CN104507918A - 用于治疗或预防肺炎病毒感染和相关疾病的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了MDT-637的新的晶体多晶型物，特别是具有特别适合于药物生产、无定形形成的物化特性的结晶的多晶型物、复合物形式及其制备方法。本文所述的新多晶型物用于治疗呼吸系统疾病，例如由呼吸道合胞病毒导致的疾病。

Description

用于治疗或预防肺炎病毒感染和相关疾病的组合物和方法
相关申请的交叉参考
本申请要求2012年6月29日提交的美国临时申请顺序号US61/666,258的优先权，将该文献的内容作为引用的形式完整地并入。
发明领域
本发明涉及用于预防和治疗病毒感染和与之相关疾病的化合物、组合物和方法，所述的病毒感染和与之相关疾病特别是那些因副粘病毒科(包括副粘病毒亚科和肺炎病毒亚科)病毒导致的病毒感染和疾病。更具体地，本发明涉及MDT-637的新的结晶的多晶型物，特别是具有药物产品有利的生化特性的结晶的多晶型物、无定形形式、复合物形式及其制备方法。
发明背景
MDT-637是如下结构所述的活性药物成分(API)(化学名：苯酚，2,2'-[(4-羟基苯基)亚甲基]双[4-[[(5-甲基-1H-四唑-1-基)亚氨基]甲基]]；可选名称：5,5'-双[1-(((5-甲基-1-H-四唑基)亚氨基)甲基)]-2,2',4″-次甲基三苯酚；分子式C25H22N10O3)：
MDT-637显示了如美国专利号US6,495,580中所述的抗病毒治疗活性，将该文献以引用的形式并入。此外，美国专利申请顺序号US10/524,162和美国专利申请顺序号US10/524,313描述了相关化合物和组合物并且也以引用的形式并入。MDT-637与预防和治疗病毒感染和与之相关的疾病相关，特别是那些因副粘病毒科(包括副粘病毒亚科和肺炎病毒亚科)病毒导致的病毒感染和疾病。
大量重要的人体疾病由副粘病毒包括腮腺炎、麻疹和呼吸道合胞病毒(RSV)导致，其为在美国和全世界婴儿和儿童中的细支气管炎和肺炎的主要原因。MDT-637的作用机制已经有了一些详细阐述，且尽管不希望受到如下理论约束，但是认为MDT-637通过靶向和阻断病毒融合蛋白起作用，这种病毒融合蛋白是RSV治疗的靶标。除高度有效外(效能超过利巴韦林40,000倍)，MDT-637还显示它有效地减少感染前后的RSV病毒计数。
副粘病毒科由不同属的病毒组成并且被分成两个亚科：副粘病毒亚科和肺炎病毒亚科。
副粘病毒科的主要人病毒是：麻疹病毒、腮腺炎病毒、副流感病毒(1、2、3、4a和4b型)和呼吸道合胞病毒(RSV)。副粘病毒科的全部病毒通过呼吸途径传播并且是高度传染性的。大量重要的人体疾病由副粘病毒导致。它们包括腮腺炎；2001年导致745,000人死亡的麻疹；和呼吸道合胞病毒(RSV)，其为在美国和全世界婴儿和儿童中的细支气管炎和肺炎的主要原因。
副粘病毒也负责其它动物种类的一定范围的疾病，例如犬瘟热病毒(狗)、海豹瘟热病毒(海豹)、鲸类动物麻疹病毒(海豚和小鲸)、新城疫病毒(鸟)和牛瘟病毒(牛)。一些副粘病毒例如亨尼波病毒是天然存在于动物宿主中的动物传染病的病原体，而且能够感染人。还包括一些“未指定的”病毒，例如大西洋鲑鱼副粘病毒、Beilong病毒、J病毒、大鳞大麻哈鱼副粘病毒和Tailam病毒。
副流感病毒是婴儿和儿童中呼吸道疾病的第二个最常见的原因，它们可以导致儿童和老年人中的肺炎、支气管炎和哮吼。具有副流感病毒的感染典型地产生最轻的呼吸道感染，其特征在于鼻卡他、咽炎、低热和支气管炎。副流感病毒也是年龄在6个月到5岁儿童中的哮吼或喉气管支气管炎的最常见原因。
人RSV即原型肺炎病毒属型成员是主要的儿科呼吸道病原体，导致婴儿和幼儿中的肺炎和细支气管炎。根据美国国家卫生研究院(USNational Institutes of Health)，人RSV感染即儿童和幼儿中严重的呼吸系统疾病的单一最重要原因和幼儿细支气管炎的主要原因是工业化国家中婴儿和幼儿住院治疗的最常见原因。仅在美国，每年因RSV感染住院的有85,000至144,000个婴儿，导致在医院中有20％-25％的肺炎病例和至多70％的细支气管炎病例。全球RSV疾病负担据估计有6400万病例且每年有160,000例死亡。
在生命的早期经历RSV感染的儿童处于随后复发性喘鸣和哮喘的高风险中，尤其是早产儿和具有支气管肺发育不良的婴儿，对他们而言，高度推荐预防性的被动免疫接种抗-RSV单克隆抗体，例如帕利珠单抗。RSV也是老年人、具有心肺疾病的人和免疫障碍个体中的显著性问题。在美国，RSV在养老院中的发作率每年为约5％-10％，其中有2％-8％的病死率，每年在超过64岁的人中总计约有10,000人死亡。
研发针对RSV的疫苗的尝试正在进行中，但无一显示安全和有效。疫苗的研发附带不良反应阴影，其表现为在上世纪60年代后期引入的最初的福尔马林灭活的RSV疫苗。免疫接种的儿童表现出RSV下呼吸道疾病发病率增加并且发生异常严重的疾病，包括死亡。使用利巴韦林[1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺]即唯一经美国食品与药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration(FDA))批准用于治疗RSV疾病的抗病毒核苷化疗被视为仅针对某些RSV患者(例如处于严重并发症高危中或属于具有这种感染的严重性疾病的那些)。然而，其效能和价值有争论。近期研究已经报道难以显示针对利巴韦林治疗患者的临床或经济有益性。此外，利巴韦林存在某些毒性副作用，且为了将它们减少到最低限度，必需遵循在封闭环境中的严格管理程序。
人静脉内注射免疫球蛋白(IVIG)制剂得到许可用于预防性应用于处于RSV疾病高危中的某些患者。这种药物的给药需要在儿童中2至4小时期限内静脉内输注较大体积，所述儿童因在先的强化治疗而存在静脉入口受限和心肺功能受损。此外，静脉内输注必需在RSV季节期间每个月住院观察，由此使儿童处于医院感染的风险中。
上述方案无一满足用于RSV感染的有效疫苗或治疗剂的要求。由于高危发生与易伤人群(儿科人群，免疫障碍人群，老年人群)中的高死亡发生率，所以对于可以缓解和消除与肺炎病毒感染相关的并发症的新的和有效的治疗方案显然存在需求。
如上所述，存在广泛的与副粘病毒亚科和肺炎病毒亚科病原体相关的感染，且因此，显然存在对可以缓解和消除与感染相关的并发症的改进的治疗方案的需求。目前，尚无法得到这样的治疗剂。特别地，对于新抗病毒药和治疗RSV感染的方法存在需求，它们可以克服现存药物制剂的缺陷。
MDT-637被视为有效的抗病毒化合物，但对具有期望的治疗特征的改进的组合物持续地存在需求，所述期望的治疗特征例如递送方式和能够有效和安全给药的优化的分布。此外，对于具有有益的物理和化学特性、稳定性和操作特征的组合物存在需求。此外，对于新的和始终如一可预测的制备方法存在需求，由此减少了组合物不均匀的可能性。
发明概述
本发明通过提供用于治疗和预防因副粘病毒亚科和肺炎病毒亚科感染导致或与之相关的感染的新组合物提供了超过现有技术疫苗和治疗剂的改进。特别地，本发明的新组合物和方法充分适合于因副粘病毒科的主要病毒(包括、但不限于麻疹病毒、腮腺炎病毒、副流感病毒(1、2、3、4a和4b型)和呼吸道合胞病毒(RSV))导致的感染的治疗干预。本发明的改进的组合物和方法满足了本领域中迄今为止尚未得到满足的能够缓解例如鼻炎、中耳炎、肺炎和细支气管炎的症状的治疗干预的要求。此外，本发明的新组合物和方法因改善的稳定性、改善的溶解性、低给药水平、易于操作、给药和施用以及副作用和毒性的显著减少和不存在而是特别期望的。令人惊讶地，本文所述的组合物在治疗效能方面展示出令人意外的结果。
本文所述的方法和组合物特别适合于治疗副粘病毒亚科和肺炎病毒亚科感染，然而，正如本领域技术人员显而易见的，它们也可以用于另外的适应症。
本发明提供了具有独特结构、水合或溶剂化水平的MDT-637的新晶形及其新的生产方法。
本发明提供了新的晶形，其命名为图案(pattern)MDT-637P-3二水合物(或简写为P-3二水合物)的晶形，发现其特别有利于MDT-637的递药。
在另一个方面中，本发明提供了在P-3二水合物纯化和生产中起重要作用的新晶形P-3乙醇化物。
在另一个方面中，本发明提供了新晶形P-3一水合物。
在另一个方面中，本发明提供了新晶形P-3无水物。
在另一个方面中，本发明提供了另一种新的MDT-637P-2晶形，其命名为图案P-2水合物(或简写为P-2水合物)的晶形，显示其在环境条件下为最具热力学稳定性的形式。
在另一个方面中，本发明提供了新晶形P-2无水物。
在另一个方面中，本发明提供了P-2和P-3晶形的纯化重结晶方法，从而得到了具有优选高于98％w/w的API含量的高纯度产品。
在另一个方面中，本发明提供了另外的新的晶形，其显示如P-4、P-6、P-7和P-8(或者是MDT-637P4、MDT-637P6、MDT-637P7和MDT-637P8)表示的PXRD图案。
在另一个方面中，本发明提供了新的无定形形式。
在另一个方面中，本发明提供了分散于适合的药物赋形剂中的API的新固体复合物形式。
此外，本发明的一些新的晶形因其改善的溶解性和/或固态稳定性而是特别期望的，从而产生了低给药水平、易于操作和加工例如微粉化、配制混合和泡罩填充、允许增强的给药方案和施用、低剂量和副作用和毒性显著减低和不存在。本文所述的新的晶形在其生化和治疗特性方面展示出令人意外的效果。
本发明包含药物组合物，其包含治疗有效量的的晶形P-3二水合物、或P-3乙醇化物、或P-3一水合物、或P-3无水物、或P-2无水物、P-4、P-6、P-7、P-8或无定形形式或其组合和至少一种药学上可接受的载体。
此外，本文所述的晶形和合成方法是超过现有技术组合物和方法的改进，即它们包含新的多晶型物，这些多晶型物能够生产改进的具有增强的治疗价值的药物制剂和剂型。
因此，本发明的一个目的在于提供了如下公开内容：新的MDT-637晶形及其制备方法，从而得到了与治疗和预防不同病毒感染相关的药物产品，特别是与使用呼吸系统递药治疗和预防病毒感染相关的药物产品，其中这样的剂型和组合物得以优化，例如易于递送、给药、稳定和毒性降低。
