EA024375B1 - Соединения, предназначенные для лечения респираторно-синцитиальных вирусных инфекций - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), его рацематам, изомерам и/или солям, пригодным при лечении вирусных инфекций, в частности инфекций, вызванных респираторным синцитиальным вирусом (RSV). Настоящее изобретение также относится к способам получения данных соединений.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, пригодным для лечения вирусных инфекций, в частности инфекций респираторно-синцитиального вируса (Κδν). Настоящее изобретение также относится к способам получения данных соединений.

Известный уровень техники

Респираторно-синцитиальный вирус (Κδν) является главной причиной острых инфекций верхних и нижних дыхательных путей (ЬКТ1) у взрослых, детей младшего возраста и грудных детей. Несмотря на то, что в группу риска обычно включают госпитализированных пациентов, пожилых людей и взрослых людей с повышенным риском, считается, что Κδν в первую очередь является детской болезнью, вследствие распространенности и тяжести неблагоприятных исходов у младенцев. Острые ЬКТ1 являются основной причиной общей детской смертности и заболеваемости. Серологические исследования свидетельствуют о том, что в западном мире приблизительно 95% всех детей инфицировано Κδν к двум годам, при этом 100% детей подвергается его воздействию ко времени достижения совершеннолетия.

Κδν является сезонной инфекционной болезнью, протекающей, как правило, в Северном полушарии с ноября по март/апрель. В тропическом климате ежегодные эпидемии являются более непостоянными и часто совпадают с сезоном дождей. В большинстве случаев Κδν-инфекции вызывают лишь незначительное заболевание верхних дыхательных путей с симптомами, похожими на симптомы простуды. Однако, тяжелая инфекция этого вируса может вызвать капиллярный бронхит (бронхиолит) или пневмонию, что может привести к госпитализации или смерти. Кроме того, поскольку иммунный ответ на Κδν-инфекции не является защитным, Κδν-инфекции повторяются на всем протяжении взрослой жизни. Ежегодный процент повторной инфекции у взрослых составляет 3-6%.

Κδν является преобладающей причиной острых ЬКП у грудных детей. Симптомы Κδν-инфекции включают капиллярный бронхит, кашель, одышку, хрипы (шумы в легких), субфибрильную температуру тела (38.3°С), ограничение способности к пероральному приему пищи и в более запущенных случаях инфекции может наблюдаться цианоз, при этом примерно у 20% пациентов наблюдается повышенная температура. По имеющимся оценкам в тот или иной год только в Соединенных Штатах у 4-5 млн детей в возрасте 4 лет развивается острая Κδν-инфекция и более чем 125000 младенцев госпитализируется по поводу болезни, связанной с Κδν. Примерно у 25-40% младенцев с Κδν-инфекциями наблюдаются симптомы пневмонии или бронхиолита. Риск и тяжесть Κδν-инфекций повышается у младенцев, например, с сопутствующими хроническими медицинскими состояниями, такими как хроническое заболевание легких, врожденный порок сердца, а также у преждевременно рожденных младенцев и младенцев с иммунодефицитом.

У взрослых и детей старшего возраста Κδν-инфекция связана с заболеваниями верхних дыхательных путей, трахеобронхитом и отитом среднего уха. Однако Κδν у институализированных пожилых пациентов может быть более серьезной и характеризуется уровнем тяжелой пневмонии и смертности до 20 и 78% соответственно. Взрослые с имеющимися в анамнезе болезнями сердца, такими как застойная сердечная недостаточность, или легочными заболеваниями, такими как хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ), пневмония и астма, имеют высокий риск Κδν-инфекций, так же как и пациенты с ослабленным иммунитетом, например пациенты, получившие трансплантаты гематопоэтических стволовых клеток или легких, и пациенты с лейкемией.

Κδν-инфекций налагают значительное обременение на систему здравоохранения. Это особенно видно, например в случае младенцев с иммунодефицитом, которые в среднем проводят в больнице в два раза больше времени, чем другие пациенты с Κδν-инфекцией (7-8 дней по сравнению с 3-4 днями). Госпитализация младенцев с острым бронхиолитом, связанным с Κδν, или пневмонией, связанной с Κδν, включает поддерживающее лечение с использованием кислородной терапии, растворов для предотвращения обезвоживания, назальное отсасывание и вспомогательную искусственную вентиляцию легких. Существует также экономический фактор, связанный с родителями, которые расходуют рабочее время на уход за своими детьми.

Κδν является представителем отряда Мопопедау1та1е8, который состоит из вирусов с несегментированной отрицательной РНК-нитью из семейств Рататухоушбае, ΚЬаЬάоν^^^άае и РПоутбае. Человеческий Κδν (часто называемый также Κδν или ΗΚδν) является представителем рода Рпеишоушщ подсемейства Рпеитоутпае внутри семейства Рататухоутбае. На основании генетических и антигенных вариаций в структурных белках Κδν делится на две подгруппы, А и В (МиТкоп, М. е1 а1., 1. Оеп. У1го1. 66:2111-2124). Другие представители рода Рпеитоуйик включают, среди прочего, такие вирусы, как Κδν крупного рогатого скота (ΒΚδν), овечий Κδν (ΟΚδν) и вирус пневмонии мышей (РУМ).

В дополнение к описанным выше особенностям генома характеристики данного семейства включают липидную оболочку, содержащую один или более видов гликопротеинов, ассоциируемых, как считается, с прикреплением и проникновением в клетку хозяина. Считается, что для проникновения вируса необходим процесс, в ходе которого оболочка вируса сливается с мембраной клетки хозяина. Слияние инфицированных клеток, например, с соседними клетками также может приводить к образованию слитых многоядерных клеток, в некоторых случаях известных как синцитий. Полагают, что процесс слияния опосредуется гликопротеинами и является общим свойством с другими оболочечными вирусами из

- 1 024375 других таксономических групп. Что касается вирусов РагатухоутЛае всех родов, они обычно экспрессируют гликопротеин слияния (Р), опосредующий слияние мембраны.

В настоящее время единственным низкомолекулярным лекарственным средством, одобренным для лечения тяжелой инфекции К8У, является противовирусное средство виразол® (раствор рибавирина для ингаляции). Этот препарат обладает широким спектром противовирусных эффектов в сочетании с вирусостатическим эффектом и действует путем ингибирования репликации К8У. К сожалению, вследствие его токсичности, введение этого средства ограничено больничными условиями. Его введение дополнительно усложняется строгой необходимостью следовать установленной процедуре при введении средства, чтобы свести к минимуму вероятность определенных неблагоприятных эффектов. Данное средство имеет ряд побочных действий, включая неожиданное нарушение дыхательной функции (бронхоспазм). Вследствие высокой цены и возможной токсичности виразол назначают редко. Эффективность виразола также остается спорной.

За неимением эффективной К8У-противовирусной терапии был исследован целый ряд профилактических мер. Хотя зарегистрированных вакцин от К8У не существует, некоторый успех был достигнут в области профилактики инфекции у младенцев с высоким риском серьезной болезни нижних дыхательных путей, вызванной К8У, а также уменьшения ΕΚ.ΤΙ. Одним методом лечения, основанным на использовании иммуноглобулина и одобренным для защиты младенцев с высоким риском от развития серьезных ΕΚ.ΤΙ, является К8У-1О1У (К8У-иммуноглобулин для внутривенного введения, также известный как респигам (КекрЮат™)). Респигам был лицензирован Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (ΡΌΑ) в январе 1996 г. для профилактики серьезной болезни нижних дыхательных путей, вызванной К8У, у младенцев и детей младше 24-месячного возраста с хронической болезнью легких (СЬО) или ранними родами анамнезе (беременность <35 недель). Синагис® (паливизумаб) представляет собой другой вид терапии на основе иммуноглобулина, а более конкретно, моноклональное антитело, предназначенное для предотвращения связанной с К8У серьезной болезни нижних дыхательных путей у детей с высоким риском. В июне 1998 г. Управлением по контролю за продуктами и лекарствами Синагис был одобрен для введения в виде ежемесячных внутримышечных инъекций, назначаемых до начала К8У-сезона, и в общей сложности введение включает пять доз. Однако, трудности, связанные с введением, и его высокая стоимость препятствуют его широкому использованию. Кроме того, Американская Ассоциация Педиатров (ААР) недавно усовершенствовала свои рекомендации по применению синагиса, результатом чего является дополнительное ограничение его применения у младенцев с повышенным риском госпитализации в течение периода времени, соответствующего вероятной циркуляции К8У. Приблизительно 70% детской популяции, госпитализированной с тяжелым К8У-заболеванием, составляют доношенные дети, которые при отсутствии одобрения для лечения не являются кандидатами для получения Синагиса.

Таким образом, существует давно назревшая потребность в новых соединениях, пригодных для лечения К8У-инфекций.

УО2008/037011 описывает соединения, пригодные для лечения К8У-инфекций. Соединения по настоящему изобретению подпадают под общий объем ^02008/037011, однако в явном виде там не раскрываются. Авторы настоящего изобретения обнаружили новый класс соединений, обладающих свойствами, которые считаются желательными для лекарственно-подобного соединения, подходящего для лечения К8У-инфекций у людей. Эти желательные свойства включают эффективность в отношении К8У; повышенную растворимость в воде; хорошую устойчивость в различных средах, например в водных растворах, крови и плазме; низкое или среднее связывание с белками человеческой плазмы и низкое ингибирование ионных каналов НЕКО (например, НЕКО 1С₅₀ в >500 раз выше, чем К8У ЕС₅₀).

Сущность изобретения

Согласно первому аспекту изобретения описывается соединение формулы (Ι), его рацематы, изомеры и/или соли

где Х₁ и Х₂ независимо выбирают из СН и Ν, где по меньшей мере один из Х₁ или Х₂ представляет собой Ν;

Κι необязательно является замещенным и его выбирают из карбоциклического, гетероциклического и ароматического кольца;

К₂ выбирают из С1_-6-алкила, галоЮ-з-алкила и С1-₃-алкоксигруппы и К₃ является Н или необязательным заместителем.

В предпочтительном варианте осуществления К₂ представляет собой С1_-3-алкил или СР₃, при этом метил является особенно предпочтительным.

- 2 024375

В еще одном предпочтительном варианте осуществления Х₃ представляет собой N. В особенно предпочтительном варианте осуществления XI представляет собой Ν, а X2 представляет собой СН. В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления X! представляет собой Ν, и X2 представляет собой N.

В другом предпочтительном варианте осуществления Κ₃ представляет собой Н.

Во втором аспекте изобретения описывается способ получения соединений формулы (I), их рацематов, изомеров и/или солей, включающий стадию взаимодействия соединения формулы II с соединением формулы III

при условиях ацилирования, где Х₃, Х₂, Κι, Κ₂ и Κ₃ имеют значения, как определено в формуле (I).

Соединения формулы (I) представляют собой Κδν-противовирусные средства и пригодны для лечения Κδν-инфекций. Соответственно, соединения по изобретению также можно использовать при лечении Κδν-болезней, таких как бронхиолит или пневмония, или для уменьшения обострения основных или фоновых (уже существующих) респираторных заболеваний, при которых Κδν-инфекция является причиной указанного обострения. Основные или фоновые респираторные заболевания или состояния могут включать астму, хроническую обструктивную болезнь легких (СОРЭ) и иммуносупрессию, например иммуносупрессию, которую испытывают реципиенты трансплантата косного мозга.

В третьем аспекте изобретения описывается Κδν-противовирусное средство, содержащее соединение формулы (I), его рацематы, изомеры и/или соли.

Также описывается применение соединения формулы (I), его рацематов, изомеров и/или солей в качестве Κδν-противовирусного средства.

Кроме того, описывается соединение формулы (I), его рацематы, изомеры и/или соли, предназначенные для использования в качестве Κδν-противовирусного средства.

Соединение формулы (I), его рацематы, изомеры и/или соли также могут вводиться в форме фармацевтической композиции в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

В четвертом аспекте изобретения описывается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), его рацематы, изомеры и/или соли и фармацевтически приемлемый носитель.

В одном варианте осуществления противовирусное средство или композиция также содержит одно или несколько других Κδν-противовирусных средств.

В пятом аспекте изобретения описывается способ лечения Κδν-инфекции, включающий стадию введения соединения формулы (I), его рацематов, изомеров и/или солей, противовирусного средства или фармацевтической композиции на их основе, субъекту, нуждающемуся в этом.

В шестом аспекте изобретения описывается способ лечения Κδν-заболевания, включающий стадию введения соединения формулы (I), его рацематов, изомеров и/или солей, противовирусного средства или фармацевтической композиции на их основе, субъекту, нуждающемуся в этом. Также описывается способ уменьшения обострения основного или фонового респираторного заболевания, при котором Κδν-инфекция является причиной указанного обострения, включающий стадию введения соединения формулы (I), его рацематов, изомеров и/или солей, противовирусного средства или фармацевтической композиции на их основе, субъекту, нуждающемуся в этом.

Кроме того, описывается применение соединения формулы (I), его рацематов, изомеров и/или солей, противовирусного средства или фармацевтической композиции на их основе, в производстве медикамента для лечения Κδν-инфекции или Κδν-заболевания или уменьшения обострения основного или фонового респираторного заболевания, при котором Κδν-инфекция является причиной указанного обострения.

Дополнительно описывается применение соединения формулы (I), его рацематов, изомеров и/или солей, противовирусного средства или фармацевтической композиции на их основе, для лечения Κδν-инфекции или Κδν-заболевания или уменьшения обострения основного или фонового респираторного заболевания, при котором Κδν-инфекция является причиной указанного обострения.

- 3 024375

Кроме того, дополнительно описывается соединение формулы (I), его рацематы, изомеры и/или соли, противовирусное средство или фармацевтическая композиция на их основе, предназначенные для применения при лечении Κδν-инфекции или Κδν-заболевания или уменьшения обострения основного или фонового респираторного заболевания, при котором Κδν-инфекция является причиной указанного обострения.

Подробное описание

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), его рацематам, изомерам и/или солям, которые являются Κδν-противовирусными средствами и могут быть использованы для лечения Κδν-инфекций или Κδν-болезней или уменьшения обострения основного или фонового респираторного заболевания, при котором Κδν-инфекция является причиной указанного обострения.

Не желая связывать себя какой-либо теорией, авторы изобретения полагают, что комбинация 3-замещенного изоксазол-4-ила и ядра гетероароматического кольца предоставляет новый класс сильных Κδν-противовирусных средств, обладающих привлекательными свойствами. Полагают, что положение азот(ов) в конденсированном ядре гетероароматического кольца также влияет на свойства соединения.

Соединения.

