CN103282366A - 用于治疗呼吸道合胞病毒感染的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗病毒感染、特别是呼吸道合胞病毒(RSV)感染的式(I)化合物、其外消旋体、异构体和/或盐。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法。

Description

用于治疗呼吸道合胞病毒感染的化合物
技术领域
本发明涉及用于治疗病毒感染，特别是呼吸道合胞病毒(respiratorysyncytial viral，RSV)感染的化合物。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法。
背景技术
呼吸道合胞病毒(RSV)是成人、青少年和婴儿中急性上呼吸道和下呼吸道感染(LRTI)的主要原因。尽管风险群体包括住院、老年和高风险成人，但是RSV因在婴儿中不利结果的严重性和普遍性而被主要认为是儿科疾病。急性LRTI是全球青少年死亡率和发病率的主要原因。血清学证据表明，在西方世界所有儿童中约95％在2岁前感染过RSV，而在其成年前100％感染过RSV。
RSV是通常在北半球从十一月至三月/四月盛行的季节性传染性疾病。在更炎热的气候中，每年的疫情更加可变，一般与雨季一致。在大多数情况中，RSV感染仅引起轻微的上呼吸道疾病，其症状类似于普通感冒。然而，该病毒的严重感染可引起细支气管炎或肺炎，其可导致住院治疗或死亡。另外，因为对RSV感染的免疫应答不是保护性的，所以RSV感染在整个成年阶段复发。观察到在成人中每年的再感染率为3-6％。
RSV是婴儿中急性LRTI的主要原因。RSV感染的症状包括细支气管炎、咳嗽、哮喘、啰音(肺中的捻发音)、低烧(38.3℃)、减少的经口摄取以及在感染的更严重的情况中可发生发绀并且高至20％的患者发展成升高的温度。在一年中，预计仅在美国将有4-5百万名4岁以下儿童患有急性RSV感染并且超过125,000名婴儿因RSV相关疾病而住院。患有RSV感染之婴儿的25-40％将显示出肺炎和细支气管炎的迹象。RSV感染的风险和严重性在患有例如慢性共存性身体状况(例如慢性肺病、先天性心脏病)的婴儿、早产出生的以及患有免疫缺陷的那些婴儿中增加。
在成人和较大的儿童中，RSV感染与上呼吸道感染、气管支气管炎和中耳炎有关。然而，在收治的年龄较大人群中RSV可更加严重，表现为严重的肺炎，死亡率分别高达20和78％。之前有心脏病(例如充血性心力衰竭)或肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)、肺炎和哮喘)病史的成人因其为免疫低下的成人(例如接受造血干细胞或肺移植的那些和白血病患者)而处于RSV感染的高风险中。
RSV感染给医疗保健系统带来重大的负担。在婴儿的情况中特别如此，例如平均在医院中花费的时间是患有RSV感染之另一些患者的两倍(7-8天相比3-4天)的免疫缺陷的婴儿。患有急性RSV相关细支气管炎或RSV相关肺炎之婴儿的住院涉及采用氧治疗的支持性护理管理、预防脱水的流体、鼻吸入和呼吸支持。也存在与父母没有上班而花费时间照顾其孩子有关的经济影响。
RSV是单股负链病毒目(Mononegalirales)的成员，由副粘病毒科(Paramyxoviridae)、弹状病毒科(Rhabdoviridae)和丝状病毒科(Filoviridae)中的非分节段负链RNA病毒组成。人的RSV(通常也称为RSV或HRSV)是副粘病毒科中肺病毒亚科(Pneumovirinae)肺病毒属(Pneumovirus)的成员。基于结构蛋白中的遗传和抗原变异，RSV分为A和B两个亚类(Mufson，M.等，J.Gen.Viro1.66：2111-2124)。肺病毒属的其它成员包括诸如牛RSV(BRSV)、绵羊RSV(ORSV)和小鼠肺炎病毒(PVM)等的病毒。
除上述基因组特征之外，科特征包括脂质包膜，其包含一种或更多种认为与宿主细胞之附着和进入有关的糖蛋白。认为进入是需要病毒包膜与宿主细胞膜融合的过程。在一些情况中，被感染细胞与例如其邻近细胞的融合还可导致形成融合的多核细胞(称为合胞体)。所述融合过程被认为是糖蛋白介导的，并且是其它分类群中多种包膜病毒共有的特征。在所有属的副粘病毒科病毒的情况中，特征性表达介导膜融合的融合糖蛋白(F)。
目前唯一被批准用于治疗严重RSV的小分子药物是抗病毒药物病毒唑
Figure BDA00003414548500021
(用于吸入的利巴韦林溶液)。该药物是具有病毒抑制作用的广谱抗病毒药物，通过抑制RSV复制起作用。遗憾的是，由于其毒性，使该药物的施用局限于医院环境。当为了使发生某些副作用的可能性降至最小，施用该药物时需要遵循严格的程序，这使得其施用更加复杂。该药物具有许多副作用，包括呼吸功能突然衰退(支气管痉挛)。病毒唑因其成本和潜在毒性而很少被开处方。病毒唑的效力仍存在争议。
在有效RSV抗病毒治疗的缺乏下，研究了许多预防性方案。虽然还没有获得批准的RSV疫苗，但在预防高风险婴儿发生RSV导致的严重下呼吸道疾病以及减少LRTI的领域中已经取得了一些成功。已批准的一种基于免疫球蛋白的疗法以保护高风险婴儿免于罹患严重的LRTI是RSV-IGIV(静脉内RSV-免疫球蛋白，也称为RespiGamTM)。RespiGam在1996年1月由食品药品管理局批准用于预防婴儿和患有慢性肺病(chronic lung disease，CLD)或有早产史(妊娠≤35周)的不到24个月的儿童发生严重的RSV下呼吸道疾病。
Figure BDA00003414548500031
(帕丽珠单抗)是另一种基于免疫球蛋白的疗法，更具体地，是一种表明用于预防高风险儿科患者发生RSV相关严重下呼吸道疾病的单克隆抗体。1998年6月，食品药品管理局批准Synagis在RSV季发作之前开始按月肌内注射施用并连续施用总共5个剂量。然而，施用的困难及其高成本阻止广泛使用。另外，美国儿科医生协会(American Association of Paediatricians，AAP)最近修正了对于使用Synagis的推荐，其效果进一步制约了对于在根据可能的RSV传播期间处于最高住院风险的婴儿的使用。患有严重RSV病而住院的婴儿群体的约70％是足月儿，他们在缺乏批准治疗的情况下，不能接受Synagis治疗。
因此，仍需要可用于治疗RSV感染的新化合物。
WO2008/037011描述了用于治疗RSV感染的化合物。本发明的化合物落在WO2008/037011的一般范围内，但是并没有在其中被具体公开。本发明的发明人发现了一类新的化合物，它们具有被认为在适合用于治疗人RSV感染之药物样化合物中是期望的性质。期望的性质包括抗RSV的效能；增强的水溶性；在介质(例如水性溶液、血和血浆)中良好的稳定性；低或中等结合于人血浆蛋白质；以及低抑制hERG离子通道(例如，hERG IC50比RSV EC50高出＞500倍)。
发明内容
根据第一方面，本发明提供了式(I)化合物、其外消旋体、异构体和/或盐：
Figure BDA00003414548500041
其中
X1和X2独立地选自CH和N，其中X1或X2中至少一个为N；
R1被任选取代并选自碳环、杂环和芳香环；
R2选自C1-6烷基、卤代C1-3烷基和C1-3烷氧基；并且
R3为H或任选的取代基。
在一个优选的实施方案中，R2为C1-3烷基或CF3，其中甲基是特别优选的。
在又一个优选的实施方案中，X1为N。在一个特别优选的实施方案中，X1为N并且X2为CH。在另一个特别优选的实施方案中，X1为N且X2为N。
在又一个优选的实施方案中，R3为H。
在第二方面中，本发明提供了一种用于制备式(I)化合物、其外消旋体、异构体和/或盐的方法，其包括使式II化合物：
Figure BDA00003414548500042
与式III化合物：
Figure BDA00003414548500043
在酰化条件下反应的步骤；
其中X1、X2、R1、R2和R3如式(I)所定义。
式(I)化合物为RSV抗病毒剂并且可用于治疗RSV感染。因此，本发明的化合物还用于治疗RSV疾病，如细支气管炎或肺炎，或者用于减轻潜在的或预先存在的呼吸疾病或病症的恶化，其中RSV感染是所述恶化的原因。所述潜在的或预先存在的呼吸疾病或病症可包括哮喘、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)和免疫抑制(如骨髓移植接受者经受的免疫抑制)。
在第三方面中，本发明提供了一种RSV抗病毒剂，其包含式(I)化合物、其外消旋体、异构体和/或盐。
本发明还提供了式(I)化合物、其外消旋体、异构体和/或盐作为RSV抗病毒剂的用途。
本发明还提供了用作RSV抗病毒剂的式(I)化合物、其外消旋体、异构体和/或盐。
式(I)化合物、其外消旋体、异构体和/或盐还可以与可药用载体一起以药物组合物的形式施用。
在第四方面中，本发明提供了一种药物组合物，其包含式(I)化合物、其外消旋体、异构体和/或盐以及可药用载体。
在一个实施方案中，所述抗病毒剂或组合物还包含一种或更多种其他的RSV抗病毒剂。
在第五方面中，本发明提供了一种治疗RSV感染的方法，其包括向有此需要的对象施用式(I)化合物、其外消旋体、异构体和/或盐、其抗病毒剂或者药物组合物的步骤。
在第六方面中，本发明提供了一种治疗RSV疾病的方法，其包括向有此需要的对象施用式(I)化合物、其外消旋体、异构体和/或盐、其抗病毒剂或者药物组合物的步骤。还提供了一种减轻潜在的或预先存在的呼吸疾病的恶化的方法，其中RSV感染是所述恶化的原因，所述方法包括向有此需要的对象施用式(I)化合物、其外消旋体、异构体和/或盐、其抗病毒剂或者药物组合物的步骤。
本发明还提供了式(I)化合物、其外消旋体、异构体和/或盐、其抗病毒剂或者药物组合物在制备用于治疗RSV感染或RSV疾病或者减轻潜在的或预先存在的呼吸疾病的恶化的药物中的用途，其中RSV感染是所述恶化的原因。
本发明还提供了式(I)化合物、其外消旋体、异构体和/或盐、其抗病毒剂或者药物组合物用于治疗RSV感染或RSV疾病或者减轻潜在的或预先存在的呼吸疾病的恶化的用途，其中RSV感染是所述恶化的原因。
本发明甚至还提供了用于治疗RSV感染或RSV疾病或者减轻潜在的或预先存在的呼吸疾病之恶化的式(I)化合物、其外消旋体、异构体和/或盐、其抗病毒剂或者药物组合物，其中RSV感染是所述恶化的原因。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物、其外消旋体、异构体和/或盐，其为RSV抗病毒剂并且可用于治疗RSV感染或RSV疾病或者减轻潜在的或预先存在的呼吸疾病的恶化，其中RSV感染是所述恶化的原因。
不希望受理论束缚，认为3-取代的异
Figure BDA00003414548500061
唑-4-基和杂芳芯环的组合提供了一类新的具有期望特性的有效RSV抗病毒物质。还认为一个或更多个氮在稠合杂芳芯环中的位置影响化合物特性。
化合物
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物、其外消旋体、异构体和/或盐：
Figure BDA00003414548500062
其中
X1和X2独立地选自CH和N，其中X1或X2中至少一个为N；
R1被任选取代并选自3至10元碳环(例如3至7元环烷基)或9至10元稠合双环碳环；5至6元单环杂环基；9至10元稠合双环杂环基；和6元芳香环；
R2选自C1-3烷基、卤代C1-3烷基和C1-3烷氧基；并且
R3为H或任选的取代基。