因此，本发明的一个目的在于提供了用于缓解和预防与副粘病毒亚科和肺炎病毒亚科感染相关的症状的新组合物和方法。
本发明的另一个目的在于提供了用于缓解和预防与麻疹病毒、腮腺炎病毒、副流感病毒和呼吸道合胞病毒(RSV)相关的症状的新组合物和方法。
本发明的另一个目的在于提供了用于缓解和预防与呼吸道合胞病毒(RSV)相关的症状的新组合物和方法，其中这种症状包括鼻炎、中耳炎、肺炎、细支气管炎和死亡。
本发明的另一个目的在于提供了用于缓解和预防与副粘病毒亚科和肺炎病毒亚科感染相关的症状的新组合物和方法，其中这样的组合物可以以低剂量递送。
本发明的另一个目的在于提供了用于缓解和预防与副粘病毒亚科和肺炎病毒亚科感染相关的症状的新组合物和方法，其中这样的组合物得以优化，易于递送、给药、稳定和毒性降低。
本发明的另一个目的在于提供了用于缓解和预防与副粘病毒亚科和肺炎病毒亚科感染相关的症状的新组合物和方法，其中这样的组合物得以优化，易于递送至具有有限能力的受试者，例如婴儿、老年人、免疫受损的个体和具有吸气气流受限的受试者。
本发明的另一个目的在于提供了用于缓解和预防与副粘病毒亚科和肺炎病毒亚科感染相关的症状的新组合物和方法，其中这样的方法有利于和促进治疗依从性。
本发明的另一个目的在于提供了用于缓解和预防与RSV相关的症状的新组合物和方法，其中这样的组合物得以优化，易于递送至具有吸气气流受限的受试者。
本发明的另一个目的在于提供了用于缓解和预防与呼吸道合胞病毒(RSV)相关的症状的新组合物和方法，其中这种症状包括鼻炎、中耳炎、肺炎、细支气管炎和死亡，且其中这样的组合物得以优化，易于递送、给药、稳定和毒性降低，且其中这样的组合物包含含有独特特征的组合物和方法。
本发明的另一个目的在于提供了新组合物和方法，其包含MDT-637和相关化合物的独特多晶型物。
本发明的另一个目的在于提供了新组合物和方法，其包含MDT-637和相关化合物的独特多晶型物，其中这样的组合物包含展示出如P-2、P-3、P-4、P-6、P-7和P-8表示的PXRD图案的多晶型物。
本发明的另一个目的在于提供了新组合物和方法，其包含MDT-637和相关化合物的独特多晶型物和药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个目的在于提供了新组合物和方法，其包含MDT-637的独特多晶型物，其中这样的多晶型物得以优化以便通过吸入递送至受试者。
本发明的这些和其它目的、特征和优点在综述如下所公开的实施方案的详细描述和待批权利要求后显而易见。
附图简述
图1提供了P-2水合物晶形的特征PXRD图案。
图2提供了P-2无水物晶形的特征PXRD图案。
图3提供了P-2水合物晶形的特征FTIR图案。
图4提供了P-2水合物晶形的特征DSC描迹。
图5提供了P-2水合物晶形的特征TGA描迹。
图6提供了图案P-2的无水物与水合物晶形之间转化的特征DVS吸收/解吸曲线。
图7提供了显示生产高纯度P-2水合物晶形的结晶、过滤、干燥和水合过程的实例的流程图。
图8提供了P-3二水合物晶形的特征PXRD图案。
图9提供了P-3一水合物晶形的特征PXRD图案。
图10提供了P-3无水物晶形的特征PXRD图案。
图11提供了P-3乙醇化物晶形的特征PXRD图案。
图12提供了P-3二水合物晶形的特征FTIR图案。
图13提供了P-3二水合物晶形的特征DSC描迹。
图14提供了P-3二水合物晶形的特征TGA描迹。
图15提供了在20℃温度下图案P-3的无水物、一水合物和二水合物晶形之间转化的特征DVS吸收/解吸曲线。
图16提供了显示生产高纯度P-3二水合物晶形的重结晶、过滤、干燥和水合过程的实例的流程图。
图17示例了P-2和P-3家族的晶形的热力学相关性(分级)。
图18a和18b提供了描述不同晶形在模拟肺液(SLF)中的溶解度的示意图：P-2、P-3以及P-3(约75％w/w)和P-2(约25％w/w)的混合物。显示了如下数据：(a)非氢化DPPC(Sigma-Aldrich，USA)和(b)氢化DPPC(Lipoid LLC，USA)表面活性剂，0.02w/v浓度。每个数据点表示在37℃温度下得到的一式三份的样品。
图19提供了P-4晶形的特征PXRD图案。
图20提供了P-6晶形的特征PXRD图案。
图21提供了P-7晶形的特征PXRD图案。
图22提供了P-8晶形的特征PXRD图案。
图23给出了在25℃下在搅拌的混悬液中作为P-2、P-3晶形及其物理混合物在乙腈-水50/50v/v溶液中的时间的函数的药物浓度的溶解度研究结果。
图24提供了适用于本发明且例如实施例27中所述的吸入器简图。
图25提供了显示MDT-637P-3多晶型物与对来自吸入的肺功能无作用的安慰剂的高剂量水平的连续肺量测定的示意图。
图26提供了显示了10天给药内的有限血浆暴露的示意图，其中在第2天到第10天之间通过3种剂量水平各自的MDT-637P-3多晶型物的蓄积量最低。
图27提供了显示用于研究1的选择患者中的包含和排除标准的表17。
图28提供了显示用于研究1的选择患者中的包含和排除标准的表18。
图29提供了显示用于研究1的选择患者中的包含和排除标准的表19。
发明详述
通过参照如下本文包括的具体实施方案的详细描述可以更易于理解本发明。参照附图，其构成本发明的组成部分，且其中附图作为示例显示了本公开文本的不同实施方案，尽管本发明参照其某些实施方案的具体内容得以面世，但是不应预期这样的详细描述被视为对本发明范围的限定。
将本文提及的参考文献的完整的文本作为引用完整地并入，包括2012年6月29日提交的美国临时申请顺序号US61/666,258、1999年1月29日提交的美国临时申请顺序号US6,495,580、2003年8月11日提交的美国专利申请顺序号US10/524,162和2003年8月11日提交的美国专利申请顺序号US10/524,313。
本发明提供了美国专利号US6,495,580中所述的化合物MDT-637的新多晶型物且其结构如下所示。本文所述的多晶型物是新的且在形式方面并非显而易见，即它们的独特晶形并不遵循任何现有技术和/或理论计算/预测或由它们得到。本文所述的多晶型物在特定的非显而易见的结晶条件下生产，所述结晶条件不遵循任何现有技术的化学合成生产步骤或方法：从最终合成步骤中的结晶可以在无本文公开的适合的控制下得到不同的晶形或不同晶形的混合物。新颖性的另一点在于所发现的晶形具有令人意外的和独特的生化特性，例如溶解度、溶出速率、化学反应性、吸湿性和粉末操作特性，这些提供了优良的特征，从而能够生产改进的具有增强的治疗价值的药物制剂和剂型。
尽管不希望受到如下理论约束，但是认为MDT-637、其异构体和多晶型物作为融合体抑制剂起作用。例如，就RSV而言，认为MDT-637、其异构体和多晶型物作为防止RSV与人体细胞通过F融合体和G连接糖蛋白连接的融合体抑制剂起作用。
本文所用的措词和术语“活性药物成分”、“API”、“药物物质”或“药物”是指具有如下结构所述的化学名：苯酚，2,2'-[(4-羟基苯基)亚甲基]双[4-[[(5-甲基-1H-四唑-1-基)亚氨基]甲基]]；可选名称：5,5'-双[1-(((5-甲基-1-H-四唑基)亚氨基)甲基)]-2,2',4″-次甲基三苯酚；分子式C25H22N10O3)的MDT-637化合物：
本文所用的术语“图案P-2、或P-3、或P-4、或P-6、或P-7、或P-8的晶形”或“晶形P-2、或P-3、或P-4、或P-6、或P-7、或P-8”或MDT-637P2、MDT-637P3、MDT-637P4、MDT-637P6、MDT-637P7、MDT-637P8均是指API的不同多晶型物和溶剂合物根据其PXRD图案的命名，依次根据其发现时间编号。几种晶形例如同晶溶剂合物可以显示类似的PXRD图案。
本文所用的术语“特征PXRD图案”或“特征FTIR图案”是指这些图案在分析方法和仪器所定义的极限内显示相同的峰位和峰顺序。由于不同样品、仪器和天然的测量变异性之间的变化，所以峰位可能偏离所报道的位置。就PXRD而言，这种偏离可能高至以2θ值计的0.2度。还可能因仪器和样品变异性、粒度、结晶度本领域已知的优先结晶方向现象在PXRD峰强度方面产生巨大差异。
本文所用的术语“特征DSC描迹”或“特征TGA描迹”或“特征DVS曲线”是指相应依据的形状，例如作为温度和相对湿度(％RH)的函数测定的参数的变化量级以及这种依据中的主要拐点。在现有技术中应理解，这些依据可以显示因不同样品与测量技术之间的变化、特别是起始样品水合水平、所用仪器的类型和扫描速度的变化导致的显著差异。
本文所用的术语“结晶度”一般描述了一般可能与PXRD峰的增宽相关的晶格的不完整性(多种晶格缺陷)。
本文所用的术语“固体组合物”一般是指分布于适合的药物赋形剂的固体基质中的API，可以是分子分散体、无定形分散体或纳米粒的形式。
本文所用的术语“与水易溶混的溶剂”一般包含可以以任意比例与药物溶液混合而没有相分离的溶剂。
本文所用的术语“与水不混溶的溶剂”一般包含仅可以部分地与药物溶液混合而没有相分离的溶剂。
本文所用的术语“抗溶剂”一般包含可以用于使药物化合物结晶的与药物溶液易溶混的、但其中药物实际上不溶的溶剂。
本文所用的术语“环境条件”一般是指典型地在15-37℃的温度和相对湿度40-100％的范围。
本文所用的术语“药学上可接受的赋形剂或药学上可接受的载体介质”包含作为适合于特定期望的剂型的固体或液体物质、稀释剂、分散剂或助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington's Pharmaceutical Sciences，第15版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1975)公开了用于配制药物组合物的各种载体和已知用于药物组合物制备的技术。除与本发明API不相容的任意常用载体介质外，例如通过产生任何不期望的生物学作用、否则就是以有害方式与药物组合物的任意其它成分发生相互作用，在本发明范围内关注其应用。