В одном варианте осуществления изобретения описывается соединение формулы (I), его рацематы, изомеры и/или соли

где Χι и Х₂ независимо выбирают из СН и Ν, где по меньшей мере один из Χι или Х₂ представляет собой Ν;

К! является необязательно замещенным и его выбирают из 3-10-членного карбоциклического кольца, такого как 3-7-членное циклоалкильное или 9-10-членное конденсированное бициклическое карбоциклическое кольцо; 5-6-членного моноциклического гетероциклила; 9-10-членного конденсированного бициклического гетероциклила; и 6-членного ароматического кольца;

К₂ выбирают из С_1-3-алкила, гало-С_1-3-алкила и С_1-3-алкоксигруппы и

К₃ является Н или необязательным заместителем.

В еще одном варианте осуществления изобретения описывается соединение формулы (I), его рацематы, изомеры и/или соли, где К₁ необязательно является замещенным и выбран из С₆-циклоалкила, фенила, 5-6-членного гетероциклила и 9-членного конденсированного бициклического гетероциклила. 6-членные кольца, такие как С₆-циклоалкил, 6-членный гетероциклил и фенил, являются особенно предпочтительными в сочетании с ароматическими кольцами, такими как фенил, а 6-членный гетероциклил является еще более предпочтительным. Примеры К₁ включают фенил, пиперидинил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тетрагидропиранил, циклогексил, циклогексанон, циклопентил, бензимидазолил, дигидробензофурил, тианил, тианил оксид, тианил диоксид, бензодиазолил, индолил, пиперидинонил и индолинил. Особенно предпочтительным является фенил.

В одном варианте осуществления К₁ замещается одним, двумя или тремя необязательными заместителями. В другом варианте осуществления К₁ является двузамещенным. В особенно предпочтительном варианте осуществления К₁ является однозамещенным.

В одном варианте осуществления, когда К₁ является 6-членным кольцом и необязательно является однозамещенным или двузамещенным, тогда К₁ предпочтительно может быть пара- и/или метазамещенным, более предпочтительно пара-замещенным.

В другом варианте осуществления, когда К₁ необязательно замещается фенилом, К₁ предпочтительно может быть пара- и/или мета-замещенным, более предпочтительно пара-замещенным. В особенно предпочтительном варианте осуществления К₁ представляет собой пара-замещенный фенил.

В частности, предпочтительные заместители К₁ включают в себя галогены, такие как Р или С1; С_1-4-алкил, такой как метил; С_1-4-алкокси, такой как ОСН₃ или СН₂ОСН₃; ОН; гало-С_1-4-алкил, такой как СР₃ или СНР₂; С_1-4-алкил-ОН, такой как СН₂ОН, 5-6-членный гетероциклил, содержащий азот и/или кислород, такой как морфолинил, пиперизинил или пирролидинил; ^С_1-4-алкил)₂, такой как -Ν(ί'Ή₃)₂; -О-(СН₂)_1-4ОН, такой как -ОСН₂СН₂ОН; и -О-(СН₂)_1-4ОС_1-4-алкил, такой как -ОСН₂СН₂ОСН₃. Еще более предпочтительные заместители в К₁ включают С_1-3-алкил, С_1-3-алкокси, гало-С_1-3-алкил и гало, при этом метил, метоксигруппа, СР₃, С1 и Р являются особенно предпочтительными, а С1 и Р являются наиболее предпочтительными.

- 4 024375

В другом варианте осуществления изобретения описывается соединение формулы (1а), его рацематы, изомеры и/или соли

где Х₂, Κι и К₂ являются такими, как определено для формулы (I). В другом варианте осуществления изобретения описывается соединение формулы (1Ъ), его рацематы, изомеры и/или соли

где Х₂ и К₂ являются такими, как определено для формулы (I), т представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 или 3, и Кд является необязательным заместителем. В одном варианте осуществления формулы (1Ъ) Х₂ представляет собой СН. В еще одном варианте осуществления формулы (1Ъ) Х₂ представляет собой N.

Предпочтительно т равно 1 или 2, более предпочтительно 1, а необязательные заместители являются такими, как описано ранее для К₁. С_1-3-алкил, гало-С_1-3-алкил, гало или С_1-3-алкокси являются особенно предпочтительными группами К₄, при этом метил, метоксигруппа, СР₃ и гало являются особенно предпочтительными, а С1 и Р являются наиболее предпочтительными.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения описывается соединение формулы (1с), его рацематы, изомеры и/или соли

где Х₂ является таким, как определено для формулы (I), и Кд является необязательным заместителем, как определено ранее. В одном варианте осуществления формулы (1с) Х₂ представляет собой СН, а К₄ выбирают из С_1-3-алкила, гало-С_1-3-алкила, гало или С_1-3-алкоксигруппы, более предпочтительно метила, метоксигруппы, СР₃ и галогена, при этом С1 и Р являются особенно предпочтительными. В другом варианте осуществления формулы (1с) Х₂ представляет собой Ν, а К₄ выбирают из С_1-3-алкила, гало-С_1-3-алкила, галогена или С_1-3-алкоксигруппы, более предпочтительно метила, метоксигруппы, СР₃ и галогена, при этом С1 и Р являются особенно предпочтительными.

- 5 024375

В другом варианте осуществления изобретения описывается соединение или его рацематы, отдельные энантиомеры, смеси энантиомеров в любом соотношении и/или их соли, выбранные из группы, состоящей из:

(1) 5а-(4-хлорфенил)-6-[(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-5а,6,7,8тетрагидроимидазо[1',2': 1,6]пиридо[3,4-Ь]пиразин- 10(5Н)-она;

(2) 10а-(4-хлорфенил)-1-[(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-2,3,10,10атетрагидроимидазо[2,1 -β] [ 1,7] нафтиридин-5( 1 Н)-она;

(3) 10а-(4-метоксифенил)-1 -[(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-2,3,10,10атетрагвдроимидазо[2,1-£][1,7]нафтиридин-5(1Н)-она;

(4) 10а-(4-фторфенил)-1 -[(3 -метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-2,3, 10,10атетрагидроимидазо[2,1-§][1,7]нафтиридин-5(1Н)-она;

(5) 5а-(4-фторфенил)-6-[(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-5а,6,7,8тетрагидроимидазо[1 ’,2’: 1,6]пиридо[3,4-Ь]пиразин-10(5Н)-ояа;

(6) 10а-(4-фтор-3-метилфенил)-1 -[(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-2,3,10,10атетрагидроимидазо[2,1-§][1,7]нафтиридин-5(1Н)-она;

(7) 10а-(3,4-дифторфенил)-1-[(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-2,3,10,10атетрагидроимидазо[2,1-г][ 1,7]нафтиридин-5(1 Н)-она;

(8) 5а-(3,4-дифторфенил)-6-[(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-5а,6,7,8тетрагидроимидазо[ Г,2': 1,6]пиридо[3,4-Ъ]пиразин- 10(5Н)-она;

(9) 5а-(4-фтор-3-метилфенил)-6-[(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-5а,6,7,8тетрагидроимидазо[Г,2':1,6]пиридо[3,4-Ь]пиразин-10(5Н)-она;

(10) 10а-(2-хлорфенил)-1 -[(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-2,3,10,10атетрагидроимвдазо[2,1 -§] [ 1,7]нафтиридин-5( 1 Н)-она;

(11) 1 Оа-циклогексил-1 -[(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-2,3,10,10атетрагидроимидазо[2,1 -§][1,7]нафтирвдин-5(1 Н)-она;

(12) 10а-(4,4-дифторциклогекеил)-1-[(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-2,3,10,10атетрагидроимидазо[2,1 -§][1,7]нафтиридин-5(1 Н)-она;

(13) 10а-(4-хлорфенил)-1-{[3-(трифторметил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-2,3,10,10атетрагидроимидазо[2,1 -§][ 1,7]нафгиридин-5( 1 Н)-она; и (14) 10а-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-1-[(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]2,3,10,10а-тетрагидроимидазо[2,1-ё][1,7]нафтиридин-5(1Н)-она.

Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что соединение, имеющее хиральный центр, может существовать в виде рацемата, отдельного энантиомера или смеси энантиомеров в любом их соотношении.

Соответственно, в еще одном варианте осуществления изобретения описывается соединение формулы (I) (или его соли) в виде отдельного энантиомера или смеси энантиомеров в любом их соотношении. Более предпочтительно соединение формулы (I) находится в форме отдельного энантиомера формулы (Ι-ϊ) или его солей

где Χι, Х₂, К1, К₂ и К₃ являются такими, как определено для формулы (I). В следующем варианте осуществления изобретения описывается соединение формулы (Ια-ί) или его соли:

- 6 024375 где Х₂, Κι и К₂ являются такими, как определено для формулы (I). В следующем варианте осуществления изобретения описывается соединение формулы ОЬ-ί) или его соли:

где Х₂ и К₂ являются такими, как определено для формулы (I), а т и Кд являются такими, как определено для формулы (1Ь). Си-алкил. гало-С_1-3-алкил, гало или С_1-3-алкокси являются особенно предпочтительными группами К₄, при этом метил, метоксигруппа, СР₃ и галоген являются еще более предпочтительными, а С1 и Р являются наиболее предпочтительными. В одном варианте осуществления формулы (1Ь-1) Х₂ представляет собой СН. В еще одном варианте осуществления формулы (1Ь-1) Х₂ представляет собой N.

В другом дополнительном варианте осуществления изобретения описывается соединение формулы (1с-1) или его соли

(Ιο-ί) где Х₂ является таким, как определено для формулы (I), а К₄ является необязательным заместителем, как определено ранее. В одном варианте осуществления формулы (1с-1) Х₂ представляет собой СН, а К₄ выбирают из С1_-3-алкила, гало-С1_-3-алкила, гало или С_1-3-алкоксигруппы, более предпочтительно метила, метоксигруппы, СРз и галогена, при этом С1 и Р являются особенно предпочтительными. В другом варианте осуществления формулы (1с-1) Х₂ представляет собой Ν, а Кд выбирают из С_1-3-алкила, гало-С1-3-алкила, гало или С1-3-алкоксигруппы, более предпочтительно метила, метоксигруппы, СР3 и галогена, при этом С1 и Р являются особенно предпочтительными.

В следующем варианте осуществления изобретения описывается соединение формулы (I) в форме отдельного энантиомера или его соли, выбранные из группы, состоящей из:

(1А) (5аЗ)-5а-(4-хлорфенил)-6-[(3-метил-],2-оксазол-4-ил)карбонил]-5а,6,7,8те1рагидроимидазо[Г,2^,:1,6]пиридо[3,4-Ь]пиразин-10(5Н)-она;

(2 А) (10а5)-10а-(4-хлорфенил)-1 -[(3-мегил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-2,3,10,10атетрагидроимидазо[2,1-§][1,7]нафтиридин-5(1Н)-она;

(4 А) (10а8)-10а-(4-фторфенил)-1 -[(3-мегил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-2,3,10,10атетрагидроимидазо[2,1-§][1,7]нафтиридин-5(1Н)-она (5А) (5а8)-5а-(4-фторфенил)-6-[(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-5а,6,7,8тетрагидроимидазоЦ'Д'ЖбЦирщкфЗ^-ЭДпиразин-ЮОНрона; и (6А) (10а5)-10а-(4-фтор-3-метилфенил)-1-[(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]2,3,10,10а-тетрагидроимидазо[2,1-β][1,7]нафтиридин-5(1Н)-она.

В настоящем документе термин изоксазол означает 1,2-оксазол.

В настоящем документе термин С_1-6-алкил или С_1-3-алкил включает необязательно замещенные углеводородные группы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 или от 1 до 3 атомов углерода, и включает группы формулы -С_хН_2х+1, где х является целым числом от 1 до 6. Примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, неопентил, гексил и т.д. Если из контекста не следует иное, термин С_1-6-алкил включает также алкильные группы, содержащие на один атом водорода меньше, в результате чего группа присоединяется двумя положениями. Такие группы также называются С_1-6-алкиленовые группы.

В настоящем документе термин С_1-6-алкокси или С_1-4-алкокси, или С_1-3-алкокси относится к группе -ОС_хН_2х+₁, где х представляет собой целое число от 1 до 6 или от 1 до 4, или от 1 до 3. Примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентоксигруппу и т.д. Атом кислорода может располагаться в углеводородной цепи, и не обязательно должен связывать данную группу с остальной частью соединения.

В настоящем документе термин гало-С_1-6-алкил или гало-С_1-4-алкил, или гало-С_1-3-алкил относится к С_1-6-алкилу или С_1-4-алкилу, или С_1-3-алкилу, замещенному одним или несколькими галогенами,

- 7 024375 например такими, как СНР₂ и СР₃.

Термин С₂_б-алкенил относится к необязательно замещенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей по меньшей мере одну двойную связь Е или Ζ-стереоконфигурации, где это уместно, и от 2 до 6 атомов углерода. Примеры включают винил, 1-пропенил, 1-й 2-бутенил, 2-метил2-пропенил, гексенил, бутадиенил, гексадиенил, гексатриенил и т.д. Если из контекста не следует иное, термин С_1-6-алкенил включает также алкенильные группы, содержащие на один атом водорода меньше, так что группа присоединяется двумя положениями. Такие группы также называются С_2-6-алкениленовые группы.

Термин С2-6-алкинил относится к необязательно замещенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей по меньшей мере одну тройную связь и от 2 до 6 атомов углерода. Примеры включают этинил, 1-пропинил, 1- и 2-бутинил, 2-метил-2-пропинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил и т.д. Если контекст не требует иного, термин С2-6-алкинил также включает алкинильные группы, содержащие на один атом водорода меньше, так что группа присоединяется через два положения. Такие группы также называются С_2-6-алкиниленовые группы.

В настоящем документе термин карбоциклическая включает циклоалкильные и конденсированные циклоалкильные группы. Примеры включают 3-10-членные карбоциклические кольца, такие как 3-8членные циклоалкильные или 9-10-членные конденсированные бициклические карбоциклические кольца.

Термин циклоалкил относится к неароматическим циклическим углеводородным группам, которые могут иметь от 3 до 8 атомов углерода, включая циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктил и т.д. Следует понимать, что циклоалкильные группы могут быть насыщенными, такими как циклогексил, или ненасыщенными, такими как циклогексенил. Также должно быть понятно, что циклоалкильные группы включают циклокетоны, такие как циклопентанон, циклогексанон или циклогептанон.

Термин конденсированная циклоалкильная относится к двум циклоалкильным группам, которые соединены вместе с образованием 9-10-членного, конденсированного, бициклического карбоциклического кольца. Примеры включают декалин и гексагидроиндан.