在又一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物、其外消旋体、异构体和/或盐，其中R1被任选取代并且选自C6环烷基、苯基、5至6元杂环基和9元稠合双环杂环基。6元环是特别优选的(例如C6环烷基、6-元杂环基和苯基)，其中例如苯基和6-元杂环基的芳香环为甚至更优选的。R1的实例包括苯基、哌啶基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四氢吡喃基、环己基、环己酮、环戊基、苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、硫杂环己烷基、氧化硫杂环己烷基、二氧化硫杂环己烷基、苯并二唑基、吲哚基、哌啶酮基和二氢吲哚基。苯基是特别优选的。
在一个实施方案中，R1被一个、两个或三个任选的取代基取代。在又一个实施方案中，R1为双取代的。在一个特别优选的实施方案中，R1为单取代的。
在一个实施方案中，当R1为6元环并且为任选单取代或双取代时，R1可优选为对位和/或间位取代，更优选对位取代。
在又一个实施方案中，当R1为任选取代的苯基时，R1可优选地为对位和/或间位取代，更优选对位取代。在一个特别优选的实施方案中，R1为对位取代的苯基。
对于R1，特别优选的取代基包括卤素(例如F或Cl)；C1-4烷基(例如甲基)；C1-4烷氧基(例如OCH3或CH2OCH3)；OH；卤代C1-4烷基(例如CF3或CHF2)；C1-4烷基OH(例如CH2OH)、含有氮和/或氧的5-6元杂环基(例如吗啉基、哌嗪基或者吡咯烷基)；N(C1-4烷基)2(例如-N(CH3)2)；-O-(CH2)1-4OH(例如-OCH2CH2OH)；以及-O-(CH2)1-4OC1-4-烷基(例如-OCH2CH2OCH3)。对于R1，甚至更优选的取代基包括C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基和卤素，其中甲基、甲氧基、CF3、Cl和F为特别优选的并且Cl和F为最优选的。
在另一个实施方案中，提供了式(Ia)化合物、其外消旋体、异构体和/或盐：
Figure BDA00003414548500071
其中
X2、R1和R2如式(I)所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(Ib)化合物、其外消旋体、异构体和/或盐：
Figure BDA00003414548500081
其中X2和R2如式(I)所定义，m为选自0、1、2或3的整数并且R4为任选的取代基。在式(Ib)的一个实施方案中，X2为CH。在式(Ib)的另一个实施方案中，X2为N。
优选地，m为1或2(更优选为1)并且R1的任选的取代基如之前所定义。C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤素或C1-3烷氧基为特别优选的R4基团，其中甲基、甲氧基、CF3和卤素为甚至更优选的并且Cl和F为最优选的。
在一个特别优选的实施方案中，提供了式(Ic)化合物、其外消旋体、异构体和/或盐：
其中X2如式(I)所定义并且R4为如之前所定义的任选的取代基。在式(Ic)的一个实施方案中，X2为CH并且R4选自C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤素或C1-3烷氧基，更优选甲基、甲氧基、CF3和卤素，其中Cl和F为特别优选的。在式(Ic)的又一个实施方案中，X2为N并且R4选自C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤素或C1-3烷氧基，更优选甲基、甲氧基、CF3和卤素，其中Cl和F为特别优选的。
在另一个实施方案中，本发明提供了化合物或其外消旋体、单一对映异构体、对映异构体以任何比例的混合物和/或其盐，选自：
(1)5a-(4-氯苯基)-6-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-5a，6，7，8-四氢咪唑并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吡嗪-10(5H)-酮；
(2)10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00003414548500092
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮；
(3)10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00003414548500093
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮；
(4)10a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00003414548500094
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮；
(5)5a-(4-氟苯基)-6-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00003414548500095
唑-4-基)羰基]-5a，6，7，8-四氢咪唑并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吡嗪-10(5H)-酮；
(6)10a-(4-氟-3-甲基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00003414548500096
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮；
(7)10a-(3，4-二氟苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00003414548500097
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮；
(8)5a-(3，4-二氟苯基)-6-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00003414548500098
唑-4-基)羰基]-5a，6，7，8-四氢咪唑并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吡嗪-10(5H)-酮；
(9)5a-(4-氟-3-甲基苯基)-6-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-5a，6，7，8-四氢咪唑并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吡嗪-10(5H)-酮；
(10)10a-(2-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA000034145485000910
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮；
(11)10a-环己基-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA000034145485000911
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮；
(12)10a-(4，4-二氟环己基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA000034145485000912
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮；
(13)10a-(4-氯苯基)-1-{[3-(三氟甲基)-1，2-
Figure BDA000034145485000913
唑-4-基]羰基}-2，3，10，10a-四氢咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮；以及
(14)10a-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA000034145485000914
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮。
本领域技术人员应理解，具有手性中心的化合物可作为外消旋体、单一对映异构体或对映异构体以其任何比例的混合物存在。
因此，在又一个实施方案中，本发明提供了作为单一对映异构体或对映异构体以其任何比例之混合物的式(I)化合物(或其盐)。更优选地，式(I)化合物为式(I-i)或其盐的单一对映异构体形式：
Figure BDA00003414548500101
其中X1、X2、R1、R2和R3如式(I)所定义。
在又一个实施方案中，本发明提供了式(Ia-i)化合物或其盐：
Figure BDA00003414548500102
其中X2、R1和R2如式(I)所定义。
在又一个实施方案中，本发明提供了式(Ib-i)化合物或其盐：
Figure BDA00003414548500103
其中X2和R2为如式(I)所定义并且m和R4为如式(Ib)所定义。C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤素或C1-3烷氧基为特别优选的R4基团，其中甲基、甲氧基、CF3和卤素为甚至更优选的并且Cl和F为最优选的。在式(Ib-i)的一个实施方案中，X2为CH。在式(Ib-i)的又一个实施方案中，X2为N。
在又一个实施方案中，本发明提供了式(Ic-i)化合物或其盐：
Figure BDA00003414548500111
其中X2如式(I)所定义并且R4为如之前所定义的任选的取代基。在式(Ic-i)的一个实施方案中，X2为CH并且R4选自C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤素或C1-3烷氧基，更优选甲基、甲氧基、CF3和卤素，其中Cl和F为特别优选的。在式(Ic-i)的又一个实施方案中，X2为N并且R4选自C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤素或C1-3烷氧基，更优选甲基、甲氧基、CF3和卤素，其中Cl和F为特别优选的。
在又一个实施方案中，本发明提供了单一对映异构体形式的式(I)化合物或其盐，选自：
(1A)(5aS)-5a-(4-氯苯基)-6-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00003414548500112
唑-4-基)羰基]-5a，6，7，8-四氢咪唑并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吡嗪-10(5H)-酮；
(2A)(10aS)-10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00003414548500113
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮；