相同药物物质的晶形(多晶型物)可以被定义为“相同纯物质的不同结晶形式，其中分子具有不同分子排列和/或不同分子构象”(Grant，D.J.W.，Theory and Origin of Polymorphism，in Polymorphism inPharmaceutical Solids，H.G.Brittain，Editor 1999，MarcelDekker：New York)。然而，在不同国家和制药工业中控制或监测药物产品的管理部门一般广泛地定义固体多晶现象。这种定义包括包含药物物质的所有晶形，包括具有不同化学计量和非化学计量相关性的溶剂合物以及盐和无定形物质(U.S.Department of Health and HumanServices，F.D.A.，Center for Drug Evaluation and Research(CDER)，ANDAs：Pharmaceutical Solid Polymorphism，Chemistry，Manufacturing and Controls Information，in Guidance forIndustry 2007)。本文所用的“晶形”或“多晶型物”或“晶体多晶型物”应理解为不同的结晶形式，其中分子具有不同分子排列和/或不同分子构象，包括纯物质的晶形和包含药物物质的所有结晶形式，包括具有不同化学计量和非化学计量相关性的溶剂合物以及盐和无定形物质。
目前用于药物研发的大部分合成和半合成来源的分子具有高分子量和显著的构象不定性。这类分子可以具有多种多晶型物和大量溶剂合物。晶体的多晶现象对药物物质(活性药物成分，APIs)和固体药物产品的几种特征具有直接影响。例如，多晶现象可以影响API的物化特性，例如熔点、固有密度、硬度、吸湿性；粉末特征，例如堆密度、流动性、粘着性，并且还可以在分析特征方面不同，例如粉末X-射线衍射(PXRD)图案和/或例如使用傅里叶变换红外(FTIR)光谱法或通过核磁共振(NMR)光谱法和如使用差示扫描量热法(DSC)和热重量分析法(TGA)测定的光谱图案以及使用动态蒸汽吸附(DVS)法测定的水吸附/解吸图。重要地，多晶现象影响平衡溶解度和在不同溶剂(包括体液)中的溶出速率，且由此对于同一药物分子可以产生不同的药代动力学特性和治疗浓度。不稳定或亚稳定的多晶型物可以在贮存或加工过程中转化成热力学稳定的多晶型物。同一药物分子的多晶型物也可以在加工之后和贮存时显示出不同的化学杂质和降解产物。因此，不同多晶型物可以具有药物产品的有利和不利特性。MDT-637的结构、特性和制备方法是本发明的主题。
粉末X-射线衍射(PXRD)分析用作晶形鉴定的主要技术并且通过本领域公知的方法、使用带有Bragg-Brentano光学透镜的Bruker D8Advance衍射计进行。在全部分析的自始至终常用的波长的CuKα射线使用40kV和40mA设置生成。将样品固定在硅低-背景支持物上并且用蜡纸和载玻片弄平，以形成平滑、薄、均匀的样品表面。在3-40°2θ值范围以0.01°2θ步长和0.3秒/步长采集数据。使用Eva13软件(Bruker AXS GmbH，Karlsruhe，Germany)处理衍射图案。
如下所述，发现了API的几种新的多晶型物和溶剂合物。图案P-2和P-3的物质在稳定性、溶解性和研发新药物剂型的适合性方面显示了特定的用途。这些具体的多晶型物与最终API生产步骤高度相关且对产品可制造性具有高度影响，例如纯度、微粉化、粉末掺合、剂量填充和制剂性能，包括、但不限于粉末效能、含量均匀性和雾化效率(如通过本领域技术人员公知的级联撞击器(CI)、例如安德森级联撞击器(ACI)和新生代撞击器(NGI)技术测定的递送剂量和空气动力学粒度分布。
图案P-2的水合物晶形的特征衍射峰如图1中所示和表1中所列。P-2水合物的大部分特征峰在如下2θ值处观察到：4.83°；8.42°；9.61°；11.83°；14.60°；16.94°；19.25°；20.46°；24.09°；24.85°；27.76°；28.56°。
表1
P-2(水合物晶形)特征衍射峰
图案P-2的无水物晶形的特征衍射峰如图2中所示和表2中所列。P-2无水物的大部分特征峰在如下2θ值处观察到：8.58°；10.64°；12.58°；14.51°；15.89°；17.20°；21.06°；21.41°；22.37°；25.43°；27.62°。
表2
P-2(无水晶形)特征衍射峰
在受控温度和湿度下得到的P-2晶形的PXRD数据在P-2的水合和无水形式衍射图案之间显示了显著性差异，这归因于晶格膨胀和水的掺入。因此，尽管晶格未经历显著的结构改变，但是能够根据PXRD峰位移区分P-2晶格的水合和无水形式。
图3表示P-2水合物的特征FTIR图案。该区域中的大部分特征吸收带在800-1200cm-1，相当于P-2晶形，为：836.5cm-1；980.9cm-1，在1080.0和1091.9cm-1的双峰；1208.9cm-1；1238.6cm-1和1287.67cm-1。
P-2水合物的DSC描迹(图4)显示在约263℃的急剧熔化峰，其中在40℃－60℃存在小的热事件，可能是脱水，正如通过TGA数据的这种温度间隔内的重量损失所证实的(图5)。尽管不希望受到任何特定理论约束，但是认为P-2在约60℃的温度下相对地失水，而在没有晶格转变的情况下熔化，并且可以构成具有稳定的脱水物的通道水合物(无进一步相变的稳定晶格)。
使用小平衡步长(1％RH)评价临界水活度与吸附和解吸等温线的DVS评价(图6)显示这种P-2水合物与无水形式之间的转变活性典型地在30-40％RH。水的特征重量分析损失为1-4.5％w/w。
本文特定晶形的制备通过理解其热力学相关性(相图)和通过结晶过程动力学控制。图案P-2水合物的高纯度物质使用水作为抗溶剂与如图7中公开的平行冷却结晶从溶于丙酮/水混合物的P-3乙醇化物形式中重结晶。过滤产物，洗涤，并且在受控条件下干燥。通过1H NMR分析确定不存在乙醇。使用HPLC方法测定产生的物质的化学纯度且优选高于99.0％。
P-2无水物形式可以通过使该物质在低于30％RH脱水和/或通过将其加热至高于60℃从P-2水合物得到。
图案P-3的二水合物晶形的特征衍射峰如所示图8中和表3中所列。P-3二水合物的大部分特征峰在如下2θ值处观察到：7.03°；8.16°；在9.47°和9.75°的双峰；11.60°；14.24°；17.95°；19.64°；20.26°；24.52°；26.24°；27.25°。图案P-3的所有晶形是同晶的且由此其PXRD图案类似，且对于P-3二水合物(图8，表3)、一水合物(图9；表4)、无水物(图10；表5)和乙醇化物(图11；表6)晶形，相应的峰值彼此极为接近。如上所述，峰位受PXRD仪器精确度、样品制备和峰拟合方法影响。因此，预计测定的峰位有偏差。然而，特定的PXRD图案易于由本领域技术人员通过认定峰位与峰强度并且使一种PXRD图案与参比图案建立相关性认可。
表3
P-3(二水合物晶形)特征衍射峰
表4
P-3(一水合物晶形)特征衍射峰
表5
P-3(无水形式)特征衍射峰
表6
P-3(乙醇化物形式)特征衍射峰
图12表示P-3水合物的特征FTIR图案。该区域中的大部分特征吸收带在800-1200cm-1，相当于P-3晶形，为：831.5cm-1；994.9cm-1；1092.0cm-1；1211.0cm-1；1237.7cm-1和1290.5cm-1。
P-3二水合物的DSC描迹(图13)显示了220℃－280℃的宽吸热事件，其特征δ-形峰启示了在该间隔中的几个热事件，例如不同形式之间重结晶/过渡。TGA数据显示该物质在30℃－100℃之间5-7％的重量损失(图14)。因此，P-3二水合物在高于P-2水合物的温度下失水，但在该事件后发生一些另外的改变且熔化峰可以相当于不同形式。
使用小平衡步长(1％RH)评价临界水活度与P-3晶形的吸附和解吸等温线的DVS评价(图15)显示这在约3和13％RH的2个转变点(一-和二水合物)。P-3二水合物的水的特征重量分析损失为5.5-8.5％w/w。P-2与P-3晶形之间的DVS曲线的显著性差异可以用作这些晶形的定量相分析的二次技术。
通过从包含高于一些标准浓度的足量的乙醇的溶液中结晶得到P-3乙醇化物。发现这种用于API纯化和P-3乙醇化物晶形生成的丙酮/乙醇系统中的标准浓度为约33％v/v。在高于该极限的乙醇浓度下实现可再现的结晶过程。图16示例了用于生产高纯度P-3二水合物的方法，其通过溶于丙酮/水混合物的P-3乙醇化物的重结晶、使用乙醇作为抗溶剂与平行冷却结晶、然后在受控条件下过滤、洗涤、水合和干燥步骤得到。通过1H NMR分析确定不存在乙醇。所生产的物质的化学纯度使用HPLC方法测定且优选高于99.0％。
P-3一水合物和P-3无水物形式可以通过在低于约13％RH(对于一水合物)和在低于约3％RH(对于无水物形式)干燥和/或通过将其在升温、优选高于60℃延长加热干燥该物质从P-3二水合物得到。
发现P-2二水合物在环境条件下(即优选15-37℃的温度，优选40-100％的相对湿度)是最稳定的晶形。还发现，P-3乙醇化物是具有优选高于0.3的足够乙醇活性(在溶液中的乙醇浓度足够高)的最稳定晶形。图17显示了不同P-2与P-3晶形之间的热力学相关性示意图。
时间-依赖性溶解度研究使用包含表面活性剂二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)的模拟肺液(SLF)进行。DPPC是存在于人肺中的主要表面活性剂。由于为通过鼻道递送至肺配制MDT-637，所以极为重要的是具有在用0.02％DPPC改性的SLF中评价的API溶解度，照此，信息用于理解药物在肺中的功能。图18显示了使用两种不同的0.02％w/v浓度的DPPC表面活性剂和P-2水合物、P-3二水合物和混合的P-3/P-2物质在37℃进行5天的溶出研究结果。数据显示P-3二水合物的溶解度为约550ng/mL(1077nM)，而P-2水合物的溶解度为100ng/mL(196nM)。在这些研究期间针对P-2和P-3晶形评价的在纯水中的溶解度明显较低：低于HPLC检测限，约相当于6nM。这些结果首先表明，P-2晶形的溶解度约低于P-3二水合物的溶解度5－6倍。
此外，P-3二水合物物质对于在40℃/75％RH下进行4周的开放平皿稳定性研究中的固态变化和化学降解是稳定的，正如实施例中所示。