Термин ароматическое кольцо или арил относится к любой группе, содержащей карбоциклическое (негетероциклическое) ароматическое кольцо или ароматический гетероциклил и может быть моно-, би- или трициклической системой колец. Ароматическое кольцо или система колец в большинстве случаев состоит из 6-10 атомов углерода. Такие группы могут содержать конденсированные системы колец (такие как нафтил, тетрагидронафтил, флуоренил, инденил, азуленил, антраценил и т.п.), соединенные системы колец (такие как бифенильные группы) и могут быть замещенными или незамещенными.

Примеры карбоциклических ароматических групп включают арильные группы, такие как фенил, бифенил, нафтил и тетрагидронафтил.

Термин гетероциклильный или гетероциклический включает ароматические гетероциклилы и неароматические гетероциклилы.

Термин ароматический гетероциклил может использоваться взаимозаменяемо с термином гетероароматический или термином гетероарил. Термин ароматический гетероциклил также включает псевдоароматические гетероциклилы. Термин псевдоароматическая относится к системе колец, не являющейся строго ароматической, но которая стабилизируется посредством делокализации электронов и ведет себя подобно ароматическим кольцам. Гетероатомы в ароматических гетероциклильных группах могут быть выбраны из Ν, δ и О. Такие группы могут быть замещенными или незамещенными.

Ароматические гетероциклильные группы могут быть 5-членными или 6-членными моноциклическими ароматическими системами колец, такими как 5-членные ароматические гетероциклилы, содержащие кислород и/или азот или 6-членные ароматические гетероциклилы, содержащие 1 или 2 атомов азота.

Примеры 5-членных моноциклических ароматических систем колец включают фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил (включая 1,2,3 и 1,2,4 оксадиазолилы), тиазолил, изоксазолил, фуразонил, изотиазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил (включая 1,2,3, 1,2,4 и 1,3,4 триазолилы), тетразолил, тиадиазолил (включая 1,2,3 и 1,3,4 тиадиазолилы) и т.д. Примеры 6-членных моноциклических ароматических систем колец включают пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил и т.д. Примеры 6-членных ароматических гетероциклилов, содержащих 1 атом азота включают пиридил. Примеры 6-членных ароматических гетероциклилов, содержащих 2 атома азота включают пиразинил.

Ароматические гетероциклильные группы также могут быть бициклическими или полициклическими гетероароматическими системами колец, такими как конденсированные системы колец (включая пурин, птеридинил, нафтиридинил, 1Н тиено[2,3-с]пиразолил, тиено[2,3-Ь]фурил и т.п.) или соединенные системы колец (такие как олиготиофен, полипиррол и т.д.). Конденсированные системы колец также могут включать ароматические 5-членные или 6-членные гетероциклилы. конденсированные с карбоциклическими ароматическими кольцами, такими как фенил, нафтил, инденил, азуленил, флюоренил,

- 8 024375 антраценил и т.п., такими как 5-членные ароматические гетероциклилы, содержащие азот, конденсированные с фенильными кольцами, 5-членные ароматические гетероциклилы, содержащие 1 или 2 атомов азота, конденсированные с фенильным кольцом.

Примеры ароматических гетероциклилов, конденсированных с карбоциклическими ароматическими кольцами, включают бензотиофенил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензимидазолил, индазолил, бензоксазолил, бензизооксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензимидазолил, индазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, бензотриазинил, фталазинил, карболинил и т.д. Примеры 5-членных ароматических гетероциклилов, содержащих 1 атом азота, конденсированных с фенильным кольцом, включают индолил. Примеры 5-членных ароматических гетероциклилов, содержащих 2 атома азота, конденсированных с фенильным кольцом, включают бензимидазолил.

Следует понимать, что подходящие производные ароматических гетероциклилов, содержащих азот, включают их Ν-оксиды.

Термин неароматический гетероциклил включает необязательно замещенные насыщенные и ненасыщенные кольца, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и 8. Неароматические гетероциклилы могут быть 5-членными, 6-членными или 7-членными моноциклическими кольцами, такими как 5-членные неароматические гетероциклилы, содержащие азот и/или кислород, 5-членные неароматические гетероциклилы, содержащие 1 атом азота, 6-членные гетероциклилы, содержащие кислород, азот и/или серу, 6-членные гетероциклилы, содержащие 1 атом кислорода, серы или азота, 6-членные гетероциклилы, содержащие 2 атома азот, и 6-членные гетероциклилы, содержащие 1 азот и 1 кислород.

Примеры 5-членных неароматических гетероциклильных колец включают 2Н-пирролил, 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротофенил, пиразолинил, 2-пиразолинил, 3-пиразолинил, пиразолидинил, 2-пиразолидинил, 3-пиразолидинил, имидазолидинил, 3-диоксаланил, тиазолидинил, изоксазолидинил, 2-имидазолидинил и т.п. Примеры 5-членных неароматических гетероциклилов, содержащих 1 атом азота включают пирролидинил.

Примеры 6-членных неароматических гетероциклилов включают пиперидинил, пиперидинонил, пиранил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, 2Н пиранил, 4Н пиранил, тианил, тианил оксид, тианил диоксид, пиперазинил, диозанил, 1,4-диоксинил, 1,4-дитианил, 1,3,5-триозаланил, 1,3,5-тритианил, 1,4-морфолинил, тиоморфолинил, 1,4-оксатианил, триазинил, 1,4-тиазинил и т.п. Примеры 6-членных гетероциклилов, содержащих 1 атом кислорода, включают тетрагидропиранил. Примеры 6-членных гетероциклилов, содержащих 1 атом серы, включают тианил, тианил оксид и тианил диоксид. Примеры

6- членных гетероциклилов, содержащих 1 атом азота, включают пиперидинил и пиперидинонил. Примеры 6-членных гетероциклилов, содержащих 2 атома азота, включают пиперазинил. Примеры 6-членных гетероциклилов, содержащих 1 азот и 1 кислород, включают морфолинил.

Примеры 7-членных неароматических гетероциклилов включают азепанил, оксепанил, тиепанил и

т.п.

Неароматические гетероциклильные кольца также могут быть бициклическими гетероциклильными кольцами, такими как соединенные системы колец (например, уридинил и т.д.) или конденсированные системы колец. Конденсированные системы колец включают неароматические 5-членные, 6-членные или

7- членные гетероциклилы, конденсированные с карбоциклическими ароматическими кольцами, такими как фенил, нафтил, инденил, азуленил, флуоренил, антраценил и т.п., такие как 5-членные неароматические гетероциклилы, содержащие кислород и/или азот, конденсированные с фенильными кольцами, такие как 5-членные неароматические гетероциклилы, содержащие один кислород или азот, конденсированные с фенильными кольцами и 5-членными неароматическими гетероциклилами, содержащими два атома кислорода.

Примеры неароматических 5-членных, 6-членных или 7-членных гетероциклилов, конденсированных с карбоциклическими ароматическими кольцами, включают индолинил, бензодиазепинил, бензазепинил, дигидробензофуранил, бензодиоксолил и т.п. Примеры 5-членных неароматических гетероциклилов, содержащих один атом кислорода или азота, соединенный с фенильными кольцами, включают дигидробензофуранил и индолинил. Примеры 5-членных неароматических гетероциклилов, содержащих два атома кислорода, соединенных с фенильными кольцами, включают бензодиоксолил.

Если явно не указано иное, термин необязательно замещенный или необязательный заместитель, использованный в описании, относится к группе, которая может быть или может не быть дополнительно замещенной одной или более группами, выбранными из С1_-6-алкила, С1_-6-алкенила, С1_-6-алкинила, арила, альдегида, галогена, гало-С1_-6-алкила, гало-С1_-6-алкенила, гало-С1_-6-алкинила, галоарила, гидроксигруппы, С1-6-алкилгидроксигруппы, С1-6-алкоксигруппы, -ОС1-6-алкилгидроксигруппы,

-ОС1_-6-алкил-С1_-6-алкокси, С1_-6-алкенилокси, арилокси, бензилокси, гало-С1_-6-алкокси, гало-С1-6-алкенилокси, галоариолокси, нитрогруппы, нитро-С1-6-алкила, нитро-С1-6-алкенила, нитро-С_1-6-алкинила, нитроарила, нитрогетероциклила, аминогруппы, С_1-6-алкиламиногруппы, С_1-6-диалкиламино, С_1-6-алкениламино, С_1-6-алкиниламино, ариламино, диариламино, бензиламино, ди- 9 024375 бензиламиногруппы, ацила, С_1-6-алкенилацила, С_1-6-алкинилацила, арилацила, ациламиногруппы, диациламино, ацилокси, алкилсульфонилокси, арилсульфенилоксигруппы, гетероциклила, гетероциклоксигруппы, гетероцикламиногруппы, галогетероциклила, алкилсульфенила, арилсульфенила, карбоалкоксигруппы, карбоарилокси, меркапто, С_1-6-алкилтио, бензилтио, ацилтиогруппы, фосфор-содержащих групп и т.п.

Соединения по изобретению также можно получать в виде фармацевтически приемлемых солей. Следует понимать, что фармацевтически неприемлемые соли также попадают в рамки настоящего изобретения, так как они находят применение в качестве промежуточных соединений при получении фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли включают соли фармацевтически приемлемых катионов, таких как натрий, калий, литий, кальций, магний, аммоний, алкиламмоний и т.п.; соли присоединения кислоты фармацевтически приемлемых неорганических кислот, таких как хлористоводородная, ортофосфорная, серная, фосфорная, азотная, угольная, борная, сульфаминовая, бромистоводородная кислот и т.п.; и соли фармацевтически приемлемых органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, масляная, винная, малеиновая, гидроксималеиновая, фумаровая, лимонная, молочная, слизевая, глюконовая, бензойная, янтарная, щавелевая, фенилуксусная, метансульфоновая, тригалометансульфоновая, толуолсульфоновая, бензолсульфоновая, изэтиновая, салициловая, сульфаниловая, аспарагиновая, глутаминовая, эдетовая, стеариновая, пальмитиновая, олеиновая, лауриновая, пантотеновая, дубильная, аскорбиновая, валериановая, оротовая кислота и т.п. Соли аминогрупп также могут содержать четвертичные аммониевые соли, в которых атом азота амино-группы несет подходящую органическую группу, такую как алкильный, алкенильный, алкинильный, аралкильный фрагмент и т.д.

Соли могут быть получены с помощью обычных способов, например путем взаимодействия свободного основания соединения с 1 или более экв. соответствующей кислоты.

Следует понимать, что ссылка на фармацевтически приемлемую соль включает также их формы с добавлением растворителя или их кристаллические формы, в частности сольваты и полиморфы. Сольваты содержат или стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя и могут образовываться во время процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, спирты, например метанол, этанол или изопропиловый спирт, ΌΜ30, ацетонитрил, диметилформамид (ΌΜΡ) и т.п., при этом сольват составляет часть кристаллической решетки или путем нековалентного связывания, или заняв вакансию (дыру) в кристаллической решетке. Гидраты образуются в том случае, когда растворителем является вода; алкоголяты образуются, когда растворителем является спирт. Сольваты соединений изобретения могут быть получены или образованы в ходе описанных здесь процессов.

Должно быть понятно, что соединения формулы (I) имеют хиральный центр и, следовательно, могут существовать в виде рацемата или К- или δ-энантиомера. Поэтому соединения могут использоваться в виде очищенного энантиомера или диастереомера, или в виде их смеси в любом соотношении. В одном варианте осуществления изобретения описывается соединение формулы (I), как определено в описании, в индивидуальной стереоизомерной форме. Изомеры можно разделить обычным способом с помощью хроматографических методов или с помощью разделяющего агента. В альтернативном варианте отдельные изомеры можно получать с помощью асимметрического синтеза с использованием хиральных промежуточных соединений. В тех случаях, когда соединение имеет по меньшей мере одну углеродуглеродную двойную связь, оно может существовать в Ζ- и Е-формах, причем все изомерные формы соединений включаются в настоящее изобретение.

Данное изобретение также относится к пролекарствам соединений формулы (I).

Термин пролекарство используется в описании в широком смысле и включает те соединения, которые ίη νίνο превращаются в соединения формулы (I). Использование пролекарств оптимизирует доставку лекарственного средства к месту его действия. Соединения, имеющие свободные аминогруппы, амидогруппы, гидроксильные или карбоксильные кислотные группы могут быть превращены в пролекарства.

Фармацевтические композиции.

Изобретение также описывает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), его рацематы, изомеры и/или фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый носитель.

Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать (или может вводиться в комбинации с ними) одним или несколько других КЗУ-противовирусных средств, таких как виразол (Уиа/о1с®).

Термин композиция относится к составу, содержащему активный ингредиент в сочетании с обычными носителями и эксципиентами (вспомогательными веществами), а также с инкапсулирующими веществами в качестве носителя для получения капсулы, что приводит к получению капсулы, в которой активный ингредиент (с или без других носителей) заключен в инкапсулирующем носителе. Любой носитель должен быть фармацевтически приемлемым, что означает, что он является совместимым с другими ингредиентами композиции и не является вредным для субъекта. Композиции по настоящему изобретению могут содержать также и другие терапевтические средства, описанные выше, и могут быть созданы, например, путем использования обычных твердых или жидких разбавителей или растворите- 10 024375 лей, а также фармацевтических добавок соответствующего для желательного способа введения типа (например, эксципиентов, связывающих веществ, консервирующих веществ, стабилизирующих веществ, ароматизаторов и т.д.), в соответствии с методами, хорошо известными специалистам в области создания фармацевтических композиций (см., например, РепипдЮп: ТЬе 8аеисе и РтасЬсе о£ РЬатшасу, 21$1 Ей., 2005, ПрршсоЬ ХУПНатб & ΧνίΙΚίηκ).

Фармацевтическая композиция включает композиции, пригодные для перорального, ректального, назального, местного (включая защечное и подъязычное), вагинального или парентерального (включая внутримышечное, подкожное и внутривенное) введения или в форме, подходящей для введения путем ингаляции или вдувания.

Таким образом, соединения по изобретению в сочетании с обычным адъювантом, носителем или разбавителем, могут иметь форму фармацевтических композиций и их единичных доз, и в такой форме могут использоваться в виде твердых веществ, таких как таблетки или наполненные капсулы, или жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры, или капсул, наполненных тем же самым, предназначенных для перорального применения, могут иметь форму суппозиториев для ректального введения; или стерильных инъецируемых растворов для парентерального (включая подкожное) применения.

Такие фармацевтические композиции и их единичные дозы могут содержать обычные ингредиенты в обычных пропорциях, вместе с или без дополнительных активных соединений или компонентов, при этом такие стандартные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента в соответствии с предполагаемым ежедневным диапазоном доз, которые должны использоваться.