(4A)(10aS)-10a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00003414548500114
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮
(5A)(5aS)-5a-(4-氟苯基)-6-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00003414548500115
唑-4-基)羰基]-5a，6，7，8-四氢咪唑并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吡嗪-10(5H)-酮；以及
(6A)(10aS)-10a-(4-氟-3-甲基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00003414548500116
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮
本文中使用的术语“异唑”意指1，2-
Figure BDA00003414548500118
唑。
本文中使用的术语“C1-6烷基”或“C1-3烷基”涵盖具有1至6或1至3个碳原子的任选取代的直链或支链烃基并且涵盖式-CxH2x+1的基团，其中x为1至6的整数。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。除非上下文中另有需要，否则术语“C1-6烷基”还涵盖包含少一个氢原子从而使该基团通过两个位置连接的烷基。这种基团也称为“C1-6亚烷基”。
本文中使用的术语“C1-6烷氧基”或“C1-4烷氧基”或“C1-3烷氧基”指基团-OCxH2x+1，其中x为1至6或1至4或1至3的整数。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。氧原子可以位于烃链中，而不必是将该基团与化合物其余部分相连的原子。
本文中使用的术语“卤代C1-6烷基”或“卤代C1-4烷基”或“卤代C1-3烷基”指被一个或更多个卤素取代的C1-6烷基或C1-4烷基或C1-3烷基，例如CHF2和CF3。
术语“C2-6烯基”指具有至少一个E或Z立体化学(当可适用时)的双键和2至6个碳原子的任选取代的直链或支链烃基。实例包括乙烯基、1-丙烯基、1-和2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基己烯基、丁二烯基、己二烯基、己三烯基等。除非上下文中另有规定，否则术语“C1-6烯基”还涵盖包含少一个氢原子从而使该基团通过两个位置连接的烯基。这种基团也称为“C2-6亚烯基”。
术语“C2-6炔基”指具有至少一个三键和2至6个碳原子的任选取代的直链或支链烃基。实例包括乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。除非上下文另外指出，否则术语“C2-6炔基”还涵盖包含少一个氢原子从而该基团通过两个位置连接的炔基。这种基团也被称为“C2-6亚炔基”。
本文中使用的术语“碳环”涵盖环烷基和稠合环烷基。实例包括3至10元碳环例如3至8元环烷基或9至10元稠合双环碳环。
术语“环烷基”指可具有3至8个碳原子的非芳香族环状烃基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基等。应理解，环烷基可以是饱和的(如环己基)或不饱和的(如环己烯基)。还应理解，环烷基包括环酮例如环戊酮、环己酮或环庚酮。
术语“稠合环烷基”指稠合在一起以形成9至10元稠合双环碳环的两个环烷基。
术语“芳香环”或“芳基”指包含碳环(非杂环)芳香环或芳香族杂环基的任何基团，并且可以是单环、双环或三环环系。所述芳香环或环系通常由6至10个碳原子构成。这种基团可以包含稠环体系(例如萘基、四氢萘基、芴基、茚基、薁基、蒽基等)、连接的环系(如联苯基)，并且可以是取代或未取代的。
碳环芳香族基团的实例包括芳基，例如苯基、联苯基、萘基和四氢萘基。
术语“杂环基”或“杂环”涵盖芳香族杂环基和非芳香族杂环基。
术语“芳香族杂环基”可以与术语“杂芳香基(heteroaromatic)”或术语“杂芳基(heteroaryl)”互换使用。术语“芳香族杂环基”还涵盖拟芳香杂环基(pseudoaromatic hetercyclyl)”。术语“拟芳香”指不是严格芳香性的环系，但其通过电子的离域作用而稳定并且表现方式类似于芳香环。芳香族杂环基中的杂原子可选自N、S和O。这种基团可以是取代或未取代的。
芳香族杂环基可以是5元或6元单环芳香环体系，例如包含氧和/或氮的5元芳香族杂环基或者包含1或2个氮的6元芳香族杂环基。
5元单环芳香环体系的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、
Figure BDA00003414548500131
唑基、二唑基(包括1，2，3和1，2，4
Figure BDA00003414548500133
二唑基)、噻唑基、异
Figure BDA00003414548500134
唑基、呋咱基(furazanyl)、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基(包括1，2，3、1，2，4和1，3，4三唑基)、四唑基、噻二唑基(包括1，2，3和1，3，4噻二唑基)等。6元单环芳香环体系的实例包括吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基等。包含1个氮的6元芳香族杂环基的实例包括吡啶基。包含2个氮的6元芳香族杂环基的实例包括吡嗪基。
芳香族杂环基还可以是双环或多环杂芳香环体系，例如稠环体系(包括嘌呤、蝶呤、萘啶基(napthyridinyl)、1H噻吩并[2，3-c]吡唑基、噻吩并[2，3-b]呋喃基等)或连接的环体系(例如寡聚噻吩(oligothiophene)、聚吡咯等)。稠环体系还可包括与碳环芳香环(例如苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基等)稠合的芳香族5元或6元杂环基，例如包含与苯环稠合之氮的5元芳香族杂环基，包含与苯环稠合之1或2个氮的5元芳香族杂环基。
与碳环芳香环稠合的芳香族杂环基的实例包括苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并
Figure BDA00003414548500135
唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并三嗪基、酞嗪基、咔啉基等。包含与苯环稠合之1个氮的5元芳香族杂环基的实例包括吲哚基。包含与苯环稠合之两个氮的5元芳香族杂环基的实例包括苯并咪唑基。
应理解，包含氮的芳香族杂环基的合适衍生物包括其N-氧化物。
术语“非芳香族杂环基”涵盖任选取代的饱和和不饱和环，其包含至少一个选自O、N和S的杂原子。非芳香族杂环基可以是5元、6元或7元单环，例如包含氮和/或氧的5元非芳香族杂环基，包含1个氮的5元非芳香族杂环基，包含氧、氮和/或硫的6元杂环基，包含1个氧、硫或氮的6元杂环基，包含2个氮的6元杂环基，以及包含1个氮和1个氧的6元杂环基。
5元非芳香族杂环基环的实例包括2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑啉基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、吡唑烷基、2-吡唑烷基、3-吡唑烷基、咪唑烷基、3-二氧杂环戊烷基(dioxalanyl)、噻唑烷基、异
Figure BDA00003414548500141
唑烷基、2-咪唑啉基等。包含1个氮的5元非芳香族杂环基的实例包括吡咯烷基。
6元非芳香族杂环基的实例包括哌啶基、哌啶酮基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、2H吡喃基、4H吡喃基、硫杂环己烷基、氧化硫杂环己烷基、二氧化硫杂环己烷基、哌嗪基、diozanyl、1，4-二
Figure BDA00003414548500142
烯基、1，4-二硫杂环己烷基、1，3，5-triozalanyl、1，3，5-三噻烷基(1，3，5-trithianyl)、1，4-吗啉基、硫代吗啉基、1，4-氧杂噻唑烷基(1，4-oxathianyl)、三嗪基、1，4-噻嗪基等。包含1个氧的6元杂环基的实例包括四氢吡喃基。包含1个硫的6元杂环基的实例包括硫杂环己烷基、氧化硫杂环己烷基和二氧化硫杂环己烷基。包含1个氮的6元杂环基的实例包括哌啶基和哌啶酮基。包含2个氮的6元杂环基的实例包括哌嗪基。包含1个氮和1个氧的6元杂环基的实例包括吗啉基。
7元非芳香族杂环基的实例包括氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)等。
非芳香族杂环基环也可以为双环杂环基环(如连接的环体系(例如尿苷基等)或稠环体系。稠环体系包括与碳环芳香环(如苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基等)稠合的非芳香族5元、6元或7元杂环基，例如包含与苯环稠合的氧和/或氮的5元非芳香族杂环基、包含与苯环稠合的一个氧或氮的5元非芳香族杂环基、包含两个氧的5元非芳香族杂环基。
与碳环芳香环稠合的非芳香族5元、6元或7元杂环基的实例包括二氢吲哚基、苯并二氮杂
Figure BDA00003414548500151
基、苯并氮杂
Figure BDA00003414548500152
基(benzazepinyl)、二氢苯并呋喃基、苯并二氧戊环基等。包含与苯环稠合之一个氧或氮的5元非芳香族杂环基的实例包括二氢苯并呋喃基和二氢吲哚基。包含与苯环稠合之两个氧的5元非芳香族杂环基的实例包括苯并二氧戊环基。
除非另有所指，否则本文中使用的术语“任选取代的”或“任选取代基”指这样的基团，其可以或不可以被选自以下的一个或更多个基团进一步取代：C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、醛、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烯基、卤代C1-6炔基、卤代芳基、羟基、C1-6烷基羟基、C1-6烷氧基、-OC1-6烷基羟基、-OC1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烯氧基、芳氧基、苄氧基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烯氧基、卤代芳氧基、硝基、硝基C1-6烷基、硝基C1-6烯基、硝基C1-6炔基、硝基芳基、硝基杂环基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烯基氨基、C1-6炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、苄氨基、二苄氨基、酰基、C1-6烯基酰基、C1-6炔基酰基、芳基酰基、酰氨基、二酰氨基、酰氧基、烷基苯硫基氧基、芳基苯硫基氧基、杂环基、杂环氧基、杂环胺基、卤代杂环基、烷基苯硫基、芳基苯硫基、羰基烷氧基、羰基芳氧基、巯基、C1-6烷硫基、苄硫基、酰硫基、含磷基团等。