P-3二水合物物质对于在具有乳糖的制剂中的固态转化、同时在密封玻璃瓶中在40℃/75％RH贮存39周也是稳定的，正如实施例中所示。
此外，微粉化不影响结晶度、相纯度或诱导如实施例中所示的P-3二水合物的任何化学降解。
在上述实验后，由此发现，尽管与P-2水合物相比热力学上更不稳定，但是P-3二水合物对于固态转化、脱水和化学降解而言是动力学稳定的，并且具有显著高于P-2水合物晶形的溶解度的优点。P-3二水合物由此是用于药物研发的充分稳定和适合的晶形。P-3脱水物与P-2水合物的一些主要物化特性的比较如表7中所示。
表7
正如本领域技术人员公认的，所选择的多晶型物典型地是热力学最稳定的形式，因为一些亚稳定的形式的较高溶解度或优良的粉末特征通常无法判明与这种形式在其加工和/或贮存过程中在最终的药物产品中不能控制的转化相关的调控风险。然而，与所预计的相反，本文的发明人选择了热力学稳定性较低的形式P-3二水合物用于优选的实施方案，从而考虑到了它代表如上所述和实施例中用于产品研发的更富有活力的选择。尽管稳定性较低的固体形式的研发并不适当，但是溶解度和针对RSV临床菌株可能的药物浓度多倍降低的风险是显著的。
除P-2和P-3图案的晶形外，还发现了其它新的晶形，它们包括、但不限于P-4，P-6、P-7和P-8。
图案P-4的晶形的特征衍射峰如图19和表8中所示。P-4晶形的大部分特征峰在如下2θ值处观察到：4.31°、7.99°、9.37°、11.02°、13.04°、13.43°、14.18°、16.13°、16.70°、17.08°、17.42°、17.92°。使用冷却、蒸发或抗溶剂结晶方法从饱和DMF溶液中得到这种晶形。尽管不希望受到任何特定理论约束，但是认为P-4晶形可能是DMF溶剂合物。
表8
P-4(晶形)特征衍射峰图案
图案P-6的晶形的特征衍射峰如图20和表9中所示。P-6晶形的大部分特征峰在如下2θ值处观察到：在3.43°和3.89°的双峰、6.89°、在7.87°和8.25°的双峰、10.88°、13.06°和13.81°、16.12°、17.38°和18.51°。使用抗溶剂与MTBE结晶从饱DMF和溶液中得到这种晶形。
表9
P-6(晶形)特征衍射峰图案
图案P-7晶形的特征衍射峰如图21和表10中所示。P-7晶形的大部分特征峰在如下2θ值处观察到：在5.18°、6.59°、7.70°、在10.02和10.62°的双峰、在12.18°和12.50°的双峰、15.16°、在15.88°和16.4°的双峰、在17.20和17.42°的双峰、在18.07°和18.25°的双峰。使用抗溶剂在两相三元系统NMP-环己烷-水中沉淀，从饱和NMP溶液中得到这种晶形。
表10
P-7(晶形)特征衍射峰图案
图案P-8晶形的特征衍射峰如图22和表11中所示。P-8晶形的大部分特征峰在如下2θ值处观察到：4.15、7.85°、9.33°、14.29°、在15.84、16.68和17.14°的三重峰、18.53°、20.27°、23.90°、24.80°和27.39。这种晶形从两种不同的结晶系统中得到：首先，通过添加水从饱和DMSO溶液中的抗溶剂沉淀，第二，通过从饱和DMF溶液中使用丙酮/水混合物作为抗溶剂的抗溶剂沉淀。
表11
P-8(晶形)特征衍射峰图案
无定形形式的PXRD图案未显示特征衍射峰，而显示了典型地具有一个或多个最大值的“卤素(halos)”。这些最大值的位置根据用于无定形物质的制备技术的不同而改变。可以通过几种技术得到无定形形式，包括、但不限于：(a)快速冷却饱和API溶液；(b)快速蒸发API溶液；(c)快速抗溶剂沉淀；(d)喷雾干燥；和(b)冷冻干燥。实例如下所示。
“固体组合物”是API的另一个实施方案。与无定形形式类似，固体组合物可能不会产生可使用特定结晶API衍射峰鉴定的特征PXRD图案。本发明的一个重要方面在于API的制备方法：在一些实施方案中，使用固体复合物微粒形式的赋形剂基质，其中将药物掺入均匀的含有所选择的赋形剂的固相。选择赋形剂，以便优化各种参数，包括、但不限于药物溶出速率，从而能够在将微粒递送入生物空间后促成粘膜粘着特性，以协同方式合并赋形剂的抗病毒特性(提供比通过单独的API实现的更显著的和/或延长的治疗抗病毒作用)。
生产固体组合物的方法包括、但不限于几种技术：(a)混合饱和API溶液与饱和赋形剂溶液期间快速共沉淀；(b)快速蒸发适合的API-赋形剂溶液；(c)喷雾干燥适合的API-赋形剂溶液；(d)冷冻干燥适合的API-赋形剂溶液。实例如下所示。
API与形成复合物固体微粒或薄膜或复合物基质的赋形剂组成固体组合物或制剂，其中药物和赋形剂以物理或化学方式彼此结合在复合物相内，而赋形剂可以是小分子或大分子物质，包括、但不限于如下不同形式和化学修饰物：乳糖；海藻糖；糖类；甘露糖醇；氨基酸；聚合物，包括、但不限于羟丙基甲基纤维素(HPMC)和微晶纤维素与羧甲基纤维素钠(例如Avicel CL-611，RC-581，RC-591，购自FMC Inc.Philadelphia，PA)的不同化学修饰物；天然存在的多糖类，其提取自FMC Inc.提供的红海藻(角叉菜胶)，为GELCARINTM、VISCARINTM和SEASPEN PFTM角叉菜胶；和不同的分散剂和湿润剂，例如聚山梨醇酯80、抗氧化剂(例如抗坏血酸、抗坏血酸钠、硫酸氢钠、乙二胺四乙酸二钠(EDTA)和渗透调节剂(例如葡萄糖)。
与目前可得到的治疗剂相比，本文所述的MDT-637化合物展示出显著增强的效能。与该化合物独特相关的关键效能特征包括：住院时间和进展成重病特别护理/呼吸机减少；症状持续时间减少和呼吸窘迫指数降低。此外，本发明的化合物和组合物还对RSV的抗药性菌株、即耐受(帕利珠单抗)的菌株有效。
如实施例且具体地如实施例27中所述，已经成功地完成了评价MDT-637的安全性的实验和1期临床程序。在至多132mcg TID 10天的3次剂量下将MDT-637多晶型物、例如MDT-637P3测定为安全的和充分耐受的。在第一种双盲安慰剂对照的研究(研究1)中，其中以单一升剂量给予健康志愿者MDT-637，未观察到肺功能、ECG、实验室值、生命或体格检查的临床显著性改变。
在第二种也设计用于评价安全性和耐受性的研究(研究2)中，给予健康志愿者MDT-63710天。在约40位志愿者中测试从每日2次66mcg到132mcg每日3次持续10天的升剂量。本研究发现证实MDT-637在至多132mcg每日3次持续10天的剂量下是安全的和充分耐受的；此外，未观察到肺功能的显著性改变或肺不良反应的报告。
在第三种进一步设计用于评价安全性和耐受性的研究(研究3)中，对具有间歇性或轻度至中度哮喘的受试者给予升剂量的MDT-637。在约10位志愿者中测试从每日1次66mcg到132mcg每日3次的升剂量。本研究发现证实无肺功能的临床显著性改变或肺不良反应的报告。
可以将具有所发现的晶形的API制剂或组合物制备成不同给药形式，包括粉末、丸粒、片剂、胶囊形片剂、丸剂或锭剂，或可以将其填充入适合的容器，例如胶囊、泡罩包，或就混悬液而言，将其填充入瓶子或小瓶。这样的制剂的给药方法是本领域技术人员众所周知的且包括、但不限于通过面罩雾化器、面罩吸入器、吸入器、雾化器及其变化形式递送。
适合于肠或胃肠外给药的药物有机或无机固体或液体载体介质可以用于构成组合物。药物用明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、植物和动物脂肪和油、树胶、聚亚烷基二醇或其它公知载体或赋形剂均可以适合于作为载体介质。
优选地，可以将API晶形制备成使用不同的具有药学上可接受的赋形剂例如乳糖的呼吸系统用制剂进行肺或鼻部递药，所述晶形为其无定形和晶形形式，和/或将其分散于适合的赋形剂介质基质，制成纳米粒，以便能够更有效地递药。
在本发明的药物组合物中，活性剂的可以以任意治疗有效量存在，其典型地至少占组合物总重的0.1％，且一般不超过90％重量，包括载体介质和/或补充的活性剂(如果有的话)。优选地，活性剂的比例可以在组合物的1-50％重量之间改变。根据给药方式的不同，药物组合物包含0.05－99％重量、优选0.1－70％重量、更优选0.1－50％重量的活性成分和1－99.95％重量、优选30－99.9％重量、更优选50－99.9％重量的药学上可接受的载体，全部百分比基于组合物总重。
适合的剂量水平一般为约0.001－1000mg/kg患者体重/天且可以以单剂量或多次剂量给药。在不同的方面，所述剂量水平为约0.01－约500mg/kg/天、约0.1－250mg/kg/天或约0.05－100mg/kg/天。适合的剂量水平可以为约0.001－1000mg/kg/天、约0.01－500mg/kg/天、约0.01－250mg/kg/天、约0.05－100mg/kg/天或约0.1－50mg/kg/天。在该范围内，所述剂量可以为0.05－0.5、0.5－5.0或5.0－50mg/kg/天。对于吸入剂给药，将组合物制成微粉化或吸入剂组合物，其包含0.01－1000毫克的活性成分，特别是0.01、0.1、1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克活性成分，根据所治疗的患者的症状调整剂量。可以将所述多晶型物使用1－4次/天、例如1次或2次/天的方案给药。可以调整这种给药方案以提供最佳的治疗响应。
可以将单位剂量每日给药1次以上，例如每日2、3、4、5或6次。在不同的方面，可以将这样的单位剂量给药1或2次/天，使得70kg成年人的总剂量在0.001－约15mg/kg体重受试者/给药的范围。在另一个方面，剂量为0.01－约1.5mg/kg体重受试者/给药，且这样的疗法可以延长数周或数个月，并且在一些情况中，延长数年。然而，可以理解，对于任何特定受试者的具体剂量水平将取决于各种因素，包括所用的具体多晶型物活性；所治疗个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和膳食；给药时间和途径；排泄速率；预先给予的其它药物；和进行疗法的具体疾病的严重性，正如本领域技术人员可以理解的。
在一些情况中，有必要使用这些范围以外的剂量，正如本领域技术人员显而易见的。此外，应注意，临床医师或主治医师会理解如何以及何时结合个体患者的响应开始、中断、调整或终止疗法。