Фармацевтически приемлемые носители, предназначенные для приготовления фармацевтических композиций из соединений по настоящему изобретению, могут быть твердыми или жидкими. Твердые формы препаратов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и гранулы. Твердый носитель может быть одним или несколькими веществами, которые также могут действовать как разбавители, ароматизирующие вещества, солюбилизаторы, смазывающие вещества, суспендирующие вещества, связывающие вещества, консервирующие вещества, вещества для улучшения распадаемости таблеток или как инкапсулирующий материал.

Подходящие носители включают карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, легкоплавкий воск, масло какао и т.п. Термин препарат включает композицию активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, и включает капсулу, в которой активный компонент (с носителями или без носителей) окружен носителем, который таким образом находится в контакте с ним. Подобным образом включаются также облатки и пастилки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и пастилки могут использоваться в твердой форме, пригодной для перорального введения.

Жидкие формы препаратов включают растворы, суспензии и эмульсии, например водные или водно-пропиленгликолевые растворы. Например, жидкие препараты для парентеральной инъекции могут быть созданы в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля.

Стерильные жидкие формы включают стерильные растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры. Активный ингредиент может быть растворен или суспендирован в фармацевтически приемлемом носителе, таком как стерильная вода, стерильный органический растворитель или в смеси обоих.

Таким образом, композиции согласно настоящему изобретению могут быть предназначены для парентерального введения (например, с помощью инъекции, например болюсной инъекции или длительного вливания) и могут быть представлены в форме единичной дозы в ампулах, предварительно заполненных шприцах, в небольших контейнерах для инфузий или в многодозных контейнерах с добавлением консерванта. Данные композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных основах, и могут содержать комбинацию средств, таких как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. Альтернативно, активный ингредиент может иметь форму порошка, полученного асептическим выделением стерильного твердого вещества или путем лиофилизации из раствора, предназначенного для разбавления непосредственно перед использованием подходящим растворителем, например стерильной апирогенной водой.

Фармацевтические формы, подходящие для применения с помощью инъекций, включают стерильные инъецируемые растворы или дисперсии, а также стерильные порошки для незапланированного приготовления препарата с целью немедленного применения в виде стерильных инъецируемых растворов. Они должны быть стабильными в условиях производства и хранения, и их можно предохранять от окисления и загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии или грибы.

Растворитель или дисперсионная среда для инъецируемых растворов или дисперсий может содержать любой обычный растворитель или носитель для соединений, и может содержать, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), их подходящие смеси и растительные масла.

Фармацевтические формы, подходящие для применения в виде инъекций, могут доставляться любым подходящим путем, включая внутривенную, внутримышечную, внутримозговую, подоболочечную,

- 11 024375 эпидуральную инъекцию или инфузию.

Стерильные растворы для инъекций готовят путем введения активных соединений в необходимом количестве в соответствующий растворитель вместе с различными другими ингредиентами, такими как перечисленные выше, по необходимости, с последующей стерилизацией фильтрованием. Как правило, дисперсии получают путем введения того или иного стерилизованного активного ингредиента в стерильный носитель, содержащий основную дисперсионную среду и другие необходимые ингредиенты из перечисленных выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных растворов для инъекций предпочтительными способами приготовления являются вакуумная сушка или лиофильная сушка предварительно стерильно-профильтрованного раствора активного ингредиента, а также любых необходимых дополнительных ингредиентов.

В том случае, когда активные ингредиенты соответствующим образом защищены, их можно вводить перорально, например вместе с инертным разбавителем или с усвояемым съедобным носителем, или они могут быть заключены в желатиновую капсулу с мягкой или твердой оболочкой, или их можно спрессовать в таблетки, или их можно включить непосредственно в рацион питания. С целью терапевтического перорального введения активное соединение может включаться в состав вместе с вспомогательными веществами (эксципиентами) и использоваться в форме заглатываемых таблеток, защечных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и т.п.

Количество активного соединения в терапевтически пригодных композициях должно быть достаточным для получения соответствующей дозировки.

Таблетки, пастилки, пилюли, капсулы и т.п. также могут содержать компоненты, перечисленные ранее: связующее вещество, такое как гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; эксципиенты, такие как дикальция фосфат; вещество для улучшения распадаемости таблеток, такое как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и т.п.; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; и подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин; или вкусовое вещество, такое как масло мяты перечной, масло грушанки или вещество, придающее вкус вишни. Когда стандартной лекарственной формой является капсула, она может в дополнение к веществам вышеперечисленного типа содержать жидкий носитель.

Различные другие материалы могут присутствовать в качестве покрытий или иных модификаторов физической формы единичной дозы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или и тем, и другим. Сироп или эликсир может содержать активное соединение, сахарозу в качестве подсластителя, метил и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, например вещество, придающее вкус вишни или апельсина. Разумеется, любой материал, использованный в приготовлении стандартной лекарственной формы, должен быть фармацевтически чистым и по существу нетоксичным в используемых количествах. В дополнение к этому активное соединение(я) может быть включено в состав препаратов и композиций с замедленным высвобождением, включая такие, которые дают возможность специфической доставки соединения(ий) в конкретные участки кишечника.

Водные растворы, пригодные для перорального применения, можно получать путем растворения активного компонента в воде и добавления, при необходимости, подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизирующих и сгущающих веществ. Водные суспензии, пригодные для перорального применения, можно получать путем диспергирования мелкодисперсного активного компонента в воде вместе с вязким веществом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза или другие хорошо известные суспендирующие вещества.

Фармацевтически приемлемые носители и/или разбавители включают все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические и задерживающие всасывание средства и т.п.

Кроме того, включаются также твердые формы препаратов, предназначенные для превращения непосредственно перед применением в жидкую форму для перорального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать, в дополнение к активному компоненту, красители, ароматизаторы, стабилизирующие вещества, буферы, искусственные и натуральные подсластители, диспергирующие вещества, загустители, солюбилизирующие вещества и т.п.

Композиции, подходящие для местного применения во рту, включают леденцы, содержащие активное средство в ароматной основе, обычно сахарозе и аравийской или трагакантовой камеди; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и полоскания для рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.

Растворы или суспензии применяются непосредственно в носовой полости с помощью обычных средств, например капельниц, пипеток или спреев. Композиции могут находиться в отдельной или многодозовой форме. В случае использования капельницы или пипетки пациенту вводится соответствующий, заранее определенный, объем раствора или суспензии.

Например, в случае использования спрея введение осуществляется с помощью дозирующего распылительного насоса. Для улучшения назальной доставки и задержки соединения согласно изобретению

- 12 024375 могут быть инкапсулированы в циклодекстринах или заключены в состав с другими веществами, которые могут усилить доставку и задержку в слизистой оболочке носа.

Введение в дыхательные пути может осуществляться с помощью аэрозольной композиции, в которой активный ингредиент находится в герметичной упаковке с подходящим пропеллентом, таким как гидрофторуглерод (НРС), например гидрофторалканы (ИРЛ), диоксид углерода или другим подходящим газом.

Кроме того, аэрозоль может содержать поверхностно-активное вещество, например лецитин. Дозу лекарственного средства можно контролировать, снабдив устройство дозирующим клапаном.

В альтернативном варианте активные ингредиенты могут находиться в форме сухого порошка, например порошкообразной смеси соединения с подходящей порошкообразной основой, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметил целлюлоза и поливинилпирролидон (РУР). Удобно, когда порошкообразный носитель образует гель в носовой полости. Порошкообразная композиция может быть представлена в виде стандартной лекарственной формы, например в капсулах или картриджах, например из желатина, или в блистерных упаковках, порошок из которых может вводиться с помощью ингалятора.

В композициях, предназначенных для введения в дыхательные пути, включая интраназальные композиции, соединение, как правило, будет иметь небольшой размер частиц, например порядка 5-10 мкм или меньше. Частицы такого размера можно получить известными в данной области техники способами, например с помощью микронизации.

При необходимости могут использоваться композиции, приспособленные для замедленного высвобождения активного ингредиента.

Фармацевтические препараты предпочтительно представляют собой стандартные лекарственные формы. В такой форме препарат подразделяется на единичные дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, упаковку, содержащую отдельные (дискретные) количества препарата, такую как упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Кроме того, стандартная лекарственная форма может представлять собой собственно капсулу, таблетку, облатку или пастилку, или она может представлять собой подходящее количество любого из перечисленного в упакованной форме.

Особенно удобно создавать парентеральные композиции в стандартной лекарственной форме для удобства введения и равномерного дозирования. Стандартная лекарственная форма в настоящем документе относится к физически дискретным единичным дозам, пригодным для использования в качестве однократных дозировок для субъектов, нуждающихся в лечении; каждая единичная доза содержит заранее определенное количество активного вещества (для получения желательного терапевтического эффекта) в комбинации с необходимым фармацевтическим носителем. Параметры новых единичных доз по изобретению диктуются и непосредственно зависят от (а) характерных особенностей активного вещества и конкретного терапевтического эффекта, который необходимо получить, и (Ь) ограничений, характерных в данной области для приготовления такого активного вещества для лечения вирусной инфекции у живых субъектов, находящихся в болезненном состоянии, при котором физическое здоровье нарушено, как подробно раскрыто в настоящем документе.

Настоящее изобретение также включает соединения в отсутствие носителя, когда соединения представляют собой единичную дозу.

Жидкости или порошки для интраназального введения, таблетки или капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения являются предпочтительными композициями.

Способы лечения.

Соединения формулы (I) демонстрируют эффективность в субмолярных концентрациях как ингибиторы К8У и, следовательно, в настоящем изобретении описывается способ лечения К8У-инфекции. Соответственно, считается, что соединения формулы (I) являются пригодными для лечения К8У-болезни или уменьшения обострения основного или фонового респираторного заболевания, при котором К8У-инфекция является причиной указанного обострения. К8У-заболевание может включать бронхиолит или пневмонию. Основные или фоновые респираторные заболевания или состояния могут включать астму, хроническую обструктивную болезнь легких (СОРЭ) и иммуносупрессию, например иммуносупрессию, которую испытывают реципиенты трансплантата косного мозга.

Лечение может быть терапевтическим или профилактическим. Вообще, термин лечение означает воздействие на субъекта, ткань или клетку с целью получения желательного фармакологического или физиологического эффекта и включает: (а) ингибирование вирусной инфекции или К8У-заболевания, например остановку его развития или дальнейшего проявления; (Ь) ослабление действия вирусной инфекции или или К8У-заболевания, например ослабление симптомов вирусной инфекции или К8У-заболевания; (с) уменьшение частоты случаев возникновения вирусной инфекции или К8У-заболевания или (6) предотвращение появления инфекции или болезни у субъекта, ткани или клетки, предрасположенного в вирусной инфекции или имеющего повышенный риск развития вирусной инфекции или К8У-заболевания, но пока еще с неустановленным диагнозом, за счет защитного фармакологического и/или физиологического эффекта, для того, чтобы вирусная инфекция или К8У-заболевание не

- 13 024375 развилось или не проявилось у субъекта, ткани или клетки.

Термин субъект относится к любому животному, в частности млекопитающим, таким как люди, имеющим болезнь, которая требует лечения соединением формулы (I). В частности, предпочтительные лечебные группы включают подверженные риску популяции, такие как госпитализированные субъекты, пожилые субъекты, взрослые с высокой степенью риска и младенцы.

Следует понимать, что термин введение означает предоставление соединения или фармацевтической композиции изобретения субъекту, страдающему от или подверженного риску развития болезни или состояния, которое необходимо лечить или предотвратить.

Хотя настоящее изобретение описывается с отсылками на лечение Κδν-инфекций или заболеваний, или, конкретнее, Κδν-инфекций или заболеваний человека и животных, следует иметь в виду, что это изобретение может также использоваться и при лечении других вирусов подсемейства Риеитоушиае, более конкретнее родов Риеитоупик и Ме1ариеитоу1ги8.

Дозировки.

Термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения формулы (I), которое будет вызывать биологический или медицинский ответ субъекта, ткани или клетки, которого добивается исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист.

При предотвращении или лечении Κδν-инфекций или заболеваний подходящий уровень дозирования, как правило, составляет примерно от 0,01 до 500 мг на кг веса тела субъекта в день при введении в виде одной или множества доз. Внутри этого диапазона может быть выбрана любая дозировка, подходящая, например, для получения терапевтического эффекта и/или регулировки симптомов у субъекта, которого необходимо лечить.

Следует понимать, что конкретный уровень дозы и частота дозирования для каждого отдельного субъекта может варьироваться и будет зависеть от целого ряда факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия такого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диету, способ и время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств, тяжесть конкретного состояния и субъекта, подвергающегося лечению.

Методы.

Общий метод А.

Соединения формулы (I), их рацематы, изомеры и/или соли могут быть получены при взаимодействии соединения-предшественника формулы II с соединением формулы III при условиях ацилирования, где Х₁, Х₂, Κ₁, Κ₂ и Κ₃ имеют такие значения, как определено в формуле (I)

В общем, понятно, что рацемат соединения формулы (I) может быть получен, например, ацилированием соответствующего рацемата соединения-предшественника формулы (II). Кроме того, понятно, что изомеры, например стереоизомеры, в частности энантиомеры, соединений формулы (I) можно получить, например, ацилированием соответствующего изомера, стереоизомера или энантиомера соединенияпредшественника формулы (II). Стереоизомеры, в частности энантиомеры, соединений формулы (II) можно получить с помощью методов синтеза и/или разделения, описанных ниже.

Более конкретно, соединения по изобретению, как правило, можно получить с использованием Общего метода А, как указано далее на схеме.

- 14 024375

где К может представлять собой (но не ограничивается только этим) замещаемую группу, такую как О-алкил, О-арил, ЫСН₃ОСН₃, а XI, Х₂, К._ь К₂ и К₃ являются такими, как описано ранее.

Стадия 1. В общем случае, 1 экв. соответствующей кислоты, такой как 3-метилпиридин-2карбоновая кислота, обрабатывают 3-4 экв. соответствующего основания, такого как БОА или ΚΗΜΌδ, в подходящем органическом растворителе, таком как ТНР, при -78°С. Затем реакцию депротонирования перемешивают при -78°С в течение по меньшей мере 30 мин или при -78°С в течение по меньшей мере 30 мин с последующим перемешиванием при температуре от -10 до 0°С в течение по меньшей мере 30 мин. Затем добавляют 1-1,2 экв. подходящего электрофила при -78°С и позволяют реакции продолжаться при -78°С в течение по меньшей мере 15 мин. Далее реакцию или гасят при этой же температуре, или ей позволяют нагреться до температуры от -10°С до комнатной температуры в течение по меньшей мере 30 мин. Реакцию гасят водой и промывают подходящим органическим растворителем, таким как этилацетат, хлороформ или дихлорметан. Затем водный слой подкисляют НС1 (водн.), полученный осажденный продукт собирают фильтрованием и используют как есть в следующей стадии. Если осадок не образуется, водный слой экстрагируют подходящим органическим растворителем, таким как этилацетат, хлороформ или дихлорметан. Органические слои высушивают (Мд§О₄ или Ыа₂8О₄) и концентрируют под вакуумом. Остаток используют как есть в следующей стадии. Ссылка: I. Ер5/1а)п с1 а1. δνηΐΐι. Соттип. 1992,22(9), 1239-1247.