本发明的化合物还可以制备为可药用盐。应领会，非可药用盐也落入本发明的范围内，因为这些可用作制备可药用盐的中间体。可药用盐的实例包括可药用阳离子的盐，所述阳离子例如钠、钾、锂、钙、镁、铵、烷基铵等；可药用无机酸的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、正磷酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸、氢溴酸等；以及可药用有机酸的盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、三卤甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、羟乙磺酸、水杨酸、对氨基苯磺酸(sulphanilic acid)、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗坏血酸、缬草酸、乳清酸等。胺基的盐也可包括其中氨基氮原子连有合适的有机基团的季铵盐，所述有机基团例如烷基、烯基、炔基、芳烷基部分等。
可通过常规方法形成盐，例如通过使游离碱形式的化合物与一个或更多个当量的适当的酸反应。
应理解，提到可药用盐时，其包括其溶剂加成形式或结晶形式，特别是溶剂合物或多晶型物。溶剂合物包含化学计量或非化学计量量的溶剂，并且可以在结晶过程中与可药用溶剂一起形成，所述可药用溶剂例如水、醇(如甲醇、乙醇或异丙醇)、DMSO、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)等，溶剂合物通过非共价结合或占据晶格中的孔而形成晶格的一部分。当溶剂为水时，形成水合物；当溶剂为醇时，形成醇化物。可以利用本文中描述的方法方便地制备或形成本发明的化合物的溶剂合物。
应理解，式(I)化合物具有手性中心，因此可作为外消旋体或者R-或S-对映异构体存在。因此，所述化合物可用作纯化的对映异构体或非对映异构体，或者用作其任何比例的混合物。在一个实施方案中，提供了单一立体异构体形式的如上所定义的式(I)化合物。常规地可通过色谱法或使用拆分剂来分离异构体。或者，可以使用手性中间体通过不对称合成来制备各异构体。当所述化合物具有至少一个碳-碳双键时，其可以Z-和E-形式存在，并且所有化合物的异构体形式均包括在本发明中。
本发明还涵盖式(I)化合物的前药。
术语“前药”在本文中以其最广泛的含义使用，包括在体内转化为式(I)化合物的那些化合物。使用前药策略可使药物向其作用部位的递送最佳化。具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧酸基团的化合物可转变成前药。
药物组合物
本发明还提供了包含式(I)化合物、其外消旋体、异构体和/或其可药用盐以及可药用载体的药物组合物。
所述药物组合物可以进一步包括一种或更多种其它RSV抗病毒剂(例如
Figure BDA00003414548500161
)或与其联合施用。
术语“组合物”旨在包括活性成分与常规载体和赋形剂以及还与作为载体的包封材料的制剂，以得到其中活性成分被包封载体所包围(有或者没有其它载体)的胶囊剂。任何载体都必须是“可药用的”，意味着其与组合物的其它成分相容并且不对对象造成损害。本发明的组合物可包含如上所述的其它治疗剂，并且可以根据例如药物制剂领域熟知的那些技术，通过采用常规固体或液体载剂或稀释剂、以及对于所期望的施用方式而言合适类型的药物添加剂(例如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)来配制(参见例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，2005，Lippincott Williams & Wilkins)。
所述药物组合物包括适合用于口服、直肠、经鼻、表面(topical)(包括口含和舌下)、阴道或肠胃外(包括肌内、皮下和静脉内)施用以及适合用于吸入或吹入施用的形式的那些。
因此，可将本发明的化合物与常规佐剂、载体或稀释剂一起置于药物组合物及其单位剂量的形式中，在这种形式中本发明化合物可作为如下形式施用：固体(如片剂或填充胶囊剂)，或液体(如溶液、混悬剂、乳剂、酏剂)或填充所述液体的胶囊剂(以上均用于口服用途)；用于直肠施用的栓剂形式；或用于肠胃外(包括皮下)使用的无菌注射溶液。
这种药物组合物及其单位剂型可以包含常规比例的常规成分，含有或不含有另外的活性化合物或成分，并且这种单位剂型可包含与待预期施用的每日剂量范围相当的任何合适的有效量的活性成分。
对于由本发明的化合物制备药物组合物而言，可药用载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或更多种物质，其也可充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。
合适的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括通过提供胶囊的活性化合物与作为载体的包封材料的制备物，在胶囊中活性组分(含或不含载体)被载体包围并因而与之相结合。类似地，扁囊剂和锭剂也包括在内。片剂、粉末剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适于口服施用的固体形式。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，例如水或水-丙二醇溶液。例如，可将肠胃外注射液体制剂配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。
无菌液体形式组合物包括无菌溶液、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。活性成分可以溶解或悬浮在可药用载体(如无菌水、无菌有机溶剂或二者混合物)中。
因此，可配制根据本发明的组合物用于肠胃外施用(例如，通过注射(如推注或连续输注))，并且可以以在安瓿、预填充注射器、小容量输注容器或多剂量容器(加有防腐剂)中的单位剂型存在。所述组合物可采取诸如混悬剂、溶液或者在油性或水性载剂中的乳剂的形式，并且可包含制剂物质如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是通过对无菌固体进行无菌分离或通过溶液冷冻干燥而得到的粉末形式，其使用前与合适的载剂(例如无菌无热原的水)重构。
适合用于注射使用的药物形式包括无菌注射溶液或分散体，以及用于即时制备无菌注射溶液的无菌粉末。其应当在制备和储藏条件下是稳定的，并且可以抵抗氧化和微生物(如细菌或真菌)的污染作用而贮存。
用于注射溶液或分散体的溶剂或分散介质可包含任何用于化合物的载体体系或常规溶剂，并且可包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物以及植物油。
适合用于注射使用的药物形式可通过任何适当的途径递送，包括静脉内、肌内、脑内、鞘内、硬膜外注射或输注。
通过将所需量的活性化合物与所需的各种其它成分(如上述列举的这些)并入合适的溶剂中以及随后过滤灭菌来制备无菌注射溶液。通常，通过将各种灭菌的活性成分掺入到无菌载体中来制备分散体，所述无菌载体包含基础分散介质和所需的上述列举的那些其它成分。对于用于配制无菌注射溶液的无菌粉末而言，优选的制备方法是将之前无菌过滤的活性成分溶液以及任何另外的期望成分进行真空干燥或冷冻干燥。
当活性成分被合适地保护时，其可口服施用，例如，与惰性稀释剂或与可吸收可食用的载体一起施用，或者可将它们包封在硬壳或软壳明胶胶囊中，或者可将它们压制成片剂，或者可将它们直接掺入饮食食物中。对于口服治疗施用而言，可将活性化合物掺入赋形剂中，并且可以以可摄入的片剂、口含片、糖锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂(wafer)等形式使用。
活性化合物在治疗用组合物中的量应足以获得合适的剂量。
片剂、糖锭剂、丸剂、胶囊剂等还可包含下列组分：粘合剂，如树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精，或调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当剂量单位形式是胶囊时，除上述类型物质外，其还可包含液体载体。
可存在多种其它物质作为包衣，或者用于改变剂量单位的物理形式。例如，可用虫胶、糖或两者将片剂、丸粒或胶囊进行包衣。糖浆剂或酏剂可包含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂(如樱桃或橙味调味剂)。当然，在制备任何剂量单位形式中使用的任何物质都应当是药物纯的并且在用量上基本无毒。此外，可将一种或更多种活性化合物掺入持续释放的制剂和剂型中，所述制剂和剂型包括允许一种或更多种化合物特异性递送至肠特定区域的那些制剂。
适合用于口服使用的水溶液可通过将活性组分溶于水中并根据期望添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。适合用于口服使用的水性混悬液可通过将细分的活性组分与粘性物质分散在水中来制备，所述粘性物质例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或者其它熟知的助悬剂。
可药用载体和/或稀释剂包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、抗细菌剂和抗真菌剂、等张剂以及吸收延缓剂(assorption delayingagent)等。
还包括固体形式制剂，其旨在在使用前即刻转化成用于口服施用的液体形式制剂。这样的液体形式包括溶液、混悬剂和乳剂。这些制剂除活性组分外，还可包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
适合用于在口中表面施用的制剂包括锭剂，其包含在调味基质中的活性剂，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；软锭剂(pastille)，其包含在惰性基质(如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分；以及漱剂，其包含在合适的液体载体中的活性成分。
通过常规方法(例如用滴管、移液管或喷雾器)将溶液或混悬液直接施用到鼻腔。所述制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或移液管的情况下，这可通过患者施用适当的、预定量的溶液或混悬剂来实现。
在喷雾器的情况下，这可通过例如利用计量雾化喷射泵来实现。为了改善鼻腔递送和保留，可以将根据本发明的化合物用环糊精包封，或者与预期增强在鼻粘膜中的递送和保留的其它试剂一起配制。
也可以利用气雾剂来实现向呼吸道的施用，其中活性成分提供在含有合适的抛射剂的加压包装中，所述抛射剂例如氢氟化碳(HFC)，如氢氟烷(HFA)、二氧化碳或其它合适的气体。
气雾剂还可方便地包含表面活性剂，例如卵磷脂。可以通过提供计量阀来控制药物剂量。
或者，活性成分可以干粉形式提供，例如化合物在合适的粉末基质中的粉末混合物，所述粉末基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。方便地，粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如在由例如明胶制成的胶囊或药筒中，或者在泡罩包装(可以利用吸入器由其施用粉末)中。