本发明还涉及制备用于治疗涉及哺乳动物包括人的副粘病毒感染的疾病的药物的方法，所述方法包括合并一种或多种所公开的多晶型物、产品或组合物与药学上可接受的载体或稀释剂。因此，在一个方面，本发明涉及制备药物的方法，所述方法包括合并至少一种所公开的多晶型物或至少一种所公开的产品与药学上可接受的载体或稀释剂。
所公开的药物组合物还可以包含另外的治疗活性的多晶型物，其通常应用于治疗上述举出的病理性病症。
在一个方面，本发明涉及包含所公开的多晶型物的药物组合物。即可以提供药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种所公开的多晶型物或至少一种所公开方法的产品和药学上可接受的载体。
在某些方面，所公开的药物组合物包含所公开的多晶型物作为活性成分、药学上可接受的载体和任选的其它治疗成分或佐剂。本组合物包括适合于口服、吸入、直肠、局部和胃肠外(包括皮下、肌内和静脉内)给药的那些，不过，在任意指定情况中，最适合的途径依赖于特定的宿主和所给予活性成分的病症的严重性。可以便利地将药物组合物制成单位剂型并且通过制药领域众所周知的任意方法制备。
在不同的方面，本发明还涉及药物组合物，其包含药学上可接受的载体或稀释剂和作为活性成分的治疗有效量的所公开的多晶型物、所公开的制备方法的产品、其溶剂合物或水合物。在另一个方面，可以将所公开的多晶型物、所公开的制备方法的产品、其溶剂合物、水合物配制成用于给药目的的各种药物剂型。
实际上，可以将本发明的多晶型物作为活性成分与药用载体根据常规制药混合技术合并成紧密的混合物。载体可以采用各种形式，这取决于给药所期望的制剂形式，例如口服、吸入或胃肠外(包括静脉内)。因此，可以将本发明的药物组合物制成适合于口服给药的分散单位，例如胶囊、扁囊剂或片剂，它们各自包含预定量的活性成分。此外，可以将组合物制成粉末、颗粒、粒子、溶液、在水性液体、非水液体中的混悬液、水包油型乳剂或油包水型液体乳剂。可以为通过吸入方法和装置给药配制组合物。除上述举出的常用剂型外，还可以通过控释方式和/或递送装置给予本发明的多晶型物。可以通过任意制药方法制备组合物。一般而言，这样的方法包括将活性成分与构成一种或多种必要成分的载体混合的步骤。一般而言，通过均匀和紧密地混合活性成分与液体载体或固体载体细粉或它们两者制备组合物。然后可以便利地使产品成形为期望的形式。
尤其有利的是配制单位剂型形式的易于给药和剂量均匀性的上述举出的药物组合物。本文所用的单位剂型是指适合于作为单位剂量的物理分散单元，每个单元包含预定量的为产生期望的治疗作用计算的活性成分与所需药用载体。这样的单位剂型的实例是片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊、丸剂、粉末袋、糯米纸囊剂、栓剂、注射溶液、计量的吸入剂或混悬液等及其分离的多个部分。
因此，本发明的药物组合物可以包括药学上可接受的载体和本文所公开的多晶型物。药物组合物中还可以包括本发明的多晶型物与一种或多种其它的治疗活性的化合物。
所用的药用载体可以是，例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、白陶土、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮。应强调上述本发明的装置和方法的实施方案、具体的和“优选的”实施方案仅是可能实施的实例且举出仅用于理解本公开文本的原理。预期所有这些和其它变型和改变均包括在本公开文本范围内并且受如下权利要求保护。因此，并不预期限制本公开文本的范围，除外待批权利要求所示。
下列具体实施例示例本发明，因为它适用于使用吸入器的治疗方法。可以理解，其它的实施例，包括方法中的最小变化对于本领域技术人员显而易见且本发明不限于这些具体示例的实施例。
实施例
P-2和P-3晶形的结晶方法研发
一般介绍
进行实验以定义结晶空间(特别是溶剂组成和冷却速率)并且证实大部分重要的方法-相关晶形P-2水合物、P-3乙醇化物和P-3二水合物可以以受控方式生产。
实施例1
P-3重结晶/纯化(引导批量实例)：在55±5℃将540mgMDT-637(具有约96.5％纯度的起始P-3乙醇化物物质)混悬于13.5mL热丙酮。在55±5℃用水(4.4mL)稀释得到的混合物，得到澄清溶液。将该溶液缓慢地加入到18mL无水乙醇中，同时持续搅拌。搅拌该澄清溶液，同时使其自然地冷却至室温，搅拌约3小时。成核缓慢，但在室温搅拌过程中形成大量沉淀。通过过滤收集固体，用无水乙醇(3x 1mL)在漏斗上洗涤。在55±5℃真空干燥采集的产物，得到400mg(74％)，HPLC：(99.3A％)，DSC：(起始256.58℃/峰262.70℃)，1H NMR：与具有残留乙醇的结构一致。PXRD：得到的晶形P-3乙醇化物。用水洗涤产物，根据Karl Fischer(KF)分析显示转化成P-3二水合物(6.8％)且通过1H NMR发现不存在乙醇。
实施例2
P-2水合物(重结晶/纯化，演示程序批量)：在55±5℃将MDT-63770.5g(具有约96.5％纯度的起始P-3乙醇化物物质)混悬于1,763mL丙酮。用水(571mL)稀释该混合物，同时维持温度在55±5℃。将得到的混合物在55±5℃搅拌约15分钟。除去加热，使该混合物自然地冷却至室温，搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，用丙酮/水的1:1混合物(3x 150mL)在漏斗上洗涤。在55±5℃真空干燥采集的固体，得到55.7克(79％)产物。1H NMR：与结构P-2一致，无残留乙醇或丙酮的证据，HPLC：(99.4A％)，KF：(1.2)。
实施例3
P-3乙醇化物晶形(a)的结晶空间的定义：使起始P-3图案乙醇化物从丙酮水溶液/乙醇中重结晶(所用乙醇的原始体积/丙酮水溶液(0.82v EtOH:1v丙酮水溶液)。在室温(R.T)平衡24小时。冷却至0-5℃至少8h。得到具有图案P-3的物质。
实例4
P-3乙醇化物晶形ce(b)的结晶空间的定义：使起始P-3图案乙醇化物从丙酮水溶液/乙醇中重结晶(与实施例3相比20％乙醇过量)。(1.15v EtOH:1v丙酮水溶液)。在R.T平衡24小时。冷却至0-5℃至少8h。得到具有图案P-3的物质。
实施例5
P-3乙醇化物晶形(c)的结晶空间的定义：使起始P-3图案乙醇化物从丙酮水溶液/乙醇中重结晶(少于实施例3中的乙醇20％)。(0.5vEtOH:1v丙酮水溶液)。在R.T平衡24小时。冷却至0-5℃至少8h。得到具有图案P-3的物质。
实施例6
P-3乙醇化物晶形(d)的结晶空间的定义：使起始P-3图案乙醇化物从丙酮水溶液/乙醇中重结晶：(1v丙酮水溶液:1.7v(1:1乙醇/水)。在R.T平衡24小时。冷却至0-5℃至少8h。得到具有图案P-2无水物形式的物质。
实施例7
P-3乙醇化物晶形(e)的结晶空间的定义：使起始P-3图案乙醇化物从丙酮水溶液/乙醇中重结晶(所用乙醇的原始体积/丙酮水溶液(0.82v EtOH:1v丙酮水溶液)。将热丙酮水溶液加入到冷(0-5℃)乙醇中，将得到的混合物再冷却至0-5℃并且在0-5℃平衡约8小时。得到具有图案P-3的部分无定形物质(低结晶度)。
实施例8
P-3乙醇化物晶形(f)的结晶空间的定义：使起始P-3图案乙醇化物从丙酮水溶液/乙醇中重结晶(所用乙醇的原始体积/丙酮水溶液(0.82v EtOH:1v丙酮水溶液)。将热丙酮水溶液加入到热(55±5℃)乙醇中，将得到的混合物以～0.2℃/min.的速率缓慢地冷却至0-5℃，在0-5℃平衡约8小时。得到具有图案P-3的物质。因此，实施例1-8显示使用足量的乙醇抗溶剂控制了P-3图案乙醇化物的生产(降至33％v/v乙醇)。然而，过量的水(实施例6)导致P-2物质结晶。另外，极为快速地冷却结晶可以产生低结晶度产物(实施例7)。
实施例9
不同API晶形在乙醇水溶液中的平衡溶解度：使用淤浆平衡测定P-2和P-3晶形的这种溶解度并且使用HPLC进行溶液浓度测定。在室温在75/25％v/v乙醇/水中观察到如下溶解度：P-3乙醇化物：239.9μg/mL；P-2水合物：416.5μg/mL。这些数据表明P-3乙醇化物至少是可溶性的且由此比P-2在乙醇/水混合物中更稳定。作为结果，可以使用热力学可控的结晶方法实现可再现的P-3乙醇化物结晶过程。
实施例10
由NMP溶液制备P-2二水合物：将594.7mg API通过搅拌并且缓慢加热至60℃溶于20mL NMP溶剂。将得到的储备溶液加入到300mL纯水中并且保持14小时。用水洗涤沉淀，在40℃干燥。得到418mg产物，通过PXRD分析显示为部分无定形的P-2二水合物形式。
实施例11
从DMF溶液中沉淀P-2无水物：通过搅拌并且缓慢加热至60℃制备8％w/v API的DMF溶液。将5mL这种储备溶液加入到170mL甲醇抗溶剂中。观察到缓慢沉淀2小时。用甲醇洗涤沉淀，在40℃干燥。得到260mg产物，通过PXRD分析显示与P-2无水物一致的结构。
其它晶形和组合物的沉淀
实施例12
P-4物质DMF溶液的沉淀：将300mg API通过搅拌并且缓慢加热至60℃溶于5mL DM溶剂。将得到的储备溶液放入50mL敞口烧杯，以便在室温缓慢地蒸发4天。采集沉淀(166mg)，使用PXRD分析。用P-4图案鉴定产物且推定由DMF溶剂合物晶形组成，因为该图案仅在蒸发、冷却或使用DMF的抗溶剂沉淀过程中重现。
实施例13
从DMF溶液中沉淀P-6物质：将5mL 8％w/v API的DMF的储备溶液加入到75mL MTBE抗溶剂中。观察到快速沉淀。用MTBE洗涤沉淀，在40℃干燥。得到264mg产物，通过PXRD分析显示用P-6图案鉴定的结构。
实施例14
P-7物质的沉淀：将10mL 4％w/v API的NMP储备溶液加入到75mL环己烷中。几小时未观察到沉淀，发生溶剂相分离。因此，加入100ml水，将该三元混合物搅拌20分钟，保持平衡14小时。用水洗涤沉淀，在40℃干燥。得到380mg产物，通过PXRD分析显示用P-7图案鉴定的结构。
实施例15