Стадия 2. В общем случае, 1 экв. соответствующей кетокислоты вступает в реакцию с 3-40 экв. этилендиамина. Смесь нагревают с обратным холодильником в инертном растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан или 1,4-диоксан, в течение 1-2 ч. По истечении этого времени реакции позволяют охладиться и затем концентрируют в вакууме. Осадок может быть непосредственно очищен с помощью флэш-хроматографии или суспендирован/растворен в воде и экстрагирован подходящим органическим растворителем, таким как дихлорметан. Органические слои высушивают (Мд§О₄ или Ыа₂8О₄) и концентрируют в вакууме. Затем осадок очищают с помощью флэш-хроматографии.

Стадия 3. В общем случае, 1 экв. соответствующего циклического амина в пиридине добавляют к 2,5-5 экв. соответствующего хлорангидрида в пиридине при 0°С. Хлорангидрид первоначально получают ίη δϊΐιι при взаимодействии соответствующей кислоты с тионилхлоридом или оксалилхлоридом и каталитическим количеством ΌΜΕ в дихлорметане. В некоторых примерах хлорангидрид может быть получен ίη 8Йи с использованием цианурхлорида и триэтиламина в дихлорметане. Реакция ацилирования допускает нагревание до комнатной температуры и контролируется с использованием ЬСМ§. Как только реакция завершилась, смесь гасят водой или рассолом или насыщ. водн. ЫаНСО₃ и экстрагируют органическим растворителем, таким как этилацетат или дихлорметан. Органические слои высушивают (Мд§О₄ или Ыа₂8О₄) и концентрируют в вакууме. Затем осадок очищают с помощью флэш-хроматографии.

Общий метод разделения стереоизомеров.

Соединения по изобретению в большинстве случаев можно получить в виде отдельных энантиомеров путем (а) разделения их предшественников, т.е. соединений общей формулы (II) (которые могут быть синтезированы в соответствии со стадиями 1 и 2 общего метода А), на отдельные энантиомеры с помощью ВЭЖХ, используя хроматографические колонки с хиральной неподвижной фазой, такие как СЙ1та1рак 1С 250x4.6 мм, СЫта1рак АЭ-Н 250x10 мм и СЙ1та1рак АЭ-Н 250x6 мм; с последующим (Ь) ацилированием отделенного энантиомера соединением формулы (III).

Общий метод синтеза стереоизомеров.

Соединения по изобретению в большинстве случае также могут быть получены в виде их отдельных энантиомеров путем (а) получения диастереоизомерной соли соединения формулы (II) с использованием соответствующей хиральной кислоты; с последующим (Ь) ацилированием отделенного энантиомера соединением формулы (III).

- 15 024375

Примеры

Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что данное изобретение может подвергаться различными изменениям и модификациям, отличающимся от вариантов, специально описанных в этом документе. Далее изобретение будет описано с помощью изложенных далее неограничивающих примеров.

Синтез соединений.

Спектры 'Н ЯМР регистрировали с помощью спектрометра Вгокег иИтавЫеШ™ 400 или спектрометра АМ 300. Спектры регистрировали в СЭСк. к₆-ацетоне, СО₃СЛ, СЭ₃ОВ или ά₆-ΌΜδΘ, используя пик удерживаемого растворителя в качестве эталона. Химические сдвиги представлены на δ шкале в частях на миллион (ррт) с использованием следующих условных обозначений для обозначения мультиплетности: 8 (синглет), к (дублет), ΐ (триплет), с| (квартет), т (мультиплет) и приставка Ьг (уширенный).

Масс-спектры (ΕδΙ) регистрировали на масс-спектрометре ТЬетто Ртшдап ЬСЦ АкуаШаде или ЬСО Веса в сочетании с ВЭЖХ-системой ТЬегто Иптдаи δи^νеуо^. Если не указано иное, хроматографию проводили на колонках РЬепотепех С8(2) или С18(2). Для разделения при кислом значении рН использовали воду, содержащую 0,1% муравьиной кислоты (растворитель А), и ацетонитрил, содержащий 0,1% муравьиной кислоты (растворитель В). Для разделения при нейтральном значении рН использовали ацетат аммония (5 мМ, растворитель А) и метанол (растворитель В).

Флэш-хроматографию проводили с использованием 40-63 мкм силикагеля 60 (Мегск Ыо. 9385) или с использованием Вю1аде δΡ4 (картриджи СгасеРе8о1у™ 8Шса Р1а8Ь или С18 кремниевые картриджи). Пример общего метода А:

10а-(4-фторфенил)-1-[(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-2,3,10,10а-тетрагидроимидазо[2,1д][1,7]нафтиридин-5(1Н)-опе (4)

Стадия 1. Получение Ь-ЭА. К охлажденному (на бане лед-ацетон) раствору диизопропиламина (5,1 мл; 36 ммоль) в безводном ТНЕ (30 мл) добавили Н-ВнЫ (1,45 М раствор в гексане, 24 мл; 35 ммоль) по каплям и в атмосфере азота. Раствор перемешивали в течение 15 мин перед добавлением к суспензии

3- метилпиридин-2-карбоновой кислоты (1,5 г; 11 ммоль) в ТНЕ (50 мл) по каплям при -78°С и в атмосфере азота. Темно-багряную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем при -5°С в течение 30 мин. После истечения этого времени смесь вновь охладили до -78°С и добавили раствор метил

4- фторбензоата (1,6 мл; 12 ммоль) в ТНЕ (15 мл). Темно-коричневую смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч, а затем при 0°С в течение 2,5 ч. Затем смесь влили в охлажденную воду (50 мл) и промыли этилацетатом (3x35 мл). Водный слой подкислили до рН 2 с использованием НС1 и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Три экстракта объединили и концентрировали под вакуумом до получения 3-[2-(4фторфенил)-2-оксоэтил]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества (1,5 г, 53% выход). ΕδΙ-ΜΙ т/ζ [М+Н]+ 259.95. Ή ЯМР (400 МНг, ΌΜδΘ) δ 8.61 (кк, 1= 4.7, 1.6 Нг, 1Н), 8.14 (кк, 1= 8.9, 5.5 Нг, 2Н), 7.86 (кк, 1= 7.8, 1.6 Нг, 1Н), 7.62 (кк, 1= 7.7, 4.7 Нг, 1Н), 7.40 (ΐ, 1= 8.9 Нг, 2Н), 4.78 (8, 2Н).

Стадия 2. К суспензии 3-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиридин-2-карбоновой кислоты (1,5 г; 5,8 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (100 мл) добавили этилендиамин (8 мл; 120 ммоль) и полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем полученной суспензии давали возможность остыть до комнатной температуры перед концентрированием под вакуумом с получением густой, оранжевой смолы. Затем смолу суспендировали в метаноле с помощью обработки ультразвуком и профильтровали. Фильтрат абсорбировали на силикагеле и очистили с помощью флэш-хроматографии (5-7,5% метанол-дихлорметан) с получением 10а-(4-фторфенил)-2,3,10,10а-тетрагидроимидазо[2,1д][1,7]нафтиридин-5(1Н)-она в виде бледно-желтого твердого вещества (1,1 г; 67% выход). ΕδΙ-М! т/ζ [М+Н]+ 284.04. Ή ЯМР (400 МНг, СССР) δ 8.66 (Ьгк, 1= 4.7 Нг, 1Н), 7.36 (Ьгк, 1= 7.7 Нг, 1Н), 7.30 (кк, 1= 8.9, 5.2 Нг, 2Н), 7.23 (кк, 1= 7.7, 4.7 Нг, 1Н), 6.89 (ΐ, 1= 8.7 Нг, 2Н), 4.02-3.89 (т, 1Н), 3.70-3.60 (т, 1Н), 3.47 (к, 1= 15.2 Нг, 1Н), 3.42 (к, 1= 15.2 Нг, 1Н), 3.35 (ккк, 1= 12.4, 7.9, 2.8 Нг, 1Н), 2.86-2.74 (т, 1Н), 2.49 (Ьг8, 1Н).

Стадия 3. Получение хлорангидрида. К охлажденной (на ледяной бане) суспензии 3-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты (110 мг; 0,87 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) добавили оксалилхлорид (0,3 мл), а затем ОМЕ (1 капля, каталитический) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор концентрировали под струей азота с получением масла. Масло переносили в дихлорметан и вторично концентрировали с получением хлорангидрида в виде желтого масла, которое образовывало густую суспензию по- 16 024375 сле добавления пиридина.

К охлажденной (на ледяной бане) суспензии хлорангидрида (полученного выше, 0,87 ммоль) в пиридине (0,8 мл) добавили суспензию 10а-(4-фторфенил)-2,3,10,10а-тетрагидроимидазо[2,1д][1,7]нафтиридин-5(1Н)-она (50 мг; 0,18 ммоль) в пиридине (1,0 мл). Дали возможность смеси постепенно остыть до комнатной температуры. Через 4 ч ЬСМ8 показала завершение реакции, поэтому смесь вылили в воду (4 мл) и экстрагировали с этилацетатом (3x6 мл). Экстракты объединили, высушили (Мд8О.|), профильтровали, а фильтрат концентрировали под вакуумом с получением бледно-желтого масла. Это вещество очистили с помощью флэш-хроматографии (80% ацетон-гексан в ацетоне) с получением искомого продукта (4) в виде грязно-белого твердого вещества после сушки замораживанием (59 мг, 84% выход). ΕδΙ-ΜΙ т/ζ [М+Н]+ 392.99. ^!Н ЯМР (400 МНг, СБСД) δ 8.66 (й, 1= 4.3 Нг, 1Н), 8.52 (з, 1Н), 7.59 (й, 1= 7.7 Нг, 1Н), 7.50 (йй, 1= 9.0, 5.1 Нг, 2Н), 7.33 (йй, 1= 7.7, 4.7 Нг, 1Н), 6.98-6.86 (т, 2Н), 4.75 (й, 1= 16.1 Нг, 1Н), 4.48 (ййй, 1= 12.0, 8.7, 5.7 Нг, 1Н), 4.06 (ййй, 1= 9.4, 8.7, 5.8 Нг, 1Н), 3.97 (ййй, 1= 12.0, 8.3, 5.8 Нг, 1Н), 3.87-3.73 (т, 2Н), 2.42 (з, 3Н). С использованием общего метода А были получены следующие соединения:

Соед. №.	Структура	Ε8Ι-ΜΙ ш/ζ [М+Н]7‘Н-ЯМР
1	О α	Ε8Ι-ΜΙ т/ζ [М+Н]+ 410.01. 1Н ЯМР (400 ΜΗζ,’ СИСЬ) δ 8.63 (ά, 7 = 2.1 Ηζ, ΙΗ), 8.60 (ά, 7= 2.4 Ηζ, ΙΗ), 8.51 (5, ΙΗ), 7.43 (<1,7= 8.7 Ηζ, 2Η), 7.24 (ά, 7= 8.7 Ηζ, 2Η), 5.04 (ά, 7 = 16.7 Ηζ, ΙΗ), 4.56 4.41 (т, ΙΗ), 4.19 - 3.96 (т, 2Η), 3.92 (ά, 7 = 16.9 Ηζ, ΙΗ), 3.90 - 3.83 (т, ΙΗ), 2.41 (з, 3Η).
2	С1	ΕδΙ-ΜΙ т/ζ [Μ+Η]+ 409.03. Ή ЯМР (400 ΜΗζ, СИСЬ) δ 8.70 - 8.62 (т, ΙΗ), 8.53 (δ, ΙΗ), 7.63 7.55 (т, ΙΗ), 7.43 (ά, 7= 8.9 Ηζ, 2Η), 7.34 (άά, 7 = 7.7, 4.7 Ηζ, ΙΗ), 7.22 (ά, 7= 8.9 Ηζ, 2Η), 4.74 (ά, 7 = 16.1 Ηζ, ΙΗ), 4.47 (άάά, 7= 12.0, 8.7, 5.6 Ηζ, ΙΗ), 4.06 (άάά, 7 = 9.5, 8.8, 5.8 Ηζ, ΙΗ), 3.96 (άάά, 7 = 12.0, 8.3, 5.8 Ηζ, ΙΗ), 3.85 - 3.71 (т, 2Η), 2.42 (δ, 3Η).
3	Аю — О	Ε5Ι-ΜΙ т/ζ [Μ+Η]+ 405.1. Ή ЯМР (400 ΜΗζ, Ацетон) δ 9.07 (з, ΙΗ), 8.53 (άάά, 7= 4.6, 1.5, 1.1 Ηζ, ΙΗ), 7.93 - 7.81 (т, ΙΗ), 7.48 - 7.38 (т, ЗН), 6.78 (ά, 7=9.0 Ηζ, 2Η), 4.78 (ά, 7= 16.1 Ηζ, ΙΗ), 4.36 (άάά, 7 = 11.6, 8.9, 5.0 Ηζ, ΙΗ), 4.24 (άάά, 7 = 10.0, 8.7, 6.3 Ηζ, ΙΗ), 4.05 (άάά, 7= 10.0, 8.4, 4.9 Ηζ, ΙΗ), 3.92 (άάά, 7= 11.7, 8.5, 6.5 Ηζ, ΙΗ), 3.80 (ά, 7= 16.0 Ηζ, ΙΗ), 3.71 (δ, 3Η), 2.34 (δ, 3Η).
5	Р	ΕδΙ-ΜΙ т/ζ [Μ+Η]+ 393.97. ιΗ ЯМР (400 ΜΗζ, СИзСИ) δ 8.76 (δ, ΙΗ), 8.62 (ά, 7 = 2.4 Ηζ, ΙΗ), 8.61 - 8.57 (т, ΙΗ), 7.46 (άά, 7= 9.1, 5.2 Ηζ, 2Η), 6.99 (ί, 7= 8.9 Ηζ, 2Η), 4.81 (ά, 7= 16.6 Ηζ, ΙΗ), 4.35 (άάά, 7= 11.5, 8.3, 3.1 Ηζ, ΙΗ), 4.16-4.01 (т, ΙΗ), 4.01 - 3.85 (т, ЗН), 2.28 (δ, ЗН).