在旨在施用于呼吸道(包括鼻内制剂)的制剂中，化合物通常具有小的粒径，例如5至10微米或更小的数量级。这样的粒径可通过本领域中已知的方法(例如通过微粉化)来获得。
需要时，可施用适合得到活性成分持续释放的制剂。
药物制剂优选地为单位剂量形式。在这样的形式中，制剂被细分成包含适量活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的制剂，所述包装含有离散的量的制剂，例如包装的片剂、胶囊、以及在瓶或安瓿中的粉末。并且，所述单位剂型本身可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂，或者其可以是包装形式的适当数目的任何这些剂型。
为了便于施用和剂量均一性，配制剂量单位形式的肠胃外组合物是特别有利的。本文中使用的剂量单位形式指适合单剂量给予待治疗对象的物理上分离的单元；每一单元包含计算用于产生所需治疗效果的预定量的活性物质和所需的药物载体。本发明的新剂量单位形式的要求规定了且直接取决于：(a)活性物质的独特性质和要达到的特定治疗效果，以及(b)本领域用于在活的患病对象(其中如本文中所详细公开的身体健康受损)中治疗病毒感染的这种活性物质中固有的限制。
本发明还包括不含载体的化合物，其中所述化合物为单位剂型。
鼻内施用的液体或粉末、口服施用的片剂或胶囊、静脉内施用的液体是优选的组合物。
治疗方法
已证实式(I)化合物具有作为RSV抑制剂的亚摩尔(sub-molar)效力，因此提供了一种治疗RSV感染的方法。因此，认为式(I)化合物可用于治疗RSV疾病或减轻潜在的或预先存在的呼吸疾病的恶化，其中RSV感染是所述恶化的原因。所述RSV疾病可包括细支气管炎或肺炎。所述潜在的或预先存在的呼吸系统疾病或病症可包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和免疫抑制如骨髓移植接受者经受的免疫抑制。
治疗可以是治疗性治疗或预防性治疗。术语“治疗”通常意指影响对象、组织或细胞以获得所期望的药理学和/或生理学效应，并且包括：(a)抑制病毒感染或RSV疾病，例如阻止其发展或进一步发展；(b)减缓或改善病毒感染或RSV疾病的作用，例如通过引起病毒感染或RSV疾病的作用消退来实现；(c)降低病毒感染或RSV疾病的发病率，或(d)预防对象、组织或细胞中出现感染或疾病，所述对象、组织或细胞易受该病毒感染或患RSV疾病或处于其风险中但还没有被诊断为具有保护性药理学和/或生理学效应，从而使该病毒感染或RSV疾病不在所述对象、组织或细胞中发展或出现。
术语“对象”指任何动物，特别是哺乳动物(例如人)，其患有需要用式(I)化合物治疗的疾病。特别优选的治疗组包括处于风险中的群体，例如住院的对象、老年人、高风险成人和婴儿。
术语“施用”应理解为意指向患有待治疗或预防的疾病或病症或者处于其风险中的对象提供本发明的化合物或药物组合物。
尽管本发明已经描述了有关治疗RSV感染或疾病，更特别地是人和动物RSV感染或疾病，但应领会，本发明还可用于治疗肺病毒亚科(更特别地是肺病毒属和间质性肺病毒属(Metapneumovirus))的其它病毒。
剂量
术语“治疗有效量”指研究人员、兽医、医生或其它临床医师所寻求的引发对象、组织或细胞的生物学或医学响应的式(I)化合物的量。
在RSV感染或疾病的预防或治疗中，适当的剂量水平通常为约0.01至约500mg/kg对象体重/天，其可以以单剂量或多剂量施用。为了对待治疗对象治疗效力和/或依据症状进行剂量调节，剂量可以选择为例如任何这些范围内的任何剂量。
应理解，对于任何特定对象而言，具体的剂量水平和施用频率可以变化，并且其取决于多种因素，包括所施用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、对象的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄速率、药物组合、具体疾病的严重程度和正在接受治疗的对象。
方法
一般方法A
通常可由式II前体化合物与式III化合物在酰化条件下反应来形成式(I)化合物、其外消旋体、异构体和/或盐，其中X1、X2、R1、R2和R3如式(I)所定义：
Figure BDA00003414548500221
通常应理解，例如可通过酰化式(II)前体化合物的相应外消旋体来获得式(I)化合物的外消旋体。通常还应理解，例如可通过分别酰化式(II)前体化合物的相应异构体、立体异构体或对映异构体来获得式(I)化合物的异构体，例如立体异构体，特别是对映异构体。可通过下述用于其合成和/或分离的方法获得式(II)化合物的立体异构体，特别是对映异构体。
更特别地，通常使用以下一般方法A(方案1)来制备本发明的化合物
Figure BDA00003414548500222
方案1
其中R可以是，但不限于，离去基团，例如O-烷基、O-芳基、NCH3OCH3并且X1、X2、R1、R2和R3如之前所定义。
步骤1：通常，在-78℃下，在合适的有机溶剂(例如THF)中，用3-4当量的适当的碱(例如LDA或KHMDS)处理一当量的适当的酸(例如3-甲基吡啶-2-羧酸)。之后，在-78℃下搅拌至少30分钟或在-78℃下搅拌至少30分钟然后在-10至0℃搅拌至少30分钟以进行去质子化。之后，在-78℃下添加1-1.2当量的适当的亲电子试剂，然后使得反应在-78℃下进行至少15分钟。在该温度下将反应淬灭或使得反应经至少30分钟升温至-10℃至室温。将反应用水淬灭，然后用合适的有机溶剂(例如乙酸乙酯、氯仿或二氯甲烷)洗涤。之后用HCl(水溶液)将水性层酸化，然后通过过滤收集所得沉淀的产物并在下一步骤中使用其本身。如果没有沉淀形式，那么用合适的有机溶剂(例如乙酸乙酯、氯仿或二氯甲烷)萃取水性层。将有机层干燥(MgSO4或Na2SO4)并真空浓缩。在下一步骤中使用残余物本身。参考：J.Epsztajn等.Synth.Commun.1992，22(9)，1239-1247。
步骤2：通常，使一当量的适当的酮酸与3-40当量的乙二胺反应。在惰性溶剂(例如1，2-二氯乙烷或1，4-二烷)中将混合物在回流下加热1-2小时。该时间之后，使得反应冷却，然后真空浓缩。可直接通过快速色谱法纯化残余物，或将其悬于/溶于水中然后用合适的有机溶剂(例如二氯甲烷)萃取。将有机层干燥(MgSO4或Na2SO4)并真空浓缩。之后通过快速色谱法纯化残余物。
步骤3：通常，在0℃下，将在吡啶中的一当量的适当的环状胺添加至在吡啶中2.5-5当量的适当的酰基氯。首先通过使相应酸与亚硫酰氯或者与草酰氯和催化的DMF在二氯甲烷中反应来原位制备酰基氯。在一些实例中，可采用氰尿酰氯和三乙胺在二氯甲烷中来原位制备酰基氯。使得酰化反应升温至室温并通过LCMS监测酰化反应。一旦完成，将反应混合物用水或盐水或饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用有机溶剂(例如乙酸乙酯或二氯甲烷)萃取。将有机层干燥(Na2SO4或MgSO4)并真空浓缩。之后通过快速色谱法纯化残余物。
用于分离立体异构体的一般方法
通常，可通过以下方法将本发明的化合物制备成其单一对映异构体：(a)通过使用具有手性固定相(例如Chiralpak IC250×4.6mm、ChiralpakAD-H250×10mm和ChiralpakAD-H250×4.6mm)之色谱柱的HPLC将其前体即通式(II)的前体(其可根据一般方法A的步骤1和2进行合成)分离成单一对映异构体；然后(b)用式(III)化合物酰化经分离的对映异构体。
用于合成立体异构体的一般方法
通常，可通过以下方法将本发明的化合物制备成其单一对映异构体：(a)使用适当的手性酸形成式(II)化合物的非对映异构体盐；然后(b)用式(III)化合物酰化经分离的对映异构体。
实施例
本领域技术人员应领会，除了具体描述的那些，本文中描述的本发明易于变化和修饰。现在将通过参照以下实施例描述本发明但不对其限制。
化合物合成
利用Bruker UltrashieldTM400或AM300波谱仪记录1H NMR谱。使用残留溶剂峰作为参照，在CDCl3、d6-丙酮、CD3CN、CD3OD或d6-DMSO中记录光谱。化学位移报告为按百万分之份(ppm)计的δ，使用下述惯例表示多样性：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)m(多重峰)以及前缀br(宽峰)。
利用与Thermo Finnigan Surveyor HPLC系统相偶联的ThermoFinnigan LCQ Advantage或LCQ Deca质谱仪记录质谱(ESI)。除非另有说明，否则使用Phenomenex C8(2)或C18(2)柱进行色谱。在酸性pH下，使用含有0.1％甲酸的水(溶剂A)和含有0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)进行分离。在中性pH下，使用乙酸铵(5mM，溶剂A)和甲醇(溶剂B)进行分离。
利用40-δ3μm硅胶60(Merck No.9385)进行快速色谱，或者使用Biotage SP4(GraceResolvTM二氧化硅快速柱或C18二氧化硅填料柱)进行快速色谱。
一般方法A的实施例：
10a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1，2- 唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢咪唑并 [2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮(4)
Figure BDA00003414548500242
步骤1：用于产生LDA：在氮的气氛下向二异丙胺(5.1mL，36mmol)在干燥THF(30mL)中的冷冻(冰冷的丙酮浴)溶液逐滴添加n-BuLi(1.45M己烷溶液，24mL，35mmol)。使溶液搅拌15分钟，然后在-78℃和在氮的气氛下将其逐滴添加至3-甲基吡啶-2-羧酸(1.5g，11mmol)在THF(50mL)中的悬液中。在-78℃将暗紫色混合物搅拌30分钟，之后在-5℃搅拌30分钟。该时间之后，将混合物再冷却至-78℃并添加4-氟苯甲酸甲酯(1.6mL，12mmol)在THF(15mL)中的溶液。在-78℃下将暗棕色混合物搅拌1.5小时，之后在0℃搅拌2.5小时。之后将混合物倾倒至冷冻的水(50mL)中并用乙酸乙酯(3×35mL)洗涤。用HCl将水性层酸化至pH2并用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。将三个萃取物组合并真空浓缩以得到作为淡黄色固体的3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]吡啶-2-羧酸(1.5g，产率53％)。
ESI-MI m/z[M+H]+259.95.1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.61(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.9，5.5Hz，2H)，7.86(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.7，4.7Hz，1H)，7.40(t，J＝8.9Hz，2H)，4.78(s，2H).
