減圧下で濃縮し(10−5mmHg;35°)、黄色がかった半固体を得た。その粗生成物をDMSO(4ml)に溶解し、その溶液を、よく撹拌されている酢酸エチル200mlに添加した。沈澱した白色固体を濾過により収集し、酢酸エチル(2X)およびエーテル(2X)で洗浄した後、乾燥させて白色粉末(275mg)を得た。この物質をゲル濾過(セファデクスLH20;水)によりさらに精製して、32ソジウム4−スルホフェニルウレア基を末端基としたPAMAM4.0(EDA)を得た(106mg)。
BHAlyslys2lys4lys8lys16(化合物No.15)
トリフルオロ酢酸(4ml)をBHAlyslys2lys4lys8DBL16(220mg; 30μmol)の乾燥ジクロロメタン(2ml)懸濁液に添加し、その結果得られた溶液を窒素下室温で2時間撹拌し、その後濃縮した。残渣を乾燥DMSO(5ml)に溶解し、そのpHをトリエチルアミンで8.5に調整した。その後、固体4−ニトロフェニルN,N,N−トリメチルグリシネートクロライド(4-nitrophenyl N,N,N-trimethylglycinate chloride)(0.50g;1.8mmol)を添加し、混合物を室温で一晩中撹拌した。その後、その濁った溶液を濃縮し(50°/ 10−5mmHg)、残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。水性層を分離し、ジクロロメタン(3X)および酢酸エチルで洗浄した後、濃縮してオイルを得た(1.128g)。粗生成物をゲル濾過(セファデクスLH20;水)により精製し、N,N,N−トリメチルグリシンアミド末端BHAlyslys2lys4lys8lys16デンドリマーを得た(116mg)。
PAMAM4.0(化合物No.16)
1,1'−カルボニルジイミダゾール(85mg;0.52mmol)を4−トリメチルアンモニウムベンゾイックアシッドヨーダイド(154mg;0.5mmol)の乾燥DMF(4ml)溶液に添加し、混合物をアルゴン下室温で2時間撹拌した。この間に白色固体を溶液から分離した。その後、PAMAM4.0(58mg;0.011mmol)の乾燥DMF(2ml)溶液を添加し、混合物を室温で一晩中撹拌した。この後、ほとんどの沈澱物が溶解しており、その溶液のニンヒドリンテストは陰性であった。この混合物を濃縮して(10−4mmHg;30°)、白色固体残渣を得た。粗生成物をゲル濾過(セファデクスLH20;10%AcOH)により精製し、24 4−トリメチルアンモニウムベンズアミド基を末端基としたPAMAM4.0を酢酸塩とした得た(89mg)。
PAMAM4.0(化合物No.17)
固体4−ニトロフェニル4−(クロロメチル)ベンゾエート(150mg;0.5mmol)を、PAMAM4.0(52mg;0.01mmol)の乾燥DMSO(3ml)溶液に撹拌しながら添加した。その結果得られた黄色溶液を室温で20時間撹拌したところ、ニンヒドリンテストは陰性であった(pH約8.5)。その後その溶液を濃縮し(10−5mmHg;40°)、残渣を水とジクロロメタンとの混合液(1:1)とともに振盪した。不溶性ゲル状物質を濾過により収集し、水(2X)およびジクロロメタン(2X)で洗浄した後、自然乾燥させた。粗4−(クロロメチル)ベンズアミド末端デンドリマーをトリメチルアミン25%水溶液(20ml)に溶解し、その黄色溶液を一晩中放置した。その後、その溶液を濃縮し、残渣を水(5ml)に溶解し、その溶液をアンバーライトIRA−401(OH)のカラムに通した。無色の濾液を濃縮して粘稠オイルを得、これをゲル濾過(セファデクスG10;10%AcOH)により精製して24 4−(トリメチルアンモニウムメチル)ベンズアミド基を末端基としたPAMAM4.0を得た(90mg)。
PAMAM4.0
固体1,1'−カルボニルジイミダゾール(85mg;0.52mmol)をN−(2−アセトキシエチル)−N−(カルボキシメチル)−N,N−ジメチルアンモニウムブロミド(135mg;0.5mmol)の乾燥DMF(3ml)溶液に添加し、その結果得られた溶液を窒素下で2時間撹拌した。その後PAMAM4.0(60 mg;0.012mmol)のDMF(2ml)溶液を添加したところ、すぐに凝集沈澱物の形成が起こり、これをゆっくり再度溶解した。この混合物を2日間撹拌した後、濃縮して(10−4mmHg;40°)、粘稠オイルを得た。粗生成物をゲル濾過(セファデクスG10;10%AcOH)により精製し、24 N−(2−アセトキシエチル)−N,N−(ジメチルアンモニウム)メチルカルボキサミド基を末端基としたPAMAM4.0を得た(64mg)。
PAMAM4.0(化合物No.18)
PAMAM4.0(63mg;0.012mmol)およびメチルチオプソイドウレアスルフェート(170mg;0.61mmol)の水(5ml)溶液(pH10.5)を窒素下80°で2時間加熱した。その後その溶液を濃縮し、残渣をゲル濾過(セファデクスG10;10%AcOH)により精製し、24グアニジノ基を末端基としたPAMAM4.0を酢酸塩として得た(107mg)。