- 17 024375

6	о ОСрЪ Су 0 Р	Ε8Ι-ΜΙ т/ζ [М+Н]+ 406.97. *Н ЯМР (400 ΜΗζ, СО3СЫ) § 8.73 (δ, 1Н), 8,56 (444, 7= 4.7, 1.5, 1.1 Ηζ, ΙΗ), 7.81 (41,7=7.8, 1.2 Ηζ, ΙΗ), 7.41 (44,7 = 7.8, 4.7 Ηζ, ΙΗ), 7.36 (44,7= 7.3, 2.6 Ηζ, ΙΗ), 7.31 - 7.23 (т, ΙΗ), 6.93 - 6.85 (т, ΙΗ), 4.73 (4, 7 = 16.1 Ηζ, ΙΗ), 4.39 - 4.21 (т, ΙΗ), 4.09 - 3.96 (т, ΙΗ), 3.96 - 3.81 (т, 2Η), 3.74 (ά, 7= 16.1 Ηζ, ΙΗ), 2.28 (3, 3Η), 2.16 (4,7 = 1.9 Ηζ, 3Η).
7	Ачь \ 7 0 р	Ε3Ι-ΜΙ т/ζ [Μ+Η]+ 410.96. Ή ЯМР (400 ΜΗζ, СОзСЩ δ 8.78 (3, ΙΗ), 8.59 - 8.52 (т, ΙΗ), 7.84 7.78 (т, ΙΗ), 7.50 (444,7= 12.3, 7.6, 2.5 Ηζ, ΙΗ), 7.41 (44, 7= 7.8, 4.7 Ηζ, ΙΗ), 7.25 - 7.18 (т, ΙΗ), 7.15 - 7.04 (т, ΙΗ), 4.71 (4, 7= 16.2 Ηζ, ΙΗ), 4.38 - 4.28 (т, ΙΗ), 4.11 - 3.99 (т, ΙΗ), 3.96 - 3.84 (т, 2Η), 3.75 (4,7= 16.2 Ηζ, ΙΗ), 2.29 (з, ЗН).
8	Р	ΕδΙ-ΜΙ т/ζ [Μ+Η]+ 411.89. Ή ЯМР (400 ΜΗζ, Ацетон) δ 9.14 (з, ΙΗ), 8.69 (4, 7 = 2.4 Ηζ, ΙΗ), 8.64 (44,7=2.3, 1.0 Ηζ, ΙΗ), 7.56 (444,7= 12.1, 7.6, 2.4 Ηζ, ΙΗ), 7.34 - 7.17 (т, 2Η), 4.88 (4, 7 = 16.6 Ηζ, ΙΗ), 4.50 - 4.41 (т, ΙΗ), 4.41 - 4.30 (т, ΙΗ), 4.25 (444,7= 9.8, 8.1,4.2 Ηζ, ΙΗ), 4.10 (4,7= 16.6 Ηζ, ΙΗ), 4.08 - 3.98 (т, ΙΗ), 2.34 (з, ЗН).
9		Ε8Ι-ΜΙ т/ζ [Μ+Η]+ 407.89. *Η ЯМР (400 ΜΗζ, Ацетон) δ 9.11 (з, 1Н), 8.66 (4, 7 = 2.4 Ηζ, 1Н), 8.61 (44,7= 2.4,1.1 Ηζ, 1Н), 7.44 (444,7 = 7.2, 2.7, 0.5 Ηζ, 1Н), 7.37-7.29 (т, 1Н), 6.95 (ί,7= 9.1 Ηζ, ΙΗ), 4.91 (4, 7= 16.6 Ηζ, ΙΗ), 4.41 (444,7= 11.4, 8.5,4.3 Ηζ, ΙΗ), 4.32 (444,7= 9.8, 8.5, 6.7 Ηζ, ΙΗ), 4.18 (444, 7 = 9.8, 8.2, 4.3 Ηζ, ΙΗ), 4.07 (44, 7 = 16.6, 0.9 Ηζ, ΙΗ), 4.01 (444, 7= 11.4, 8.2, 6.7 Ηζ, ΙΗ), 2.34 (3,3Η), 2.16 (4,7= 1.9 Ηζ, 3Η).
10	О	Ε8Ι-ΜΙ т/ζ [Μ+Η]+ 408.93. Ή ЯМР (400 ΜΗζ, СИСЬ) δ 8.70 - 8.63 (т, ΙΗ), 8.52 (з, ΙΗ), 7.66 7.56 (т, ΙΗ), 7.38 (44, 7= 7.9, 1.3 Ηζ, ΙΗ), 7.35 (44, 7 = 7.7, 4.7 Ηζ, ΙΗ), 7.24 (44,7 = 8.0, 1.6 Ηζ, ΙΗ), 7.19(14,7=7.7, 1.6 Ηζ, ΙΗ), 7.11-7.02 (т, ΙΗ), 4.64 (4, 7= 16.4 Ηζ, ΙΗ), 4.32 - 4.18 (т, 2Η), 4.12 - 3.98 (т, 2Η), 3.79 - 3.62 (т, ΙΗ), 2.42 (δ, ЗН).
11	О&> ,	Ε8Ι-ΜΙ т/ζ [Μ+Η]+ 381.04. ιΗ ЯМР (400 ΜΗζ, СОСЬ) δ 8.75 - 8.64 (т, ΙΗ), 8.61 (δ, ΙΗ), 7.65 7.55 (т, ΙΗ), 7.39 (44, 7 - 7.7, 4.7 Ηζ, ΙΗ), 4.57 (444,7= 12.0, 8.4, 3.5 Ηζ, ΙΗ), 4.34 (4,7= 16.9 Ηζ, ΙΗ), 3.96 - 3.86 (т, 2Η), 3.86 - 3.75 (т, ΙΗ), 3.48 (4, 7 - 16.8 Ηζ, ΙΗ), 2.60 - 2.49 (т, ΙΗ), 2.47 (δ, ЗН), 1.78 - 1.66 (т, 2Η), 1.63-1.48 (т, 2Η), 1.36 1.26 (т, ΙΗ), 1.17 - 0.92 (т, 4Н), 0.90 - 0.72 (т,
		1Н).
12	О	Ε3Ι-ΜΙ т/ζ [М+Н]+ 417.13. Ή ЯМР (400 ΜΗζ, СОС13) δ 8.76 (4,7= 4.4 Ηζ, ΙΗ), 8.64 (з, ΙΗ), 7.64 (4, 7 = 7.7 Ηζ, ΙΗ), 7.44 (44, 7 = 7.7, 4.7 Ηζ, ΙΗ), 4.61 (444, 7= 12.1, 8.5, 3.5 Ηζ, ΙΗ), 4.38 (4, 7 = 16.9 Ηζ, ΙΗ), 4.04 - 3.85 (т, 2Η), 3.85 - 3.69 (т, ΙΗ), 3.51 (4,7= 16.8 Ηζ, ΙΗ), 2.68 - 2.57 (т, ΙΗ), 2.47 (3, 3Η), 2.14 - 2.03 (т, ΙΗ), 2.03 - 1.89 (т, ΙΗ), 1.81 - 1.12 (т, 6Η).
13	о От АО α р р	Ε8Ι-ΜΙ т/ζ [Μ+Η]+ 463. Ή ЯМР (400 ΜΗζ, Ацетон) δ 9.96 (δ, ΙΗ), 9.03 - 8.95 (т, ΙΗ), 8.40 8.29 (т, ΙΗ), 8.01 (4,7= 8.9 Ηζ, 2Η), 7.89 (44,7= 7.7, 4.7 Ηζ, ΙΗ), 7.75 (4,7= 8.9 Ηζ, 2Η), 5.21 (4,7 = 16.0 Ηζ, ΙΗ), 4.84 (444,7= 11.5, 8.6,4.7 Ηζ, ΙΗ), 4.70 (444, 7 = 9.9, 8.6, 6.5 Ηζ, ΙΗ), 4.50 (444, 7 = 10.0, 8.2, 4.7 Ηζ, ΙΗ), 4.39 (444, 7= 11.5, 8.2, 6.5 Ηζ, ΙΗ), 4.27 (4,7= 16.0 Ηζ, ΙΗ).
14	о О о А® О \	ΕδΙ-ΜΙ т/ζ [Μ+Η]+ 416.15. ιΗ ЯМР (400 ΜΗζ, СОСЬ) δ 8.65 (4,7= 4.6 Ηζ, ΙΗ), 8.47 (з, ΙΗ), 7.58 (4, 7 = 7.7 Ηζ, ΙΗ), 7.32 (44, 7 = 7.7, 4.7 Ηζ, ΙΗ), 7.30 - 7.28 (т, ΙΗ), 7.24 (44, 7= 8.5, 2.2 Ηζ, ΙΗ), 6.61 (4,7 = 8.5 Ηζ, ΙΗ), 4.72 (4,7 = 16.0 Ηζ, ΙΗ), 4.50 (ί, 7 = 8.8 Ηζ, 2Η), 4.47 - 4.37 (т, ΙΗ), 4.07 3.94 (т, 2Η), 3.83 (4,7= 16.0 Ηζ, ΙΗ), 3.80 - 3.71 (т, ΙΗ), 3.09 (ί, 7= 8.7 Ηζ, 2Η), 2.43 (з, ЗН).

Разделение стереоизомеров с помощью хиральной хроматографии.

Характерные соединения 1, 2, 4, 5 и 6 были получены в виде их отдельных энантиомеров 1А, 2А, 2В, 4А, 5А и 6А путем разделения их предшественников формулы (II) (которые можно синтезировать согласно стадиям 1 и 2 общего метода А) на отдельные энантиомеры, с последующим ацилированием, как в общем виде описано в стадии 3 общего метода А. Разделение энантиомеров осуществляли с помощью ВЭЖХ с использованием хроматографических колонок с хиральной неподвижной фазой. Например, следующие рацемические соединения общей формулы (II) были разделены на энантиомеры (обозначенные А и В) в условиях, подробно описанных в табл. 1 ниже.

- 18 024375

Таблица 1

ВЭЖХ-условия разделения энантиомеров характерных соединений формулы (II)

Соединение Формулы (II)	Условия хиральной ВЭЖХ	Время удержива- ния энантиомеров (мин)	Энантиомерное Соединение формулы (I) Пример №(>ϊ
	(рацемат)
В	А
	ο	Колонка: СЫга1рак 1С	6.6		9.8	(1А)
Г	ίΛπ	250 х 4.6 мм Элюент: Гексан:Е1ОН
		60:40 (об/об)
	Η	Скорость потока: 1.5
	/ Μ	мл/мин
	/—	Температура: Комнатная
	С1	Концентрация: 1.0 мг/мл
(ί)		Объем инжект.: 20 мкл УФ-детектирование: 254
		нм
	ο	Колонка: СЫга1рак ΑΌ-Η	8.7		9.3	(2А)
<ί>		250 х 10 мм Элюент: ГексанЛРА 70:30				(2В)
		(об/об)
		Скорость потока: 4.0
		мл/мин
		Температура: Комнатная
©	С1	Концентрация: 1 мг/мл Объем инжект.: 100 мкл УФ-детектирование: 214, 230,254,280, 500 нм
	ο	Колонка: СЫга1рак АО-Н	7.4		8.9	(4А)
.Ν	Α	250 х 4.6 мм
	ο π	Элюент: Гекеан;1РА 80:20
	Αν Ν-Η	(об/об) Скорость потока: 1.5 мл/мин
		Температура: Комнатная
(ίν)		Концентрация: 1.0 мг/мл Объем инжект.: 10 мкл УФ-детектирование: 220
		нм
	ο	Колонка: СЫга1рак Αϋ-Η	7.2		10.5	(5А)
ίΝ	ν-\	250 х 4.6 мм Элюент: Гексан:1РА 80:20
	ΑΑν/	(об/об) Скорость потока: 1.5 мл/мин
	Температура: Комнатная
(V)	Ρ	Концентрация: 1.0 мг/мл Объем инжект.: 10 мкл
	УФ-детектирование: 220
		нм
	0	Колонка: СЫга1се1 ОО-Н	3.4		6.2	(6А)
.Ν. Л	250x4.6 мм
[Γ	Ο	Элюент: Гексан:ЕЮН 60:40 (об/об) Скорость потока: 1.5 мл/мин
	Температура: Комнатная Концентрация: 1 мг/мл
(νί)		Объем инжект.: 10 мкл УФ-детектирование: 220
		нм

^(а) В случае энантиомерных соединений примерами являются 1Α, 2Α, 4Α, 5Α и 6Α формулы (I), как описано в табл. 4 ниже, энантиомер Α формулы (II) подлежит ацилированию на стадии 3 общего метода Α с получением окончательного соединения. В случае энантиомерного соединения пример 2В формулы (I), как описано в табл. 4 ниже, энантиомер В формулы (II) аналогичным образом подлежит ацилированию на стадии 3 общего метода Α с получением окончательного соединения.

Понятно, что методы хиральной ВЭЖХ также могут использоваться для разделения энантиомеров соединений формулы (I) при соответствующих условиях, например описанных в табл. 1.

Синтез стереоизомеров путем образования диастереоизомерных солей с использованием хиральной кислоты.

Получение диастереоизомерной соли. В общем случае, к раствору рацемического соединения формулы (II) в соответствующем растворителе (таком как метанол, этанол или 2-пропанол) или комбинации растворителей (такой как метанол, 2-пропанол и этилацетат 1:1:1) добавили (К)-(-) или (8)-(+)-1,1'бинафтил-2,2'-диил-гидрофосфат (ΒΝΡΡΑ) (1 экв.). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре или нагревали при температуре до 50°С до образования прозрачного раствора. Нагревание продолжали в течение 1 ч, затем постепенно охладили до комнатной температуры. Осажденную диастереоизомерную соль отфильтровали и промыли тем же самым растворителем (или комбинацией растворителей), затем высушили при атмосферной температуре. Профильтрованную маточную жидкость концентрировали до 50% ее первоначального объема и охладили до комнатной температуры. Осажденные твердые вещества профильтровали и фильтрат охладили до -5-0°С приблизительно в течение 2 ч, а дополнительно осажденные твердые вещества вновь собрали. Последовательность действий повторили с энантиомером (Α или В), при этом хиральную чистоту определяли с помощью ВЭЖХ после каждого фильтрования.

- 19 024375

Превращение диастереоизомерной соли в свободное основание. К суспензии диастереоизомерной соли в воде и дихлорметане (1:1) добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия (достаточное количество для доведения значения рН приблизительно до 8), смесь перемешивали приблизительно 30 мин. Осажденное твердое вещество профильтровали и промыли дихлорметаном. Органический слой в фильтрате отделили, а водный экстрагировали с дихлорметаном. Объединенные органические слои промыли насыщенным бикарбонатом натрия, высушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением отдельных энантиомеров (А или В), при этом хиральную чистоту определяли с помощью хиральной ВЭЖХ, как описано ранее.