步骤2：向3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]吡啶-2-羧酸(1.5g，5.8mmol)在1，2-二氯乙烷(100mL)中的悬液添加乙二胺(8mL，120mmol)并将所得溶液加热回流1小时。之后将所得悬液冷却至室温，然后将其真空浓缩以得到粘稠的橙色胶状物。在声处理的协助下使胶状物悬浮于甲醇中并过滤。将滤液吸附至二氧化硅上并通过快速色谱法(5至7.5％甲醇-二氯甲烷)纯化以得到作为淡黄色固体的10a-(4-氟苯基)-2，3，10，10a-四氢咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮(1.1g，67％产率)。
ESI-MI m/z[M+H]+284.04.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(brd，J＝4.7Hz，1H)，7.36(brd，J＝7.7Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.9，5.2Hz，2H)，7.23(dd，J＝7.7，4.7Hz，1H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，4.02-3.89(m，1H)，3.70-3.60(m，1H)，3.47(d，J＝15.2Hz，1H)，3.42(d，J＝15.2Hz，1H)，3.35(ddd，J＝12.4，7.9，2.8Hz，1H)，2.86-2.74(m，1H)，2.49(brs，1H).
步骤3：用于产生酰基氯：在氮的气氛下向3-甲基异
Figure BDA00003414548500251
唑-4-羧酸(110mg，0.87mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的冷冻(冰浴)悬液添加草酰氯(0.3mL)然后添加DMF(1滴，催化的)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，之后在室温下搅拌1小时。在氮流下将所得溶液浓缩以得到油状物。在二氯甲烷中将油状物溶解并再浓缩以得到作为黄色油状物的酰基氯，其在添加吡啶之后形成粘稠的悬液。
向酰基氯(如上所产生的，0.87mmol)在吡啶(0.8mL)中的冷冻(冰浴)悬液添加10a-(4-氟苯基)-2，3，10，10a-四氢咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮(50mg，0.18mmol)在吡啶(1.0mL)中的悬液。使得混合物逐渐升温至室温。4小时后，LCMS表明反应完全，所以将混合物倾倒至水(4mL)中并用乙酸乙酯(3×6mL)萃取。将萃取物组合，干燥(MgSO4)，过滤，然后将滤液真空浓缩以得到淡黄色油状物。通过快速色谱法(80％丙酮-己烷至丙酮)纯化物质以得到作为米色固体的期望产物(4)(59mg，产率84％)。
ESI-MI m/z[M+H]+392.99.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(d，J＝4.3Hz，1H)，8.52(s，1H)，7.59(d，J＝7.7Hz，1H)，7.50(dd，J＝9.0，5.1Hz，2H)，7.33(dd，J＝7.7，4.7Hz，1H)，6.98-6.86(m，2H)，4.75(d，J＝16.1Hz，1H)，4.48(ddd，J＝12.0，8.7，5.7Hz，1H)，4.06(ddd，J＝9.4，8.7，5.8Hz，1H)，3.97(ddd，J＝12.0，8.3，5.8Hz，1H)，3.87-3.73(m，2H)，2.42(s，3H).
使用一般方法A类似地制备了以下化合物：
Figure BDA00003414548500271
Figure BDA00003414548500281
Figure BDA00003414548500291
通过手性色谱法分离立体异构体
通过将其式(II)化合物的前体(其可根据一般方法A的步骤1和2进行合成)分离成单一对映异构体然后通过如一般方法A的步骤3通常描述的酰化来将代表性化合物实施例1、2、4、5和6制备成其单一对映异构体1A、2A、2B、4A、5A和6A。通过使用具有手性固定相之色谱柱的HPLC来实现对映异构体的分离。例如，在以下表1详细说明的条件下将以下通式(II)的外消旋化合物分离成其对映异构体(指定的A和B)。
表1：用于代表性式(II)化合物的HPLC对映异构体分离条件
Figure BDA00003414548500301
(a)在以下表4所示式(I)的对映异构体化合物实施例1A、2A、4A、5A和6A的情况中，使式(II)的对映异构体A经历一般方法A的酰化步骤3以得到最终化合物。在以下表4所示式(I)的对映异构体化合物实施例2B的情况中，使式(II)的对映异构体B经历一般方法A的酰化步骤3以产生最终化合物。
应理解，也可将手性HPLC方法在适当条件下用于分离式(I)化合物的对映异构体，例如类似于表1所示的那些。
使用手性酸通过非对映异构体盐形成合成立体异构体
非对映异构体盐形成：通常，向式(II)的外消旋化合物在适当溶剂(例如甲醇、乙醇或2-丙醇)或溶剂组合(例如甲醇、2-丙醇和乙酸乙酯1∶1∶1)中的溶液添加(R)-(-)或(S)-(+)-1，1’-联萘基-2，2’-二基磷酸氢(BNPPA)(1当量)。之后将混合物在室温下搅拌或在温度高至50℃下加热直到形成澄清溶液。使加热维持1小时，之后逐渐冷却至室温。将沉淀的非对映异构体盐过滤并用同一溶剂(或溶剂组合)洗涤，之后在大气温度下风干。将经过滤的母液浓缩至其原始体积的50％并冷却至室温。将沉淀的固体过滤并将滤液经约2小时冷冻至-5至0℃，然后再进一步收集沉淀的固体。用对映异构体(A或B)重复该顺序并在每次过滤后通过手性HPLC测定手性纯度。
将非对映异构体盐转化成游离碱：向非对映异构体盐在水和二氯甲烷(1∶1)中的悬液添加碳酸氢钠的饱和溶液(足以将pH调节至约8)并将混合物搅拌约30分钟。将沉淀的固体过滤并用二氯甲烷洗涤。将滤液中的有机层分离并用二氯甲烷萃取水性层。用饱和碳酸氢钠洗涤组合的有机层，经无水硫酸钠干燥，然后浓缩以得到经分离的对映异构体(A或B)，并且通过前述手性HPLC测定手性纯度。
使用如下非对映异构体盐形成方法制得代表性化合物实施例4A。
Figure BDA00003414548500321
在室温下向外消旋核心(iv)(5g，17mmol，1当量)在甲醇(100mL)中的搅拌溶液添加(S)-(+)-BNPPA(6.1g，17mmol，1当量)。在约20分钟的时间内反应混合物变得澄清并在3小时后盐缓慢地沉淀出来。使所得悬液再搅拌4小时，然后将所得固体过滤并用甲醇(25mL)洗涤。将经分离的粗盐(～5.5g)悬浮于甲醇(27mL)中并在50-55℃下搅拌30分钟。将所得浆体过滤并用甲醇(20mL)洗涤。将该过程重复三次以得到作为米色固体的非对映异构体盐(3g，27％，并且如通过手性HPLC测定的游离碱的手性纯度为99.6％)。如之前描述的将非对映异构体盐转化成游离碱(iv-A)，然后酰化以得到化合物(4A)。
生物学数据
可以使用下述方法测定本发明的化合物的体内和体外抗病毒活性。
RSV抗病毒测定方案
测试了本发明的化合物对呼吸道合胞病毒的抗病毒活性。基本如文献(例如参见Watanabe等1994，J.Virological Methods，48：257)中描述的，进行细胞病变效应(cytopathic effect，CPE)测定。在96孔板中制备了测试化合物的系列稀释液。在低感染复数(例如，RSVA2的moi为～0.01)下，将HEp2细胞(1.0×104个细胞/孔)用RSV感染，并添加至板中以评价抗病毒活性。将未感染的HEp2细胞用于评价化合物细胞毒性。在37℃下和5％CO2气氛中将测定物孵育5天。通过活体染料3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)的代谢测定CPE的程度。将MTT(1mg/ml)添加至每孔中并将板在37℃下孵育2小时。对孔抽吸，添加异丙醇(200μL)，在540/650nm读取吸光度值。使用非线性回归分析计算抑制CPE50％(EC50)和产生细胞毒性(CC50)时的化合物浓度。以下表2和4示出了EC50值。将测试化合物的CC50值测定为＞5000nM。
人血清蛋白存在下的RSV抗病毒测定
将CEP抑制测定用于定量在α-1-酸性糖蛋白(AAG；Sigma Aldrich，cat#G9885)或人血清蛋白(HSA；Sigma Aldrich A1653)存在下在细胞培养物中测试化合物对RSV诱导CEP的作用。在96孔板的补充1.5mg/mLAAG或2％HSA的介质中制得测试化合物的系列稀释液。在低感染复数(MO1～0.01)下，将HEp-2细胞(1.0×104个细胞/孔)用RSV A2感染，并添加至板中以评价血清蛋白AAG或HSA存在下的抗病毒活性。在37℃下和在潮湿的5％CO2气氛中将测定物孵育五天。通过活体染料3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)的代谢测定CPE的程度。将MTT(1mg/mL)添加至细胞中，然后将板在37℃下和在潮湿的5％CO2气氛下孵育两小时。对孔抽吸，添加异丙醇(200μL)，在540/650nm读取吸光度值。使用非线性回归分析计算抑制CPE50％(EC50)的化合物浓度。
在1.5mg/mL AAG或2％HSA的存在下，将测试化合物的EC50值与没有血浆蛋白质的EC50值比较以产生倍数转换，如果活性转换＞10倍，那么认为化合物受血浆蛋白质之存在的影响。测试化合物的活性转换测定为＜10。
例如，在测定中测试了化合物2并且AAG倍数转换测定为3.3。还测试了化合物2的活性对映异构体(即化合物2A)并且AAG倍数转换测定为2.9。
RSV融合试验
可测试本发明的化合物抑制呼吸道合胞病毒基本融合过程的能力。
RSV-F构建体的产生