P-8物质的沉淀：将5mL 8％w/v API的DMSO储备溶液加入到100mL水中。观察到快速沉淀。用水洗涤沉淀，在40℃干燥。得到308mg产物，通过PXRD分析显示用P-8图案鉴定的结构。
实施例16
无定形物质的沉淀：在55±5℃将100mg API混悬于3mL热丙酮。在55±5℃用水(0.7mL)稀释得到的混合物，得到澄清溶液。将该溶液浇铸在60℃加热的玻璃板上。在用PXRD分析和用无定形结构鉴定时，得到的60mg产物未显示不同的衍射峰。
实施例17
API与赋形剂的共沉淀：在55±5℃将100mg API混悬于13.5mL热丙酮。在55±5℃用水(4.4mL)稀释得到的混合物，得到澄清溶液。将500mg乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)溶于同一溶液。将该溶液浇铸在60℃加热的玻璃板上。在用PXRD分析和用API在HPMCAS聚合物基质中的无定形分散体鉴定时，得到的420mg产物未显示不同的API衍射峰。
P2和P-3晶形的平衡溶解度和热力学稳定性
实施例18
图23显示作为时间的函数的P-2、P-3晶形及其在乙腈-水50/50v/v溶液中的混合物在25℃在搅拌的混悬液中的药物浓度的溶解度研究结果。其显示在25℃与P-3相比P-2的溶解度低约40％。晶形的混合物：P-3(约75％w/w)和P-2(约25％w/w)，具有所示的间断溶解度。作为时间的函数，P-3和P-3+P-2物质的溶解度明显下降。这些数据表明溶解度越低，则P-2的热力学稳定性越高，且P-3晶形在指定温度下转化成较低可溶性的P-2晶形。
实施例19
在25℃在50/50乙腈/水混合物中在10天内P-2与P-3晶形之间的竞争性淤浆稳定性研究显示，正如使用PXRD定量相分析所确定的，P-3转化成P-2(基于多个峰比值的评价)。P-2水合物的淤浆的组成从50％(第0天)改变成77％(4天)至85％(10天)。发现在该溶剂系统中的相应溶解度为190μg/mL(P-2)和310μg/mL(P-3)。因此，P-2水合物在指定温度下更具有热力学稳定性。
实施例20
在75/25丙酮-水溶剂(50mL)中在25℃在12天内搅拌各50mg的6种已知相(P-2、P-3、P-4、P-6、P-7和P-8)的等量粉末混合物。PXRD分析显示所有转化的晶形转化成P-2水合物，其在这些条件下显示为最具有热力学稳定性的晶形。
实施例21
根据Moss等人所述的方法(Health Physics 1979，v36，447-448)制备模拟肺液。模拟肺液(pH 7.4)的组成如表12中所示。
表12
根据Marques等人公布的方法(Dissolution Technologies，2011年8月)制备0.1％DPPC的水溶液。通过用SLF稀释0.1％DPPC溶液制备用0.02％DPPC调节的SLF溶液。有关用0.02％DPPC调节的SLF和SLF的制备方法的详细内容涉及NB1181P59-60。两类DPPC用于本研究。氢化DPPC由Lipoid LLC(USA)提供，而非氢化DPPC由Sigma-Aldrich提供(目录P0763-1G)。用0.02％DPPC调节的SLF显示为浑浊/乳状混悬液，其显示形成胶束和/或乳状液。为了使固体药物物质从浑浊溶液中分离，使用透析管(Sigma-Aldrich目录#D9277-100FT)。制备药物物质在用0.02％DPPC调节的SLF中的标准溶液，谨慎地转入透析管(～10mL体积)。然后将该管放入填充约100mL用0.02％氢化DPPC或0.02％DPPC调节的SLF中的容器中。将操作瓶用作具有0.02％氢化DPPC的SLF的研究中的容器。然而，随后确定，透析管在结晶平皿上具有更好的分布，较少流动/缠结。因此，将结晶平皿用作具有0.02％DPPC的SLF的研究中的容器。对于每批药物物质，装配3份样品并且放入维持在37℃的手套箱(由Coy Labs提供)。将样品放在旋转器上，此后以相对低的速度启动。在不同时间点取样用于HPLC分析。对于在用0.02％氢化DPPC或0.02％DPPC调节的SLF中的样品，研发用于HPLC分析的样品制备方法。用乙醇按照1:3稀释样品溶液。稀释后约1小时，过滤用于HPLC分析。使用玻璃容量吸管并且解决问题。结构如图18中所示。
化学和制剂稳定性
实施例22
加强降解实验由在120℃将P-2水合物和P-3二水合物物质的固体样品放入密封玻璃瓶中7天组成。得到如下结果：(a)P-3样品：API从98.7％降至93.3％；对照组中的6个峰与加压样品中的16个峰。(b)P-2样品：MDT-637从99.2％降至99.1％；对照组中的4个峰与加压样品中的5个峰。数据如表13中所示。批号P224-135-2相当于P-2水合物且224-163-1相当于P-3二水合物。因此，P-2晶形显示针对加速固态化学降解为比P-3二水合物更稳定的晶形。
实施例23
将微粉化P-3二水合物储存在带有特氟隆螺纹帽的1.85mL琥珀色瓶中。25℃/60％RH和40℃/75％RH相应地模拟贮存和恶劣情况贮存条件。经过12个月的API在玻璃瓶中贮存的数据显示根据DSC和PXRD分析未观察到晶形的改变。
实施例24
将P-3二水合物和P-2水合物物质在40℃/75％RH放入敞口玻璃瓶中4周。通过DSC和PXRD分析，结果未显示晶形的改变。对于两种晶形观察到可接受的化学稳定性，如表14中所示。
表14
属性 P-2 P-3
测定值 98.8％ 96.7％
Rel Subs 0.68％ 0.67％
水 3.5％ 5.9％
实施例25
将API与乳糖(6.3％w/w)的P-3二水合物形式的制剂在稳定40℃/75％RH时放入密封玻璃瓶中39周。取出样品后，通过溶于纯水除去乳糖。参比制剂也进行相同的乳糖提取程序以消除晶形在水中转变的可能性。稳定样品未显示晶形的改变。
微粉化和制剂
实施例26
使用2-英寸螺旋气流粉碎机使4批MDT-637API微粉化。得自每次实验的物质的近似量和未研磨的物质的初始粒度分布(PSDs)如表15中所列。
表15
微粉化P-2水合物、P-3二水合物和物理混合物物质的得到的粒度分布(PSD)百分比如表16中所示。
表16
应注意，在较高研磨压力下，P-2水合物物质产生了大于P-3二水合物物质的颗粒，这归因于P-2水合物化合物的硬度较高，因为两种物质均显示类似的针状颗粒形状。两种晶形的微粉化可以得到有效地控制以产生期望的呼吸系统大小范围的PSD(例如D501-2μm和D90<5μm)。此外，微粉化不会影响P-3二水合物和P-2水合物晶形的结晶度、相纯度。
实施例27
MDT-637P3的安全性和耐受性
如下研究的目的在于评价单剂量和多剂量的MDT-637P3在健康志愿者和哮喘者中的安全性、耐受性、局部和全身药代动力学特性。
对于1期研究，研发了吸入器例如微小剂量(MicroDose)吸入器(活性成分，电子DPI)以使药物雾化与成年人潮式呼吸同步并且适合于配合装有阀的气溶胶喷雾吸入面罩(图24)总之，微小剂量吸入器操作包含防护泡罩中包含的药物粉末至递送。所述泡罩是从外部穿入的，且然后接触微小剂量吸入器内的压电振动器。当患者吸入时，气流传感器自动地开启压力，其提供能量以分散粉末颗粒并且将其雾化成吸入气流，从而提供同步的递送。微小剂量吸入器被压差触发并且按照程序工作，以便在每个吸入周期的早期和16次连续呼吸期间，产生一系列短促的0.1－2.0秒、优选0.1秒范围内的预定期限的气雾剂猝发。如下进行研究：
研究1：用于评价吸入的MDT-637在健康志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学特性的随机化、双盲、安慰剂对照的单一升剂量(SAD)研究(SAD试验)
研究目的：研究1的目的在于确定为安全和充分耐受的MDT-637P3的吸入剂量范围，包括对“第1秒用力呼气量”(FEV1)的作用。另一个目的在于确定MDT-637P3的全身吸收速率和程度和鼻部吸入后波谷鼻清洗MDT-637P3药物浓度。
研究设计：单一中心、双盲、随机化、安慰剂对照的连续组。
每位受试者接受(每日1次或每日3次(TID)，单一天内)下列鼻吸入剂量的MDT-637P3(或安慰剂)。本研究由3次就诊组成：就诊1(筛选)，就诊2(给药)和就诊3(随访)；受试者在就诊2与3之间暂停临床就诊。在就诊1时满足所有包含标准并且满足无一排除标准(表17，图27)的受试者对于返回14天筛选内的就诊2是合格的。在给药前的当天使受试者加入研究中心，在研究中心观察他们至少24小时并且在给药后7天返回至就诊3。
8位受试者的组登记进入如下随机化3:1(活性成分:安慰剂)的各组：
治疗组 治疗(表示为脱离面罩的目标发射剂量)
1 MDT-637，8mcg每日1次或安慰剂
2 MDT-637，33mcg每日1次或安慰剂
3 MDT-637，33mcg TID或安慰剂
4 MDT-637，66mcg每日1次或安慰剂
5 MDT-637，66mcg TID或安慰剂
6 MDT-637，132mcg每日3次或安慰剂
研究药物和制剂
安慰剂：吸入等级的乳糖掺合物(100％ML003(Princeton，NJ，USA))
活性成分：配制为具有吸入等级乳糖(ML003)的干粉的w/w微粉化MDT-637P3
低强度制剂：在ML003高强度制剂中0.63％w/wMDT-637：在ML003中6.3％w/w MDT-637
剂量和给药途径
基于在两个种类中GLP毒理学研究中无不良反应水平(NOAEL)并且基于使用预先吸入的溶液制剂(称作VP14637药物产品)的预先临床经验确定MDT-637P3剂量。通过面罩吸入从专利递送系统(微小剂量吸入器)中给予活性成分和匹配的安慰剂。
在每一剂量水平下，6位受试者接受MDT-637P3且2位受试者接受匹配的安慰剂。基于从每组得到的安全性和耐受性结果，主要研究人员、医疗监护仪器和MDT共同决定是否基于方案-具体化的剂量按比例上升原则进行下一个剂量水平。连续的给药组之间至少相隔7天(随后的剂量组中就诊2的给药天数之间)。如果需要，则可利用第二组在任意剂量水平下进行研究以证实在该剂量下来自最初小组的发现。
在早晨给予单剂量。在6小时间隔给予TID剂量，其中在早晨给予3次剂量的第一次。
评价
初步终点