Характерное соединение из примера 4А было получено с помощью метода получения диастереоизомерной соли, как указано далее.

(17) Р«-А| («)

К перемешанному раствору рацемического ядра (соге) (ίν) (5г; 17 ммоль, 1 экв.) в метаноле (100 мл) добавили (δ)-(+)-ΒΝΡΡΑ (6,1 г; 17 ммоль, 1 экв.) при комнатной температуре. Приблизительно через 20 мин реакционная смесь становилась прозрачной, и соль медленно выпадала в осадок через 3 ч. Полученную суспензию перемешивали в течение дополнительных 4 ч, а полученное твердое вещество отфильтровали и промыли метанолом (25 мл). Выделенную сырую соль (~5,5 г) суспендировали в метаноле (27 мл) и перемешивали при 50-55°С в течение 30 мин. Полученную суспензию профильтровали и промыли метанолом (20 мл). Этот процесс повторили три раза до получения диастереоизомерной соли в виде бесцветного грязно-белого твердого вещества (3 г; 27%, с хиральной чистотой 99,6% ее, как определено с помощью хиральной ВЭЖХ свободного основания). Превращение диастереоизомерной соли в свободное основание (ίν-А) проводили как описано ранее, с последующим ацилированием с получением соединения (4А).

Биологические результаты.

Противовирусную активность соединений изобретения ίη νί\Ό и ίη νίΙΐΌ можно определить с помощью следующих методов.

Протокол исследования Κδν-противовирусной активности.

Была исследована противовирусная активность соединений по изобретению в отношении респираторного синцитиального вируса. Анализ цитопатического действия (СРЕ) в основном проводили, как описано в литературе (см., например, Аа1апаЬе е1 а1., 1994, ί. У1го1од1са1 Ме11юЙ5. 48:257). Серийное разведение исследуемых соединений делали в 96-луночных планшетах. Клетки НЕр2 (1,0х10⁴ клеток/лунку) инфицировали Κδν при низкой множественности заражения (например, Κδν А2 с МОI ~ 0,01) и внесли в планшеты для оценки противовирусной активности. Для оценки цитотоксичности соединения использовали неинфицированные клетки НЕр2. Образцы инкубировали в течение 5 дней при 37°С в атмосфере 5% СО₂. Степень СРЕ определяли путем оценки метаболизма витального красителя 3-(4,5диметилтиаксол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия бромида (МТТ). МТТ (1 мг/мл) добавили к каждой лунке, и инкубировали планшеты в течение 2 ч при 37°С. Удалили жидкость из лунок, добавили изопропанол (200 мкл) и определяли оптическую плотность при 540/650 нм. Концентрации соединений, ингибирующие СРЕ на 50% (ЕС₅₀) и вызывающие цитотоксичность (СС₅₀), были вычислены с помощью нелинейного регрессионного анализа. Значения ЕС₅₀ показаны в табл. 2 и 4 ниже. Значения СС₅₀ исследованных соединений составляли >5000 нМ.

Анализ Κδν-противовирусной активности в присутствии белков человеческой сыворотки.

Анализ ингибирования СРЕ проводили с целью количественной оценки эффекта исследуемых соединений на Κδν-вызванное СРЕ в культуре клеток в присутствии кислого альфа-1-гликопротеина (ААО; δίβΐηα ЛИпсН, са!# 09885) или человеческого сывороточного альбумина (ΗδΑ; δίβΐηα А1йпсН А1653). Серийное разведение исследуемых соединений делали в 96-луночных планшетах в среде с добавлением 1,5 мг/мл ААО или 2% ЖА. Клетки НЕр-2 (1,0х 10⁴ клеток/лунку) инфицировали Κδν А2 при низкой множественности заражения (МОI ~0,01) и добавляли в планшеты для оценки противовирусной активности в присутствии сывороточного белка ААО или ЖА. Образцы инкубировали при 37°С в увлажненной атмосфере 5% СО2 в течение пяти дней. Степень СРЕ определяли посредством оценки метаболизма витального красителя 3-(4,5-диметилтиаксол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия бромида (МТТ). МТТ (1 мг/мл) добавили к каждой лунке, и инкубировали планшеты в течение 2 ч при 37°С во влажной атмосфере 5% СО2. Удалили жидкость из лунок, добавили изопропанол (200 мкл) и определяли оптическую плотность при 540/650 нм. Концентрации соединений, которые ингибировали СРЕ на 50% (ЕС50), вычисляли с помощью нелинейного регрессионного анализа.

Значения ЕС₅₀ исследуемых соединений в присутствии 1,5 мг/мл ААО или 2% ЖА сравнили со

- 20 024375 значениями ЕС₅₀ при отсутствии белков плазмы, чтобы оценить кратность сдвига активности. Считается, что соединение подвергалось воздействию в присутствии белков плазмы, если наблюдается сдвиг активности >10 раз. Было установлено, что сдвиг активности исследованных соединений был <10 раз.

Например, с помощью этого метода анализа было исследовано соединение 2, и был определен сдвиг активности под воздействием ЛАС, который составлял 3,3. Также был исследован активный энантиомер соединения 2, а именно соединение 2А, в этом случае сдвиг активности под воздействием ААС составлял 2,9.

Исследование слияния под воздействием КБУ.

Соединения изобретения могут быть исследованы в отношении их способности ингибировать процесс слияния, вызванный респираторным синцитиальным вирусом.

Создание К8У-Р конструктов.

Одноцепочечные синтетические ДНК олигонуклеотиды, кодирующие участки КБУ А2 Р гликопротеина, содержащие оптимальные кодоны и без добавления поли(А) или сайтов сплайсинга, получают синтетическим путем (Макои с1 а1., \УО0242326). Мембрано-связанный полноразмерный Р может быть получен с помощью метода, описанного здесь и в Мойои с1 а1.

Метод исследования образования синцития.

Активность слияния, вызванного К5У-Р конструктами, можно определить на клетках 293, в общем, согласно методу, описанному в Мойои с1 а1., 2003, У|го1оду, 311:275. Например: клетки в 6-луночных планшетах при слиянии приблизительно 80% трансфицируют добавлением плазмидной ДНК (0,5-1,5 мкг/лунку), несущей интересующие конструкты в растворе СаРО₄ в течение 2 ч. После глицеринового шока и промывки трансфицированные клетки трипсинизируют и добавляют 4-10х10⁴ клеток/лунку к 96-луночным планшетам, содержащим 2-кратное или 3-кратное серийные разведения исследуемого соединения. Формирование синцития оценивают визуально, а количественно определяют через 42 ч после трансфекции путем добавления 20 мкл СсНТПсг 96 Опе 8о1ийои (Рготеда) с последующим инкубированием в течение 2 ч при 37°С. Оптическую плотность определяют при 492/690 нм. Концентрацию соединения, снижающую оптическую плотность относительно необработанных контрольных культур на 50% (ЕС₅₀), вычисляют с помощью нелинейного регрессионного анализа.

Анализ связывания с белками плазмы.

Соединения изобретения были протестированы на степень связывания с белками плазмы человека и животных. Стоковые растворы исследуемых соединений готовили в диметилсульфоксиде (ИМ8О) при концентрации 10 мг/мл. Эти стоковые растворы были первоначально разбавлены до 1,0 мг/мл с использованием ИМ8О, а затем дополнительно разбавлены с использованием 1: 1 (об/об) ацетонитрил/вода для получения растворов с известными количествами вещества с номинальными концентрациями 20 и 200 мкг/мл. В аликвоты человеческой, крысиной или собачьей плазмы (которые хранили при 37°С) были внесены растворы с известными количествами вещества с получением номинальных концентраций в плазме 200 и 2000 нг/мл (максимальные окончательные концентрации ИМ8О и ацетонитрила составляли 0,2% (об/об) и 0,5% (об/об) соответственно). Пробиркам с плазмой, к которой добавляли растворы с известными количествами вещества, давали возможность прийти в равновесие при 37°С в течение 60 мин. Затем аликвоты этой плазмы (230 мкл) переносили в ультрацентрифужные пробирки и подвергали ультрацентрифугированию (Весктаи ВоЮг 1уре 42.2 Τι; 42,000 об/мин и 37°С) в течение 4,2 ч, чтобы отделить белки плазмы от воды плазмы. После ультрацентрифугирования аликвоты супернатанта 50 мкл (т.е. воду плазмы) отбирали из каждой пробирки для определения концентрации исследуемого соединения с помощью ЬСМ§.

Общую концентрацию каждого исследуемого соединения определяли в образцах нецентрифугированной плазмы, которую инкубировали при 4 и 37°С в течение периода времени, равного времени ультрацентифугирования (т.е. 4,2 ч). Возможное разрушение соединения во время ультрацентрифугирования оценивали путем сравнения концентрации каждого исследуемого соединения в нецентрифугированной плазме, которую хранили при 37°С, с концентрацией в нецентрифугированной плазме, которую хранили при 4°С. Концентрацию каждого исследуемого соединения в образцах воды плазмы и нецентрифугированной плазмы определяли с помощью ЬС-М§. В большинстве случаев значения БРО находились в пределах между 0,5-5,0 нг/мл и 0,5-2,5 нг/мл в плазме и в воде плазмы соответственно. Исходя из концентраций, обнаруженных в нецентрифугированной плазме, которую хранили при 37°С (С-плазма), и воде плазмы (С-вода плазмы), процент соединения, связанного с белками плазмы (% связывания), вычисляли по следующему уравнению:

%связывания = [(С-плазма - С-вода плазмы)/С-плазма]х100.

Считается, что соединение имеет низкое связывание с белками, когда % связывания составляет <95%. % связывания исследованных соединений составлял <95% в человеческой, крысиной и собачьей плазме при номинальных концентрациях в плазме 200 и 2000 нг/мл.

Ингибирование ионных каналов ЬЕКО (8стееиРа1сЬ® анализ).

Воздействие соединений изобретения на ионные каналы ЬЕКС можно оценить с помощью системы Тои^откк Циайто™, в основном, как описано в литературе (см., например, Вй6д1аи6-Тауот е1 а1., 2006, ί.

- 21 024375

РЬагтасо1од1са1 и Тох1со1од1са1 МеЙюбк 54: 189).

Четыре концентрации соединения вносили в наивные клетки через стальные электроды 48-канального дозатора. Каждое внесение заключалось в добавлении 6 мкл двух концентрированных исследуемых соединений до общего окончательного объема 12 мкл внеклеточной ячейки плоского электрода Рори1айоп Ра1сН С1атр™ (РРС). Продолжительность экспозиции с каждой концентрацией исследуемого соединения составляла по меньшей мере 5 мин.

Внутриячейковый раствор загружали в пространство внутри ячейки плоского электрода РРС. Клеточные суспензии (клетки СНО, устойчиво трансфицированные ΗΕΚΟ кДНК) вносили с помощью пипетки в ячейки плоского электрода РРС. После установления цельноклеточной конфигурации регистрировали мембранные токи с использованием пэтч-клемп усилителя в системе 1оп\Уогк5 ОиаИго™. Токи в ионных каналах регистрировали два раза (до и через 5 мин после применения исследуемого соединения).

ΗΕΚΟ-ток измеряли с использованием временной диаграммы импульсов с фиксированными амплитудами (тренировочный импульс: -80 мВ в течение 25 мс; испытательный импульс +40 мВ в течение 80 мс) по сравнению с исходным потенциалом 0 мВ. ΗΕΚΟ-ток измеряли как различие между пиком тока при 1 мсек после испытательной стадии до +40 мВ и стационарным током в конце стадии до +40 мВ.

Регистрацию и анализ данных проводили с помощью программного обеспечения 1оп^отк8 Оиа11то™. Уменьшение амплитуды тока после применения исследуемого соединения использовали для вычисления процента блокирования относительно контроля. Считалось, что соединение демонстрирует низкое ΗΕΚΟ ингибирование, когда ΗΕΚΟ 1С₅₀ в >500 раз выше, чем Κδν А2 ЕС₅₀. Значение ΗΕΚΟ 1С₅₀ проверенных соединений было в >500 раз выше, чем соответствующие значения Κδν А2 ЕС₅₀.

Например, этим методом было исследовано соединение 2, и было обнаружено, что % ΗΕΚΟ ингибирования при 100 мкМ составляет 50,2 при значении ΗΕΚΟ 1С₅₀ 99,2 мкМ. Активный энантиомер соединения 2, а именно соединение 2А, также был протестирован, при этом было найдено, что % ΗΕΚΟ ингибирования при 100 мкМ составляет 41,4 при значении ΗΕΚΟ 1С₅₀ 129,5 мкМ.

Κδν-моделъ на хлопковых хомяках.

Модель на хлопковых хомяках может использоваться, в общем, как описано в литературе (^Уубе е1 а1., 2003, Апйу1та1 ^8., 60:221). Вкратце, хлопковым хомякам весом 50-100 г дают легкую анестезию изофлураном и перорально вводят соединение или контроль в виде растворителя и продолжают вводить в дальнейшем один или два раза в день. Через 2 ч после обработки проводят инфицирование обезболенных аналогичным образом хомяков вирусом путем интраназальной инстилляции приблизительно 1000 ТСГО₅₀ Κδν А2 на животное. Через 4 дня после инокуляции вируса животных забивали и извлекали легкие, и определяли титр Κδν методом анализа бляшкообразования.

Κδν-модель на мышах Ва1Ь/с.

Модель на мышах может осуществляться, в общем, как описано в Папа е1 а1., 2004, АпйтюгоЫа1 АдепЦ и СΗетоΐΗе^ару., 48:413. Вкратце, самок мышей Ва1Ь/с восьминедельного возраста взвешивали, обезболивали внутрибрюшинной инъекцией Ауетйп™, и перорально вводили соединение или разбавитель и продолжали вводить в дальнейшем ежедневно или два раза в день. Интраназально инокулировали мышам приблизительно 10000 ТСШ₅₀ Κδν А2 на животное. Через три дня после инокулирования вируса животных умерщвляли, извлекали легкие и определяли титр Κδν методом анализа бляшкообразования. Также регистрировали вес тела, вес селезенки и печени. В дополнение к этому, также может быть определена способность исследуемого соединения уменьшать совокупное количество и количество дифференцированных (макрофаги, нейтрофилы и лимфоциты) клеток воспаления в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (смыва) (ВАЬР). Это позволяет исследовать способность испытываемого соединения улучшать воспалительный ответ на Κδν-инфекцию у животных, которых лечили данным соединением, по сравнению с животными, инокулированными Κδν.

Растворимость в воде.