通过合成产生了编码包含最佳密码子且不含潜在聚(A)添加或剪接位点的RSV A2F糖蛋白部分的单链合成DNA寡核苷酸(Mason等，WO0242326)。可基本根据上述文献中和Morton等描述的方法产生膜锚定全长F。
合胞体形成试验
可基本根据Morton等，2003，Virology，311：275中描述的方法，在293细胞中测定RSV-F构建体的融合活性。例如：通过将携带有目的构建体的质粒DNA(0.5-1.5μg/孔)添加至CaPO4溶液中，将6孔板中约80％汇合度的细胞转染2小时。在甘油休克和洗涤后，用胰蛋白酶处理转染细胞，将4-10×104个细胞/孔添加至含有2倍或3倍测试化合物系列稀释液的96孔板中。通过肉眼观察评价合胞体形成，在转染后42小时，通过添加20μL CellTiter96One Solution(Promega)进行定量，然后在37℃下孵育2小时。在492/690nm读取吸光度值。使用非线性回归分析计算相对于未处理对照培养物吸光度降低50％的化合物浓度(EC50)。
血浆蛋白质结合测定
测试了本发明的化合物在人和动物血浆中蛋白质结合的程度。在二甲基亚砜(DMSO)中以10mg/mL的浓度制备了测试化合物的储备溶液。首先使用DMSO将这些储备溶液稀释至1.0mg/mL，之后使用1∶1(v/v)乙腈/水再稀释用于制备以20和200μg/mL之标称浓度的加标溶液。用加标溶液使人、大鼠或狗血浆(维持在37℃)加标，以得到200和2000ng/mL的标称血浆浓度(最大最终DMSO和乙腈浓度分别为0.2％(v/v)和0.5％(v/v))。将经加标的血浆管在37℃下平衡60分钟。之后将经加标的血浆(230μL)转移至超速离心管中并经受超速离心(Beckman Rotor type42.2Ti；42,000rpm和37℃)4.2小时以从血浆水中分离血浆蛋白质。超速离心之后，从每管中取出50μL上清液(血浆水)用于通过LCMS测定测试化合物的浓度。
在未旋转血浆的样本中测定了每种测试化合物的总浓度，所述血浆在超速离心期间(即4.2小时)在4℃和37℃下孵育。通过将保持在37℃的未旋转血浆中之每种测试化合物的浓度与保持在4℃的未旋转血浆中的浓度相比较来评价在超速离心运行期间化合物降解的潜力。通过LC-MS测定血浆-水和未旋转血浆之样本中的每种测试化合物的浓度。在血浆和血浆-水中，LLQ值通常分别为0.5-5.0ng/mL和0.5-2.5ng/mL。基于在保持在37℃的未旋转血浆(C血浆)和血浆水(C血浆-水)中观察到的浓度，根据下式计算与血浆蛋白质相结合的化合物的百分比(结合％)：结合％＝[(C血浆-C血浆-水)/C血浆]×100。
当结合％＜95％时，认为化合物具有低蛋白质结合。在人、大鼠和狗血浆中，在200和2000ng/mL的标称血浆浓度下，测试的化合物的结合％为＜95％。
hERG离子通道抑制(
Figure BDA00003414548500351
测定)
可使用基本如文献(参见例如Bridgland-Tayor等，2006，J.Pharmacological and Toxicological Methods54：189)中描述的IonWorksQuattroTM系统评价本发明的化合物对hERG离子通道的作用。
通过48通道移液器的钢针将四种化合物浓度施用至初始细胞。每种施用由以下组成：将6μL2×浓度的测试化合物添加至总共12μL终体积的Population Patch ClampTM(PPC)平面电极的细胞外孔中。与每种测试化合物浓度接触的持续时间为至少五分钟。
将细胞内溶液荷载至PPC平面电极的细胞内室中。将细胞悬液(用hERG cDNA稳定转染的CHO细胞)用移液器吸取至PPC平面电极的孔中。在建立全细胞构造之后，使用IonWorks QuattroTM系统中的膜片钳放大器记录膜电流。进行离子通道电流的两次记录(测试话化合物施用之前和之后5分钟)。使用具有固定振幅的脉冲类型(调节前脉冲：-80mV进行25ms；测试脉冲：+40mV进行80ms)从0mV的保持电位测量hERG电流。将hERG电流测量为测试步骤至+40mV之后的1ms时的峰值电流与步骤至+40mV的结束时的稳态电流之间的差异。
使用IonWorks QuattroTM系统操作软件进行数据采集和分析。将测试化合物施用之后电流振幅的降低用于计算相对于对照的抑制百分比。当hERG IC50比RSV A2EC50高出＞500倍时，认为化合物具有低hERG抑制。测试的化合物的hERG IC50比对应的RSV A2EC50值高出＞500倍。
例如，在测定中测试了化合物2并且在100μM时hERG抑制％测定为50.2以及hERG IC50为99.2μM。还测试了化合物2的活性对映异构体(即化合物2A)并且在100μM时将hERG抑制％测定为41.4以及hERGIC50为129.5μM。
RSV棉鼠模型
可以基本如文献(Wyde等，2003，Antiviral Res.，60：221)中描述的，建立棉鼠(cotton rat)模型。简而言之，将重50-100g的棉鼠用异氟烷轻度麻醉，口服给予化合物或载剂对照，随后每天一次或每天两次给予化合物或载剂对照。在类似麻醉的棉鼠中通过每只动物鼻内滴注约1000TCID50的RSV A2的处理后2小时进行病毒感染。在病毒接种4天后，处死各棉鼠，取出肺，通过空斑试验测定RSV滴度。
RSVBalb/c小鼠模型
可以基本如Cianci等，2004，Antimicrobial Agents andChemotherapy.，48：413所描述的建立小鼠模型。简而言之，将8周龄雌性Balb/c小鼠称重，用AvertinTM对其进行腹膜内麻醉，并在感染前口服施用化合物或载体，随后每天一次或每天两次施用化合物或载体。每只小鼠用约10000TCID50RSVA2鼻内接种。病毒接种三天后，处死各小鼠，取出肺，通过空斑试验测定RSV滴度。还可以评估体重、脾和肝的重量。另外，还可以测量测试化合物降低支气管肺泡灌洗液(BALF)中全部和分化的(巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞)炎症细胞数目的能力。这使得能够研究与只接种RSV的那些比较，测试化合物改善用化合物处理的动物中对RSV感染的炎性应答的能力。
水性溶解度
在不同的水性介质(例如与胃和小肠之上部区域有关的pH2或pH6.5缓冲液)中经浓度范围(1.6-100μg/mL)一式两份筛选在DMSO中制备的测试化合物。在100％DMSO中将测试化合物连续稀释成10-0.16mg/mL。之后将这些稀释的化合物添加至测试板(UV Star Griener96孔板)中，所述测试板包含进一步1∶100稀释并通过板保持恒定1％DMSO浓度的测定缓冲液。通过解释在25℃下孵育30分钟之后取得的NEPHELOstar激光浊度度数来测定溶解度浓度范围。结果在以下表3和4中示出。当值＞25μg/mL时，认为化合物具有良好的溶解度。在pH2和pH6.5时，测定的测试化合物的溶解度＞25μg/mL。
RSV活性和溶解度数据
为了证明式(I)化合物的期望特性和优点，本发明人进行了与WO2008/037011中结构相关亚类化合物相比的比较活性和溶解度测定。还制备了在5位具有取代基的比较化合物A并测试其活性。结果在表2和3中提供。本发明人发现，出乎意料地，WO2008/037011的未取代的异
Figure BDA00003414548500361
唑-3-基(化合物1-806)和异
Figure BDA00003414548500362
唑-5-基(化合物1-025、1-088和1-100)比本发明的3-取代的异
Figure BDA00003414548500363
唑-4-基具有更低的活性和更低的溶解性，另外，当针对实施例4的3-取代的异
Figure BDA00003414548500364
唑-4-基化合物直接测量5-取代的异唑-4-基(化合物A)的活性时，活性下降了10倍。
因此，不希望受理论的束缚，本发明人相信，通过包含在3位具有取代基的异
Figure BDA00003414548500371
唑-4-基的化合物实现了(至少部分)本发明的一个或更多个优点。
表2：RSVA2抗病毒EC50
Figure BDA00003414548500372
Figure BDA00003414548500381
Figure BDA00003414548500391
Figure BDA00003414548500401
表3：溶解度数据
还测定了本发明选择的化合物的对映异构体抗病毒活性和溶解度，结果在表4中示出。
表4：对映异构体的RSVA2抗病毒EC50和溶解度
Figure BDA00003414548500411
ND为“未检测”
在整个说明书中和随后的权利要求书中，除非上下文另外规定，否则词语“包括”及其变化形式(如“包含”和“含有”)应理解为意味着包含所述整数或步骤或者整数或步骤的组，但不排除任何其它的整数或步骤或者整数或步骤的组。
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Claims (23)

1.式(I)化合物、其外消旋体、异构体和/或盐：
Figure FDA00003414548400011
其中
X1和X2独立地选自CH和N，其中X1或X2中至少一个为N；
R1被任选取代并选自碳环、杂环和芳香环；
R2选自C1-6烷基、卤代C1-3烷基和C1-3烷氧基；并且
R3为H或任选的取代基。
2.根据权利要求1所述的化合物、其外消旋体、异构体和/或盐，其中R3为H。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、其外消旋体、异构体和/或盐，其中X1为N。
4.式(Ia)的根据权利要求1所述的化合物、其外消旋体、异构体和/或盐：
Figure FDA00003414548400012
其中
X2、R1和R2如权利要求1所定义。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物、其外消旋体、异构体和/或盐，其中R1为任选取代的并选自3至10元碳环；9至10元稠合双环碳环；5至6元单环杂环基；9至10元稠合双环杂环基；和6元芳香环。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物、其外消旋体、异构体和/或盐，其中R1被任选取代并选自C6环烷基、苯基、5至6元杂环基和9元稠合双环杂环基。