通过下列方式评价安全性和耐受性：
在就诊1、2和3时的生命体征
在就诊1、2和3时的体格检查
就诊1(筛选)、就诊2和就诊3(脱离)时的常规的实验室检验(血液学、临床化学、尿分析)
就诊1、2和3时的ECG
就诊1(筛选)和就诊2时评价的肺量测定(FEV1)，即比较给药前后
从研究药物给药至受试者从研究中脱离的不良反应评价
二次终点
基于来自就诊2的有限数量的血浆样品评价药代动力学终点(Cmax、Tmax、AUC、T1/2)和剂量比例性
分析
提供人口统计学和基线信息并且通过治疗程序和通过整组概括。替换在本研究中登记并且接受研究治疗的受试者(资助人自行决定)，条件是他们在完成本研究前中断。如果他们因继发不良反应/不良经历(AE)而从本研究中中断，则不替换受试者，除非可以确定AE与治疗无关。
基于研究药物给药后的体格检查、心电图(ECG)(具有QTc间隔)、实验室检验(尿分析、血液学、化学)、肺量测定和不良反应评价来评价安全性和耐受性。
基于在就诊2时抽取的血样评价药代动力学变量(Cmax、Tmax、AUC、T1/2)。
研究2：用于评价吸入给药10天的MDT-637(P3)在健康志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学特性的随机化、双盲、安慰剂对照研究(多个升剂量：MAD试验)
研究目的：研究2的目的在于评价已经研发用于具有RSV感染的患者的一定范围重复吸入剂量的MDT-637P3的耐受性和安全性。研究2的第二个目的在于确定MDT-637P3的全身吸收速率和程度和10天给药期间鼻粘膜MDT-637P3药物浓度。
研究设计：单一中心、双盲、随机化、安慰剂对照的连续组。
受试者登记为12位受试者的组。在每个组中，9位受试者接受鼻吸入剂量的MDT-637P3，且3位受试者接受匹配的安慰剂。本研究由3次就诊组成：就诊1(筛选)，就诊2(给药)和就诊3(随访)，且受试者保持在研究地点进行药代动力学(PK)采样、肺量测定和安全性评价。满足所有包含标准并且满足无一排除标准(表18，图28)的受试者对于本研究是合格的。第1天是给药的第一天且第10天是给药的最后1天，此后在最后一次剂量后受试者保持在研究地点24小时以便进行PK采样和肺量测定。就诊3是最后1次剂量后7-10天的随访就诊。如下对小组给药：
治疗组 治疗(表示为脱离面罩的目标发射剂量)
1 MDT-637P3，66mcg每日2次(BID)或安慰剂
2 MDT-637P3，66mcg每日3次(TID)或安慰剂
3 MDT-637P3，132mcg TID或安慰剂
研究药物和制剂
安慰剂：以相同方式加工成活性成分临床掺合物的吸入等级的乳糖(100％ML003)
活性成分：配制为具有吸入等级乳糖(ML003)的干粉的6.3％w/w微粉化MDT-637P3
剂量和给药途径
基于GLP毒理学研究中的NOAEL并且基于预先研究1中的临床经验(上述)确定MDT-637剂量。通过面罩使用微小剂量吸入器给予活性成分和匹配的安慰剂。
在每一剂量水平下，9位受试者接受MDT-637P3且3位受试者接受匹配的安慰剂。基于从每组得到的安全性和耐受性结果，主要研究人员、医疗监护仪器和和资助人(MDT)共同决定是否基于方案-具体化的剂量按比例上升原则进行下一个剂量水平。在研究1中从第5组(66mcg TID)到第6组的剂量按比例上升是本研究中第1组所要求的。对于指定组，根据所有安全性数据和对剂量按比例上升做出的决定，最后的剂量(即第10天)与随后给药组的初始给药之间至少相隔7天。如果需要，对于第二组在任意剂量水平下进行了研究，以证实在该剂量下来自初始小组的发现。
在早晨，从每天给药的约0700时开始给予每日两次(BID)和每日3次(TID)的第一次剂量。在每次给药的当天，在12小时间隔给予BID剂量并且在6小时间隔给予TID剂量。
评价
初步终点
通过下列方式评价安全性和耐受性：
在就诊2和3时的生命体征(血压、心率、体温和呼吸
频率)和脉搏血氧测定
在就诊2和3时的体格检查
在就诊2和3时的常规的实验室检验(血液学、临床化学、尿分析)
在就诊2和3时的ECG
在就诊2和3时的肺量测定
来自研究药物的直道患者从本研究中脱离的不良反应评价来评价安全性和耐受性
二次终点
基于第1天的第一次剂量和第10天的最后1次剂量后有限数量的血浆样品评价药代动力学终点(Cmax、Tmax、AUC、T1/2)和剂量比例性
在第2、5和10天时的第一次每日剂量前30分钟内得到MDT-637P3浓度的波谷血浆样品
在第6天时的剂量前和之后15分钟和最后1次剂量后24小时(第11天)根据鼻洗涤样品测定MDT-637浓度
分析
提供人口统计学和基线信息并且通过治疗程序和通过整组概括。
替换在本研究中登记并且接受研究治疗的受试者(资助人自行决定)，条件是他们在完成本研究前中断。如果他们因继发AE而从本研究中中断，则不替换受试者，除非确定AE与治疗无关。
基于研究药物给药后的体格检查、ECG、实验室检验(尿分析、血液学、化学)、肺量测定和不良反应评价来评价安全性和耐受性。
基于第一次剂量(第1-2天)和最后1次剂量(第10-11天)后抽取的血样评价药代动力学变量(Cmax、Tmax、AUC、T1/2)。
研究3：用于评价吸入的MDT-637P3在具有间歇性或轻度至中度持续性哮喘的受试者中的安全性和耐受性的双盲、随机化、3期交叉、单一升剂量研究(哮喘试验)
研究目的：研究3的主要目的在于评价MDT-637P3在被具有间歇性或轻度至中度持续性哮喘的受试者吸入时的安全性和耐受性。研究3的第二个目的在于确定MDT-637的全身吸收速率和程度和干粉吸入给药后波谷鼻清洗MDT-637药物浓度。
研究设计：单一中心、双盲、随机化、3期交叉、升剂量。
在本研究期间相隔3天对每位受试者给药。每位受试者接受初始剂量的安慰剂(1期)，随后是2期的随机化分配至单剂量的鼻吸入的MDT-637P3或双盲安慰剂。在观察和休假期后，受试者返回至3期，在如下所列的单一天内接受3次剂量的研究药物(MDT-637P3或安慰剂)。研究由5次就诊组成：就诊1(筛选)；就诊2、3和4(给药)；和就诊5(随访)；在就诊3与4之间受试者临床期中休假6-14天并且在就诊4与5之间休假7-8天。在就诊1时满足所有包含标准并且满足无一排除标准(表19，图29)的受试者是合格的，可以返回42天筛选内的就诊2。允许受试者回到研究中心2次，1次是就诊2，另一次是就诊4。就诊5是安全性随访(门诊患者)就诊。
约10位受试者的单一组登记入本研究。
就诊 治疗(表示为脱离面罩的目标发射剂量)
1 筛选
2 安慰剂
3 双盲、随机化MDT-637、66mcg或安慰剂每日1次
4 双盲、随机化MDT-637、132mcg或安慰剂TID
5 随访就诊
研究药物和制剂
安慰剂：以相同方式加工成活性成分临床掺合物的吸入等级的乳糖(100％ML003)
活性成分：配制为具有吸入等级乳糖(ML003)的干粉的w/w微粉化MDT-637P3
剂量和给药途径
基于预先研究1中的临床经验确定MDT-637P3剂量。通过面罩使用微小剂量吸入器装置给予作为用于鼻吸入的干粉的安慰剂和活性成分。在就诊2时，每日1次给予全部10位受试者安慰剂。在就诊3时，随机分配受试者，使得给予8位受试者MDT-637P3，每日1次66mcg，并且2位受试者接受双盲的安慰剂。在就诊4时，再次随机分配受试者，使得给予8位受试者MDT-637TID 132mcg且2位受试者接受双盲安慰剂。
基于来自研究3中的每次就诊的安全性和耐受性结果和来自研究1和研究2的安全性数据，主要研究人员、医疗监护仪器和资助人(MicroDose Therapeutx，MDTx)共同决定是否基于方案-具体化的剂量按比例上升原则进行下一个剂量给药。连续给药组之间至少相隔7天(就诊3与就诊4之间)。如果需要，对于第二组在任意剂量水平下进行了研究，以证实在该剂量下来自初始小组的发现。在早晨约0700时开始给予单剂量。在6h间隔给予TID剂量，其中在基本上与每日给予1次剂量相同的早晨给予3次剂量的第一次剂量。
评价
初步终点
通过下列方式评价安全性和耐受性：
来自研究药物给药
至从研究中脱离的不良反应评价
就诊2、3、4和5时的生命体征
就诊2、4和5时的体格检查
就诊2、3、4和5时的常规的实验室检验(血液学、临床化学、尿分析)
就诊2、3、4和5时的ECG
就诊3和就诊4时的肺量测定(FEV1)
二次终点
基于来自就诊4的有限数量的血浆样品评价的药代动力学终点(Cmax、Tmax、AUC、T1/2)
根据鼻清洗液测定的波谷MDT-637P3浓度
分析
提供人口统计学和基线信息并且通过治疗和通过整组概括。
由资助人自行决定替换在本研究中登记并且接受研究治疗、但在研究完成前退出的受试者。如果他们因继发AE而从本研究中中断，则不替换受试者，除非确定AE与治疗无关。
基于研究药物给药后的体格检查、生命体征、肺量测定、ECG(具有QTc间隔)和实验室检验(尿分析、血液学、化学)来评价安全性和耐受性。
基于就诊4时抽取的血样评价药代动力学变量(Cmax、Tmax、AUC、T1/2)。列出了就诊4时的鼻波谷浓度。
结果和讨论
研究1：单一升剂量研究
·在35位志愿者中测试2mcg每日1次至132mcg每日3次的升剂量
·直到132mcg TID MDT-637P3是安全的和充分耐受的
·总之，4位受试者(11.4％)在本研究期间报告经历4种TEAEs(肺功能无显著性改变或无肺AEs报告)
·轻度头晕是考虑可能与PI相关的唯一治疗中出现的不良反应
·无实验室、生命体征、ECGs、体格检查的临床显著性改变
·对于RSV，给药后24小时的鼻清洗水平>MDT-637P3的IC50
·持续和低PK接触(平均Cmax为33.7±4.6皮克/mL(132mcg TID组)
研究2多个升剂量研究
·在38位志愿者中测试至多132mcg每日3次10天的升剂量
·直到132mcg TID 10天MDT-637P3是安全的和充分耐受的
·肺功能无显著性改变或无肺AEs报告(图25)
·25位受试者报告无治疗中出现的不良反应(TEAEs)
·其余13位受试者报告总计20种全部的TEAEs，均为被视为轻度的
·5种TEAEs被视为与研究治疗相关：眼颤搐(可能)、咽干(相关)、头痛(可能，安慰剂)、咽喉痛(可能)和昏睡(可能)。低于任何情况未采取措施且均报告为‘解决’