Исследуемые соединения, приготовленные в ΩΙΟδΟ, были дважды исследованы в пределах концентраций (1,6-100 мкг/мл) в разных водных средах (например, буферах рН 2 или рН 6,5 которые соответствуют значениям рН в желудке и верхних отделах тонкого кишечника). Исследуемые соединения серийно разводили в 100% ΌΙΟδΟ в пределах 10-0,16 мг/мл. Затем эти разбавленные соединения добавили к исследуемым планшетам (96-луночные планшеты υν δΕίΓ Опепег), содержащим буферы для анализа при дополнительном разведении 1:100, сохраняя постоянную концентрацию 1% ΌΙΟδΟ по всему планшету. Диапазон растворимости был определен с помощью данных по лазерной нефелометрии NΕРΗΕ^Ο8ίа^, снятых после 30 мин инкубации при 25°С. Результаты показаны в табл. 3 и 4 ниже. Считается, что соединение имеет хорошую растворимость, когда значение составляет >25 мкг/мл. Растворимость проверенных соединений составляла >25 мкг/мл при двух значениях рН 2 и рН 6,5.

Κδν-активность и растворимость.

Для того, чтобы продемонстрировать желательные свойства и преимущества соединений формулы (I), авторы провели сравнительное исследование активности и растворимости по сравнению со структурно-родственным подклассом соединений, описанных в \УО 2008/037011. Авторы также получили сравнительное соединение А, имеющее заместитель в 5-положении, и проверили его активность. Результаты

- 22 024375 предоставлены в табл. 2 и 3. Было неожиданно обнаружено, что незамещенный изоксазол-3-ил (соединение 1-806) и изоксазол-5-илы (соединения 1-025, 1-088 и 1-100) из ^02008/037011 были менее активны и менее растворимы, чем 3-замещенные изоксазол-4-илы по настоящему изобретению и, кроме того, десятикратное снижение активности наблюдалось, когда активность 5-замещенного изоксазол-4-ила (соединение А) измеряли непосредственно в сравнении с 3-замещенным изоксазол-4-илом примера 4.

Соответственно, авторы, не связывая себя какой-либо теорией, полагают, что одно или несколько из преимуществ настоящего изобретения по меньшей мере отчасти реализуется соединениями, содержащими изоксазол-4-ил с заместителем в 3-положении.

Таблица 2

Значение ЕС50 противовирусной активности в отношении КЗУ А2

Структура соединения	Подкласс соединения	Соединение №.	К8У А2 ЕС50 (нМ)
с&> роИи С1	Незамещенный изоксазол-5-ил	1-025^	1708.5
о ССР -° χ ° С1	Незамещенный изоксазол-3-ил	1-086^	175.2
О О 0	Незамещенный изоксазол-5-ил	1-088(а>	267.4
О С&ХО р 5 С1	Незамещенный изоксазол-5-ил	1-100^	559.9
Ар О 0 Р	5-замещенный изоксазол-4-ил	А	276.3
С1	3-замещенный изоксазол-4-ил		6.3
о С1	3-замещенный изоксазол-4-ил	2	5.2
Ал \ / 0 —0	3-замещенный изоксазол-4-ил	3	83.1
о |Г ΎιΑ ΑυΑ О ° ι ρ	3-замещенный изоксазол-4-ил	4	27.5
о САп г’» Р	3-замещенный изоксазол-4-ил	5	27.6
0 Р	3-замещенный изоксазол-4-ил	6	6.4
о Ар·	3-замещенный изоксазол-4-ил	7	35
(“хУа> А Р	3-замещенный изоксазол-4-ил	8	30.5

- 23 024375

Р	3-замещенный изоксазол-4-ил	9	9
	3-замещенный изоксазол-4-ил	10	36.9
	3-замещенный изоксазол-4-ил	11	70
Л	3-замещенный изоксазол-4-ил	12	64.4
0 ύίρ С1 Р р	3-замещенный изоксазол-4-ил	13	7
0 сф.	3-замещенный изоксазол-4-ил	14	13.6

^(а) Номер соединения согласно ^02008/037011.

Таблица 3

Растворимость

Номер соединения	Растворимость при рН2 (мкг/мл)	Растворимость при рНб.5 (мкг/мл)	Номер соединения	Растворимость при рН2 (мкг/мл)	Растворимость при рНб.5 (мкг/мл)
1-025	3.1-6.3	3.1-6.3	1-086	<1.6	<1.6
1-088	3.1-6.3	3.1-6.3	1	50-100	50-100
2	50-100	>100	3	>100	>100
4	>100	>100	5	>100	>100
6	25-50	50-100	7	25-50	50-100
8	>100	>100	9	50-100	>100
10	>100	>100	11	>100	>100
12	50-100	>100	13	50-100	50-100
14	>100	50-100

Также была определена противовирусная активность энантиомеров и растворимость отдельных соединений изобретения, результаты показаны в табл. 4.

Таблица 4

Значение ЕС₅₀ в отношении вируса Κ.5Υ А2 и растворимость энантиомеров

Структура	№ Соединения	К5У А2 ЕС50 (нМ)	Растворимость при рН2 (мкг/мл)	Растворимость при рН6.5 (мкг/мл)
О ί'Ι^9! С1	1А	5.2	50-100	>100
О	2А	4.1	50-100	>100
ФуЪ О 0 С1	2В	5000	ΝΕ)	Νϋ
О	4А	16.3	>100	>100
С&л 0®	5А	12.4	>100	>100

- 24 024375

О		6А	7.7	50-100	>100
	О·
	Ύ

ΝΌ означает не определялось.

Следует понимать, что на всем протяжении данного описания и пунктов формулы изобретения, изложенных ниже, если из контекста не следует иное, слово содержит, и его варианты, такие как содержащий, предполагает включение указанного числа, стадии или группы чисел или стадий, но не подразумевает исключения других чисел или стадий или групп чисел или стадий.

Присутствующие в данном описании ссылки на какую-либо предшествующую публикацию или информацию, полученную из нее, или на любой материал, который является известным или нет, не должна восприниматься как признание или допущение или любая форма предположения того, что эта предшествующая публикация или информация, полученная из нее, или известный материал, составляет часть обычных общих знаний в данной области техники, к которой относится настоящее описание.

1. Соединение формулы (I), его рацематы, изомеры и/или соли

Claims (22)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где Х1 и Х2 независимо выбраны из СН и Ν, где по меньшей мере один из Х1 или Х2 является Ν; К1 необязательно может быть замещенным и выбран из 3-10-членного карбоциклического кольца,
1. (1) 5а-(4-хлорфенил)-6-[(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-5а,6,7,8тетрагидроимидазо [1',2':1,6] пиридо [3,4-Ь] пиразин- 10(5Н)-она;
2. (2) 10а-(4-хлорфенил)-1-[(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-2,3,10,10а-тетрагидроимидазо[2,1д][1,7] нафтиридин-5 (1Н)-она;

   2. Соединение по п.1, в котором необязательный заместитель в выбран из Р, С1, метила, ОСН₃, СР₃, СНР₂, СН₂ОН, -ОСН₂СН₂ОН и -ОСН₂СН₂ОСН₃.
3. (3) 10а-(4-метоксифенил)-1-[(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-2,3,10,10атетрагидроимидазо [2,1 -д] [ 1,7]нафтиридин-5(1Н)-она;

   3. Соединение по п.1 или 2, его рацематы, изомеры и/или соли, где Х_£ представляет собой Ν.
4. (4) 10а-(4-фторфенил)-1-[(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-2,3,10,10а-тетрагидроимидазо[2,1д][1,7] нафтиридин-5 (1Н)-она;

   4. Соединение по п.1, имеющее формулу (1а), его рацематы, изомеры и/или соли где Х₂, и К₂ имеют значения, как определено в п.1.
5. (5) 5а-(4-фторфенил)-6-[(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-5а,6,7,8тетрагидроимидазо [1',2':1,6]пиридо [3,4-Ь]пиразин-10(5Н)-она;

   5. Соединение по любому из пп.1-4, его рацематы, изомеры и/или соли, где необязательно может быть замещенным и выбран из С₆-циклоалкила, фенила, 5-6-членного гетероциклила и 9-членного конденсированного бициклического гетероциклила.

   5-6-членного моноциклического гетероциклила и 9-10-членного конденсированного бициклического гетероциклила, и 6-членного ароматического кольца, где необязательный заместитель выбран из галогена, С1_-4-алкила, С1_-4-алкокси, СН₂ОСН₃, ОН, гало-С1_-4-алкила, С1_-4-алкил-ОН, -О-(СН₂)_1-4ОН и

   -О-(СН₂)! _-4ОС1_-4-алкила;

   К₂ выбран из С1_-6-алкила, гало-С^-алкила и Си-алкоксигруппы;

   К₃ представляет собой Н, где каждый гетероциклил содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и 8.
6. (6) 10а-(4-фтор-3-метилфенил)-1-[(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-2,3,10,10атетрагидроимидазо [2,1 -д] [ 1,7]нафтиридин-5(1Н)-она;

   6. Соединение по п.1, имеющее формулу (ГЬ), его рацематы, изомеры и/или соли

   - 25 024375 где Х₂ и К₂ имеют значения, как определено в п.1;

   т является целым числом, выбранным из 0, 1, 2 или 3;

   Кд является необязательным заместителем, выбранным из галогена, Р, С1, С_1-4-алкила, метила,
7. (7) 10а-(3,4-дифторфенил)-1-[(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-2,3,10,10атетрагидроимидазо [2,1 -д] [ 1,7]нафтиридин-5(1Н)-она;

   7. Соединение по п.1, имеющее формулу (1с), его рацематы, изомеры и/или соли (к) где Х₂ имеет значение, как определено в п.1;

   Кд является таким, как определено в п.6.
8. (8) 5а-(3,4-дифторфенил)-6-[(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-5а,6,7,8тетрагидроимидазо[1',2':1,6]пиридо[3,4-Ь]пиразин-10(5Н)-она;

   8. Соединение по п.6 или 7, его рацематы, изомеры и/или соли, где К₄ выбирают из группы, состоящей из Сщ-алкила, гало-С1_-3-алкила, галогена и С1_-3-алкоксигруппы.
9. (9) 5а-(4-фтор-3-метилфенил)-6-[(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-5а,6,7,8тетрагидроимидазо[1',2':1,6]пиридо[3,4-Ь]пиразин-10(5Н)-она;

   9. Соединение по п.1, его рацематы, изомеры и/или соли, выбранные из группы, состоящей из:
10. 10. Соединение по любому из пп.1-9 или его соли в одной стереоизомерной форме.

    (10) 10а-(2-хлорфенил)-1-[(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-2,3,10,10а-тетрагидроимидазо[2,1д][1,7] нафтиридин-5 (1Н)-она;
11. 11. Соединение по п.10 формулы (Ι-ί) или его соли (Ι-ί) где Х_ь Х₂, К_ь К₂ и К₃ имеют значения, как определено в п.1.

    (11) 10а-циклогексил-1-[(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-2,3,10,10а-тетрагидроимидазо[2,1д][1,7] нафтиридин-5 (1Н)-она;
12. 12. Соединение по п.4 формулы (1а-1) или его соли

    - 26 024375 где Х₂, К и К₂ имеют значения, как определено в п.1.

    (12) 10а-(4,4-дифторциклогексил)-1-[(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-2,3,10,10атетрагидроимидазо [2,1-д][1,7]нафтиридин-5(1Н)-она;
13. 13. Соединение по п.6 формулы (1Ь-1) или его соли где Х₂ и К₂ имеют значения, как определено в п.1; т является целым числом, выбранным из 0, 1, 2 или 3; Кд является таким, как определено в п.6.

    (13) 10а-(4-хлорфенил)-1-{[3-(трифторметил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-2,3,10,10атетрагидроимидазо [2,1 -д] [ 1,7]нафтиридин-5(1Н)-она и (14) 10а-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-1-[(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-2,3,10,10атетрагидроимидазо [2,1 -д] [ 1,7]нафтиридин-5(1Н)-она.
14. 14. Соединение по п.7 формулы (!с-1) или его соли где Х₂ имеет значение, как определено в п.1;

    К4 является таким, как определено в п.7.
15. 15. Соединение по п.10 или его соли, выбранные из группы, состоящей из:

    (1А) (5а8)-5а-(4-хлорфенил)-6-[(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-5а,6,7,8тетрагидроимидазо [1',2': 1,6]пиридо [3,4-Ь]пиразин-10(5Н)-она;

    (2А) (10а8)-10а-(4-хлорфенил)-1-[(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-2,3,10,10атетрагидроимидазо [2,1 -д] [ 1,7]нафтиридин-5(1Н)-она;

    (4А) (10а8)-10а-(4-фторфенил)-1-[(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-2,3,10,10атетрагидроимидазо [2,1 -д] [ 1,7]нафтиридин-5(1Н)-она;

    (5А) (5а8)-5а-(4-фторфенил)-6-[(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-5а,6,7,8тетрагидроимидазо[1',2':1,6]пиридо[3,4-Ь]пиразин-10(5Н)-она и (6А) (10а8)-10а-(4-фтор-3-метилфенил)-1-[(3-метил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил]-2,3,10,10атетрагидроимидазо [2,1 -д] [ 1,7]нафтиридин-5(1Н)-она.
16. 16. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, его рацематов, изомеров и/или солей, включающий стадию, на которой соединение формулы (II) вводят в реакцию с соединением формулы (III) в условиях ацилирования, где Х_ь Х₂, К_ь К₂ и К₃ имеют значения, как определено в п.1.

    - 27 024375
17. 17. Способ по п.16, дополнительно включающий стадию, на которой с помощью хирального ВЭЖХ-разделения или путем получения диастереоизомерной соли с использованием хиральной кислоты получают энантиомер соединения формулы (II).
18. 18. К§У-противовирусное средство, содержащее соединение, его рацемат, изомер и/или соль по любому из пп.1-15.
19. 19. Фармацевтическая композиция, пригодная для лечения инфекций респираторно-синцитиального вируса (К§У), содержащая соединение, его рацемат, изомер и/или соль по любому из пп.1-15 и фармацевтически приемлемый носитель.
20. 20. Способ лечения К§У-инфекции, включающий стадию, на которой субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят соединение, его рацемат, изомер и/или соль по любому из пп.1-15 или фармацевтическую композицию по п.19.
21. 21. Способ лечения К§У-заболевания, включающий стадию, на которой субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят соединение, его рацемат, изомер и/или соль по любому из пп.1-15 или фармацевтическую композицию по п.19.
22. 22. Способ уменьшения обострения основного или фонового респираторного заболевания, при котором К§У-инфекция является причиной указанного обострения, включающий стадию, на которой субъекту, нуждающемуся в таком уменьшении, вводят соединение, его рацемат, изомер и/или соль по любому из пп.1-15 или фармацевтическую композицию по п.19.