PAMAM4.0(化合物No.19)
1−(4−カルボキシフェニル)メチル−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンテトラヒドロクロライド(120mg;0.25mmol)、N−ヒドロキシスクシンイミド(60mg;0.52mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(250mg;1.3mmol)のpH7ホスフェート緩衝液(10ml)溶液を室温で1時間放置し、その後PAMAM4.0(32mg;0.006mmol)のpH7ホスフェート緩衝液(10ml)溶液を添加した。その混合物を2日間放置した後、濃縮した。残渣をゲル濾過(セファデクスLH20;10%AcOH)により精製し、1Hおよび13Cnmrで決定したところ約12 4−([1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン]メチル)ベンズアミド基を末端基としたPAMAM4.0を得た(80mg)。その後、生成物を水に溶解し、アンバーライトIRA−401(Cl)樹脂のカラムに通した後、濃縮した。残渣を水(1ml)に溶解し、濃HCL(1ml)を添加し、その溶液をエタノール(30ml)で希釈したところ、白色固体が沈澱した。その固体を濾過により収集した(68mg)。もう一度、1Hおよび13Cnmrは末端アミノ基の約50%官能基化を示した。
PAMAM4.0(EDA)
ソジウムシアノボロヒドライド(32mg;0.5mmol)を水(4ml)中のPAMAM4.0(EDA)(69mg;0.01mmol)、4−ホルミル−2−ヒドロキシベンゾイックアシッド(83mg;0.5mmol)、および炭酸水素ナトリウム(42mg;0.5mmol)の混合物に添加した。その不均一な橙色混合物を室温で4時間撹拌したところ、その間に均一になった。その後、その橙色溶液を濃縮し、残渣をゲル濾過(セファデクスLH20;水)により精製して、約32 4−カルボキシ−3−ヒドロキシベンジルアミン基を末端基としたPAMAM4.0(EDA)を得た(91mg)。1Hおよび13Cnmrは、末端アミノ基のジアルキル化の少しの徴候とともに、それ以外のほとんどのモノアルキル化を示し、両方のスペクトルはブロードピークを示す。
ウシ血液を屠殺場から収集した。血液は新鮮な血液1リットルあたり3.5g濃度でクエン酸ナトリウムを含むバケツ内に動物を放血させて得た。この血液を実験室にもち帰り、37℃水浴中で維持した。
Claims (40)
- 複数の末端基を有し、このうちの少なくとも1つの末端基がこれに結合されたアニオン性またはカチオン性含有部分を有する、デンドリマーを含む抗ウイルス性化合物。
- デンドリマーが少なくとも2つのデンドリチックな枝に共有結合している多価コアーを含み、少なくとも2ジェネレーション伸長していることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
- デンドリマーがアンモニアコアーをベースとしたポリアミドアミンデンドリマーであることを特徴とする、請求項1または2記載の化合物。
- デンドリマーがエチレンジアミンコアーをベースとしたポリアミドアミンデンドリマーであることを特徴とする、請求項1または2記載の化合物。
- デンドリマーがベンズヒドリルアミンまたは他の適切なコアーをベースとしたポリリシンデンドリマーであることを特徴とする、請求項1または2記載の化合物。
- アニオン性またはカチオン性含有部分がアミドまたはチオウレア結合によりデンドリマーの末端アミン、スルフヒドリル、ヒドロキシまたは他の反応性官能末端基に結合していることを特徴とする、請求項1〜5いずれかに記載の化合物。
- アニオン性含有部分がスルホン酸含有部分またはカルボン酸含有部分であることを特徴とする、請求項1〜6いずれかに記載の化合物。
- カチオン性含有部分がトリメチルアンモニウム含有部分またはポリアミノマクロサイクリック含有部分であることを特徴とする、請求項1〜6いずれかに記載の化合物。
- アルキルスルホン酸末端デンドリマーであることを特徴とする請求項1〜6いずれかに記載の化合物。
- スルホアセトアミド末端デンドリマーであることを特徴とする請求項1〜6いずれかに記載の化合物。
- スルホスクシナミックアシッド末端デンドリマーであることを特徴とする請求項1〜6いずれかに記載の化合物。
- N−(2−スルホエチル)スクシンアミド末端デンドリマーであることを特徴とする請求項1〜6いずれかに記載の化合物。
- デンドリマーの末端基に結合している部分が1またそれ以上のスルホン酸基で置換されたアリールまたはヘテロアリールチオウレアであることを特徴とする、請求項1〜6いずれかに記載の化合物。
- 4−スルホフェニルチオウレア末端デンドリマーであることを特徴とする請求項14記載の化合物。
- 3,6−ジ−スルホナフチルチオウレア末端デンドリマーであることを特徴とする請求項14記載の化合物。