·无实验室、生命体征、ECGs、体格检查的临床显著性改变
·对于RSV，剂量前/后和24小时给药后的鼻清洗水平>MDT-637P3的IC50
·持续和低PK暴露(图26)，蓄积最少
·第10天的平均Cmax～50皮克/mL，132mcg TID
·AUC0-24为1.16ng·h/mL)
·15-30％范围内的CVs(极佳的一致性)
研究3：哮喘患者中的单一升剂量
·在n＝10位受试者中测试66mcg每日1次至132mcg TID的升剂量，以排除在具有更敏感性气道的患者中的重复剂量刺激
·MDT-637P3在哮喘患者中是安全的和充分耐受的
·肺功能无显著性改变或无肺AEs报告
·无实验室、生命体征、ECGs、体格检查的临床显著性改变
·8/10受试者未报告不良反应
·其余2/10受试者报告：(1)在安慰剂期的过程中无关的月经性偏头痛；和(2)被视为可能相关的中度疼痛和轻度恶心
·健康与哮喘群体之间的药代动力学相差无几
结论
上述研究证明MDT-637P3在至多132mcg TID 10天的3次研究中是安全和充分耐受的。
MDT-637P3显示了高度的一致性和低全身接触，被视为对于儿科给药而言是理想的。重要的是，未观察到严重不良反应。
在剂量后15min、6h和24h定量的MDT-637P3鼻水平>RSV IC50。
最终，未观察到肺不良反应或肺功能的改变，且也未观察到ECG、实验室值、生命体征或体格检查的临床显著性改变。
本领域技术人员可以理解，可以在不脱离本发明精神和必需特征的情况下以其它具体形式示例本发明。目前公开的实施方案由此被视为在所有方面均是示例性的，而非限制性的。本发明的范围由待批权利要求而非上述描述表示，且预期属于本发明含义和范围及其等同方案的所有改变均包含在其中。

Claims (20)

1.组合物，包含MDT-637的多晶型物。
2.权利要求1的组合物，其中MDT-637的多晶型物包含P-3二水合物、P-3乙醇化物、P-3一水合物、P-3无水物、P-2无水物、P-4、P-6、P-7或P-8的晶形。
3.权利要求1的组合物，包含P-3二水合物、P-3乙醇化物、P-3一水合物、P-3无水物、P-2无水物、P-4、P-6、P-7或P-8的无定形形式。
4.权利要求1的组合物，任选地包含一种或多种药学上可接受的载体。
5.权利要求2的组合物，其中图案P-2的水合物晶形的特征衍射峰如图1中所示。
6.权利要求2的组合物，其中图案P-3的一水合物晶形的特征衍射峰如图9中所示。
7.权利要求2的组合物，其中图案P-3的二水合物晶形的特征衍射峰如图8中所示。
8.权利要求2的组合物，其中图案P-2的无水物晶形的特征衍射峰如图2中所示。
9.权利要求2的组合物，其中图案P-3的无水物晶形的特征衍射峰如图10中所示。
10.权利要求2的组合物，其中P-3乙醇化物晶形的特征衍射峰如图11中所示。
11.权利要求2的组合物，其中P-4晶形的特征衍射峰如图19中所示，其中P-6晶形的特征衍射峰如图20中所示，其中P-7晶形的特征衍射峰如图21中所示，或其中P-8晶形的特征衍射峰如图22中所示。
12.治疗因副粘病毒亚科或肺炎病毒亚科感染导致的疾病的方法，包括给予有效治疗受试者用量的化合物，其中该化合物包含MDT-637的多晶型物。
13.权利要求12的方法，其中MDT-637的多晶型物包含P-3二水合物、P-3乙醇化物、P-3一水合物、P-3无水物、P-2无水物、P-4、P-6、P-7或P-8的晶形。
14.权利要求12的方法，其中MDT-637的多晶型物包含P-3二水合物、P-3乙醇化物、P-3一水合物、P-3无水物、P-2无水物、P-4、P-6、P-7或P-8的无定形形式。
15.权利要求12的方法，其中图案P-2的水合物晶形的特征衍射峰如图1中所示，其中图案P-3的一水合物晶形的特征衍射峰如图9中所示，或其中图案P-3的二水合物晶形的特征衍射峰如图8中所示。
16.权利要求12的方法，其中治疗疾病的方法包括缓解和预防与呼吸道合胞病毒(RSV)相关的症状。
17.权利要求16的方法，其中所述症状包括鼻炎、中耳炎、肺炎、细支气管炎和死亡。
18.权利要求12的方法，其中优化所述化合物，以易于递送至具有有限能力的受试者，例如婴儿、老年人、免疫受损的个体和具有吸入气流受限的受试者。
19.治疗与呼吸道合胞病毒相关的感染的方法，包括给予有效治疗受试者用量的化合物，其中该化合物包含MDT-637的多晶型物。
20.权利要求19的方法，其中MDT-637的多晶型物包含P-3二水合物、P-3乙醇化物、P-3一水合物、P-3无水物、P-2无水物、P-4、P-6、P-7或P-8的晶形。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN2014DN10680A (zh) 2012-06-29 2015-08-28 Microdose Therapeutx Inc
US10258620B2 (en) * 2014-12-18 2019-04-16 Metriopharm Ag Crystalline form of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione sodium salt, pharmaceutical preparations containing the same and method for the production of said form
WO2017095905A1 (en) * 2015-11-30 2017-06-08 Flesher Gregory J Compositions and methods for otologic prophylaxis and treatment
WO2018071435A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Microdose Therapeutx, Inc. Inhaler and methods of use thereof
SG11202102518VA (en) * 2018-09-14 2021-04-29 Pharmosa Biopharm Inc Pharmaceutical composition for controlled release of weak acid drugs and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1289248A (zh) * 1998-01-29 2001-03-28 维洛药品公司 治疗或预防肺病毒感染及有关疾病的化合物、组合物和方法
US20050288345A1 (en) * 2002-08-09 2005-12-29 Rys David J Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6495580B1 (en) 1998-01-29 2002-12-17 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases
WO2002059132A1 (en) 2001-01-26 2002-08-01 Viropharma Incorporated Intermediate compounds useful for making antiviral compounds
CA2495266A1 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases
IN2014DN10680A (zh) 2012-06-29 2015-08-28 Microdose Therapeutx Inc

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1289248A (zh) * 1998-01-29 2001-03-28 维洛药品公司 治疗或预防肺病毒感染及有关疾病的化合物、组合物和方法
US20050288345A1 (en) * 2002-08-09 2005-12-29 Rys David J Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CRAIG J. MORTON,等: "Structural characterization of respiratory syncytial virus fusion inhibitor escape mutants: homology model of the F protein and a syncytium formation assay", 《VIROLOGY》 *
JANET L. DOUGLAS,等: "Inhibition of Respiratory Syncytial Virus Fusion by the Small Molecule VP-14637 via Specific Interactions with F Protein", 《JOURNAL OF VIROLOGY》 *
PHILIP R. WYDE,等: "Antiviral efficacy of VP14637 against respiratory syncytial virus in vitro and in cotton rats following delivery by small droplet aerosol", 《ANTIVIRAL RESEARCH》 *
PHILIP R. WYDE,等: "Comparison of the inhibition of human metapneumovirus and respiratory syncytial virus by ribavirin and immune serum globulin in vitro", 《ANTIVIRAL RESEARCH》 *

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