7.式(Ib)的根据权利要求1所述的化合物、其外消旋体、异构体和/或盐：
Figure FDA00003414548400021
其中
X2和R2如权利要求1所定义；
m为选自0、1、2或3的整数；并且
R4为任选的取代基。
8.式(Ic)的根据权利要求1所述的化合物、其外消旋体、异构体和/或盐：
Figure FDA00003414548400022
其中
X2如权利要求1所定义；并且
R4为任选的取代基。
9.根据权利要求7或8所述的化合物、其外消旋体、异构体和/或盐，其中R4选自C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤素和C1-3烷氧基。
10.根据权利要求1所述的化合物、其外消旋体、异构体和/或盐，其选自：
(1)5a-(4-氯苯基)-6-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00003414548400031
唑-4-基)羰基]-5a，6，7，8-四氢咪唑并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吡嗪-10(5H)-酮；
(2)10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00003414548400032
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮；
(3)10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00003414548400033
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮；
(4)10a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00003414548400034
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮；
(5)5a-(4-氟苯基)-6-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00003414548400035
唑-4-基)羰基]-5a，6，7，8-四氢咪唑并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吡嗪-10(5H)-酮；
(6)10a-(4-氟-3-甲基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00003414548400036
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮；
(7)10a-(3，4-二氟苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00003414548400037
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮；
(8)5a-(3，4-二氟苯基)-6-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00003414548400038
唑-4-基)羰基]-5a，6，7，8-四氢咪唑并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吡嗪-10(5H)-酮；
(9)5a-(4-氟-3-甲基苯基)-6-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00003414548400039
唑-4-基)羰基]-5a，6，7，8-四氢咪唑并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吡嗪-10(5H)-酮；
(10)10a-(2-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA000034145484000310
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮；
(11)10a-环己基-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA000034145484000311
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮；
(12)10a-(4，4-二氟环己基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA000034145484000312
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮；
(13)10a-(4-氯苯基)-1-{[3-(三氟甲基)-1，2-
Figure FDA000034145484000313
唑-4-基]羰基}-2，3，10，10a-四氢咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮；和
(14)10a-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA000034145484000314
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其盐，其为单一立体异构体的形式。
12.式(I-i)的根据权利要求11的化合物或其盐：
其中
X1、X2、R1、R2和R3如权利要求1所定义。
13.式(Ia-i)的根据权利要求4所述的化合物或其盐：
Figure FDA00003414548400042
其中
X2、R1和R2如权利要求1所定义。
14.式(Ib-i)的根据权利要求7所述的化合物或其盐：
其中
X2和R2如权利要求1所定义；
m为选自0、1、2或3的整数；并且
R4为任选的取代基。
15.式(Ic-i)的根据权利要求8所述的化合物或其盐：
Figure FDA00003414548400051
其中
X2如权利要求1所定义；并且
R4为任选的取代基。
16.根据权利要求11所述的化合物或其盐，其选自：
(1A)(5aS)-5a-(4-氯苯基)-6-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00003414548400052
唑-4-基)羰基]-5a，6，7，8-四氢咪唑并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吡嗪-10(5H)-酮；
(2A)(10aS)-10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00003414548400053
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮；
(4A)(10aS)-10a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00003414548400054
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮
(5A)(5aS)-5a-(4-氟苯基)-6-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00003414548400055
唑-4-基)羰基]-5a，6，7，8-四氢咪唑并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吡嗪-10(5H)-酮；和
(6A)(10aS)-10a-(4-氟-3-甲基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00003414548400056
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢咪唑并[2，1-g][1，7]萘啶-5(1H)-酮。
17.用于制备根据权利要求1所述的式(I)化合物、其外消旋体、异构体和/或盐的方法，其包括使式II化合物：
Figure FDA00003414548400061
与式III化合物：
在酰化条件下反应的步骤；
其中
X1、X2、R1、R2和R3如权利要求1所定义。
18.根据权利要求17所述的方法，其还包括通过手性HPLC拆分或通过与手性酸形成非对映异构体盐来形成式(II)化合物的对映异构体的步骤。
19.RSV抗病毒剂，其包含权利要求1至16中任一项所限定的化合物、其外消旋体、异构体和/或盐。
20.药物组合物，其包含权利要求1至16中任一项所限定的化合物、其外消旋体、异构体和/或盐以及可药用载体。
21.治疗RSV感染的方法，其包括以下步骤：向有此需要的对象施用权利要求1至16中任一项所限定的化合物、其外消旋体、异构体和/或盐；权利要求19所限定的抗病毒剂，或者权利要求20所限定的药物组合物。
22.治疗RSV疾病的方法，其包括以下步骤：向有此需要的对象施用权利要求1至16中任一项限定的化合物、其外消旋体、异构体和/或盐，权利要求19限定的抗病毒剂，或者权利要求20限定的药物组合物。
23.减轻基础的或预先存在的呼吸疾病的恶化的方法，其中RSV感染是所述恶化的原因，所述方法包括以下步骤：向有此需要的对象施用权利要求1至16中任一项限定的化合物、其外消旋体、异构体和/或盐，权利要求19限定的抗病毒剂，或者权利要求20限定的药物组合物。
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