- 4−スルホナフチルチオウレア末端デンドリマーであることを特徴とする請求項14記載の化合物。
- 3,5−ジ−スルホフェニルチオウレア末端デンドリマーであることを特徴とする請求項14記載の化合物。
- 3,6,8−トリ−スルホナフチルチオウレア末端デンドリマーであることを特徴とする請求項14記載の化合物。
- デンドリマーの末端基に結合している部分が1またはそれ以上のスルホン酸、スルホアルキル、スルホアルコキシ、スルホアルキルアミノまたはスルホアルキルチオ基で置換されたアリールまたはヘテロアリールアミドであることを特徴とする、請求項1〜6いずれかに記載の化合物。
- 4−(スルホメチル)ベンズアミド末端デンドリマーであることを特徴とする請求項20記載の化合物。
- 4−スルホベンズアミド末端デンドリマーであることを特徴とする請求項20記載の化合物。
- デンドリマーの末端基に結合している部分が1またそれ以上のスルホン酸基で置換されたアリールまたはヘテロアリールアルカンアミドであることを特徴とする、請求項1〜6いずれかに記載の化合物。
- N−(4−スルホフェニル)プロパンアミド末端デンドリマーであることを特徴とする請求項23記載の化合物。
- デンドリマーの末端基に結合している部分が1またそれ以上のスルホン酸基で置換されたアリールまたはヘテロアリールウレアであることを特徴とする、請求項1〜6いずれかに記載の化合物。
- 4−スルホフェニルウレア末端デンドリマーであることを特徴とする請求項25記載の化合物。
- デンドリマーの末端基に結合している部分がアミノ酸のN,N,N−トリメチル誘導体であることを特徴とする、請求項1〜6いずれかに記載の化合物。
- N,N,N−トリ−メチルグリシンアミド末端デンドリマーであることを特徴とする請求項27記載の化合物。
- デンドリマーの末端基に結合している部分が1またはそれ以上のトリアルキルアミノ、トリアルキルアミノアルキル、トリアルキルアミノアルキルオキシ、トリアルキルアミノアルキルアミノまたはトリアルキルアミノアルキルチオ基で置換されたアリールまたはヘテロアリールアミドであることを特徴とする、請求項1〜6いずれかに記載の化合物。
- 4−トリメチルアンモニウムベンズアミド末端デンドリマーであることを特徴とする請求項29記載の化合物。
- 4−(トリメチルアンモニウムメチル)ベンズアミド末端デンドリマーであることを特徴とする請求項29記載の化合物。
- N−(2−アセトキシエチル)−N,N−(ジメチルアンモニウム)メチルカルボキサミド末端デンドリマーであることを特徴とする請求項1〜6いずれかに記載の化合物。
- グアニジノ末端デンドリマーであることを特徴とする請求項1〜6いずれかに記載の化合物。
- デンドリマーが、デンドリマーの末端基にアルキルまたはアリールスペーサー部分を介して連結されている1またはそれ以上のマクロサイクリックリングを含むマクロサイクリックポリアミノ基であることを特徴とする、請求項1〜6いずれかに記載の化合物。
- 4−([1,4,8,11−テトラ−アザシクロテトラデカン]メチル)ベンズアミド末端デンドリマーであることを特徴とする請求項34記載の化合物。
- 4−カルボキシ−3−ヒドロキシ−ベンジルアミン末端デンドリマーであることを特徴とする請求項1〜6いずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜36いずれかに記載の化合物とともに少なくとも1つの薬学的または獣医学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む、ヒトまたはヒト以外の動物の予防的または治療的抗ウイルス処置用の薬学的または獣医学的組成物。
- 予防的または治療的抗ウイルス有効量の請求項1〜36いずれかに記載の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、ヒトまたはヒト以外の動物の予防的または治療的抗ウイルス処置方法。
- 抗ウイルス処置がHIV1またはHIV2、肝炎BまたはC、ウシウイルス性下痢ウイルス、ヒトインフルエンザウイルスAおよびB、ウイノウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス、レスピラトリー・シンサイシャル・ウイルス(RSV)、水痘帯状疱疹ヘルペスウイルス(VZV)、ヒトサイトメガロウイルス(CMV)、エプスタイン・バールウイルス(EBV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、アデノウイルス−8、単純ヘルペスウイルス(HSV)タイプ1および2、麻疹ウイルスまたは水疱性口内炎ウイルス(VSV)による感染の処置であることを特徴とする、請求項38記載の方法。
- ヒトまたはヒト以外の動物の予防的または治療的抗ウイルス処置、またはその処置用の薬剤の製造での、請求項1〜36いずれかに記載の化合物の使用。
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